專利名稱：新型三環(huán)化合物和其作為藥物的用途;其制備方法和包含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的能降血脂、抗高血糖的化合物，及其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物和包含它們的藥物組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及新的以下通式(Ⅰ)的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物和包含它們的藥物組合物。 本發(fā)明也涉及一種制備上述新化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物、新的中間體和包含它們的藥物組合物的方法。
通式(Ⅰ)的化合物可用于治療和／或預(yù)防胰島素抗性(Ⅱ型糖尿病)、葡萄糖耐受性減小、血脂異常，與X綜合征相關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖、胰島素抗性、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾病。本發(fā)明的化合物也可用于治療某些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化。這些化合物也可用作醛糖還原酶抑制劑，用于改善癡呆的認(rèn)知機(jī)能，治療糖尿病并發(fā)癥，牛皮癬，多囊性卵巢綜合征(PCOS)，骨質(zhì)疏松癥。
糖尿病是一種嚴(yán)重影響廣大人群生活質(zhì)量的疾病，胰島素抗性是指胰島素在寬濃度范圍內(nèi)發(fā)揮其生物作用的能力降低?；家葝u素抗性時(shí)，機(jī)體分泌異常高量的胰島素以補(bǔ)償該缺陷；否則血漿葡萄糖濃度不可避免地上升，造成癥狀明顯的糖尿病。在發(fā)達(dá)國家，糖尿病是一個(gè)普遍的問題，它與許多異常相關(guān)，包括肥胖、高血壓、高血脂(J．Clin．invest．，(1985)75809-817；N．Eng．J．Med．(1987)317350-357；J．Clin．Eudocrinol．Metab．，(1988)66580-583；J．Clin．Invest．，(1975)68957-969)和腎并發(fā)癥(見專利申請(qǐng)WO 95／21608)?，F(xiàn)越來越清楚地認(rèn)識(shí)到胰島素抗性和相關(guān)的高胰島素血癥在肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和Ⅱ型糖尿病中有貢獻(xiàn)。胰島素抗性與肥胖、高血壓和心絞痛的關(guān)聯(lián)被稱為一種具有胰島素抗性的綜合癥，即中樞病源關(guān)聯(lián)的X綜合癥。
因此，可改善胰島素抗性，降低血漿甘油三酯、總膽固醇、LDL和VLDL并增加HDL的治療劑將在預(yù)防心血管發(fā)病和改善生活質(zhì)量方面具有重要意義。
過氧化物酶體增生性活化受體(PPAR)為核受體超家族中的成員。已發(fā)現(xiàn)PPAR的γ同工型(PPARγ)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化(內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)，(1994)135798-800)和能量的體內(nèi)平衡(細(xì)胞(Cell)，(1995)83803-812)，而PPAR的α同工型(PPARα)調(diào)節(jié)脂肪酸氧化(Trend．Endocrin．Metab．，(1993)4291-296)，從而導(dǎo)致血漿中游離脂肪酸循環(huán)的減少(Current Biol．(1995)5618-621)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，PPARα激動(dòng)劑可用于治療肥胖(WO 97／36579)。近年來還發(fā)現(xiàn)，同時(shí)為PPARα和PPARγ激動(dòng)劑的分子存在協(xié)同作用，并顯示出可用于治療X綜合征(WO 97／25042)。還在胰島素致敏物(PPARγ激動(dòng)劑)與HMG CoA還原酶抑制劑間觀察到類似的協(xié)同作用，其可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和黃瘤(EP 0 753 298)。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，一些β-芳基-α-羥基丙酸和其衍生物及類似物可用來治療高血糖、高血脂和高膽固醇血。在現(xiàn)有技術(shù)中描述的這些化合物的一部分列于下面ⅰ)U．S．5，306，726、WO 91／19702描述了幾種3-芳基-2-羥基丙酸衍生物，其通式為(Ⅱa)和(Ⅱb)，它們可作為降血脂和降血糖藥劑。 這些化合物的實(shí)例示于下式(Ⅱc)和(Ⅱd)中 ⅱ)國際專利申請(qǐng)WO 95／03038和WO 96／04260描述了通式(Ⅱe)的化合物， 其中，Ra代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基，Rb代表CF3，CH2OCH3或CH3。其典型實(shí)例是(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(Ⅱf)。 ⅲ)國際專利申請(qǐng)WO 94／13650、WO 94／01420和WO 95／17394描述了通式(Ⅱg)的化合物A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-YR2(Ⅱg)其中A1代表芳族雜環(huán)，A2代表取代的苯環(huán)，A3代表式(CH2)m-CH-(OR1)，其中R1代表烷基，m為整數(shù)；X代表取代或未取代的N；Y代表C=O或C=S；R2代表OR3，其中，R3可為烷基、芳烷基或芳基。這些化合物的實(shí)例示于下式(Ⅱh)。
因而，本發(fā)明的主要目的是提供一種新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物和包含它們或其混合物的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物和包含它們或其混合物的藥物組合物，所述化合物具有PPARα和／或PPARγ激動(dòng)劑活性，并任選地除PPARα和／或PPARγ激動(dòng)劑活性外還能抑制HMG CoA還原酶。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物和包含它們或具有增效作用的其混合物的藥物組合物，無毒性或毒性作用減少。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通式(Ⅰ)新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物的制備方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其包含式(Ⅰ)化合物、其類似物、其衍生物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物或其混合物以及適宜的載體、溶劑、稀釋劑和其它在制備該類組合物中常規(guī)采用的介質(zhì)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物 其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲酰基或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；與包含X和N的環(huán)稠合的環(huán)A表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其可被取代或未取代；環(huán)A為飽和環(huán)，或者包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或可為芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中，R9為氫、烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合的芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、取代或未取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛉〈蛭慈〈姆纪榛騌6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧或NR10，其中，R10代表氫、烷基、芳基、羥基烷基或芳烷基；R8和R10一起可形成含碳原子的5或6元的環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；n為整數(shù)1-4和m為整數(shù)0或1。
適宜的由R1-R4表示的基團(tuán)可選自氫、鹵原子，如氟、氯、溴或碘；羥基、氰基、硝基、甲?；蝗〈蛭慈〈?C1-C12)烷基，特別是直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、己基等；環(huán)(C3-C6)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，環(huán)烷基可被取代；環(huán)(C3-C6)烷氧基，如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等，環(huán)烷氧基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，芳基可被取代；芳烷基，如芐基或苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基甲基等，芳烷基可被取代，取代的芳烷基為，例如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等；雜芳基，如吡啶、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，雜芳基可被取代；雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丙烷基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等，雜環(huán)基可被取代；芳烷氧基，如芐氧基、苯乙氧基，萘基甲氧基、苯基丙氧基等，芳烷氧基可被取代；雜芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，雜芳烷基可被取代；芳烷基氨基，如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，其可被取代；芳烷氧羰基，如芐氧羰基、苯乙氧羰基、萘基甲氧羰基等，其可被取代；(C1-C6)烷基氨基，如NHCH3、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，其可被取代；烷氧基烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；芳氧基烷基，如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧基甲基等，其可被取代；芳烷氧基烷基，如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等，其可被取代；雜芳氧基和雜芳烷氧基，其中，雜芳基部分如前定義且可被取代；芳氧基，如苯氧基、萘氧基等，芳氧基可被取代；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等；芳氧羰基如取代或未取代的苯氧羰基、萘氧羰基等；芳基氨基，如HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等；氨基；氨基(C1-C6)烷基；羥基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等；硫代(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；?；?，如乙酰基、丙?；虮郊柞；?，?；杀蝗〈?；酰氨基，如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等；芳烷氧羰基氨基，如NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等；芳氧羰基氨基，如NHCOOC6H5、NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3等；烷氧羰基氨基，如NHCOOC2H5、NHCOOCH3等；羧酸或其衍生物，如酰胺，例如CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等，羧酸衍生物可被取代；酰氧基，如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，其可被取代；磺酸或其衍生物，如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3等，磺酸衍生物可被取代。
當(dāng)由R1-R4表示的基團(tuán)被取代時(shí)，取代基可選自鹵素、羥基或硝基，或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、酰基、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物。
適宜的環(huán)A包括苯基、萘基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、吡啶基、吡喃基、二氫吡喃基、噠嗪基、嘧啶基等；其可被取代或未取代，取代基選自R1-R4相同的取代基，并如R1-R4下所定義。優(yōu)選的取代基為鹵素、羥基、氨基、甲?；?、鹵代或未鹵代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基、環(huán)(C3-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、?；ⅤＱ趸?、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基氨基、酰氨基、芳烷氧羰基氨基、氨基羰基等。
優(yōu)選由環(huán)A表示的環(huán)結(jié)構(gòu)為苯環(huán)或吡啶環(huán)。
更優(yōu)選由環(huán)A表示的環(huán)結(jié)構(gòu)為苯環(huán)。
適宜的X包括氧、硫或基團(tuán)NR9，優(yōu)選氧和硫。適宜地，R9代表氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳烷基如芐基或苯乙基；?；?，如乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?；(C1-C6)烷氧羰基；芳氧羰基，如苯氧羰基、CH3OC6H4OCO、Hal-C6H4OCO、CH3C6H4OCO、萘氧羰基等；芳烷氧羰基，如芐氧羰基、苯乙氧羰基等；由R9表示的基團(tuán)可被取代或未被取代。當(dāng)由R9表示的基團(tuán)被取代時(shí)，取代基可選自鹵素、鹵代或未鹵代的低級(jí)烷基、羥基和鹵代或未鹵代的(C1-C3)烷氧基。
由Ar表示的基團(tuán)包括二價(jià)亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、茚基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、吡唑基等。在由Ar表示的基團(tuán)上的取代基包括直鏈或支鏈的鹵代或未鹵代的(C1-C6)烷基、鹵代或未鹵代的(C1-C3)烷氧基、鹵素、?；?、氨基、酰氨基、硫代、羧酸或磺酸和其衍生物。取代基如R1-R4下所定義。
更優(yōu)選的是，Ar代表取代或未取代的二價(jià)亞苯基、亞萘基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
更優(yōu)選的是，Ar代表二價(jià)亞苯基或苯并呋喃基，其可被甲基、鹵代甲基、甲氧基或鹵代甲氧基取代或不取代。
適宜的R5包括氫、低級(jí)烷基，如甲基、乙基或丙基；羥基、(C1-C3)烷氧基；鹵原子，如氟、氯、溴、碘；芳烷基，如芐基、苯乙基，其可被取代或未被取代，或者R5與R6一起代表一個(gè)鍵。
適宜的R6可以是氫；低級(jí)烷基，如甲基、乙基或丙基；羥基、(C1-C3)烷氧基；鹵原子，如氟、氯、溴、碘；?；缰辨溁蛑ф湹?C1-C9)?；?，如乙?；⒈；?、丁?；?、戊?；?、苯甲?；?；芳烷基，如芐基、苯乙基，其可被取代或未被取代，或者與R5一起形成一個(gè)鍵。
優(yōu)選R5和R6表示氫原子，或者R5和R6一起表示一個(gè)鍵。
由R7表示的適宜的基團(tuán)可選自氫、直鏈或支鏈的(C1-C16)烷基、優(yōu)選(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等；(C3-C7)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，環(huán)烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，芳基可被取代；雜芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，雜芳基可被取代；雜芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，雜芳烷基可被取代；芳烷基，如芐基，苯乙基等，其中烷基部分可包含C1-C6原子，其中芳基部分可被取代；雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等，雜環(huán)基可被取代；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基等，烷氧基烷基可被取代；?；缫阴；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；?；(C1-C6)烷氧羰基，烷基可被取代；芳氧羰基，如苯氧羰基、萘氧羰基等，芳基可被取代；(C1-C6)烷基氨基羰基，烷基可被取代；芳基氨基羰基，如PhNHCO、萘基氨基羰基等，芳基部分可被取代。在R7上的取代基可選自如R1-R4相同的基團(tuán)，并以相同的方式定義。
適宜的由R8表示的基團(tuán)可選自氫、直鏈或支鏈的(C1-C16)烷基，優(yōu)選(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等；(C3-C7)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，環(huán)烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，芳基可被取代；雜芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，雜芳基可被取代；雜芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，雜芳烷基可被取代；芳烷基，如芐基和苯乙基等，芳烷基可被取代；雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等，雜環(huán)基可被取代。R8上的取代基可選自R1-R4的相同基團(tuán)。
適宜的由R10表示的基團(tuán)可選自氫、直鏈或支鏈的(C1-C16)烷基，優(yōu)選(C1-C12)烷基；羥基(C1-C6)烷基；芳基，如苯基、萘基等；芳烷基，如芐基、苯乙基等。
適宜的由R8和R10一起形成的環(huán)結(jié)構(gòu)可選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基等。
適宜的m為0-1的整數(shù)。優(yōu)選當(dāng)m=0時(shí)，Ar代表二價(jià)苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基或二氫苯并吡喃基，優(yōu)選苯并呋喃基，當(dāng)m=1時(shí)，Ar代表二價(jià)亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、茚基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、吡唑基等。
優(yōu)選當(dāng)m=O時(shí)，Ar表示二價(jià)苯并呋喃基，更優(yōu)選為苯并呋喃-2，5-二基，且當(dāng)m=1時(shí)，Ar表示亞苯基。
適宜的n為1-4的整數(shù)。優(yōu)選n為1或2。
優(yōu)選當(dāng)m=1時(shí)，n為2。
還優(yōu)選當(dāng)m=0時(shí)，n為1。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的可藥用鹽包括羧酸部分的鹽，如堿金屬鹽如Li、Na和K鹽、堿土金屬鹽如Ca和Mg鹽，有機(jī)堿鹽，如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿等的鹽，銨或取代的銨鹽，鋁鹽。鹽可包括酸加成鹽，其中，適宜的鹽為硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、氧代戊二酸鹽等?？伤幱萌軇┗锟蔀樗衔锘虬渌Y(jié)晶溶劑如醇。
本發(fā)明特別有用的化合物包括(E／Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E／Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E／Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；
(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；
(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其鹽；[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺和其鹽；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺和其鹽；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺和其鹽；[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺和其鹽。
按照本發(fā)明，式(Ⅲ)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、X、A、n、m、Ar如前定義和R5和R6一起代表一個(gè)鍵)可按照在方案Ⅰ中所示任一種反應(yīng)路線制備。通式(Ⅲ)的化合物代表如下通式(Ⅰ)的化合物，其中，所有的符號(hào)如前定義，R5和R6一起代表一個(gè)鍵，Y代表氧原子。 方案Ⅰ反應(yīng)路線(1)
通式(Ⅲa)的化合物(其中，所有的符號(hào)如前定義)與通式(Ⅲb)的化合物(其中，R11代表低級(jí)烷基，R7和R8如前定義)進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生通式(Ⅲ)的化合物，該反應(yīng)在一種堿存在下進(jìn)行，如堿金屬氫化物，例如NaH或KH或有機(jī)鋰化合物，例如CH3Li、BuLi等或醇鹽，如NaOMe、NaOEt、K+BuO-或其混合物。反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物。HMPA可用作助溶劑。反應(yīng)溫度為-78℃至50℃。優(yōu)選-1O℃至30℃。通式(Ⅲb)的化合物可按照文獻(xiàn)所述的方法制備(Annalen．Chemie．(1996)53，699)。反應(yīng)路線(2)通式(Ⅲa)的化合物(其中，所有的符號(hào)如前定義)與(Ⅲc)的化合物(其中，R6代表氫原子，R7和R8如前定義)的反應(yīng)可在常規(guī)條件下進(jìn)行。堿并不關(guān)鍵。可以采用常規(guī)用于羥醛縮合反應(yīng)中的任一種堿；可以采用堿，例如金屬氫化物，如NaH或KH，金屬醇鹽，如NaOMe、K+BuO-、NaOEt；氨基金屬，如LiNH2、LiN(ipr)2?？梢圆捎梅琴|(zhì)子溶劑，如THF、乙醚、二噁烷。反應(yīng)可在惰性氣氛下進(jìn)行，可采用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛，反應(yīng)在無水條件下進(jìn)行更有效。反應(yīng)溫度為-80℃至35℃。β-羥基產(chǎn)物可在常規(guī)脫水條件下進(jìn)行脫水，如用溶劑中的PTSA進(jìn)行處理，溶劑例如為苯或甲苯。溶劑的性質(zhì)、脫水劑并不關(guān)鍵。反應(yīng)溫度為20℃至所用溶劑的回流溫度，優(yōu)選在回流溫度下采用Dean Stark分水器連續(xù)除去水。反應(yīng)路線(3)式(Ⅲe)的化合物(其中，L1為離去基團(tuán)，如鹵原子、對(duì)甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，所有的符號(hào)如前定義)與式(Ⅲd)的化合物(其中，R7、R8、Ar如前定義)反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅲ)的化合物，該反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反應(yīng)可在惰性氣氛下進(jìn)行，可采用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)可在一種堿存在下進(jìn)行，如碳酸鉀、碳酸鈉或NaH或其混合物。當(dāng)采用碳酸鉀或碳酸鈉作為堿時(shí)，可采用丙酮作為溶劑。反應(yīng)溫度為0℃至120℃，優(yōu)選30℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。式(Ⅲd)的化合物可按照公知方法在羥基保護(hù)的芳基醛如芐氧芳基醛與式(Ⅲb)間進(jìn)行的Wittig Homer反應(yīng)，再經(jīng)脫保護(hù)后制備。反應(yīng)路線(4)通式(Ⅲg)的化合物(其中，所有的符號(hào)如前定義)與通式(Ⅲf)的化合物(其中，L1為離去基團(tuán)，如鹵原子、對(duì)甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，優(yōu)選L1為鹵原子，所有其它符號(hào)如前定義)反應(yīng)，產(chǎn)生通式(Ⅲ)的化合物。反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如DMSO、DMF、DME、THF、二噁烷、乙醚等或其混合物。反應(yīng)可在隋性氣氛下進(jìn)行，可采用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)可在一種堿存在下進(jìn)行，如堿金屬堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀；有機(jī)金屬堿，例如正丁基鋰，氨基堿金屬，例如氨基鈉或其混合物。以式(Ⅲa)化合物的量計(jì)，堿的用量為1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-3當(dāng)量?？杉尤胂噢D(zhuǎn)移催化劑如四烷基鹵化銨或四烷基氫氧化銨。反應(yīng)可在0℃至150℃下進(jìn)行，優(yōu)選15℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間為0．25-48小時(shí)，優(yōu)選0．25-12小時(shí)。反應(yīng)路線(5)所有符號(hào)如前定義的通式(ⅢH)的化合物與通式(Ⅲd)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)可在適宜的偶合劑存在下進(jìn)行，例如采用二環(huán)己基脲、三芳基膦／二烷基偶氮二羧酸酯，如PPh3／DEAD等。反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如THF、DME、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氯化碳等?？刹捎枚栊詺怏w如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)可在DMAP、HOBT存在下進(jìn)行，其用量為0．05-2當(dāng)量，優(yōu)選0．25-1當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選20℃至80℃。反應(yīng)時(shí)間為0．5-24小時(shí)，優(yōu)選6-12小時(shí)。
按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、A、n、m、Ar如前定義和Y代表氧原子)可通過下述方案Ⅱ所示的一種或多種方法制備 方案-Ⅱ反應(yīng)路線(6)將在如前所述方案-Ⅰ中獲得的式(Ⅲ)化合物還原，產(chǎn)生通式(Ⅰ)的化合物，其中，R5和R6均代表氫原子，所有的符號(hào)如前定義，該反應(yīng)可在氫氣和催化劑存在下進(jìn)行，催化劑如為Pd／C、Rh／C、Pt／C等?？梢圆捎么呋瘎┑幕旌衔?。反應(yīng)也可在溶劑存在下進(jìn)行，溶劑例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、乙醇等。溶劑的性質(zhì)并不關(guān)鍵。反應(yīng)壓力可為大氣壓至80psi。可以采用更高的壓力以減少反應(yīng)時(shí)間。催化劑優(yōu)選5-10％Pd／C，催化劑的用量為1-100％w／w。反應(yīng)也可采用金屬溶劑還原來完成，如醇中的鎂或醇中的鈉汞齊。反應(yīng)路線(7)式(Ⅰa)的化合物(其中，所有的符號(hào)如前定義，L3是離去基團(tuán)，如鹵原子)與通式(Ⅰb)的醇(其中，R7如前定義)反應(yīng)，產(chǎn)生如前定義的式(Ⅰ)化合物，反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反應(yīng)可在惰性氣氛下進(jìn)行，可采用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)可在一種堿存在下進(jìn)行，如KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、K+BuO-或NaH或其混合物。可加入相轉(zhuǎn)移催化劑如，如四烷基鹵化銨或四烷基氫氧化銨。反應(yīng)可在20℃至120℃下進(jìn)行，優(yōu)選30℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)。式(Ⅰa)化合物可以按我們的共同未決美國申請(qǐng)08／982，910(代理人卷號(hào)U 011410-0)中所述方法制備。反應(yīng)路線(8)如前定義的式(Ⅲe)的化合物與式(Ⅰc)的化合物(其中，所有的符號(hào)如前定義)反應(yīng)產(chǎn)生式(Ⅰ)的化合物，該反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反應(yīng)可在惰性氣氛下進(jìn)行，可采用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)可在一種堿存在下進(jìn)行，如碳酸鉀、碳酸鈉、NaH或其混合物。當(dāng)碳酸鉀或碳酸鈉用作堿時(shí)，可用丙酮作溶劑。反應(yīng)溫度為20℃至120℃，優(yōu)選30℃至80℃。反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。式(Ⅰc)的化合物可按照使保護(hù)的羥芳基醛與式(Ⅲb)的化合物進(jìn)行Wittig Horner反應(yīng)，隨后使雙鍵還原并脫保護(hù)的公知方法制備，或者，式(Ⅰc)的化合物可采用WO 94／01420所述的方法制備。反應(yīng)路線(9)通式(Ⅲh)的化合物(其中，所有的符號(hào)如前定義)與通式(Ⅰc)的化合物(其中，所有符號(hào)如前定義)進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)用適宜的偶合劑進(jìn)行，例如采用二環(huán)己基脲、三芳基膦／二烷基偶氮二羧酸酯，如PPh3／DEAD等。反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如THF、DME、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氯化碳等。可采用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)可在DMAP、HOBT存在下進(jìn)行，其用量為0．05-2當(dāng)量，優(yōu)選0．25-1當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0℃至100℃，優(yōu)選20℃至80℃。反應(yīng)時(shí)間為0．5-24小時(shí)，優(yōu)選6-12小時(shí)。反應(yīng)路線(10)通式(Ⅰd)的化合物(其中，所有的符號(hào)如前定義)與通式(Ⅰe)的化合物(其中，R7如前定義，Hal代表氯、溴或碘)反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ)的化合物，該反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如THF、DME、DMSO，DME等?？刹捎枚栊詺怏w如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)可在一種堿存在下進(jìn)行，如KOH、NaOH、NaOMe、K+BuO-、NaH等?？刹捎孟噢D(zhuǎn)移催化劑，如四烷基鹵化銨或四烷基氫氧化銨。反應(yīng)溫度為20℃至150℃，優(yōu)選30℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。式(Ⅰd)的化合物代表其中R7代表H、Y代表氧原子的式(Ⅰ)的化合物。反應(yīng)路線(11)如前定義的通式(Ⅲa)的化合物與式(Ⅲc)的化合物(其中，R6、R7、R8如前定義)可在常規(guī)條件下進(jìn)行反應(yīng)。堿并不關(guān)鍵。可以采用常規(guī)用于羥醛縮合反應(yīng)中的任一種堿；可以采用例如金屬氫化物，如NaH或KH，金屬醇鹽，如NaOMe、K+BuO-、NaOEt；氨基金屬，如LiNH2、LiN(ipr)2。可以采用非質(zhì)子溶劑，如THF、乙醚或二噁烷。反應(yīng)可在惰性氣氛下進(jìn)行，可采用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛，反應(yīng)在無水條件下進(jìn)行更有效。反應(yīng)溫度為-80℃至25℃。β-羥基羥醛產(chǎn)物可采用常規(guī)方法進(jìn)行脫羥基；可便利地采用離子氫化技術(shù)，如用三烷基甲硅烷在酸如三氟乙酸存在下進(jìn)行處理。可使用溶劑如二氯甲烷。優(yōu)選反應(yīng)在25℃下進(jìn)行。如果反應(yīng)較慢也可以采用更高的溫度。反應(yīng)路線(12)通式(Ⅲg)的化合物(其中，所有的符號(hào)如前定義)與通式(Ⅰf)的化合物(其中，L1為離去基團(tuán)，如鹵原子，對(duì)甲苯磺酸根，甲磺酸根，三氟甲磺酸根等，優(yōu)選鹵原子，所有其它符號(hào)如前定義)反應(yīng)，產(chǎn)生通式(Ⅰ)的化合物，該反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如DMSO、DMF、DME、THF、二噁烷、乙醚等或其混合物。反應(yīng)可在惰性氣氛下進(jìn)行，可采用惰性氣體如N2、Ar或He保持隋性氣氛。反應(yīng)可在一種堿存在下進(jìn)行，如堿金屬堿，例如氫氧化鈉，或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀；有機(jī)金屬堿，例如正丁基鋰，氨基堿金屬，例如氨基鈉，或其混合物。以式(Ⅲg)化合物的量計(jì)，堿的量為1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-3當(dāng)量。反應(yīng)可在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行，如四烷基鹵化銨或四烷基氫氧化銨。反應(yīng)可在0℃至150℃下進(jìn)行，優(yōu)選15℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間為0．25-24小時(shí)，優(yōu)選O．25-12小時(shí)。
通式(Ⅰ)的化合物(其中，Y代表氧和R8如前定義)可通過與適宜的胺反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)的化合物，其中，Y代表NR10。適宜地，式(Ⅰ)的化合物(其中，YR8代表OH)可通過與適宜的試劑反應(yīng)再用胺處理而轉(zhuǎn)化成酰鹵，優(yōu)選YR8=Cl，所述試劑例如為草酰氯、亞硫酰氯等?；蛘撸ㄟ^用酰鹵如乙酰氯、乙酰溴、新戊酰氯、二氯苯甲酰氯等進(jìn)行處理，可由式(Ⅰ)的化合物(其中，YR8代表OH，所有其它符號(hào)如前定義)制備混合酸酐。反應(yīng)可在適宜的堿存在下進(jìn)行，如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等。可以采用溶劑，如鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；烴，如苯、甲苯、二甲苯等。反應(yīng)可在-40℃至40℃下進(jìn)行，優(yōu)選0℃至20℃。將制得的酰鹵或混合酸酐再用適宜的胺進(jìn)行處理。
通式(Ⅲa)化合物的制備方法在共同未決美國申請(qǐng)08／982，910(代理人卷號(hào)U 011410-0)中有述。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(Ⅰf)的新中間體和其制備方法，以及其在制備β-芳基-α-取代的羥基鏈烷酸中的用途 其中，Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、取代或未取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；⑷〈蛭慈〈姆纪榛騌6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基、或雜芳烷基；R8可為氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、或雜芳烷基；n為整數(shù)1-4；m為整數(shù)0或1，L1為離去基團(tuán)，如鹵原子、對(duì)甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，優(yōu)選鹵原子。
式(Ⅰf)的化合物(其中，m=0，所有其它符號(hào)如前定義)可通過使式(Ⅰc)化合物與式(Ⅳ)化合物進(jìn)行反應(yīng)制得 其中，R5、R6、R7、R8、Ar如前定義L1-(CH2)n-L2(Ⅳ)其中，L1、L2可相同或不同，代表離去基團(tuán)，如Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根等，或L2也可代表羥基或被保護(hù)的羥基，其可在以后轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)；n代表整數(shù)1-4。
式(Ⅰc)的化合物與式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(Ⅰf)的化合物，該反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反應(yīng)中可在惰性氣氛下進(jìn)行，可采用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)可在一種堿存在下進(jìn)行，如碳酸鉀、碳酸鈉或NaH或其混合物。當(dāng)采用碳酸鈉或碳酸鉀作堿時(shí)，可采用丙酮作為溶劑。反應(yīng)溫度為20℃至120℃，優(yōu)選30℃至80℃。反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。
或者，式(Ⅰf)的中間體可通過使式(Ⅴ)的化合物與式(Ⅲb)的化合物反應(yīng)制得L1-(CH2)n-(O)m-Ar-CHO(Ⅴ)其中，L1代表離去基團(tuán)，如Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根等，所有其它符號(hào)如前定義， 其中，所有的符號(hào)如前定義，產(chǎn)生式(Ⅲf)化合物，其可進(jìn)一步還原而產(chǎn)生式(Ⅰf)的化合物。式(Ⅲf)的化合物代表(Ⅰf)的化合物，其中，R5和R6一起代表一個(gè)鍵，所有其它符號(hào)如前定義。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅲb)化合物的反應(yīng)可在在一種堿存在下進(jìn)行，如堿金屬氫化物，例如NaH或KH或有機(jī)鋰化合物，例如CH3Li，BuLi等或醇鹽，如NaOMe、NaOEt、K+BuO-或其混合物。反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，如DMF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物。HMPA可用作助溶劑。反應(yīng)溫度為-78℃至50℃，優(yōu)選-10℃至30℃。式(Ⅲf)化合物的還原反應(yīng)可在氫氣和催化劑存在下進(jìn)行，如Pd／C、Rh／C、Pt／C等?？梢允褂么呋瘎┑幕旌衔?。反應(yīng)也可在溶劑存在下進(jìn)行，如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、乙醇等。溶劑的性質(zhì)并不關(guān)鍵?？刹捎么髿鈮褐?0psi的壓力，也可以采用更高壓力以減少反應(yīng)時(shí)間。催化劑優(yōu)選為5-10％Pd／C，其用量為1-100％w／w。反應(yīng)也可采用金屬溶劑還原，如在醇中的鎂，在醇中的鈉汞齊。
可藥用鹽可通過使式(Ⅰ)的化合物與1-4當(dāng)量的堿反應(yīng)制備，所述堿例如為在下述溶劑如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等中的氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等?？梢圆捎萌軇┑幕旌衔?。也可以采用有機(jī)堿，例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍、它們的衍生物等?；蛘?，在酸加成鹽可能時(shí)，這種鹽可通過用酸處理制備，所述酸例如為在溶劑如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等中的氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等。也可采用溶劑的混合物。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的立體異構(gòu)體可通過在可能的加工過程中均采用單一對(duì)映異構(gòu)體形式的反應(yīng)物制備，或者在單一對(duì)映異構(gòu)體形式的試劑或催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，或者通過常規(guī)方法將立體異構(gòu)體的混合物拆分。優(yōu)選的方法包括使用微生物拆分法，拆分用手性酸形成的非對(duì)映體鹽，所述手性酸例如為扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸或適用的類似酸，或用手性堿形成的非對(duì)映體鹽，所述手性堿如馬錢子堿、金雞納樹生物堿、它們的衍生物等。常規(guī)采用的方法在下述文獻(xiàn)中有述Jaques等，“旋光對(duì)映體，外消旋體，拆分”(Wiley Interscience，1981)。更具體地，式(Ⅰ)的化合物(其中，YR10代表OH)可通過用手性胺、氨基酸、由氨基酸得到的氨基醇處理而轉(zhuǎn)化成非對(duì)映酰胺的1∶1混合物；可以采用常規(guī)將酸轉(zhuǎn)化成酰胺的反應(yīng)條件；非對(duì)映異物體可通過分步結(jié)晶或色譜法分離，式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)體可通過將純非對(duì)映異物體酰胺進(jìn)行水解制得。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的式(Ⅰ)化合物的各種多晶型物可通過在不同條件下對(duì)式(Ⅰ)化合物進(jìn)行結(jié)晶制得。例如，采用常規(guī)采用的不同的溶劑或其混合物進(jìn)行結(jié)晶；在不同溫度下進(jìn)行結(jié)晶；采用各種冷卻方式，包括在結(jié)晶過程中從非?？熘练浅Ｂ６嗑臀镆部梢酝ㄟ^將化合物加熱或熔化再逐漸冷卻或快速冷卻而獲得。多晶型物的存在可通過固體探針NMR光譜、IR光譜、差熱掃描量熱法、粉末X-射線衍射或其它技術(shù)測(cè)定。
本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，其包含如上所述通式(Ⅰ)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽或其可藥用溶劑化物，還包含可藥用載體、稀釋劑等，該組合物可用于治療和／或預(yù)防胰島素抗性(Ⅱ型糖尿病)、葡萄糖耐受性減弱、血脂異常、與X綜合征有關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖、胰島素抗性、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、冠心病以及其它心血管疾病。本發(fā)明的化合物也可以用于治療某些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化，用于治療牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)。這些化合物也可用作醛糖還原酶抑制劑，用來改善癡呆的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥和骨質(zhì)疏松癥。
藥物組合物可為常規(guī)采用的劑型，如片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液、混懸液等，可包含矯味劑、甜味劑等，在適宜的固體或液體載體或稀釋中或在適宜的無菌介質(zhì)中，以形成可注射溶液或混懸液。所述組合物通常包含1-20％，優(yōu)選1-10wt％的活性化合物，組合物的其余部分為可藥用載體、稀釋劑或溶劑。
如上所述的式(Ⅰ)的化合物在臨床上可給藥于哺乳動(dòng)物，包括人，給藥可采用口服或腸胃外途徑給藥。優(yōu)選口服給藥，口服給藥更為方便，且可避免注射可能造成的疼痛和刺激。但是，當(dāng)患者不能吞咽藥物時(shí)，或者口服給藥會(huì)影響到吸收時(shí)，以及由于疾病或其它異常情況，采用腸胃外給藥也是必要的。不論采用何種給藥方式，每天一次給藥劑量或多次給藥劑量的范圍為約0．01-100mg／kg體重，優(yōu)選約0．01-30mg／體重。但是，對(duì)于進(jìn)行治療的個(gè)體患者來說，最佳的劑量是由負(fù)責(zé)進(jìn)行治療的醫(yī)生決定的，通常開始采用較小的劑量，以后增加劑量以確定最適合的劑量。
適宜的可藥用載體包括固體填充劑或稀釋劑，無菌水或有機(jī)溶液?；钚曰衔镌谠撍幬锝M合物中的量應(yīng)足以提供所需的如上所述的劑量。因此，對(duì)于口服給藥而言，化合物可與適宜的固體、液體載體或稀釋劑一起組合而形成膠囊劑、片劑、粉劑、糖漿劑、溶液、混懸液等。如果需要的話，藥物組合物可包含其它組分，如矯味劑、甜味劑、賦形劑等。對(duì)于腸胃外給藥而言，化合物可與無菌水或有機(jī)介質(zhì)一起組合形成可注射的溶液或混懸液。例如，可采用在芝麻油或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及水溶性可藥用酸加成鹽或與化合物的堿形成的鹽的水溶液。以這種方式制備的可注射的溶液可通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射，人體優(yōu)選采用肌內(nèi)注射。
通過以下給出的實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
制備例1(E／Z)-3-[4-芐氧基苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯 在氮?dú)夥障?，將三乙?2-乙氧基膦?；宜狨?采用Grell和Machleidt，Annalen．Chemie，1996，699，53所述方法制備)(3．53g，13．2mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液緩慢地加至攪拌中冰冷卻下的氫化鈉(60％油分散液)(0．62g，25．94mmol)的無水四氫呋喃(5mL)混懸液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。之后，加入4-芐氧基苯甲醛(2．5g，11．79mmol)的無水四氫呋喃(20mL)溶液。將混合物升溫至室溫，再在該溫度下攪拌20小時(shí)。蒸出溶劑，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(2×75mL)。合并后的有機(jī)萃取液用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。殘余物用硅膠進(jìn)行色譜處理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(2∶8)作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(3．84g，定量)，為一種油。產(chǎn)物的1H NMR表明為(76∶24=Z∶E)立體異構(gòu)體的混合物(R．A．Aitken和G．L．Thom，合成(Synthesis)，1989，958)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．25-1．50(復(fù)雜峰，6H)，3．85-4．03(復(fù)雜峰，2H)，4．28(q，J=7．0Hz，2H)，5．05，5．09(2s，2H，芐氧基CH2)，6．08(s，0．24H，E烯烴異構(gòu)體的質(zhì)子)，6．85-6．90(復(fù)雜峰，2H)，6．99(s，0．76H，Z異構(gòu)體)，7．33 7．45(復(fù)雜峰，5H)，7．75(d，J=8．72Hz，2H)。
制備例23-[4-芐氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯 將(E／Z)-3-[4-芐氧基苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(3．84g，11．79mmol，從制備例1獲得)和鎂屑(5．09g，0．21mol)在無水甲醇(40mL)中的混合物在25℃下攪拌1小時(shí)。加入水(80mL)，用2N鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH至6．5-7．5。溶液用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。有機(jī)層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸出溶劑，獲得標(biāo)題化合物(3．7g，定量收率)，為一種油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．16(t，J=6．97Hz，3H)，2．95(d，J=6．55Hz，2H)，3．30-3．38(復(fù)雜峰，1H)，3．55-3．67(復(fù)雜峰，1H)，3．69(s，3H)，3．99(t，J=6．64Hz，1H)，5．04(s，2H)，6．89(d，J=8．63Hz，2H)，7．15(d，J=8．62Hz，2H)，7．31-7．41(復(fù)雜峰，5H)。
制備例33-(4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯 將3-[4-(芐氧基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯(3．7g，11．78mmol；制備例2)和10％Pd-C(0．37g)在乙酸乙酯(50mL)中的懸浮液在25℃及60psi氫壓下攪拌24小時(shí)。濾除催化劑，減壓蒸出溶劑。殘余物用硅膠進(jìn)行色譜處理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(2∶8)作洗脫液，獲得標(biāo)題化合物(2．2g，84％)，為一種油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．21(t，J=6．97Hz，3H)，2．99(d，J=6．37Hz，2H)，3．32-3．49(復(fù)雜峰，1H)，3．57-3．65(復(fù)雜峰，1H)，3．76(s，3H)，4．05(t，J=6．64Hz，1H)，5．19-5．40(bs，1H，D2O可交換)，6．80(d，J=8．44Hz，2H)，7．14(d，J=8．39Hz，2H)。
制備例43-[4-羥基苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯 按照類似于制備例3所述的方法，由制備例1獲得的(E／Z)-3-[4-芐氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(3．85g，11．80mmol)制得標(biāo)題化合物(1．73g，61％)，為一種無色油。
1H NMR(CDCl<pre listing-type="program-listing"><![CDATA[3]]></pre>，200MHz)δ1．12-1．29(復(fù)雜峰，6H)，2．93(d，J=6．55Hz，2H)，3．28-3．45(復(fù)雜峰，1H)，3．51-3．68(復(fù)雜峰，1H)，3．98(t，J=6．55Hz，1H)，4．16(q，J=7．15Hz，2H)，5．40(s，1H，D2O可交換)，6．73(d，J=8．39Hz，2H)，7．08(d，J=8．53Hz，2H)。
制備例53-[4-芐氧基苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯 在0℃下，將3-[4-芐氧基苯基]-2-羥基丙酸乙酯(5．0g，16．6mmol)(按照WO95／18125所述的類似方法制備)的無水二甲基甲酰胺(5mL)溶液加至氫化鈉(0．1g，41．6mmol)(60％油分散液)的無水二甲基甲酰胺(3mL)懸浮液中，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在0℃下，向上述反應(yīng)混合物中加入正丁基溴(3．4g，24．0mmol)，并在約25℃下再攪拌10小時(shí)。加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并后的乙酸乙酯層用水(50mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾，蒸出溶劑。殘余物用硅膠進(jìn)行色譜處理，采用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合物作洗脫液，獲得標(biāo)題化合物(0．7g，20％)，為一種油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)；δ0．85(t，J=7．38Hz，3H)，1．18-1．40(復(fù)雜峰，5H)，1．49-1．58(復(fù)雜峰，2H)，2．94(d，J=6．74Hz，2H)，3．20-3．33(復(fù)雜峰，1H)，3．46-3．61(復(fù)雜峰，1H)，3．94(t，J=6．37Hz，1H)，4．16(q，J=7．0Hz，2H)，5．04(s，2H)，6．89(d，J=8．5Hz，2H)，7．15(d，J=8．48Hz，2H)，7．30-7．44(復(fù)雜峰，5H)。
制備例63-[4-羥基苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯 按照制備例3所述類似的方法，由制備例8獲得的3-[4-芐氧基苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯(0．85g，2．38mmol)制得標(biāo)題化合物(0．475g，75％)，為一種油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0．85(t，J=7．24Hz，3H)，1．19-1．38(復(fù)雜峰，5H)，1．44-1．58(復(fù)雜峰，2H)，2．94(d，J=6．55Hz，2H)，3．21-3．32(復(fù)雜峰，1H)，3．49-3．62(復(fù)雜峰，1H)，3．94(t，J=6．88Hz，1H)，4．16(q，J=7．1Hz，2H)，4．99(s，1H，D2O可交換)，6．73(d，J=8．53Hz，2H)，7．09(d，J=8．44Hz，2H)。
制備例73-[4-芐氧基苯基]-2-己氧基丙酸乙酯 按照制備例5所述類似的方法，由3-(4-芐氧基苯基)-2-羥基丙酸乙酯(4．2g，14．0mmol)和1-溴己烷(3．4g，21．0mmol)制得標(biāo)題化合物(1．2g，22％)，為一種油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0．86(t，J=5．9Hz，3H)，1．18-1．37(復(fù)雜峰，7H)，1．45-1．66(復(fù)雜峰，4H)，2．94(d，J=6．55Hz，2H)，3．22-3．33(復(fù)雜峰，1H)，3．52-3．64(復(fù)雜峰，1H)，3．94(t，J=6．9Hz，1H)，4．16(q，J=7．06Hz，2H)，5．03(s，2H)，6．89(d，J=8．63Hz，2H)，7．15(d，J=8．63Hz，2H)，7．31-7．44(復(fù)雜峰，5H)。
制備例83-[4-羥基苯基]-2-己氧基丙酸乙酯 按照類似于制備例3所述的方法，由制備例7獲得的3-[4-芐氧基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯(1．2g，3．1mmol)制得標(biāo)題化合物(0．7g，76％)，為一種油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0．85(t，J=5．81Hz，3H)，1．19-1．39(復(fù)雜峰，7H)，1．48-1．68(復(fù)雜峰，4H)，2．92(d，J=6．74Hz，2H)，3．18-3．39(復(fù)雜峰，1H)，3．48-3．62(復(fù)雜峰，1H)，3．93(t，J=7．0Hz，1H)，4．16(q，J=7．06Hz，2H)，4．85(s，1H，D2O可交換)，6．73(d，J=8．53Hz，2H)，7．10(d，J=8．31Hz，2H)。
制備例9(E／Z)-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯 按照類似于制備例1所述的方法，由4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(4．0g，17．4mmol)和三乙基-2-乙氧基膦?；宜狨?5．61g，20．89mmol)制得標(biāo)題化合物(4．0g，66％)，為一種油，是45∶55的E∶Z異構(gòu)體(由1H NMR測(cè)得)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．17和1．42(6H，E和Z三重峰，異構(gòu)體OCH2CH3和OCH2-CH3)，3．62-3．72(復(fù)雜峰，2H)，3．90-4．28(復(fù)雜峰，2H)，4．30-4．37(復(fù)雜峰，4H)，6．09(s，0．45H，E異構(gòu)體的烯烴質(zhì)子)，6．85和6．92(2H，d，d，J=8．67Hz，8．7Hz)，6．98(5，0．55H，Z異構(gòu)體的烯烴質(zhì)子)，7．16和7．78(d和d，共2H，J=8．63Hz和8．72Hz)。
制備例103-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯 按照類似于制備例3所述的方法，由制備例9獲得的(E／Z)-3-[4[(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(5．0g，14．5mmol)，采用H2／10％Pd-C(4g)，以二噁烷作溶劑制得標(biāo)題化合物(4．0g，80％)，為一種無色油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．12-1．30(復(fù)雜峰，6H)，2．95(d，J=6．64Hz，2H)，3．25-3．45(復(fù)雜峰，1H)，3．56-3．68(復(fù)雜峰，3H)，3．96(t，J=6．65，1H)，4．16(q，J=7．1Hz，2H)，4．27(t，J=6．3Hz，2H)，6．81(d，J=8．67Hz，2H)，7．16(d，J=8．63Hz，2H)。
實(shí)施例1(E／Z)-3-[4-[2-[吩噻嗪-10-基]乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
按照類似于制備例1所述的方法，由4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯甲醛(1．08g，3．11mmol)和三乙基-2-乙氧基膦?；宜狨?采用Grell和Machleidt，Annalen．Chemie，1996，699，53所述方法制備)(1．0g，3．73mmol)制得標(biāo)題化合物，為1∶1的E∶Z異構(gòu)體(1．46g，定量)，為一種漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．15-1．43(復(fù)雜峰，6H)，3．89-4．03(復(fù)雜峰，2H)，4．11-4．17(復(fù)雜峰，2H)，4．30，4．33(共4H，-CH2CH2-單峰)，6．07(s，0．5H，E異構(gòu)體的烯烴質(zhì)子)，6．80-7．10(復(fù)雜峰，6．5H)，7．14-7．20(復(fù)雜峰，4H)，7．73(d，J=8．39Hz，2H)。
實(shí)施例2(E／Z)-3-「4-(2-「吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯 按照類似于制備例1所述的方法，由5-甲?；?2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃(1．14g，3．2mmol)制得標(biāo)題化合物，為E∶Z異構(gòu)體(38∶62)(由1H NMR測(cè)得)(1．5g，100％)，是一種無色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．23-1．45(復(fù)雜峰，6H)，3．55-3．78(復(fù)雜峰，1H)，3．88-4．19(復(fù)雜峰，1H)，4．22-4．35(復(fù)雜峰，2H)，5．14(s，2H)，6．18(s，0．38H，E異構(gòu)體的烯烴質(zhì)子)，6．47和6．54(復(fù)合，1H)，6．78-7．12(復(fù)雜峰，8．62H)，7．37-7．48(復(fù)雜峰，1H)，7．71(d，J=7．57Hz，1H)，7．95(s，1H)。
實(shí)施例3(E／Z)-3-[4-(2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯 按照類似于制備例1所述的方法，由4-[2-(吩噁嗪-1-基)乙氧基]苯甲醛(14．0g，42．3mmol)制得標(biāo)題化合物(14．4g，76％)，為E∶Z異構(gòu)體(36∶64)(由1H NMR測(cè)得)，是一種白色固體。mp110-112℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．16和1．38(復(fù)合，6H，異構(gòu)體-OCH2CH3三重峰信號(hào))，3．89-4．05(復(fù)雜峰，4H)，4．14-4．31(復(fù)雜峰，4H)，6．06(s，0．36H，E異構(gòu)體的烯烴質(zhì)子)，6．66-6．95(復(fù)雜峰，10．64H)，7．75(d，J=8．76Hz，2H)。
實(shí)施例43-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯 按照類似于制備例2所述的方法，由實(shí)施例1獲得的(E／Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1．43g，3．10mmol)制得標(biāo)題化合物(1．3g，94％)，為一種膠狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．15(t，J=7．0Hz，3H)，2．93(d，J=6．64Hz，2H)，3．33-3．42(復(fù)雜峰，1H)，3．52-3．63(復(fù)雜峰，1H)，3．69(s，3H)，3．97(t，J=6．2Hz，1H)，4．29(s，4H)，6．81(d，J=8．62Hz，2H)，6．92-6．96(復(fù)雜峰，4H)，7．12-7．22(復(fù)雜峰，6H)。
實(shí)施例5
3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯 按照類似于制備例2所述的方法，由實(shí)施例2獲得的(E／Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1．5g，3．0mmol)制得標(biāo)題化合物(1．0g，68％)，為一種膠。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．16(t，J=7．0Hz，3H)，3．07(d，J=6．55Hz，2H)，3．30-3．49(復(fù)雜峰，1H)，3．56-3．68(復(fù)雜峰，1H)，3．70(s，3H)，4．05(t，J=6．3Hz，1H)，5．13(s，2H)，6．48(s，1H)，6．79-7．48(復(fù)雜峰，11H)。
實(shí)施例63-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯 方法A按照類似于制備例2所述的方法，由實(shí)施例3獲得的(E／Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1．3g，2．9mmol)制得標(biāo)題化合物(0．68g，52％)，為一種白色固體。mp88-90℃。
方法B將甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(1．75g，5．0mmol)、3-(4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯(1．5g，0．68mmol)和碳酸鉀(3．16g)在無水二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在80℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫(約25℃)。加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并后的有機(jī)萃取液用水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行色譜處理，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶9)洗脫，獲得標(biāo)題化合物(1．15g，47％)，為一種白色固體。mp89-90℃。1H NMR數(shù)據(jù)與所希望產(chǎn)品一致(見下述)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．16(t，J=6．92Hz，3H)，2．96(d，J=6．64Hz，2H)，3．22-3．40(復(fù)雜峰，1H)，3．51-3．66，(復(fù)雜峰，1H)，3．68(s，3H)，4．00(t，J=7．0Hz，1H)，4．18(復(fù)雜峰，4H)，6．55-6．89(復(fù)雜峰，10H)，7．12(d，J=8．63Hz，2H)。
實(shí)施例73-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基-2-乙氧基丙酸乙酯 方法A向?qū)嵤├?獲得的(E／Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1．0g，2．24mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入10％Pd-C(0．25g)，在25℃和60psi氫壓力下攪拌24小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物過濾，減壓蒸出溶劑。將殘余物用石油醚研制，獲得標(biāo)題化合物(0．96g，96％)，為一種白色固體。mp51-53℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．12-1．27(復(fù)雜峰，6H)，2．94(d，J=6．31Hz，2H)，3．26-3．41(復(fù)雜峰，1H)，3．52-3．75(復(fù)雜峰，1H)，3．96(t，J=6．64Hz，2H)，4．10 4．28(復(fù)雜峰，5H)，6．55-6．92(復(fù)雜峰，10H)，7．16(d，J=8．39Hz，2H)。
方法B按照類似于實(shí)施例6(方法B)所述的方法，由甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(0．5g，1．63mmol)和制備例4獲得的3-(4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0．46g，1．9mmol)制得標(biāo)題化合物(0．55g，75％)，為一種白色固體。mp52-53℃。1H NMR數(shù)據(jù)與所預(yù)期的產(chǎn)物一致(見上文)。
方法C在0℃和氮?dú)夥障?，向氫化鈉(60％油分散液)(0．098g，4．0mmol)的無水二甲基甲酰胺(3mL)中加入吩噁嗪(0．3g，1．6mmol)的無水二甲基甲酰胺(5mL)溶液，在約25℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。在0℃下，向上述反應(yīng)混合物中加入制備例10獲得的3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0．85g，2．4mmol)的無水二甲基甲酰胺(5mL)溶液繼續(xù)在25℃下攪拌10小時(shí)。加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。合并后的有機(jī)萃取液用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物用硅膠進(jìn)行色譜處理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶9)作洗脫液，獲得標(biāo)題化合物(0．3g，40％)，為無色固體。mp52-53℃。1H NMR數(shù)據(jù)與所預(yù)期的產(chǎn)物一致(見上文)。
實(shí)施例83-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯 按照類似于實(shí)施例6(方法B)所述的方法，由甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(1．8g，5．9mmol)和制備例6獲得的2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(1．36g，6．49mmol)制得標(biāo)題化合物(1．06g，43％)，為淺黃色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．29(t，J=6．96Hz，3H)，2．85-3．12(復(fù)雜峰，2H)，3．92(bs，2H)，4．10-4．27(復(fù)雜峰，4H)，4．39(t，J=6．1Hz，1H)，6．68-6．89(復(fù)雜峰，10H)，7．13(d，J=8．39Hz，2H)。OH質(zhì)子太寬難以觀測(cè)。
實(shí)施例93-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯 按照類似于實(shí)施例6(方法B)所述的方法，由甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(0．3g，0．98mmol)和制備例6獲得的2-丁氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(0．26g，0．97mmol)制得標(biāo)題化合物(0．25g，53％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0．92(t，J=6．4Hz，3H)，1．21-1．39(復(fù)雜峰，5H)，1．45-1．58(復(fù)雜峰，2H)，2．94(d，J=6．32Hz，2H)，3．24-3．31(復(fù)雜峰，1H)，3．50-3．57(復(fù)雜峰，1H)，3．94(t，J=6．13Hz，1H)，4．13-4．23(復(fù)雜峰，6H)，6．61-6．84(復(fù)雜峰，10H)，7．16(d，J=8．3Hz，2H)。
實(shí)施例103-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯 按照類似于實(shí)施例6(方法B)所述的方法，由甲磺酸2-(吩噁嗪-10-基)乙酯(0．6g，1．97mmol)和制備例8獲得的3-(4-羥基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯(0．70g，2．4mmol)制得標(biāo)題化合物(0．52g，53％)，為淺黃色油。
1H NMR(CDCl3200MHz)δ0．85(t，J=6．0Hz，3H)，1．20-1．27(復(fù)雜峰，7H)，1．48-1．57(復(fù)雜峰，4H)，2．94(d，J=6．0Hz，2H)，3．21-3．30(復(fù)雜峰，1H)，3．52-3．56(復(fù)雜峰，1H)，3．90-3．99(復(fù)雜峰，3H)，4．13-4．22(復(fù)雜峰，4H)，6．60-6．83(復(fù)雜峰，10H)，7．15(d，J=8．62Hz，2H)。
實(shí)施例113-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 向?qū)嵤├?獲得的3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(7．5g，16．70mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入10％氫氧化鈉水溶液(20mL)。將反應(yīng)混合物在約25℃下攪拌3小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并后的乙酸乙酯萃取液用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。殘余物用硅膠進(jìn)行色譜處理，采用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物作洗脫液，獲得標(biāo)題化合物(6．0g，83％)，為一種白色固體。mp79-82℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．18(t，J=6．8Hz，3H)，2．88-3．11(復(fù)雜峰，2H)，3．39-3．64(復(fù)雜峰，2H)，4．06(dd，J=9．2，4．3Hz，1H)，4．30(s，4H)，5．30-5．98(bs，1H，D2O可交換)，6．80-7．02(復(fù)雜峰，6H)，7．12-7．21(復(fù)雜峰，6H)。
實(shí)施例123-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽
將3-[4-[-2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0．3g，0．689mmol)和甲醇鈉(0．041g，0．758mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在約25℃下攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物用無水乙醚研制(3×10mL)。過濾分離出來的固體，用無水乙醚(2×5mL)洗滌，用P2O5在減壓下干燥，獲得標(biāo)題化合物(0．25g，89％)，為一種白色固體。mp188-191℃。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ1．04(t，J=6．9Hz，3H)，2．71-2．89(復(fù)雜峰，1H)，2．90-3．06(復(fù)雜峰，1H)，3．16-3．30(復(fù)雜峰，1H)，3．36-3．54(復(fù)雜峰，1H)，3．88-3．91(復(fù)雜峰，1H)，4．21(s，4H)，6．72(d，J=8．3Hz，2H)，6．89-6．99(復(fù)雜峰，4H)，7．05-7．21(復(fù)雜峰，6H)。
實(shí)施例133-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例10所述的方法，由實(shí)施例5獲得的3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯(1．0g，2．0mmol)制得標(biāo)題化合物(0．8g，83％)，為一種白色固體。mp120-121℃。COOH質(zhì)子太寬難以觀測(cè)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．15(t，J=6．95Hz，3H)，3．00-3．26(復(fù)雜峰，2H)，3．40-3．68(復(fù)雜峰，2H)，4．08(t，J=4．47Hz，1H)，5．11(s，2H)，6．46(s，1H)，6．77-7．40(復(fù)雜峰，11H)。
實(shí)施例143-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽
按照類似于實(shí)施例12所述的方法，由實(shí)施例13獲得的3-[2-[(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基)-2-乙氧基丙酸(0．16g，0．38mmol)制得標(biāo)題化合物(0．12g，67％)，為一種白色固體。mp258-261℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0．95(t，J=6．97Hz，3H)，2．62-2．80(復(fù)雜峰，1H)，2．89-3．02(復(fù)雜峰，1H)，3．06-3．18(復(fù)雜峰，1H)，3．22-3．31(復(fù)雜峰，1H)，3．50-3．61(復(fù)雜峰，1H)，5．25(s，2H)，6．64(s，1H)，6．90-7．39(復(fù)雜峰，11H)。
實(shí)施例153-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例11所述的方法，由實(shí)施例6獲得的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(7．5g，16．8mmol)制得標(biāo)題化合物(5．4g，77％)，為一種白色固體。mp90-92℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．19(t，J=7．0Hz，3H)，2．90-3．18(復(fù)雜峰，2H)，3．41-3．62(復(fù)雜峰，2H)，3．90-4．10(復(fù)雜峰，3H)，4．18(t，J=6．2Hz，2H)，6．58-6．89(復(fù)雜峰，10H)，7．16(d，J=8．4Hz，2H)。COOH質(zhì)子太寬難以觀測(cè)。
實(shí)施例163-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽
按照類似于實(shí)施例12所述的方法，由實(shí)施例15獲得的3-[4-[2(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基-2-乙氧基丙酸(0．3g，0．72mmol)制得標(biāo)題化合物(0．27g，85％)，為一種白色固體。mp194-202℃。
1H NMR(CDCl3，200Mhz)δ0．92(t，J=6．97Hz，3H)，2．65-2．82(復(fù)雜峰，1H)，2．96-3．14(復(fù)雜峰，2H)，3．31-3．41(復(fù)雜峰，1H)，3．70-3．90(復(fù)雜峰，3H)，3．94-4．04(復(fù)雜峰，2H)，6．47-6．74(復(fù)雜峰，10H)，7．05(d，J=8．3Hz，2H)。
實(shí)施例173-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸 按照類似于實(shí)施例11所述的方法，由實(shí)施例8獲得的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯(0．6g，1．43mmol)制得標(biāo)題化合物(0．40g，72％)，為一種棕色油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2．75(bs，1H，D2O可交換)，2．86-3．23(復(fù)雜峰，2H)，3．85(t，J=6．0Hz，2H)，4．18(t，J=5．9Hz，2H)，4．47(復(fù)雜峰，1H)，6．58-6．89(復(fù)雜峰，10H)，7．17(d，J=8．63Hz，2H)。COOH質(zhì)子太寬難以觀測(cè)。
實(shí)施例183-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸
按照類似于實(shí)施例11所述的方法，由實(shí)施例9獲得的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯(0．2g，0．42mmol)制得標(biāo)題化合物(0．13g，69％)，為一種乳白色固體。mp84-88℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0．88(t，J=7．5Hz，3H)，1．26-1．47(復(fù)雜峰，2H)，1．47-1．66(復(fù)雜峰，2H)，2．87-3．16(復(fù)雜峰，2H)，3．35-3．58(復(fù)雜峰，2H)，3．88-4．08(復(fù)雜峰，3H)，4．15(t，J=6．4Hz，2H)，6．65-6．86(復(fù)雜峰，10H)，7．15(d，J=8．63Hz，2H)。COOH質(zhì)子太寬難以觀測(cè)。
實(shí)施例193-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例12所述的方法，由實(shí)施例18獲得的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸(0．08g，0．178mmol)制得標(biāo)題化合物(0．07g，83％)，為一種乳白色吸濕性固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ0．78(t，J=7．28Hz，3H)，1．19-1．52(復(fù)雜峰，4H)，2．72-3．02(復(fù)雜峰，2H)，3．45-3．67(復(fù)雜峰，2H)，4．01(bs，3H)，4．18(bs，2H)，6．61-6．89(復(fù)雜峰，8H)，7．10-7．24(復(fù)雜峰，4H)。
實(shí)施例203-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸
按照類似于實(shí)施例11所述的方法，由實(shí)施例10獲得的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯(0．46g，0．96mmol)制得標(biāo)題化合物(0．10g，23％)，為一種漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0．86(t，J=6．0Hz，3H)，1．18-1．30(復(fù)雜峰，4H)，1．42-1．80(復(fù)雜峰，4H)，2．88-3．18(復(fù)雜峰，2H)，3．32-3．60(復(fù)雜峰，2H)，3．89-4．09(復(fù)雜峰，3H)，4．16(t，J=6．0Hz，2H)，6．58-6．89(復(fù)雜峰，10H)，7．14(d，J=8．63Hz，2H)。COOH質(zhì)子太寬難以觀測(cè)。
實(shí)施例21[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯乙基)丙酰胺(21a) [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯乙基)丙酰胺(21b) 向冰冷卻下的實(shí)施例15中獲得的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)-乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1．2g，2．9mmol)和三乙胺(0．48g，5．8mmol)的無水二氯甲烷(25mL)溶液中加入新戊酰氯(0．38g，3．19mmol)，并在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。在0℃下，向上述混合物中加入(S)-2-苯基縮水甘油(g1ycinol)(0．39g，2．9mmol)和三乙胺(0．58g，5．8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物，在25℃下攪拌2小時(shí)。加入水(50mL)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有機(jī)萃取液用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠進(jìn)行色譜處理，采用40-60％乙酸乙酯的石油醚溶液作洗脫液進(jìn)行梯度洗脫，首先得到暫時(shí)指定為[2R，N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯乙基)丙酰胺(0．55g，35％)(21a)的非對(duì)映異構(gòu)體，隨后得到[2S，N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯乙基)丙酰胺(0．5g，32％)(21b)。
21amp126-128℃[α]D25=+24．6(c=1．0％，CHCl3)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．16(t，J=7．20Hz，3H)，2．50(bs，1H，D2O可交換)，2．92-3．20(復(fù)雜峰，2H)，3．52(q，J=7．05Hz，2H)，3．72(bs，2H)，3．99(復(fù)雜峰，3H)，421(t，J=6．64Hz，2H)，4．98-5．01(復(fù)雜峰，1H)，6．64-6．70(復(fù)雜峰，5H)，6．73-6．89(復(fù)雜峰，4H)，7．03(d，J=7．15Hz，1H)，7．18-7．29(復(fù)雜峰，4H)，(J=7．32-7．39復(fù)雜峰，3H)。CONH太寬難以觀測(cè)。
21bmp139-141℃[α]D25=-13．3(c，1．00％，CHCl3)1H NMR(CDCl3，200 MHz)δ1．18(t，J=6．96Hz，3H)，2．05(bs，1H，D2O可交換)，2．80-3．14(復(fù)雜峰，2H)，3．54(q，J=7．0Hz，2H)，3．85(bs，2H)，3．97(復(fù)雜峰，3H)，4．14(t，J=6．23Hz，2H)，4．92-5．01(復(fù)雜峰，1H)，6．62-6．85(復(fù)雜峰，9H)，7．02-7．20(復(fù)雜峰，5H)，7．26-7．30(復(fù)雜峰，3H)。CONH太寬難以觀測(cè)。
實(shí)施例22(R)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 將實(shí)施例21a獲得的[2R，N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯乙基)丙酰胺非對(duì)映異構(gòu)體(0．45g，0．84mmol)在1M硫酸(17mL)和二噁烷／水(1∶1，39mL)的混合物中的溶液在油浴中于100℃下加熱60-68小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液將混合物的pH調(diào)節(jié)至3．0?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?2×25mL)，有機(jī)萃取液用水(50mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物用硅膠進(jìn)行色譜處理，采用石油醚中的50-75％乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，獲得標(biāo)題化合物(0．2g，57％)，為一種白色固體。mp77-78℃。D25=+12．1(c=1．0％，CHCl3)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．16(t，J=7．0Hz，3H)，1．43-1．85(bs，1H，D2O可交換)，2．86-3．14(復(fù)雜峰，2H)，3．40-3．67(復(fù)雜峰，2H)，3．90-4．08(復(fù)雜峰，3H)，4．15(t，J=6．65Hz，2H)，6．59-6．83(復(fù)雜峰，10H)，7．13(d，J=8．4，Hz，2H)。
實(shí)施例23(S)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例22所述的方法，由實(shí)施例21b獲得的[2S-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基)丙酰胺非對(duì)映異構(gòu)體(0．45g，0．84mmol)制得標(biāo)題化合物(0．19g，54％)，為一種白色固體。mp89-90℃。D25=-12．6(c=1．0％，CHCl3)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1．16(t，J=7．02Hz，3H)，1．42-1．91(bs，1H，D2O可交換)，2．94-3．15(復(fù)雜峰，2H)，3．40-3．65(復(fù)雜峰，2H)，3．86-4．06(復(fù)雜峰，3H)，4．15(t，J=6．65Hz，2H)，6．63-6．83(復(fù)雜峰，10H)，7．13(d，J=8．54Hz，2H)。
本發(fā)明的化合物可降低隨機(jī)血糖水平、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL，增加HDL。以下，通過體外和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行說明。
本發(fā)明的化合物可降低任意的血糖水平、甘油三酯、總膽甾醇、LDL、VLDL，增加HDL。以下，通過體外和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行說明?；衔镄ЯΦ淖C明A體外a)測(cè)定hPPARα活性在真核生物表達(dá)載體中將hPPARα的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合。采用作為轉(zhuǎn)染試劑的superfect(Qiagen，德國)，HEK-293細(xì)胞用這種質(zhì)粒和含GAL4特異性啟動(dòng)子控制下的螢光素酶基因的報(bào)道質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染42小時(shí)后，加入不同濃度的化合物并過夜培養(yǎng)。采用Packard Luclite試劑盒(Packard，USA)在Top Count(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis．Gene．1992，118137-141；Superfect轉(zhuǎn)染試劑手冊(cè)，1997年2月，Qiagen，德國)中測(cè)量作為化合物的PPARα結(jié)合／活化能力函數(shù)的螢光素酶活性。b)測(cè)定hPPARγ活性在真核生物表達(dá)載體中使hPPARγ1的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合。采用作為轉(zhuǎn)染試劑的lipofectamine(Gibco BRL，USA)，HEK-293細(xì)胞用這種質(zhì)粒和含GAL4特異性啟動(dòng)子控制下的螢光素酶基因的報(bào)道質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染48小時(shí)后，加入1μM濃度的化合物并過夜培養(yǎng)。采用Packard Luclite試劑盒(Packard，USA)在Packard Top Count(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis．Gene．1992，118137-141；用陽離子類脂試劑轉(zhuǎn)染真核生物指南，生命技術(shù)，GIBCO BRL，USA)中測(cè)量作為化合物的PPARγ1結(jié)合／活化能力函數(shù)的螢光素酶活性。
c)測(cè)定HMG CoA還原酶抑制活性由在中等暗度循環(huán)中用2％考來烯胺飼養(yǎng)的大鼠制得肝微粒體結(jié)合的還原酶。分光光度分析實(shí)驗(yàn)在100mM KH2PO4、4mM DTT、0．2mM NADPH、0．3mM HMG CoA和125μg的肝微粒體酶中進(jìn)行?？偡磻?yīng)混合物體積保持在1mL。通過加入HMG CoA使反應(yīng)開始。將反應(yīng)混合物在37℃下培養(yǎng)30分鐘，記錄在340nm處吸收值的減少。無底物的反應(yīng)混合物用作空白(Goldstein，J．L，Brown，M．S．對(duì)LDL受體和HMG CoA還原酶的研究進(jìn)展，二種調(diào)節(jié)血漿膽固醇的膜蛋白，J．Lipid Res．1984，251450-1461)。試驗(yàn)化合物抑制了HMG CoA還原酶。B)體內(nèi)a)在遺傳模型中的效力在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的群落中的突變和對(duì)食譜不同敏感性使得可以建立與肥胖和胰島素抗性有關(guān)的非胰島素依賴型糖尿病、高血脂的動(dòng)物模型。多個(gè)實(shí)驗(yàn)室已開發(fā)了諸如db／db和ob／ob(糖尿病，(1982)31(1)1-6)小鼠和zucker fa／fa大鼠的遺傳模型，以了解疾病的病理生理學(xué)，并試驗(yàn)新抗糖尿病化合物的功效(糖尿病，(1983)32830-838；Annu．Rep．Sankyo Res．Lab．(1994)．461-57)。純合動(dòng)物，由美國的Jackson實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的C57 BL／KsJ-db／db小鼠，患肥胖、高血糖、高胰島素血、胰島素抗性(J．Clin．Invest．，(1990)85962-967)，而雜合的動(dòng)物苗條且血糖量正常。在db／db模型中，隨年齡增加，小鼠逐漸發(fā)生胰島素分泌減少，這時(shí)血糖水平不能充分控制，人的Ⅱ型糖尿病的晚期常規(guī)觀察到這種現(xiàn)象。胰腺的狀態(tài)和其病程根據(jù)模型而不同。由于該模型類似Ⅱ型糖尿病，測(cè)試了本發(fā)明的化合物的降低血糖和甘油三酯的活性。
將體重為35-60克的8-14周的雄性C57BL／KsJ-db／db小鼠，Dr．Reddy’s研究基金會(huì)(DRF)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室喂養(yǎng)，用于實(shí)驗(yàn)中。對(duì)小鼠提供標(biāo)準(zhǔn)食物(國家營養(yǎng)研究院(NIN)，Hyderabad，印度)、酸化水，供隨意攝取。將血糖值大于350mg／dl的動(dòng)物用來實(shí)驗(yàn)。每組動(dòng)物數(shù)為4只。
將實(shí)驗(yàn)化合物懸浮于0．25％羧甲基纖維素中，并通過口服以0．1mg-30mg／kg的劑量通過管飼法給藥6天。對(duì)照組接受賦形劑(劑量10ml／g)。在第6天時(shí)，在給藥試驗(yàn)化合物／賦形劑后1小時(shí)采集血樣，用來評(píng)價(jià)生物學(xué)活性。
對(duì)從眶靜脈竇收集到的血液(100μl)測(cè)量隨機(jī)血糖和甘油三酯值，用包含EDTA的管中的肝素化毛細(xì)管采血，將其離心獲得血漿。血漿葡萄糖和甘油三酯含量用光譜測(cè)定法分別通過葡萄糖氧化酶、甘油-3-PO4氧化酶／過氧化物酶法測(cè)量(Dr．Reddy’s Lab．診斷分部試劑盒Hyderabad，印度)。
根據(jù)公式計(jì)算本發(fā)明試驗(yàn)化合物的降血糖和甘油三酯的活性。
在上述實(shí)驗(yàn)中本發(fā)明的化合物均未觀察到有害的作用。
5周齡的ob／ob小鼠來自Bomholtgard，(丹麥)，其在8周齡時(shí)使用。10周齡的Zucker fa／fa肥胖大鼠來自IffaCredo(法國)，其在13周時(shí)使用。將動(dòng)物保持在25±1℃下12小時(shí)光照和黑暗循環(huán)中。給予動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室食物(NIN，Hyderabad，印度)和水，隨意攝取(Fujiwara，T．Yoshioka．S．Yoshioka，T．，Ushiyama，I，Horikoshi，H．新型口服抗糖尿病劑CS-045的特性測(cè)定，對(duì)KK和ob／ob小鼠、Zucker肥胖大鼠糖尿病的研究，1988．371549-1558)。
試驗(yàn)化合物以0．1-30mg／kg／天劑量給藥9天。對(duì)照組動(dòng)物通過口管飼法接受賦形劑(0．25％羧甲基纖維素，劑量10ml／kg)。
在處理的第0天和第9天給藥1小時(shí)后在進(jìn)食狀態(tài)下采集血樣。采用包含EDTA的管中的肝素化毛細(xì)管從眶后竇收集血樣。在離心后，將血漿試樣分離以評(píng)價(jià)甘油三酯、葡萄糖、游離脂肪酸、總膽固醇和胰島素。采用商業(yè)化試劑盒(Dr．Reddy’s實(shí)驗(yàn)室，診斷分部，印度)測(cè)量血漿甘油三酯、葡萄糖、總膽固醇。血漿游離脂肪酸采用來自德國BoehringerMannheim的商業(yè)化試劑盒測(cè)量。血漿胰島素采用RIA試劑盒(BARC，印度)測(cè)量。在實(shí)驗(yàn)中各種參數(shù)的減少值按照公式計(jì)算。
在ob／ob小鼠口服葡萄糖耐受性實(shí)驗(yàn)中，在處理9天后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小鼠禁食5小時(shí)，并用3g／kg葡萄糖口服攻擊，在以下時(shí)間間隔時(shí)收集血樣以評(píng)價(jià)血漿葡萄糖含量0、15、30、60、120分鐘。
db／db小鼠、ob／ob小鼠、Zucker fa／fa大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的新化合物具有預(yù)防或調(diào)節(jié)治療糖尿病、肥胖、心血管疾病如高血壓、高血脂或其它疾病的治療實(shí)用性；從文獻(xiàn)中得知這些疾病是相互關(guān)聯(lián)的。
在劑量大于10mg／kg時(shí)，也能降低血葡萄糖含量和甘油三酯的含量。通常，減少的數(shù)量與劑量有關(guān)，而在某些劑量下有一平臺(tái)。b)在高膽固醇血的大鼠模型中的膽固醇降低活性雄性Sprague Dawley大鼠(NIN飼養(yǎng))在DRF動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室喂養(yǎng)。將動(dòng)物保持在25±1℃下和12小時(shí)光照和黑暗循環(huán)中。體重為180-200g的大鼠用來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過進(jìn)食混有2％的膽固醇和1％的膽酸鈉的標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室食物(NIN，Hyderabad，印度)6天，使動(dòng)物患高膽固醇血。動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)保持相同的膳食(Petit，D．，Bonnefis，M．T．，Rey，C和Infante，R．，環(huán)丙貝特對(duì)肝脂類和在血脂正常和高血脂大鼠中脂蛋白合成的影響，動(dòng)脈粥樣硬化，1988，74215-225)。
試驗(yàn)化合物以0．1-30mg／kg／天劑量給藥3天。對(duì)照組動(dòng)物只接受賦形劑(0．25％羧甲基纖維素，劑量10ml／kg)。
在處理的第0天和第3天給藥1小時(shí)后在進(jìn)食1小時(shí)狀態(tài)下采集血樣。采用包含EDTA的管中的肝素化毛細(xì)管從眶后竇收集血樣。在離心后，將血漿試樣分離以評(píng)價(jià)總膽固醇、HDL、甘油三酯。采用商業(yè)化試劑盒(Dr．Reddy’s實(shí)驗(yàn)室，診斷分部，印度)測(cè)量血漿甘油三酯、總膽固醇和HDL。LDL和VLDL膽固醇通過總膽固醇、HDL和甘油三酯的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。各種實(shí)驗(yàn)參數(shù)值的減少按照公式進(jìn)行計(jì)算。c)在瑞士白化小鼠和豚鼠中的降血漿甘油三酯和總膽固醇的活性將來自NIN的雄性瑞士白化小鼠(SAM)和雄性豚鼠保持在DRF動(dòng)物房中。所有的動(dòng)物保持在25±1℃下和12小時(shí)光照和黑暗循環(huán)中。使動(dòng)物接受標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室食物(NIN，Hyderabad，印度)和水，隨意攝取。使用體重為20-25g的SAM和500-700g的豚鼠(Oliver，P．Plancke，M．O．，Marzin，D．，Clavey，V．，Sauzieres，J和Fruchart，J．C．非諾貝特、吉非貝齊、煙酸對(duì)在正常、高血脂小鼠中血漿脂蛋白含量的影響，動(dòng)脈粥樣硬化，1988．70107-114)。
試驗(yàn)化合物以0．3-30mg／kg／天劑量口服給藥于瑞士白化小鼠6天。對(duì)照組動(dòng)物用賦形劑處理(0．25％羧甲基纖維素，劑量10ml／kg)。試驗(yàn)化合物以0．3-30mg／kg／天劑量口服給藥于豚鼠6天。對(duì)照組動(dòng)物用賦形劑處理(0．25％羧甲基纖維素，劑量5ml／kg)。
在處理的第0天和第6天給藥1小時(shí)后在進(jìn)食狀態(tài)下采集血樣。采用包含EDTA的管中的肝素化毛細(xì)管從眶后竇收集血樣。在離心后，將血漿試樣分離以評(píng)價(jià)甘油三酯和總膽甾醇(Wieland，O．酶分析法，Bergermeyer，H．O．，Ed，1963．211-214；Trinder，P．Ann．Clin．Biochem．1969．624-27)。采用商業(yè)化試劑盒(Dr．Reddy’s實(shí)驗(yàn)室，診斷分部，Hyderabad，印度)測(cè)量血漿甘油三酯、總膽固醇和HDL。計(jì)算公式1、按照下述公式計(jì)算血糖／甘油三酯／總膽固醇的減少百分?jǐn)?shù)減少百分?jǐn)?shù)(％)=1-(TT／OT)／(TC／OC)×100OC=第0天的對(duì)照組值OT=第0天的處理組值TC=測(cè)試天的對(duì)照組值TT=測(cè)試天的處理組值2、LDL和VLDL膽固醇值按照下述公式計(jì)算LDL膽固醇值(mg／dl)=總膽固醇-HDL膽固醇-甘油三酯／5VLDL膽固醇值(mg／dl)=總膽固醇-HDL膽固醇-LDL膽固醇
權(quán)利要求
1．一種通式(Ⅰ)的化合物、其類似物、其衍生物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物 其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蜻x自下述的取代或來取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；與包含X和N的環(huán)稠合的環(huán)A表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其可被取代或未取代；環(huán)A為飽和環(huán)，或者包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或可為芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中，R9為氫、烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、取代或未取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛉〈蛭慈〈姆纪榛騌6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧或NR10，其中，R10代表氫、烷基、芳基、羥基烷基或芳烷基；R8和R10一起可形成含碳原子的5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；n為整數(shù)1-4和m為整數(shù)0或1。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其中，在R1-R4上的取代基選自鹵素、羥基或硝基或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、酰基、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，環(huán)結(jié)構(gòu)A表示苯環(huán)或吡啶環(huán)。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Ar代表取代或未取代的二價(jià)亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、茚基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基或吡唑基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，在由Ar表示的基團(tuán)上的取代基選自直鏈或支鏈的鹵代或未鹵代的(C1-C6)烷基、鹵代或未鹵代的(C1-C3)烷氧基、鹵素、酰基、氨基、酰氨基、硫代基、羧酸和磺酸和其衍生物。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)m=0時(shí)，Ar代表二價(jià)苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基或二氫苯并吡喃基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，當(dāng)m=1時(shí)，Ar代表二價(jià)亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、茚基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基或吡唑基。
8．一種通式(Ⅲ)的化合物、其類似物、其衍生物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物的制備方法 其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蜻x自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羥基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；與包含X和N的環(huán)稠合的環(huán)A表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其可被取代或未取代；環(huán)A為飽和環(huán)，或者包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或可為芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中，R9為氫、烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；R5與R6一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；n為整數(shù)1-4和m為整數(shù)0或1；該方法包括a)使式(Ⅲa)的化合物與式(Ⅲb)的化合物反應(yīng) 其中，所有的符號(hào)如前定義 其中，R11可為低級(jí)烷基，R7和R8如前定義；b)使式(Ⅲa)的化合物與式(Ⅲc)的化合物反應(yīng) 其中，所有的符號(hào)如前定義 其中，R6代表氫原子，R7和R8如前定義，隨后進(jìn)行脫水；c)使式(Ⅲe)的化合物與式(Ⅲd)的化合物反應(yīng) 其中，L1代表離去基團(tuán)，所有其它符號(hào)如前定義 其中，R7、R8、Ar如前定義；d)使式(Ⅲg)的化合物與式(Ⅲf)的化合物反應(yīng) 其中，所有的符號(hào)如前定義 其中，所有的符號(hào)如前定義，L1為離去基團(tuán)；e)使式(Ⅲh)的化合物與式(Ⅲd)的化合物反應(yīng) 其中，所有的符號(hào)如前定義 其中，所有的符號(hào)如前定義，并且，如果需要的話；f)將在上述任一方法中獲得的式(Ⅲ)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽或可藥用溶劑化物。
9．一種通式(Ⅰ)的化合物、其類似物、其衍生物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物的制備方法 其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蜻x自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；與包含X和N的環(huán)稠合的環(huán)A表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其可被取代或未取代；環(huán)A為飽和環(huán)，或者包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或可為芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中，R9為氫、烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、取代或未取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛉〈蛭慈〈姆纪榛騌6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧；n為整數(shù)1-4和m為整數(shù)0或1；該方法包括a)使按照權(quán)利要求8制備的通式(Ⅲ)的化合物還原 b)使式(Ⅰa)的化合物與式(Ⅰb)的醇反應(yīng) 其中，所有的符號(hào)如前定義，L3為離去基團(tuán)，如鹵原子，R7-OH(Ⅰb)其中，R7如前定義；c)使式(Ⅲe)的化合物與式(Ⅰc)的化合物反應(yīng) 其中L1為離去基團(tuán)，所有其它符號(hào)如前定義； 其中，所有的符號(hào)如前定義；d)使式(Ⅲh)的化合物與式(Ⅰc)的化合物反應(yīng) 其中，所有的符號(hào)如前定義 其中，所有的符號(hào)如前定義；e)使式(Ⅰd)的化合物與式(Ⅰe)的化合物反應(yīng) 其中，所有的符號(hào)如前定義R7-Hal(Ⅰe)其中，R7如前定義，Hal代表Cl、Br或I；f)使式(Ⅲa)的化合物與式(Ⅲc)的化合物反應(yīng) 其中，所有的符號(hào)如前定義 其中，R6、R7、R8如前定義，隨后進(jìn)行脫羥基反應(yīng)；g)使式(Ⅲg)的化合物與式(Ⅰf)的化合物反應(yīng) 其中，所有的符號(hào)如前定義 其中，L1為離去基團(tuán)，所有其它符號(hào)如前定義，如果需要的話；h)將在上述任一方法中獲得的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽或可藥用溶劑化物。
10．一種通式(Ⅰ)的化合物、其類似物、其衍生物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物的制備方法 其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蜻x自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；與包含X和N的環(huán)稠合的環(huán)A表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其可被取代或未取代；環(huán)A為飽和環(huán)，或者包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或可為芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中，R9為氫、烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、取代或未取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛉〈蛭慈〈姆纪榛騌6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；或者R8代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表NR10，其中，R10代表氫、烷基、芳基、羥基烷基或芳烷基；或者R8和R10一起可形成包含碳原子的5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；n為整數(shù)1-4和m為整數(shù)0或1；該方法包括a)使式(Ⅰ)的化合物，其中，所有的符號(hào)如前定義，Y代表氧，與適宜的胺反應(yīng)，如果需要的話b)將在上述任一方法中獲得的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽或可藥用溶劑化物。
11．一種由權(quán)利要求8的方法制備的通式(Ⅲ)的化合物、其類似物、其衍生物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物 其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蜻x自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羥基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；與包含X和N的環(huán)稠合的環(huán)A表示包含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其可被取代或未取代；環(huán)A為飽和環(huán)，或者包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或可為芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中，R9為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；R5與R6一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；n為整數(shù)1-4和m為整數(shù)0或1。
12．一種由權(quán)利要求9的方法制備的通式(Ⅰ)的化合物、其類似物、其衍生物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物 其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蜻x自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；與包含X和N的環(huán)稠合的環(huán)A表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其可被取代或未取代；環(huán)A為飽和環(huán)，或者包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或可為芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中，R9為氫、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、取代或未取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛉〈蛭慈〈姆纪榛騌6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧；n為整數(shù)1-4和m為整數(shù)0或1。
13．一種由權(quán)利要求10的方法制備的通式(Ⅰ)的化合物、其類似物、其衍生物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物 其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蜻x自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；與包含X和N的環(huán)稠合的環(huán)A表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其可被取代或未取代；環(huán)A為飽和環(huán)，或者包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或可為芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中，R9為氫、烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、取代或未取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R5代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛉〈蛭慈〈姆纪榛騌6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；或者R8代表氫或選自下述的取代或未取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表NR10，其中，R10代表氫、烷基、芳基、羥基烷基或芳烷基；或者R8和R10一起可形成包含碳原子的5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可選擇性地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；n為整數(shù)1-4和m為整數(shù)0或1。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自(E／Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E／Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E／Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯和其鹽；(E)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其鹽；[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺和其鹽；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺和其鹽；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺和其鹽；[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺和其鹽。
15．一種預(yù)防或治療高血脂、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松癥、肥胖、葡萄糖不耐性、胰島素抗性或以胰島素抗性為基本病理生理學(xué)機(jī)理的疾病的方法，該方法包括向需要治療的患者給藥如權(quán)利要求1定義的通式(Ⅰ)的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中，所述疾病為Ⅱ型糖尿病、葡萄糖耐受性減小、血脂異常、與X綜合征有關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖、胰島素抗性、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、冠狀動(dòng)脈疾病以及其它心血管疾病；某些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化；牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用來改善癡呆的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥和骨質(zhì)疏松癥。
17．根據(jù)權(quán)利要求15用于治療和／或預(yù)防與X綜合征有關(guān)的疾病的方法，包括給藥式(Ⅰ)的PPARα和／或PPARγ激動(dòng)劑。
18．一種組合物，其包含權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)的化合物 和一種可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其為片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液或混懸液。
20．一種預(yù)防或治療高血脂、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松癥、肥胖、葡萄糖不耐性、胰島素抗性、或以胰島素抗性為基本病理生理學(xué)機(jī)理的疾病的方法，該方法包括向需要治療的患者給藥如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)的化合物和可藥用載體、稀釋劑、溶劑化物或賦形劑。
21．根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中，所述疾病為Ⅱ型糖尿病、葡萄糖耐受性減小、血脂異常、與X綜合征有關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖、胰島素抗性、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、冠狀動(dòng)脈疾病以及其它心血管疾??；某些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化；牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用來改善癡呆的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥和骨質(zhì)疏松癥。
22．根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其用來治療和／或預(yù)防與X綜合征有關(guān)的疾病，該方法包括給藥式(Ⅰ)的PPARα和／或PPARγ激動(dòng)劑。
23．一種減少血漿中血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸的方法，該方法包括向需要治療的患者給藥如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)的化合物和可藥用載體、稀釋劑、溶劑化物或賦形劑。
24．根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其用于治療和／或預(yù)防Ⅱ型糖尿病、葡萄糖耐受性減小、血脂異常、與X綜合征有關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖、胰島素抗性、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、冠狀動(dòng)脈疾病以及其它心血管疾??；某些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化；牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用來改善癡呆的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥和骨質(zhì)疏松癥。
25．一種組合物，其包含權(quán)利要求14的化合物作為活性成分，還包含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
26．根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，其為片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液或混懸液。
27．一種預(yù)防或治療高血脂、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松癥、肥胖、葡萄糖不耐性、胰島素抗性、或以胰島素抗性為基本病理生理學(xué)機(jī)理的疾病的方法，該方法包括向需要治療的患者給藥如權(quán)利要求14定義的化合物和可藥用載體、稀釋劑、溶劑化物或賦形劑。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中，所述疾病為Ⅱ型糖尿病、葡萄糖耐受性減小、血脂異常、與X綜合征有關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖、胰島素抗性、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、冠狀動(dòng)脈疾病以及其它心血管疾病；某些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化；牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用來改善癡呆的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥和骨質(zhì)疏松癥。
29．一種減少血漿中血漿葡萄糖、甘油三酯、膽固醇和游離脂肪酸的方法，該方法包括向需要治療的患者給藥如權(quán)利要求14定義的化合物和可藥用載體、稀釋劑、溶劑化物或賦形劑。
30．一種組合物，其包含權(quán)利要求25定義的化合物，用于治療和／或預(yù)防下述疾?、蛐吞悄虿?、葡萄糖耐受性減小、血脂異常、與X綜合征有關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖、胰島素抗性、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、冠狀動(dòng)脈疾病以及其它心血管疾??；某些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化；牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用來改善癡呆的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥和骨質(zhì)疏松癥。
31．一種用于制備式(Ⅰ)的藥物化合物的下式(Ⅰf)的中間體 其中，Ar代表取代或未取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)，R5代表氫、羥基、烷氧基、鹵素或低級(jí)烷基、取代或未取代的芳烷基或與相鄰的R6一起形成一個(gè)鍵；R6代表氫、羥基、烷氧基、鹵素或低級(jí)烷基、取代或未取代的芳烷基或R6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或取代或未取代的選自下述的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基或雜芳烷基；R8代表氫或取代或未取代的選自下述的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜芳烷基；n為整數(shù)1-4和m代表整數(shù)1，L1為離去基團(tuán)。
32．一種制備權(quán)利要求31所述式(Ⅰf)化合物的方法，該方法包括a)使式(Ⅰc)的化合物與式(Ⅳ)的化合物反應(yīng) 其中，R5、R6、R7、R8、Ar如權(quán)利要求31定義，L1-(CH2)n-L2(Ⅳ)其中，L1和L2可相同或不同，代表離去基團(tuán)或L2也可代表羥基或保護(hù)的羥基，其可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，n代表整數(shù)1-4；b)使式(Ⅴ)的化合物與式(Ⅲb)的化合物反應(yīng)L1-(CH2)n(O)m-Ar-CHO(Ⅴ)其中，L1代表離去基團(tuán)，所有其它符號(hào)如前定義 其中，R11可為低級(jí)烷基，R7和R8如權(quán)利要求31定義，得到式(Ⅲf)的化合物 其中，所有的符號(hào)如前定義，L1為離去基團(tuán)，其被進(jìn)一步還原得到式(Ⅰf)的化合物。
33．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中，在由Ar表示的基團(tuán)上的取代基選自直鏈或支鏈的鹵代或未鹵代的(C1-C6)烷基、鹵代或未鹵代的(C1-C3)烷氧基、鹵素、?；?、氨基、酰氨基、硫代基、羧酸和磺酸和其衍生物。
34．一種預(yù)防或治療高血脂、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松癥、肥胖、葡萄糖不耐性、胰島素抗性、或以胰島素抗性為基本病理生理學(xué)機(jī)理的疾病的方法，該方法包括向需要治療的患者給藥如權(quán)利要求1-14或33任一項(xiàng)定義的化合物、其衍生物或可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑、溶劑化物或賦形劑。
35．一種減少血漿中血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸的方法，該方法包括向需要治療的患者給藥如權(quán)利要求1-14或33任一項(xiàng)定義的化合物、其衍生物或可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑、溶劑化物或賦形劑。
36．權(quán)利要求1-14或33任一項(xiàng)的化合物在預(yù)防或治療高血脂、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松癥、肥胖、葡萄糖不耐性、胰島素抗性、或以胰島素抗性為基本病理生理學(xué)機(jī)理的疾病中的用途。
37．權(quán)利要求1-14或33任一項(xiàng)的化合物在減少血漿中血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸中的用途。
38．權(quán)利要求1-14或33任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療高血脂、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松癥、肥胖、葡萄糖不耐性、胰島素抗性、或以胰島素抗性為基本病理生理學(xué)機(jī)理的疾病的藥物中的用途。
39．權(quán)利要求1-7、14或33任一項(xiàng)的化合物在制備用于減少血漿中血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸的藥物中的用途。
40．一種組合物，其包含權(quán)利要求1-14或33任一項(xiàng)的化合物作為活性成分和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(Ⅰ)的新型β－芳基－α－氧取代的烷基羧酸和包含該化合物的組合物。該化合物具有降低血脂和抗高血糖的用途。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1280575SQ98811660
公開日2001年1月17日 申請(qǐng)日期1998年1月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月27日
發(fā)明者B·B·羅雷, V·B·羅雷, A·C·巴吉, S·卡爾薩, R·拉馬努加, R·薩克拉巴提 申請(qǐng)人:雷迪研究基金會(huì), 雷迪和切米諾公司