專(zhuān)利名稱(chēng)：3－頭孢烯化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明確立了與以往一般用作原料的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)不同的，反應(yīng)性高的3-鹵代甲基頭孢烯化合物的制備方法，涉及多種抗生素的中間體3-硫代甲基頭孢烯化合物的制備方法。
本發(fā)明制備的3-硫代甲基頭孢烯化合物是合成以頭孢唑啉或頭孢曲松為代表的抗生素的有用中間體，這些抗生素如《最新抗生劑要覽》第9版，酒井克治著，第59、73頁(yè)的記載，是抗菌譜廣的優(yōu)良抗菌藥。

(頭孢唑啉Cefazolin)

(頭孢曲松Ceftriaxone)背景技術(shù)作為3-鹵代甲基頭孢烯化合物的制備方法，一般多采用下述方法使用合成頭孢菌素類(lèi)抗生素所使用的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，先將氨基和羧基用?；Ｗo(hù)起來(lái)后，對(duì)乙酰氧基部分進(jìn)行鹵化，最后脫去7位和4位上甲硅烷基保護(hù)基。但是采用該方法，除必須使用2當(dāng)量以上昂貴的甲硅烷基試劑以外，在乙酰氧基向鹵素原子轉(zhuǎn)變時(shí)還必須使用三甲基甲硅烷基碘等非常昂貴的試劑。另外，由于這些試劑對(duì)水非常敏感，反應(yīng)系統(tǒng)必須保持禁水狀態(tài)，不能說(shuō)是適于工業(yè)生產(chǎn)的方法。
另外，作為3-硫代甲基頭孢烯化合物的制備方法，一般可以采用使硫醇或其鹽直接與7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)反應(yīng)的方法，由于乙酰氧基的反應(yīng)能力差在高溫度下迫使其反應(yīng)，不僅反應(yīng)收率降低、副產(chǎn)物增加，而且分離精制操作復(fù)雜，未必是工業(yè)上有利的方法。
因此，期望確立一種包括分離精制過(guò)程在內(nèi)在工業(yè)上容易實(shí)施而且實(shí)用性高的3-鹵代甲基頭孢烯化合物和3-硫代甲基頭孢烯化合物的制備方法。
本發(fā)明的課題在于確立3-鹵代甲基頭孢烯化合物的工業(yè)制備方法，提供以3-鹵代甲基頭孢烯化合物為原料合成3-硫代甲基頭孢烯化合物的制備方法。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明涉及使用苯酚衍生物對(duì)式(1)所示7-氨基-3-鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，脫去4位羧酸保護(hù)基，制備式(2)所示3-鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽的方法。

(式中，X1表示鹵素原子。R1表示苯環(huán)上具有供電基團(tuán)作為取代基的苯甲基或苯環(huán)上可具有供電基團(tuán)的二苯基甲基。)

(式中X1表示鹵素原子。)另外，本發(fā)明還涉及使式(2)所示3-鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽與式(3)所示硫醇化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，制備式(4)所示3-硫代甲基頭孢烯化合物或其鹽的方法。

(式中X1表示鹵素原子。)R2S-M(3)(R2表示可帶有取代基的含氮芳香族雜環(huán)基團(tuán)。M表示氫原子、堿金屬或堿土金屬。)

而且，本發(fā)明還涉及3-硫代甲基頭孢烯化合物或其鹽的制備方法，其特征在于使用苯酚類(lèi)對(duì)式(1)所示7-氨基-3-鹵代甲基頭孢烯化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，脫去4位羧酸保護(hù)基后，不進(jìn)行分離，使之與式(3)所示硫醇化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，直接得到式(4)所示3-硫代甲基頭孢烯化合物或其鹽。
在以往以7-ACA為原料合成3-硫代甲基頭孢烯化合物的制備方法中，會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)收率低、產(chǎn)生副產(chǎn)物的問(wèn)題，不能說(shuō)是滿意的制備方法。我們認(rèn)為這些問(wèn)題的原因在于C-3’位乙酰氧基反應(yīng)能力差，采用反應(yīng)能力較強(qiáng)在C-3’位具有鹵素原子的3-鹵代甲基頭孢烯化合物作為原料，確立了工業(yè)制備方法。但是，這些化合物的實(shí)用的合成方法并不是公知的，我們使用苯酚類(lèi)對(duì)7-氨基-3-鹵代甲基頭孢烯化合物的4位羧基進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，確立了3-鹵代甲基頭孢烯化合物的工業(yè)化制備方法，進(jìn)而確立了由7-氨基-3-鹵代甲基頭孢烯化合物以高純度、高收率制備3-硫代甲基頭孢烯化合物的方法。
采用本發(fā)明的方法，在環(huán)境溫度下反應(yīng)不僅可以平穩(wěn)地進(jìn)行，而且可以抑制副產(chǎn)物產(chǎn)生，副產(chǎn)物非常少，目的產(chǎn)物的精制也非常容易，與以往以7-ACA為原料的反應(yīng)相比，工業(yè)實(shí)用性高。
采用本發(fā)明的方法，3-鹵代甲基頭孢烯化合物和3-硫代甲基頭孢烯化合物可以通過(guò)工業(yè)上容易實(shí)施的方法以高純度、高收率制備得到。
本說(shuō)明書(shū)中所示各基團(tuán)，分別具體如下所述。鹵素原子是指氟、氯、溴、碘等。低級(jí)烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀C1～C4烷基。另外，芳基是指例如苯基、萘基等。
R1所示苯甲基和二苯基甲基的苯環(huán)上取代的供電基團(tuán)例如羥基、甲基、乙基、叔丁基等低級(jí)烷基，甲氧基、乙氧基等低級(jí)烷氧基。所述二苯基甲基也包括取代或未取代的苯基通過(guò)亞烷基鏈或雜原子在分子內(nèi)成鍵的類(lèi)型。具體的例子有對(duì)甲氧基苯甲基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基、3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、二甲苯基甲基等。
R2所示可帶有取代基的含氮芳香族雜環(huán)基團(tuán)例如三唑基、三嗪基、噻二唑基、四唑基、苯并噻唑基等。在該雜環(huán)基團(tuán)上可以取代的取代基例如低級(jí)烷基、磺基低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基取代氨基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基等。
R2S-所示硫基例如《美國(guó)采用藥名與美國(guó)藥典藥名詞典》USANand the USP dictionary of drugs names中記載的公知的頭孢菌素3位取代基中的硫取代基，更具體的說(shuō)例如1，2，3-三唑-4-硫基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基、1-甲基四唑-5-硫基、1-磺甲基四唑-5-硫基、1-羧甲基四唑-5-硫基、1-(2-二甲基氨基乙基)四唑-5-硫基、1，3，4-噻二唑-5-硫基、1-(2-羥乙基)四唑-5-硫基、3-甲基-1，3，4-三嗪-5，6-二酮-2-硫基、苯并噻唑-2-硫基等。
M表示的堿金屬或堿土金屬例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等。
在本發(fā)明中，用作原料的3-鹵代甲基頭孢烯化合物(1)通過(guò)下述方法可以很容易的制備，按照文獻(xiàn)記載的方法〔Torii等，《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.，23，2187(1982)〕制得7-苯基乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烯-4-羧酸酯，再按照《β-內(nèi)酰胺抗生素化學(xué)最新進(jìn)展》RECENT ADVANCES IN THE CHEMISTRY OF β-LactamAntiobiotics p.109～124，1980 G.I.Gregory編，記載的方法使其7位酰胺基側(cè)鏈脫保護(hù)。
本發(fā)明中的化合物(1)包括7位氨基的鹽。其鹽例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硫酸鹽、高氯酸鹽、高碘酸鹽等高鹵化氫酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
在本發(fā)明中，苯酚衍生物例如苯酚、間甲苯酚、鄰甲苯酚、對(duì)甲苯酚等。其它物質(zhì)只要是具有酚羥基的化合物也可以使用。本反應(yīng)中苯酚衍生物的用量相對(duì)于化合物(1)為1～1000倍當(dāng)量，優(yōu)選5～100倍當(dāng)量。在本反應(yīng)中，為了促進(jìn)反應(yīng)必要時(shí)可以使用酸。酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，或甲酸、乙酸、丙酸、三氟醋酸等有機(jī)酸。其它的只要是酸性物質(zhì)也可以使用。反應(yīng)溫度根據(jù)化合物(1)的種類(lèi)、苯酚衍生物的種類(lèi)不能一概而論，通常在5～80℃下進(jìn)行，優(yōu)選在15～50℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間隨化合物(1)的種類(lèi)、苯酚衍生物的種類(lèi)、反應(yīng)溫度發(fā)生變化，通常1～5小時(shí)結(jié)束反應(yīng)。如果殘留有原料，當(dāng)然也可以延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。
本發(fā)明中，通過(guò)使式(2)所示3-鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽與式(3)所示硫醇化合物或其鹽反應(yīng)，可以制備式(4)所示3-硫代甲基頭孢烯化合物或其鹽。
化合物(2)的鹽例如7位氨基的鹽和4位羧酸的鹽。7為氨基的鹽例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽、高碘酸鹽等高鹵化氫酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。4位羧酸的鹽例如鈉、鉀等堿金屬鹽，鈣等堿土金屬鹽，鋁鹽等。另外，7位氨基、4位羧酸也可以一起通過(guò)離子交換樹(shù)脂形成鹽。
式(3)所示硫醇化合物除可以使用堿金屬鹽或堿土金屬鹽之外，還可以使用硫醇型化合物(M為H的場(chǎng)合)，這時(shí)根據(jù)反應(yīng)條件也可以同時(shí)并用各種堿進(jìn)行反應(yīng)。
這里使用的堿例如堿性離子交換樹(shù)脂，氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化堿金屬鹽，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽，氨水或被甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級(jí)烷基取代的叔胺及其季銨鹽等。堿相對(duì)于化合物(2)的用量通常為1～100倍當(dāng)量，優(yōu)選1～30倍當(dāng)量。另外，也可以將這些堿任意混合。
溶劑可以單獨(dú)或兩種以上混合使用水，丙酮等酮類(lèi)，THF、二氧六環(huán)等醚類(lèi)，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)，乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、戊腈等腈類(lèi)，二甲基亞砜等，另外也可以使用以上述溶劑為主在其中加入其它常用溶劑的混合溶劑，這些常用溶劑例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低級(jí)羧酸的低級(jí)烷基酯，二乙基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、甲基溶纖劑、二甲氧基乙烷等醚類(lèi)，四氫呋喃、二氧六環(huán)等環(huán)狀醚類(lèi)，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲醚等取代或未取代的芳香烴類(lèi)，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烴類(lèi)，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等環(huán)烷烴類(lèi)，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)。特別優(yōu)選的溶劑是以水、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜為主溶劑的混合溶劑。
這些溶劑的用量相對(duì)于每1kg化合物(2)為0.5～200升左右，優(yōu)選1～50升左右。反應(yīng)在-10～80℃下進(jìn)行，優(yōu)選在0～50℃下進(jìn)行。
本發(fā)明中可以使用苯酚類(lèi)對(duì)式(1)所示7-氨基-3-鹵代甲基頭孢烯化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，脫去4位羧酸保護(hù)基后，不進(jìn)行分離使之與式(3)所示硫醇化合物或其鹽反應(yīng)，直接得到式(4)所示3-硫代甲基頭孢烯化合物或其鹽。脫保護(hù)反應(yīng)以及與硫醇化合物或其鹽的反應(yīng)可以按照與上述相同的方法進(jìn)行。
式(4)的化合物在反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)常規(guī)的萃取操作或析晶操作幾乎可以得到純品，當(dāng)然也可以采用其它方法精制。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下結(jié)合實(shí)施例、比較例、參考例進(jìn)行說(shuō)明。3-鹵代甲基頭孢烯化合物的制備實(shí)施例1稱(chēng)取式(1)化合物(R1CHPh2，X1＝Cl)(1a)的鹽酸鹽70g，加入苯酚210ml。在45～50℃的溫度下將其攪拌30分鐘。另外量取二異丙基醚1100ml置于2L的4頸燒瓶中，在室溫下充分?jǐn)嚢?。反?yīng)結(jié)束后將上述苯酚溶液緩慢滴加到二異丙基醚中，析出粉末狀化合物。將其減壓過(guò)濾，減壓干燥，得到化合物2a(X1＝Cl)的鹽酸鹽44g(收率99％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.65(d，J＝18Hz，1H)，3.74(d，J＝18Hz，1H)，4.54(d，J＝11Hz，1H)，4.61(d，J＝11Hz，1H)，5.17(d，J＝5Hz，1H)，5.23(d，J＝5Hz，1H).實(shí)施例2將實(shí)施例1的化合物1a改變?yōu)槭?1)化合物(R1＝對(duì)甲氧基苯甲基，X1＝Cl)(1b)的鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到目的物3-鹵代甲基頭孢烯化合物(2a)的鹽酸鹽43g(收率97％)。所得化合物(2a)的鹽酸鹽的1H-NMR與實(shí)施例1得到的化合物完全一致。實(shí)施例3除將實(shí)施例1的苯酚改變?yōu)殚g甲苯酚在室溫下反應(yīng)4小時(shí)以外，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到目的產(chǎn)物3-鹵代甲基頭孢烯化合物(2a)的鹽酸鹽44g(收率99％)。得到的化合物(2a)的1H-NMR與實(shí)施例1得到的化合物完全一致。實(shí)施例4除將實(shí)施例1的化合物1a改變?yōu)?b，再將苯酚改變?yōu)殚g甲苯酚在室溫下反應(yīng)3小時(shí)以外，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到目的產(chǎn)物3-鹵代甲基頭孢烯化合物(2a)的鹽酸鹽44g(收率99％)。所得化合物的鹽酸鹽的1H-NMR與實(shí)施例1得到的化合物完全一致。3-硫代甲基頭孢烯化合物的制備實(shí)施例5稱(chēng)取5-甲基-2-巰基-1，3，4-噻二唑730mg和碳酸氫鈉930mg置于100ml四頸燒瓶中，加入水20ml溶解。向其中加入化合物(2a)1g，在室溫下反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)為1，然后過(guò)濾除去不溶物，在3℃下用5％氨水再將得到的濾液調(diào)節(jié)為pH3.8，析出晶體。過(guò)濾收集該晶體，減壓干燥，得到3-硫代甲基頭孢烯化合物4a(R2S＝5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基-)1.1g(收率90％)。1H-NMR(300MHz，D2O)δ2.57(s，3H)，3.24(d，J＝18Hz，1H)，3.64(d，J＝18Hz，1H)，3.75(d，J＝14Hz，1H)，4.33(d，J＝14Hz，1H)，4.86(d，J＝5Hz，1H)，5.26(d，J＝5Hz，1H).實(shí)施例6～13用下述溶劑代替實(shí)施例5的溶劑進(jìn)行相同的試驗(yàn)，結(jié)果如下所示。表1

NMP表示N-甲基-2-吡咯烷酮，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲基亞砜、THF表示四氫呋喃、dioxane表示二氧六環(huán)。實(shí)施例14除將實(shí)施例5的5-甲基-2-巰基-1，3，4-噻二唑730mg改變?yōu)?-巰基-1-甲基四唑640mg以外，與實(shí)施例5同樣進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到3-硫代甲基頭孢烯化合物4b(R2S＝1-甲基四唑-5-基硫-)1.0g(收率88％)。1H-NMR(300MHz，D2O)δ3.30(d，J＝18Hz，1H)，3.64(d，J＝18Hz，1H)，3.85(d，J＝14Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.17(d，J＝14Hz，1H)，4.88(d，J＝5Hz，1H)，5.26(d，J＝5Hz，1H).實(shí)施例15稱(chēng)取R2SH(R2如下所示)860mg和碳酸氫鈉930mg置于100ml四頸燒瓶中，加入水20ml溶解。向其中加入化合物2a(X2＝Cl)鹽酸鹽1g，在室溫下反應(yīng)25小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行的同時(shí)析出晶體。過(guò)濾收集該晶體，減壓干燥，得到3-硫代甲基頭孢烯化合物4c(R2如下所述)1.2g(收率93％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(d，J＝14Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.78(d，J＝12Hz，1H)，3.88(d，J＝12Hz，1H)，4.58(d，J＝4Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.70(d，J＝14Hz，1H)，5.30(d，J＝4Hz，1H)

實(shí)施例16稱(chēng)取式(1)化合物(R1＝CH2C6H4OCH3-p，X1＝Cl)(1b)的鹽酸鹽300mg，加入苯酚1ml。在45～50℃的溫度下將其攪拌1小時(shí)。向其中加入乙酸乙酯4ml形成懸濁液后，加入另外配制的R1SH(5-甲基-2-巰基-1，3，4-噻二唑)147mg和碳酸氫鈉197mg的水4ml溶液，在室溫下攪拌27.5小時(shí)。由于目的化合物析出，將其過(guò)濾，用丙酮5ml洗滌，減壓干燥得到目的化合物4a(245mg，96％)。得到的化合物4a的1H-NMR與實(shí)施例5的化合物完全一致。實(shí)施例17稱(chēng)取式(1)化合物(R1＝CH2C6H4OCH3-p，X1＝Cl)(1b)的鹽酸鹽1g，加入苯酚3ml。在45～50℃的溫度下將其攪拌1小時(shí)。向其中加入乙酸乙酯10ml形成懸濁液后，加入另外配制的R1SH(與實(shí)施例15相同的硫醇化合物)603mg和碳酸氫鈉656mg的水10ml溶液，在室溫下攪拌19小時(shí)。由于目的化合物析出，將其過(guò)濾，用丙酮10ml洗滌，減壓干燥得到目的化合物4c(701mg，99％)。得到的化合物4c的1H-NMR與實(shí)施例15的化合物完全一致。比較例1將原料改變?yōu)?-ACA，進(jìn)行與實(shí)施例15相同的反應(yīng)，結(jié)果反應(yīng)幾乎沒(méi)有進(jìn)行。另外，在上述反應(yīng)中如果將反應(yīng)溫度升高到70℃，反應(yīng)開(kāi)始進(jìn)行，但是收率較低為68％。參考例1使用實(shí)施例5得到的化合物4a制備頭孢唑啉的例子如下所示。

1)混合酸酐的配制在100ml的4頸燒瓶中加入四唑醋酸3.72g和二氯甲烷40ml。在該二氯甲烷溶液中加入三乙胺2.94g，冷卻到-10℃。在-10℃以下加入新戊酰氯3.32g。將反應(yīng)液的溫度調(diào)整到0℃，在該溫度下熟化1小時(shí)。2)化合物(4)的二氯甲烷溶液的配制在100ml的4頸燒瓶中加入二異丙基胺4.3g和二氯甲烷30ml。在該二氯甲烷溶液中加入化合物4a(2.94g)，溶解后冷卻到-20℃以下。3)頭孢唑啉化反應(yīng)在-20℃以下，用20～30分鐘在預(yù)先配制的混合酸酐溶液中滴加化合物4a的二氯甲烷溶液。滴加后停止冷卻，在室溫下攪拌30分鐘。確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)后加入水60ml，萃取頭孢唑啉。同樣在二氯甲烷層中加入水40ml，再次用水萃取頭孢唑啉。合并2次的頭孢唑啉萃取液，將水溶液的pH調(diào)節(jié)為4.5。在該溶液中加入二氯甲烷30ml，洗滌頭孢唑啉萃取水溶液并分液。在該頭孢唑啉水溶液中加入活性炭1.5g，攪拌15分鐘，過(guò)濾除去活性炭。在濾液中加入3N鹽酸溶液，將pH調(diào)節(jié)為2，使之析出晶體，在5℃以下熟化1小時(shí)。熟化后過(guò)濾頭孢唑啉晶體，用20ml冷水洗滌晶體。減壓干燥頭孢唑啉晶體，得到頭孢唑啉晶體5.92g(收率90％)。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明確立了3-硫代甲基頭孢烯化合物的工業(yè)制備方法，同時(shí)提供了抗菌譜廣的優(yōu)良頭孢唑啉、頭孢曲松等抗菌劑的中間體3-硫代頭孢烯化合物的制備方法。
權(quán)利要求
1.式(2)所示3-鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽的制備方法，其特征在于使用苯酚衍生物對(duì)式(1)所示7-氨基-3-鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽的4位羧酸保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，脫去4位羧酸保護(hù)基；
式中，X1表示鹵素原子，R1表示苯環(huán)上具有供電基團(tuán)作為取代基的苯甲基或苯環(huán)上可具有供電基團(tuán)的二苯基甲基；
式中X1表示鹵素原子。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，供電基團(tuán)為羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
3.式(4)所示3-硫代甲基頭孢烯化合物或其鹽的制備方法，其特征在于使式(2)所示3-鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽與式(3)所示硫醇化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)；
式中X1表示鹵素原子；R2S-M (3)R2表示可帶有取代基的含氮芳香族雜環(huán)基團(tuán)，M表示氫原子、堿金屬或堿土金屬。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，R2所示可帶有取代基的含氮芳香族雜環(huán)基團(tuán)為三唑基、三嗪基、噻二唑基、四唑基或苯并噻唑基。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，取代基為低級(jí)烷基、磺基低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基取代氨基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，R2S-所示硫基為1，2，3-三唑-4-硫基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基、1-甲基四唑-5-硫基、1-磺甲基四唑-5-硫基、1-羧甲基四唑-5-硫基、1-(2-二甲基氨基乙基)四唑-5-硫基、1，3，4-噻二唑-5-硫基、1-(2-羥乙基)四唑-5-硫基、3-甲基-1，3，4-三嗪-5，6-二酮-2-硫基或苯并噻唑-2-硫基。
7.3-硫代甲基頭孢烯化合物或其鹽的制備方法，其特征在于使用苯酚類(lèi)對(duì)式(1)所示7-氨基-3-鹵代甲基頭孢烯化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，脫去4位羧酸保護(hù)基后，不進(jìn)行分離，使之與式(3)所示硫醇化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，直接得到式(4)所示3-硫代甲基頭孢烯化合物或其鹽，
式中，X1表示鹵素原子，R1表示苯環(huán)上具有供電基團(tuán)作為取代基的苯甲基或苯環(huán)上可具有供電基團(tuán)的二苯基甲基；R2S-M(3)R2表示可帶有取代基的含氮芳香族雜環(huán)基團(tuán)，M表示氫原子、堿金屬或堿土金屬；
R2與上述相同。
全文摘要
使用苯酚衍生物對(duì)式(1)所示7－氨基－3－鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽的4位羧酸保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng),脫去4位羧酸保護(hù)基,可以制得式(2)所示3－鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽。使式(2)所示3－鹵代甲基頭孢烯化合物或其鹽與式(3)(R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1270594SQ9880924
公開(kāi)日2000年10月18日 申請(qǐng)日期1998年10月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月17日
發(fā)明者龜山豐 申請(qǐng)人:大塚化學(xué)株式會(huì)社