專利名稱：具有藥物活性的三環(huán)胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具有藥物活性的嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)被用作治療許多疾病和損傷的藥物。
國際公開WO92/02500-A公開了用于治療哮喘，過敏疾病，血栓癥和局部缺血的2-苯基吲哚衍生物。
《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocyclic Chem.)，24，425(1987)公開了嘧啶部分上的氨基為游離的和未取代基團的吡咯并嘧啶類，而本發(fā)明化合物是取代的氨基吡咯并嘧啶類。
國際公開WO91/04254公開了吡咯上的取代基較為簡單的吡咯并[2，3-d]嘧啶類。在該基團中兩個位置取代基是-H，鹵素或烷基。第三個為-H，烷基或芳烷基。
基于PCT/US93/02188的國際公開WO93/20078和基于PCT/US96/02397的國際公開WO96/26941公開了多種具有藥物用途的嘧啶并[4，5-b]吲哚類。本發(fā)明為國際公開WO93/20078和WO96/26941的選擇發(fā)明。
本發(fā)明公開了式(IV)的嘧啶并[4，5-b]吲哚類及其可藥用鹽，
(IV)其中R1-1和R1-2與連接的氮原子一起形成下列雜環(huán)1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基；其中R2-1和R2-2與連接的氮原子一起形成下列雜環(huán)1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基，條件是R1-1/R1-2的雜環(huán)與R2-1/R2-2的相同；其中n1是1-3；其中R3-1是(1)-H，(2)C1-C3烷基，或(3)-φ；其中R3-2是(1)-H，(2)-CH2-[2-吡啶基]，(3)-CH2-[3-吡啶基]，(4)-CH2-[4-吡啶基]，(5)-CH2-[CH(OH)]4-CH2-OH，(7)-CH2-COOH，(8)-OH，(9)-CH2-CH2-CH2-CH2-OH，或(10)-CH2-CH2-CH2-CO-OH，及其中R3-1和R3-2與連接的氮原子一起形成下列雜環(huán)(1)1-吡咯烷基，(2)1-哌啶基，(3)4-嗎啉基，(4)2-羥基-1-吡咯烷基，(5)3-羥基-1-吡咯烷基，或(6)1-脯氨酰。
本發(fā)明還公開了(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，叔丁酯。
本發(fā)明進一步公開了(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸及其可藥用鹽。
本發(fā)明嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)及其可藥用鹽(V)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從已知起始化合物生產(chǎn)。本發(fā)明目的是嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)及其可藥用鹽(V)，而不是生產(chǎn)這些化合物的化學(xué)方法。
本發(fā)明嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)可以通過在國際公開WO93/20078和WO96/26941中指出的方法和路線A-C的方法制備。有兩個優(yōu)選的方法生產(chǎn)本發(fā)明嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)。第一個方法利用CHARTS A和B中指出的化學(xué)方法。第二個方法利用路線A和C中指出的化學(xué)方法。這兩個方法均使用路線A中指出的兩個步驟。
在路線A中，起始醇類(I)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的或者可從已知化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地制備。例如，參見《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，38，4161-3(1995)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將醇(I)轉(zhuǎn)化為離去基團衍生物(II)。適當(dāng)?shù)碾x去基團-X1包括甲磺酸酯(鹽)，甲苯磺酸酯(鹽)和對-SO2-φ-NO2。X1優(yōu)選甲磺酸酯(鹽)。然后通過用氰化鈉和痕量隱藏的非親核性叔胺(在溶劑中如DMF，DMSO或乙腈)處理將具有離去基團的醇(II)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的仲胺(III)。該仲胺是兩個方法的分支點。在第一個方法路線B中，用含有烷基側(cè)鏈和酰胺-(CH2)n1-CO-N(R3-1)(R3-2)(其中n為1-3)的分子片段烷基化仲胺(III)直接產(chǎn)生所需嘧啶并[4，5-b]吲哚(IV)。n1優(yōu)選為1。嘧啶并[4，5-b]吲哚(IV)是胺堿并且以通常方式形成嘧啶并[4，5-b]吲哚鹽(V)，參見實施例2-6。
或者，當(dāng)n1是1時，用溴乙酸叔丁酯烷基化仲胺(III)形成丁基是1的酯(VI)。然后用已知方法將丁基酯(VI)水解為相應(yīng)的酸(VII)，再用已知方法將酸(VII)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的嘧啶并[4，5-b]吲哚酰胺類(IV)和/或嘧啶并[4，5-b]吲哚鹽(V)。
嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)優(yōu)選為可藥用鹽形式，即嘧啶并[4，5-b]吲哚鹽(V)，并且這種鹽優(yōu)選鹽酸鹽，氫溴酸鹽，馬來酸鹽或甲磺酸鹽。
嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)被用于治療/預(yù)防哮喘(和減少肺中粘液形成/分泌)；特異性、炎性、過敏性或接觸性皮炎(及減少伴隨皮炎的瘙癢、流淚和皮膚增厚)；特異性、炎性或者季節(jié)過敏性鼻炎(及減少伴隨鼻炎的瘙癢、流淚和鼻粘膜的粘液滲出和分泌)；特異性、過敏性、季節(jié)性或炎性結(jié)膜炎，瞼炎，彩虹炎或其混合形式(及減少伴隨結(jié)膜炎，瞼炎，彩虹炎及其混合形式的瘙癢、流淚和眼睛及其部分的粘液滲出和分泌)。
嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)用于治療/預(yù)防哮喘(和減少肺中粘液形成/分泌)。治療粘液分泌過多和哮喘時，用口服，靜脈內(nèi)注射和吸入方式以標(biāo)準(zhǔn)劑量進行嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)給藥。治療粘液分泌過多時，所用的嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)的口服劑量約為0.05至20mg/kg/天。給藥頻率為每天1-4次。用嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)治療粘液分泌過多的口服給藥可以持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。對于敏感患者可以在事先預(yù)治療幾小時。IV劑量約為0.05至20mg/kg/天。氣霧劑約含有0.01-1.0％的三環(huán)酰胺類(IV)并且根據(jù)需要每天給藥4次。
嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)還被用于治療/預(yù)防特異性、炎性、過敏性或接觸性皮炎(及減少伴隨皮炎的瘙癢、流淚和皮膚增厚)。治療皮炎及相關(guān)征兆和癥狀時，用口服，靜脈內(nèi)注射和各種局部制劑(溶液，懸浮液，乳膏，油膏，洗液，粉劑，凝膠或者其它已知的混合物)的外用形式以標(biāo)準(zhǔn)劑量進行嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)給藥，所用嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)相對于堿性物質(zhì)的濃度約為0.01％至20％。給藥頻率為每天1-4次。用嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)治療皮炎的征兆和/或癥狀的口服和局部給藥可以持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。對于敏感患者可以在事先預(yù)治療幾小時。IV劑量約為0.05至20mg/kg/天。
嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)還被用于治療/預(yù)防特異性、炎性或者季節(jié)過敏性鼻炎(及減少伴隨鼻炎的瘙癢、流淚和鼻粘膜的粘液滲出和分泌)。治療鼻炎及相關(guān)征兆和癥狀時，用口服，靜脈內(nèi)注射和各種局部制劑(溶液，懸浮液，乳膏，油膏，洗液，粉劑，凝膠或者其它已知的混合物)的外用形式以標(biāo)準(zhǔn)劑量進行嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)給藥，所用嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)相對于堿性物質(zhì)的濃度約為0.01％至20％。給藥頻率為每天1-4次。用嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)治療鼻炎的征兆和/或癥狀的口服和局部給藥可以持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。對于敏感患者可以在事先預(yù)治療幾小時。IV劑量約為0.05至20mg/kg/天。
嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)還被用于治療/預(yù)防特異性、過敏性、季節(jié)性或炎性結(jié)膜炎，瞼炎，彩虹炎或其混合形式(及減少伴隨結(jié)膜炎，瞼炎，彩虹炎及其混合形式的瘙癢、流淚和眼睛及其部分的粘液滲出和分泌)。在治療結(jié)膜炎，瞼炎，彩虹炎或其混合形式及相關(guān)征兆和癥狀時，用口服，靜脈內(nèi)注射和各種局部制劑(溶液，懸浮液，乳膏，油膏，洗液，粉劑，凝膠或者其它已知的混合物)的外用形式以標(biāo)準(zhǔn)劑量進行嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)給藥，所用嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)相對于堿性物質(zhì)的濃度約為0.001％至20％。給藥頻率為每天1-4次。用嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)治療結(jié)膜炎，瞼炎，彩虹炎或其混合形式的征兆和/或癥狀的口服和局部給藥可以持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。對于敏感患者可以在事先預(yù)治療幾小時。IV劑量約為0.05至20mg/kg/天。
術(shù)語“治療(treatment或treating)”在本專利中被廣泛使用，它包括治療已有的疾病以及預(yù)防對于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知可能會發(fā)生的相同疾病。例如，嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)可被用于治療已有的哮喘癥狀和預(yù)防將要發(fā)生的哮喘；治療已有的皮炎癥狀和預(yù)防將要發(fā)生的皮炎；預(yù)防已有的鼻炎癥狀和預(yù)防將要發(fā)生的鼻炎；治療已有的結(jié)膜炎，瞼炎，彩虹炎或其混合形式的癥狀和預(yù)防將要發(fā)生的結(jié)膜炎，瞼炎，彩虹炎或其混合形式。
準(zhǔn)確的給藥劑量和頻率取決于具體使用的嘧啶并[4，5-b]吲哚類(IV)，所要治療疾病的具體類型，所要治療疾病的嚴重程度，具體患者的年齡，體重，一般身體狀況，患者可能正在使用的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物，其可以通過測量患者的血壓、三環(huán)酰胺類(IV)在患者血液中的濃度和/或患者對要治療的特定疾病的響應(yīng)來精確確定。
以下對術(shù)語的定義和解釋用于整個文件包括說明書和權(quán)利要求。
I.用于結(jié)構(gòu)式的約定和各種變量的定義可變?nèi)〈械奶荚觽€數(shù)用兩種方法之一加以說明。第一種方法是用變量的全名的前綴表示，如“C1-C4”，其中整數(shù)“1”和“4”代表變量中碳原子數(shù)的最小值和最大值。變量與前綴被空格分開。例如，“C1-C4烷基”代表1-4個碳原子的烷基(除非具有相反的說明，否則還包括其異構(gòu)體形式)。每當(dāng)給出單一前綴時，這種前綴表示所定義的變量的整個碳原子數(shù)。因此，C2-C4烷氧羰基表示n是0，1或2的CH3-(CH2)n-O-CO-基團。對于第二種方法，僅定義每個部分的碳原子數(shù)分別通過括號中“Ci-Cj”的指定說明并且與被定義的部分緊密連接(無空格間隔)。對于這種選擇，約定(C1-C3)烷氧羰基與C2-C4烷氧羰基具有相同含義，因為“C1-C3”僅指烷氧基中的碳原子數(shù)。類似地，當(dāng)C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基都定義含有2-6個碳原子的烷氧基烷基時，兩個定義不同，因為前者定義允許烷氧基或者烷基部分單獨含有4或5個碳原子，而后者定義限制這些基團至多有3個碳原子。
II.定義所有溫度為攝氏度。
TLC指薄層色譜。
THF指四氫呋喃。
DMF指二甲基甲酰胺。
DMSO指二甲亞砜。
鹽水指飽和的氯化鈉水溶液。
IR指紅外光譜。
NMR指核(質(zhì)子)磁共振譜，化學(xué)位移以四甲基硅烷為低場的ppm(δ)被給出。
TMS指四甲基硅烷。
φ指苯基(C6H5)。
MS指質(zhì)譜，由m/z或者質(zhì)量/電荷比表示。[M＋H]+指母體加氫原子的正離子。EI指電子轟擊。CI指化學(xué)離子化。FAB指快原子轟擊法。
HRMS指高場解離質(zhì)譜。
醚指乙醚。
“可藥用”指從藥理/毒理角度對患者來說以及從涉及組合物、制劑、穩(wěn)定性，患者接受度和生物利用度的物理/化學(xué)角度對制藥化學(xué)家來說都可以接受的性質(zhì)和/或物質(zhì)。
可藥用鹽包括與下列酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，檸檬酸，甲磺酸CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1為0-4，HOOC-(CH2)n1-COOH，其中n定義如上，HOOC-CH＝CH-COOH，φ-COOH。
當(dāng)使用兩種溶劑時，所用溶劑之比為體積/體積(v/v)。
當(dāng)使用固體在溶劑中的溶解性時，固體與溶劑之比為重量/體積(wt/v)。
實施例無需進一步地詳細說明，可以認為本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以用前面的描述最大限度地實施本發(fā)明。下列詳細的實施例描述如何制備本發(fā)明各種化合物和/或進行本發(fā)明的各種方法，而且這些描述僅為說明性的，并不以任何方式限定前面的公開。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很快認識到對于涉及反應(yīng)物、反應(yīng)條件的方法及技術(shù)可以適當(dāng)變化。
實施例1 9-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(II)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將9-[2-(羥基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，J.Med.Chem.，38，4161-3(1995))與甲磺酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實施例2 1-[(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙?；鵠吡咯烷一鹽酸鹽也稱為(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，一鹽酸鹽(IV/V)將攪拌的9-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-2，4二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(II，實施例1和WO96/26941-A1，165g)，氰化鈉(180g)，水(360mL)和DMSO(3000mL)的混合物在100℃加熱18小時。重要的是在起始甲磺酸酯中含有制備中剩余的或者故意加入的痕量三乙胺。將該混合物冷卻至20-25℃，用水(約6000mL)稀釋并過濾。用水洗滌固體以除去過量的氰化物，然后用丙酮研制。過濾并干燥，得到2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(III)，mp 209-211℃；NMR(CDCl3)7.88，7.22，7.09，3.95，3.67和1.98δ；MS(m/z，F(xiàn)AB，M＋H)308。
將2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(III，93.1g)的THF(2150mL)混合物冷卻至-40℃并用正丁基鋰/己烷(1.6M，246mL)處理30分鐘。超過30分鐘后在-40℃用15分鐘時間加入溴乙?；量┩閇J.Med.Chem.，30，20-24(1987)，93.1g]的THF(750mL)混合物。使反應(yīng)混合物用2小時升溫至20-25℃，然后再冷卻至-40℃并過濾。將該固體分配在二氯甲烷和水中，干燥有機相并濃縮，得到標(biāo)題化合物的游離堿(IV)，mp＝201-204℃，NMR(CDCl3)7.87，7.38，7.21-7.08，5.05，3.92，3.62，3.48，3.33，1.96和1.85δ。
將上述游離堿(IV，94.5g)的甲醇混合物用1當(dāng)量甲醇的鹽酸處理，得到標(biāo)題化合物(V)，mp＝250-255℃；C24H30N6O的(m/z，M+)實測值＝418.2476，計算值＝418.2481。(鹽成分，在此為鹽酸鹽，在通常MS中不顯示)。
實施例3(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，硫酸鹽(V)根據(jù)實施例2最后一段的通用方法并且可以無限制地變化，用(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺(IV，實施例2)和硫酸為起始原料進行制備，得到標(biāo)題化合物，mp＝175-180℃。
實施例4(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，甲磺酸鹽(V)根據(jù)實施例2最后一段的通用方法并且可以無限制地變化，用(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺(IV，實施例2)和甲磺酸為起始原料進行制備，得到標(biāo)題化合物，mp＝199-200℃。
實施例5(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，馬來酸鹽(V)根據(jù)實施例2最后一段的通用方法并且可以無限制地變化，用(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺(IV，實施例2)和馬來酸為起始原料進行制備，得到標(biāo)題化合物，mp＝150-151℃。
實施例6(2，4-二1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，磷酸鹽(V)根據(jù)實施例2最后一段的通用方法并且可以無限制地變化，用(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺(IV，實施例2)和磷酸為起始原料進行制備，得到標(biāo)題化合物，mp＝200-201℃。
實施例7(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，叔丁基酯(VI)將正丁基鋰(4.26mL；1.6M的己烷)加到在-15℃的2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(III，實施例2，2.0g)的THF(50mL)混合物中，并將該混合物在20-25℃攪拌2小時。將混合物分配在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷中，并將有機相干燥然后濃縮。將粗產(chǎn)物進行色譜分離(硅膠己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(70/25/5))得到標(biāo)題化合物，mp＝131-133℃；NMR(CDCl3)7.87，7.15，4.92，3.92，3.61，1.96和1.43δ；MS(m/z)421(M+)。
實施例8(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，鹽酸鹽(VII)將(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，叔丁基酯(VI，實施例7，2.5g)的鹽酸水溶液(1.0M)混合物加熱回流2小時，然后將該混合物冷卻并濃縮至約原體積的1/3。過濾所得固體，得到標(biāo)題化合物，mp＝250-253℃；NMR(CDCl3)8.07，7.35，5.21，4.10，3.73，和2.11δ；IR(純凈)2925，1736，1627，1608，1568，1445和1193 cm-1。
實施例9(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，嗎啉酰胺(IV)和一鹽酸鹽(V)將(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，鹽酸鹽(VII，實施例8，1.41g)的二氯甲烷(20mL)和乙腈(20mL)混合物用三乙胺(1.08mL)處理，冷卻至-5℃，然后用氯甲酸異丁基酯(0.50mL)處理。將該混合物攪拌20分鐘，然后用嗎啉(0.83mL)處理。將混合物攪拌2小時，然后分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液中。分離兩相并干燥有機相，然后濃縮，用色譜法(硅膠；丙酮/二氯甲烷，10/90)純化剩余物得到標(biāo)題化合物的游離堿，mp220-222℃。
將標(biāo)題化合物(IV)的游離堿(1.3g)的甲醇(50mL)混合物用1當(dāng)量甲醇的鹽酸處理。從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶固體得到標(biāo)題化合物，mp＝238-240℃；NMR(CH3OD)8.07，7.42，7.35，7.27，5.31，3.98，3.80，3.69，3.59和2.06δ。
實施例10(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，2-氨基甲基吡啶酰胺(IV)和二鹽酸鹽(V)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用2-(氨基甲基)吡啶代替嗎啉，并且在鹽的形成中用2當(dāng)量鹽酸，得到標(biāo)題化合物的游離堿(IV)，然后將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，mp＝162-165℃；NMR(CH3OD)8.77，8.58，8.00，7.47，7.37，7.30，5.33，4.81，4.10，3.74和2.12δ。
實施例11(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，酰胺(IV)和鹽酸鹽(V)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用氨代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物的游離堿(IV)，然后將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，mp＝260-264℃；NMR(CH3OD)8.06，7.36，5.12，4.05，3.67和2.08δ。
實施例12(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，1-氨基-1-脫氧山梨糖醇酰胺(IV)和鹽酸鹽(V)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用1-氨基-1-脫氧山梨糖醇代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物的游離堿(IV)，然后將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，mp＝122-126℃；MS(m/z)計算值＝529.2774，實測值＝529.2779。
實施例13(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，脯氨酸酰胺(IV)和鹽酸鹽(V)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用脯氨酸代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物的游離堿(IV)，然后將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，mp＝118-120℃；MS(m/z)計算值＝462.2379，實測值＝462.2371。
實施例14(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，甘氨酸酰胺(IV)和鹽酸鹽(V)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用甘氨酸代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物的游離堿(IV)，然后將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，mp＝155-160℃；NMR(CH3OD)8.04，7.47，7.37，7.29，5.17，4.00，3.66，3.30和2.08δ。
實施例15(2，4-二-1-吡咯烷基9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，羥胺酰胺(IV)和鹽酸鹽(V)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用O-芐基羥胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物的游離堿(I-V)，將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物的O-芐基衍生物，mp＝184-186℃。通過在鈀-炭(10％，504mg)，DMF(50mL)和氫氣(45psi，5.5小時)存在下氫化使該物質(zhì)脫芐基化。過濾和濃縮濾液得到標(biāo)題化合物的游離堿(IV)，mp＝147-150℃。根據(jù)實施例9的方法形成鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物，mp＝210-212℃；MS(m/z)計算值381.2039，實測值381.2028。
實施例16(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，3-羥基吡咯烷酰胺(IV)及鹽(V)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用3-羥基吡咯烷代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物，mp＝224-226℃；MS(m/z)＝434.1(M+)，以及鹽酸鹽，mp＝145-150℃。
實施例17(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，4-氨基-1-丁醇酰胺(IV)和鹽酸鹽(V)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用4-氨基-1-丁醇代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物，mp＝199-201℃；將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，mp＝108-110℃。MS(m/z)計算值＝436.2587，實測值＝436.2574。
實施例18(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，4-氨基丁酸酰胺(IV)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用4-氨基丁酸代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物，mp＝215-220℃；MS(m/z)計算值＝450.2379，實測值450.2379。
實施例19(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，2-羥基吡咯烷酰胺(IV)根據(jù)實施例9的通用方法并且可以無限制地變化，但是用4-氨基丁醛二乙縮醛代替嗎啉，得到縮醛中間體，mp＝153-156℃。根據(jù)《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，48，3667(1983)的一般方法水解該縮醛。將縮醛中間體(103mg)，碘化鈉(80mg)，和甲基三氯硅烷(0.05mL)的乙腈(2mL)混合物在20-25℃攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物分配在碳酸氫鈉水溶液，硫代硫酸鈉和二氯甲烷中。分離兩相并干燥有機相，然后濃縮。色譜分離(硅膠；丙酮/二氯甲烷，10/90)剩余物得到標(biāo)題化合物(游離堿)，mp＝185-190℃；MS(m/z)計算值＝434.2430，實測值＝434.2421。 NMR(CH3OD)7.87，7.65，7.26，7.16，5.47，5.28，4.88，4.84，4.79，3.93，3.66-3.61和1.99-1.91δ。
路線A
路線B
路線C
權(quán)利要求
1.式(IV)的嘧啶并[4，5-b]吲哚類及其可藥用鹽，
(IV)其中R1-1和R1-2與連接的氮原子一起形成下列雜環(huán)1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基的雜環(huán)；其中R2-1和R2-2與連接的氮原子一起形成下列雜環(huán)1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基的雜環(huán)，條件是R1-1/R1-2的雜環(huán)與R2-1/R2 -2的相同；其中n1是1-3；其中R3-1是(1)-H，(2)C1-C3烷基，或(3)-φ；其中R3-2是(1)-H，(2)-CH2-[2-吡啶基]，(3)-CH2-[3-吡啶基]，(4)-CH2-[4-吡啶基]，(5)-CH2-[CH(OH)]4-CH2-OH，(7)-CH2-COOH，(8)-OH，(9)-CH2-CH2-CH2-CH2-OH，或(10)-CH2-CH2-CH2-CO-OH，其中R3-1和R3-2與連接的氮原子一起形成下列雜環(huán)(1)1-吡咯烷基，(2)1-哌啶基，(3)4-嗎啉基，(4)2-羥基-1-吡咯烷基，(5)3-羥基-1-吡咯烷基，或(6)1-脯氨酰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IV)三環(huán)胺類，其中R1-1及R1-2和R2 -1及R2-2與連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IV)三環(huán)胺類，其中n1是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IV)三環(huán)胺類，其中其中R3-1是(1)-H及R3-2是(1)-H，(2)-CH2-[2-吡啶基]，(5)-CH2-[CH(OH)]4-CH2-OH，(7)-CH2-COOH，(8)-OH，(9)-CH2-CH2-CH2-CH2-OH，或(10)-CH2-CH2-CH2-CO-OH，其中R3-1和R3-2與連接的氮原子一起形成下列雜環(huán)(1)1-吡咯烷基，(2)1-哌啶基，(3)4-嗎啉基，(4)2-羥基-1-吡咯烷基，(5)3-羥基-1-吡咯烷基，或(6)1-脯氨酰。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(IV)三環(huán)胺類，其中R3-1及R3-2和R2 -1及R2-2與連接的氮原子一起形成l-吡咯烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的式(IV)三環(huán)胺類，其中可藥用鹽選自鹽酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，馬來酸鹽和磷酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(IV)三環(huán)胺類，其選自(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，嗎啉酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，2-氨基甲基吡啶酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，1-氨基-1-脫氧山梨糖醇酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，脯氨酸酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，甘氨酸酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，羥胺酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，3-羥基吡咯烷酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，4-氨基-1-丁醇酰胺，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，4-氨基丁酸酰胺和(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，2-羥基吡咯烷酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式(IV)三環(huán)胺類，其是(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，
9.根據(jù)權(quán)利要求7的式(IV)三環(huán)胺類，其是(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，一鹽酸鹽，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，硫酸鹽，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，甲磺酸鹽，(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，馬來酸鹽和(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，吡咯烷酰胺，磷酸鹽。
10.(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，叔丁基酯。
11.(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸及其可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其是(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙酸，鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療哮喘的嘧啶并[4，5－b]吲哚類(Ⅳ)和嘧啶并[4，5－b]吲哚鹽類(Ⅴ)以及其制備方法。
文檔編號A61P37/08GK1239961SQ97180464
公開日1999年12月29日 申請日期1997年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月8日
發(fā)明者G·L·邦迪 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司