專(zhuān)利名稱(chēng)：作為治療劑的環(huán)戊烷庚(烯)酸,2－雜芳基烯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及環(huán)戊烷庚酸，2-雜芳基烯基衍生物，它可以在1位被羥基，烷氧基，氨基和酰氨基取代，如1-OH環(huán)戊烷庚酸，2雜芳基烯基衍生物。這些化合物是有力的降眼壓藥，尤其適用于青光眼的治療。
2．相關(guān)技術(shù)降眼壓藥被用于治療多種高眼壓癥狀，如術(shù)后和激光角前突(trabeculecomy)后高眼壓發(fā)作，青光眼，以及作為術(shù)前的附加物。
青光眼是一種以眼內(nèi)壓力增加為特征的眼病。根據(jù)其病因?qū)W，青光眼已經(jīng)被劃分為原發(fā)性或繼發(fā)性青光眼。例如，成人的原發(fā)性青光眼(先天性青光眼)既可以是開(kāi)角(open-angle)或者急性或慢性閉角(angle-closure)青光眼。繼發(fā)性青光眼源自先前存在的眼病，如眼色素層炎，眼內(nèi)腫瘤或白內(nèi)障擴(kuò)張。
目前還不知道原發(fā)性青光眼的基礎(chǔ)誘因。眼內(nèi)張力的增加是由于體液水外流受到阻礙。對(duì)于慢性開(kāi)角青光眼，前房及其解剖結(jié)構(gòu)都是正常的，但體液水的滲漏被阻礙。而對(duì)于急性或慢性閉角青光眼，前房是空的，濾角(filtration angle)是狹窄的，虹膜可能阻礙了鞏膜靜脈竇(施累姆氏管)入口處的小梁網(wǎng)。瞳孔擴(kuò)張會(huì)將虹膜推離這個(gè)角，而且會(huì)產(chǎn)生瞳孔阻斷，進(jìn)而沉積出一個(gè)急性發(fā)作。前房角狹窄的眼睛先傾向于閉角青光眼多種嚴(yán)重程度的急性發(fā)作。
繼發(fā)性青光眼是由于體液水從后房流向前房，然后流入鞏膜靜脈竇時(shí)受到干擾造成的。前房部分的炎癥可以通過(guò)引起虹膜膨起中完全后房粘連來(lái)防止水分跑掉，并且可以將滲漏通道插到分泌物中。其它普遍的原因是眼內(nèi)腫瘤，白內(nèi)障擴(kuò)張，中央視網(wǎng)膜靜脈閉合，眼睛創(chuàng)傷，外科手術(shù)和眼內(nèi)出血。
考慮到所有這些類(lèi)型，約有2％40歲以上的人患青光眼，而且，在迅速失去視力之前會(huì)近視幾年。在沒(méi)有指定采用手術(shù)的情況下局部b-腎上腺受體拮抗藥一直是人們選擇的治療青光眼的傳統(tǒng)藥物。
已有報(bào)道稱(chēng)某些類(lèi)二十烷酸及其衍生物具有降眼壓活性，并且已經(jīng)推薦將它們用于青光眼治療。類(lèi)二十烷酸及其衍生物包括大量生物學(xué)上重要的化合物，如前列腺素及其衍生物。前列腺素可以被描述為具有以下結(jié)構(gòu)式的前列腺烷酸的衍生物 取決于前列腺烷酸骨架的脂環(huán)烴環(huán)上的結(jié)構(gòu)和取代基，多種類(lèi)型的前列腺素是已知的。更進(jìn)一步的分類(lèi)是根據(jù)側(cè)鏈上不飽和鍵的數(shù)量而定，用前列腺素屬型后面的數(shù)字下標(biāo)表示，如前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E2(PGE2)，以及根據(jù)脂環(huán)烴環(huán)上的取代基的構(gòu)型而定，用α或β表示，如前列腺素F2α(PGF2α)。
以前，前列腺素被認(rèn)為是有力的降眼壓藥。但是，近十年來(lái)的證據(jù)表明，有些前列腺素是高效降眼壓藥，它們非常適用于青光眼的長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)治療(例如，參見(jiàn)Bito，L．Z．的《用前列腺素進(jìn)行生物保護(hù)》(Biological Protection with Prostaglandins)，Cohen，M．M．，ed．，Boca Raton，F(xiàn)la，CRC Press Inc．，1985，pp．231-252；及Bito，L．Z．的《青光眼治療的實(shí)用藥理學(xué)》(Applied Pharmacology in the MedicalTreatment of Glaucomas)，Drance，S．M．和Neufeld，A．H．，eds．，NewYork，Grune & Stratton，1984，pp．477-505)。這些前列腺素包括PGF2α，PGF1α，PGE2，以及這些化合物的一些脂溶性酯，例如，這些化合物的C1-C2烷基酯如1-異丙酯。
雖然還不準(zhǔn)確地知道它們的機(jī)理，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，前列腺素引起的眼壓下降是由于眼色素層流出物的增加(Nilsson等人，《眼視力科學(xué)研究(增刊)》(Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．(suppl．))，284(1987))。
PGF2α的異丙酯已經(jīng)顯示出比其母化合物大得多的降壓能力，估計(jì)是因?yàn)樗芨行У貪B透角膜的原因。1987年，該化合物被稱(chēng)為“有記載以來(lái)最有效的降眼壓藥”(例如，參見(jiàn)Bito，L．Z．的《古代眼科學(xué)》(Arch．Ophthalmol．)，105∶1036(1987)；及Siebold等人，《前藥》(Prodrug)，5∶3(1989))。
盡管前列腺素沒(méi)有顯著的眼內(nèi)副作用顯現(xiàn)，人們已經(jīng)將這種化合物用于人眼的局部治療與眼表面(結(jié)膜)充血和外來(lái)物體的感覺(jué)問(wèn)題相聯(lián)系，尤其是PGF2α及其前藥如它的1-異丙酯。在與眼壓增加有關(guān)疾病如青光眼的治療中前列腺素的臨床優(yōu)勢(shì)受到這些副作用的很大限制。
在一系列受讓給Allergan，Inc．的未決美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)了降眼壓活性增加并且無(wú)副作用或副作用大大降低的前列腺素酯。未決申請(qǐng)USSN596，430(申請(qǐng)日1990年10月10日)涉及到某些11-?；?前列腺素，如11-新戊酰基、11-乙?；?1-異丁?；?、11-戊?；?1-異戊?；鵓GF2α。降低眼內(nèi)壓的15-酰基前列腺素公開(kāi)于未決申請(qǐng)USSN175，476(申請(qǐng)日1993年12月29日)。類(lèi)似地，前列腺素11，15-、9，15-和9，11-二酯，如11，15-二新戊?；鵓GF2α具有降眼壓活性也是已知的(參見(jiàn)未決申請(qǐng)USSN385，645(申請(qǐng)日1989年7月7日，現(xiàn)在是美國(guó)專(zhuān)利4，994，274)；584，370(申請(qǐng)日1990年9月18日，現(xiàn)在是美國(guó)專(zhuān)利5，028，624)；及585，284(申請(qǐng)于1990年9月18日，現(xiàn)在是美國(guó)專(zhuān)利5，034，413))。所有這些專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容在此引作參考。本專(zhuān)利申請(qǐng)還涉及到美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)08／726，921，申請(qǐng)日為1996年10月7日，署名為Burk，它是美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)08／443，992，申請(qǐng)日為1995年5月18日，署名為Burk，的繼續(xù)申請(qǐng)(File Wrapper Continuation)，兩篇專(zhuān)利申請(qǐng)全部在此引作參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療高眼壓的方法，包括給患有高眼壓的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式(I)化合物， 其中，陰影劃線(xiàn)部分表示α鍵；實(shí)心三角代表β鍵；波浪線(xiàn)部分代表α或β鍵；虛(短劃)線(xiàn)部分表示一個(gè)雙鍵或單鍵；R是取代的雜芳基，它至少有兩個(gè)選自下列基團(tuán)的側(cè)基取代基低級(jí)烷基如C1-C6烷基，鹵素，三氟甲基，COR1，COCF3，SO2NR1，NO2或CN，或者，至少有一個(gè)氰基取代基，即CN；R1是氫或至多有6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；X選自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2個(gè)氫基團(tuán)，以及其9、11或15低級(jí)烷基酯；但條件是，如果所說(shuō)雜芳基是二氯噻吩基，則化合物不能是1-羧酸或其酰胺。本發(fā)明另一方面涉及滴眼液，其中含有治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽，所有符號(hào)定義如上，與無(wú)毒的可眼用液體載體混合，包裝在適于計(jì)量化使用的容器內(nèi)。尤其是雜芳基上的取代基可以選自低級(jí)烷基如C1-C6烷基，鹵素如氟、氯和溴，三氟甲基(CF3)，COR1如COCH3，COCF3，SO2NR1如SO2NH2，NO2或CN，等。
本發(fā)明還有一個(gè)方面涉及一種藥物產(chǎn)品，它包含適于將其內(nèi)容以計(jì)量形式進(jìn)行分散的容器和上面定義的其中的滴眼液。
最后，上面結(jié)構(gòu)式代表的并將在下文中公開(kāi)和用于本發(fā)明方法的某些化合物是新的和非顯而易見(jiàn)的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是具體公開(kāi)于下面實(shí)施例5(a)-(e)的某些本發(fā)明1-羧酸化合物的化學(xué)合成流程圖。
圖2是具體公開(kāi)于下面實(shí)施例5(f)和11(f)的某些本發(fā)明1-羧酸或1-酰氨基化合物的化學(xué)合成流程圖。
圖3是具體公開(kāi)于下面實(shí)施例11(a)-(e)的某些本發(fā)明1-酰氨基化合物的化學(xué)合成流程圖。
圖4是具體公開(kāi)于下面實(shí)施例11(g)-(j)的某些本發(fā)明1-酰氨基化合物的化學(xué)合成流程圖。
圖5是具體公開(kāi)于下面實(shí)施例12(a)-(b)和12(k)-(1)的某些本發(fā)明1-異丙酯化合物的化學(xué)合成流程圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及非酸性環(huán)戊烷庚(烯)酸，2-雜芳基烯基衍生物作為治療劑如降眼壓藥的用途。用于本發(fā)明的這些化合物可用下面結(jié)構(gòu)式(I)概括， 其中的取代基和符號(hào)定義如上。碳5和6(C-5)之間和碳13和14(C-13)之間的虛線(xiàn)代表單鍵或雙鍵。如果C-5或C-13處用的是兩實(shí)線(xiàn)，則表示雙鍵具體的構(gòu)型。C-8、C-9和C-11位的陰影線(xiàn)表示α構(gòu)型。C-12位的三角形代表β方位。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括有下面結(jié)構(gòu)式(II)的化合物， 其中Z選自O(shè)和S；A選自C或CR2；R2，R3和R4選自氫，氰基，鹵素和有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。優(yōu)選地，當(dāng)X是-N(R1)2時(shí)，Y是=0。更優(yōu)選地，至少R2，R3和R4之一獨(dú)立地選自氯，溴，碘，氰基和甲基。
對(duì)于本發(fā)明另一方面，至少R2，R3和R4之一是溴而至少R2，R3和R4中其它一個(gè)是溴或甲基；或者R2，R3和R4是氯；或者至少R2，R3和R4之一是甲基而至少R2，R3和R4中其它一個(gè)是溴或碘。本發(fā)明另一方面，R2是氰基，R3和R4是氫。
另一優(yōu)選基團(tuán)為式(III)化合物， 上式中的取代基和符號(hào)定義如上，R5是氫。
本發(fā)明上述化合物可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法制備，也可以根據(jù)下面實(shí)施例制備。
下列化合物是本發(fā)明特別優(yōu)選的代表性化合物7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5f)
7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11f)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11h)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11j)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12k)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(121)可藥用鹽是任何保留了母化合物活性并對(duì)給藥對(duì)象沒(méi)有任何有害或不希望的作用的鹽。特別令人感興趣的鹽是與無(wú)機(jī)離子如鈉、鉀、鈣、鎂和鋅離子形成的鹽。
藥物組合物可以如下制備將至少一種治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用酸加成鹽作為活性成分與常規(guī)可眼用藥物賦形劑混合，并制成適合局部眼用的單位劑量形式。典型的治療有效量是在液體制劑中活性成分占約0．0001-5％(w／v)，優(yōu)選占約0．001-1．0％(w／v)。
對(duì)于眼用，優(yōu)選用生理鹽水溶液作為主要載體制成溶液。這種滴眼液的pH應(yīng)該用適當(dāng)?shù)木彌_系統(tǒng)維持在6．5-7．2。該制劑還可以含有常規(guī)的可藥用防腐劑，穩(wěn)定劑和表面活性劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選防腐劑包括，但不限于，氯化苯甲烴銨，三氯叔丁醇，硫汞撒，乙酸苯汞和硝酸苯汞。優(yōu)選的表面活性劑是，例如，Tween80。類(lèi)似地，多種優(yōu)選的載體可以用于本發(fā)明眼用制劑。這些載體包括，但不限于，聚乙烯醇，聚維酮，羥丙基甲基纖維素，泊咯沙姆，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素和純化水。
也可以根據(jù)需要或?yàn)榱朔奖慵尤霃埩φ{(diào)節(jié)劑。所說(shuō)張力調(diào)節(jié)劑包括，但不限于鹽，特別是氯化鈉，氯化鉀，甘露糖醇和甘油，或者，任何其它合適的可眼用張力調(diào)節(jié)劑。
只要所得制劑是可眼用的，多種緩沖液和調(diào)節(jié)pH的緩沖液都可以使用。因此，緩沖液包括乙酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，磷酸鹽緩沖液和硼酸鹽緩沖液。也可以根據(jù)需要用酸或堿調(diào)節(jié)這些制劑的pH。
類(lèi)似地，本發(fā)明中也可以使用可眼用抗氧化劑，包括但不限于焦亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉，乙?；腚装彼?，丁基化的羥基茴香醚和丁基化的羥基甲苯。
可用于本發(fā)明眼用制劑的其它賦形劑成分是螯合劑。優(yōu)選的螯合劑是無(wú)牙二鈉(edentate disodium)，盡管可以用其它螯合劑代替它或與其一起使用。
各種成分的常用量如下成分 量(％w／v)活性成分 約0．001-5防腐劑0-0．10載體 0-40張力調(diào)節(jié)劑1-10緩沖液0．01-10pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)到pH4．5-7．5抗氧化劑 根據(jù)需要表面活性劑根據(jù)需要純化水根據(jù)需要補(bǔ)充到100％
本發(fā)明活性化合物的實(shí)際劑量取決于具體化合物和所要治療的癥狀。合適劑量的選擇屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范疇。
本發(fā)明眼用制劑通常封裝成適于計(jì)量使用的形式，例如，封裝在裝有滴管的容器中，這樣便于用到眼睛里。適于滴用的容器通常用惰性無(wú)毒的彈性材料制成，一般盛有約0．5-15ml溶液。
下列非限制性實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，并且匯總于圖1-5的反應(yīng)流程圖中，其中，在實(shí)施例和附圖中用同樣的命名指示相同化合物。
實(shí)施例17-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5a)步驟1烯酮(2a)的制備在冷卻到0℃的氫化鈉(26mg，1．14mmol)的四氫呋喃(THF)(2．1ml)懸浮液中加入4-[5-(2-氰基)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯(325mg，1．14mmol)的THF(2．1ml)。15分鐘后加入醛1(500mg，1．03mmol)的THF(3．0ml)溶液，允許用8小時(shí)讓反應(yīng)溶液慢慢升至23℃。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜(FCC)(硅膠，3∶1己烷／EtOAc)純化，得到231mg(37％)烯酮2a。
步驟2α-醇(3a)的制備在0℃將四氫硼酸(tetrahydridoborate)鈉(15mg，0．40mmol)加到烯酮2a(231mg，O．38mmol)的MeOH(3．0ml)溶液中。1小時(shí)后抽真空除去溶劑，剩余物與1N NaOH和EtOAc一起攪拌0．5小時(shí)。所得混合物用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠，2∶1己烷／EtOAc)純化，得到66mg(29％)純?chǔ)?醇3a。
步驟3三羥基酯(4b)的制備將α-醇3b(66mg，0．11mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(33mg，0．13mmol)的MeOH(1．0ml)溶液在23℃攪拌12小時(shí)。抽真空除去溶劑。剩余物用EtOAc稀釋?zhuān)缓笠来斡?N HCl，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠，100％EtOAc)純化，得到28mg(59％)三羥基酯4b。
步驟4三羥基酯(4a)的皂化在23℃將氫氧化鋰(0．3ml的0．5N水溶液，0．15mmol)加到三羥基酯4a(28mg，0．081mmol)的THF(0．6ml)溶液中。16小時(shí)后反應(yīng)混合物用1N HCl酸化，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速柱色譜(硅膠，9∶1 CH2Cl2／MeOH)純化，得到16mg(60％)標(biāo)題化合物5a。
實(shí)施例27-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5b)根據(jù)上述5a的合成方法，用4-[5-(2，3，4-三碘)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯為原料進(jìn)行制備，得到38mg游離酸5b。
實(shí)施例37-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5c)根據(jù)上述5a的合成方法，用4-[5-(2，3-二氯)噻吩基]-2-氧丁基膦酸二甲酯為原料進(jìn)行制備，得到10mg游離酸5c。
實(shí)施例47-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5d)根據(jù)上述5a的合成方法，用4-[5-(2-碘-4-甲基)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯為原料進(jìn)行制備，得到22mg游離酸5d。
實(shí)施例57-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5e)根據(jù)上述5a的合成方法，用4-[4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯為原料進(jìn)行制備，得到9mg游離酸5e。
實(shí)施例67-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5f)步驟1烯酮(enone)(7)的制備在冷卻到0℃的氫化鈉(370mg，15．4mmol)的四氫呋喃(THF)(12．0ml)懸浮液中加入4-[3-(2，5-二氯)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯(5．1g，15．4mmol)的THF(8．0ml)。15分鐘后加入醛6(3．55g，14．0mmol)的THF(5．0ml)溶液，允許用8小時(shí)讓反應(yīng)溶液慢慢升至23℃。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜(硅膠，3∶1己烷／EtOAc)純化，得到4．4g(69％)烯酮7。
步驟2THP醚(8)的制備在0℃將四氫硼酸鈉(194mg，5．14mmol)加到攪拌的烯酮7(2．36g，5．14mmol)的MeOH(10．3ml)溶液中。2小時(shí)后抽真空除去溶劑，剩余物用飽和氯化銨水溶液和EtOAc稀釋。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到相應(yīng)的烯丙醇為粘稠油。
將烯丙醇和Wilkinson催化劑(775mg，0．84mmol)的THF(7．0ml)溶液在一大氣壓氫氣下抽真空和清洗。12小時(shí)后抽真空除去溶劑，剩余物經(jīng)FCC(硅膠，3∶1己烷／EtOAc)純化，得到824mg(29％)相應(yīng)的二氫醇。
將所得二氫醇，3，4-二氫-2H-吡喃(1．4ml，15．4mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(39mg，0．15mmol)的CH2Cl2(3．1ml)在23℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)物用EtOAc稀釋?zhuān)缓笠来斡?N HCl，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)FCC(硅膠，31己烷／EtOAc)純化，得到727mg(75％)THP保護(hù)的醚8。
步驟3給8加上α-鏈在-78℃將二異丁基氫化鋁(0．86ml的1．0M CH2Cl2溶液，0．86mmol)加到內(nèi)酯8(313mg，0．57mmol)的CH2Cl2(1．2ml)溶液中。0．5小時(shí)后用飽和酒石酸鉀鈉水溶液淬滅反應(yīng)，然后允許升至室溫。混合物用CH2Cl2萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到相應(yīng)的乳醇為清澈無(wú)色的油。
在0℃向(4-羧基丁基)三苯基溴化磷(800mg，1．80mmol)的THF(7．2ml)懸浮液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(718mg，3．6mmol)。0．5小時(shí)后將橙紅色混合物冷卻到-78℃，并加入所得乳醇的THF(3．0ml)溶液。允許反應(yīng)混合物自然升至室溫，這時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)FCC(硅膠，3∶2EtOAc／己烷)純化，得到180．5mg(50％)游離酸10。
步驟4雙THP保護(hù)的酸10的脫保護(hù)將10(44mg，0．07mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(21mg，0．084mmol)的MeOH(1．0ml)溶液在23℃攪拌12小時(shí)。抽真空除去溶劑。剩余物用EtOAc稀釋?zhuān)缓笠来斡?N HCl，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)FCC(硅膠，100％EtOAc)純化，得到15mg(46％)三羥基酸5f。
實(shí)施例77-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11a)在-78℃將氨氣(約4．5ml)濃縮到一個(gè)盛有三羥基酯4a(52mg，0．12mmol)和氯化銨(192mg，3．56mmol)的試管中。將試管密封，然后在60℃加熱24小時(shí)。結(jié)束后立即將試管冷卻到-78℃，通氣并允許其自然升至室溫。將剩余物溶解于飽和NH4Cl和EtOAc中。分離有機(jī)相，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮濾液。剩余物經(jīng)FCC(硅膠，9∶1CH2Cl2／MeOH)純化，得到15mg(30％)標(biāo)題化合物11a。
實(shí)施例87-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11b)根據(jù)上述11a的合成方法，用三羥基酯4b為原料進(jìn)行制備，得到22mg酰胺11b。
實(shí)施例97-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11c)根據(jù)上述11a的合成方法，用三羥基酯4c為原料進(jìn)行制備，得到6mg酰胺11c。
實(shí)施例107-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11d)根據(jù)上述11a的合成方法，用三羥基酯4d為原料進(jìn)行制備，得到6mg酰胺11d。
實(shí)施例11
7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11f)將游離酸10(78mg，0．123mmol)，碘甲烷(77ml，1．23mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一-7-烯(0．11ml，0．74mmol)的丙酮(1．0ml)溶液在23℃攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，剩余物經(jīng)FCC(硅膠，3∶1 EtOAc／己烷)純化，得到53mg對(duì)應(yīng)的甲酯。
將該甲酯(53mg，0．082mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(25mg，0．098mmol)的MeOH(0．5ml)溶液在23℃攪拌12小時(shí)。抽真空除去溶劑。剩余物用EtOAc稀釋?zhuān)缓笠来斡?N HCl，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)FCC(硅膠，100％EtOAc)純化，得到28mg對(duì)應(yīng)的三羥基酯。
在-78℃將氨氣(約4．0ml)濃縮到一個(gè)盛有所得三羥基酯(52mg，0．12mmol)和氯化銨(122mg，2．28mmol)的試管中。將試管密封，然后在60℃加熱72小時(shí)。結(jié)束后立即將試管冷卻到-78℃，通氣并允許其自然升至室溫。將剩余物溶解于飽和NH4Cl和EtOAc中。分離有機(jī)相，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮濾液。剩余物經(jīng)FCC(硅膠，9∶1CH2Cl2／MeOH)純化，得到17mg(52％)標(biāo)題化合物11f。
實(shí)施例12N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11g)將三羥基酯4g(36mg，0．742mmol)和2-羥基乙胺(0．43ml，7．2mmol)的MeOH(4．0ml)溶液在80℃加熱48小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫并真空濃縮，剩余物經(jīng)FCC(硅膠，9∶1 CH2Cl2／MeOH)純化，得到35mg(92％)酰胺11g。
實(shí)施例13N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11h)根據(jù)上述11g的合成方法，用乙胺為原料進(jìn)行制備，得到25mg(66％)酰胺11h。
實(shí)施例14N-2-羥基乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11i)
根據(jù)上述11g的合成方法，用三羥基酯4i為原料進(jìn)行制備，得到30mg(58％)酰胺11i。
實(shí)施例15N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11j)根據(jù)上述11h的合成方法，用三羥基酯4j為原料進(jìn)行制備，得到30mg(61％)酰胺11j。
實(shí)施例167-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12a)將游離酸5a(38mg，0．090mmol)，2-碘丙烷(45ml，0．45mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一-7-烯(40ml，0．27mmol)的丙酮(0．18ml)溶液在23℃攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，剩余物經(jīng)FCC(硅膠，3∶1 EtOAc／己烷)純化，得到15mg(36％)異丙酯12a。
實(shí)施例177-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12b)根據(jù)上述12a的合成方法，用游離酸5b為原料進(jìn)行制備，得到12mg(50％)酰胺12b。
實(shí)施例187-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12k)根據(jù)上述12a的合成方法，用游離酸5k為原料進(jìn)行制備，得到24mg(56％)酰胺12k。
實(shí)施例197-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(121)根據(jù)上述12a的合成方法，用游離酸51為原料進(jìn)行制備，得到10mg(14％)酰胺121。
對(duì)一些上述化合物進(jìn)行了多種如下所述的體外活性測(cè)定，其結(jié)果列于表中。
用分離的平滑肌制品進(jìn)行不同前列腺素類(lèi)受體的體外活性測(cè)量。在分離出的貓科動(dòng)物的虹膜括約肌收縮時(shí)測(cè)量FP活性。在分離出的豚鼠回腸的縱向平滑肌收縮時(shí)測(cè)量EP1活性。在分離出的豚鼠輸精管受到電場(chǎng)刺激而引起的抽搐反應(yīng)受到抑制時(shí)和分離出的小雞回腸的縱向平滑肌收縮時(shí)測(cè)量EP3活性。也可以在分離出的兔頸靜脈的平滑肌放松時(shí)進(jìn)行測(cè)量，該靜脈制品顯然含有唯一的敏感PGF2α受體，暫時(shí)稱(chēng)其為FPVASC。TP血管收縮活性可以在分離出的鼠胸腔主動(dòng)脈環(huán)收縮時(shí)進(jìn)行測(cè)量。對(duì)健康捐獻(xiàn)人之血小板的作用可以通過(guò)將富血小板血漿與本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)來(lái)測(cè)定。對(duì)凝聚抑制的測(cè)定是通過(guò)測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)由20μM ADP引起的富血小板血漿中血小板凝聚的抑制能力來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
除了刺激牽涉貓虹膜的FP受體之外，還有一些刺激EP3受體的例子。利用對(duì)EP3受體有促效活性的化合物具有細(xì)胞保護(hù)性和抗分泌性能的優(yōu)點(diǎn)可用它們治療胃或十二指腸潰瘍。也可以將它們用作治療輔劑與阿斯匹林類(lèi)藥物和甾族化合物聯(lián)合使用以限制胃腸道的副作用。EP3促效藥刺激子宮平滑肌，因此可用來(lái)終止女人懷孕。EP3促效藥還被用于(子宮)頸成熟過(guò)程，并可用來(lái)誘使分娩。
其它有效治療應(yīng)用為下列疾病骨質(zhì)疏松癥，便秘，腎病，性功能障礙，脫發(fā)，糖尿病，癌癥和免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)疾病。
許多實(shí)例已經(jīng)表明本發(fā)明化合物對(duì)FP受體，即暫稱(chēng)為FPVASC并牽涉兔頸靜脈制品中的血管內(nèi)皮，具有活性。由于這些活性劑可能是血管擴(kuò)張藥，因此它們對(duì)高血壓和組織血液灌注受到危害的所有疾病都有效。這些疾病包括，但不限于，全身性高血壓，絞痛，中風(fēng)，視網(wǎng)膜血管病，跛行，雷諾氏病，糖尿病和肺動(dòng)脈高血壓。
本發(fā)明化合物還可用于治療多種病理生理學(xué)疾病，包括急性心肌梗塞，血管血栓形成，高血壓，肺動(dòng)脈高血壓，缺血性心臟病，充血性心力衰竭，及心絞痛。在這些情況下本化合物可以任何促使血管擴(kuò)張進(jìn)而緩解疾病癥狀的方式給藥。例如，可以口服，透皮，非腸道，皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)或面頰方式給藥。
本發(fā)明化合物可以獨(dú)自使用，也可以與其它已知的血管擴(kuò)張藥結(jié)合使用。
本發(fā)明化合物可以配制成含有約0．10-10％活性成分的乳膏，基質(zhì)采用，例如，白凡士林，礦物油和凡士林，及羊毛脂醇。其它適合的基質(zhì)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
可以采用眾所周知的方法制造本發(fā)明藥物制劑，例如，采用常用的溶解或懸浮的方式把水溶性或可懸浮的本化合物溶解或懸浮于基質(zhì)中。對(duì)于所說(shuō)的其它病理生理學(xué)疾病治療過(guò)程中的給藥方式，可口服使用的藥物制劑包括明膠制成的壓入配合式膠囊，及明膠制成的軟的密封膠囊，增塑劑為甘油或山梨糖醇。壓入配合式膠囊可以含有液體形式的與填充物混合的活性化合物，填充物包括乳糖，粘合劑如淀粉，和／或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂，并可任選穩(wěn)定劑。對(duì)于軟膠囊，最好將活性化合物溶解或懸浮于適當(dāng)液體中，如緩沖的鹽溶液。此外，可以加入穩(wěn)定劑。
除了可以是液體形式，例如，在明膠膠囊或其它適當(dāng)載體中之外，藥物制劑中還可以含有某些適當(dāng)?shù)馁x形劑以便于將活性化合物加工到藥物制劑中。因此，口服使用的藥劑可以通過(guò)以下步驟制成將活性化合物的溶液粘結(jié)到固體載體上，然后任選研磨所得混合物，如果需要或必要，加入適當(dāng)?shù)闹鷦┖蠹庸こ深w?；旌衔?，得到片劑或錠劑芯。
適當(dāng)?shù)馁x形劑，特別是填充劑，包括糖類(lèi)如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制品，和／或磷酸鈣如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，inder如淀粉糊，例如，玉米淀粉，小麥淀粉，富淀粉物，馬鈴薯淀粉，以及明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和／或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，還可以加入崩解劑，如上述淀粉類(lèi)和羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。上述輔劑包括流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，如二氧化硅，滑石，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和／或聚乙二醇。如果需要，可以在錠劑芯外加適當(dāng)包衣以抵御胃液。為此，可以采用濃縮的糖溶液，其中任選含有阿拉伯膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和／或二氧化鈦，漆溶液，及適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了制作抵御胃液的包衣可以采用適當(dāng)纖維素制品的溶液，如乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。片劑或錠劑的包衣中可以加入染料或顏料，例如，為了識(shí)別或?yàn)榱吮硎净钚曰衔锏膭┝俊?br> 適于靜脈內(nèi)或非腸道給藥的制劑包括活性化合物的水溶液。另外，也可以用活性化合物的懸浮液如油性注射懸浮液給藥。水性注射懸浮液中可以含有某些增加懸浮液粘稠度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇和／或葡聚糖。該懸浮液任選含有穩(wěn)定劑。
以上詳細(xì)論述了可以實(shí)施本發(fā)明具體方法和組合物，并代表了期望的最佳方式。但是，顯然，對(duì)于本領(lǐng)域一個(gè)普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，具有所需藥理學(xué)性質(zhì)的其它化合物也可以用類(lèi)似方法制備，通過(guò)不同的化學(xué)反應(yīng)可以由不同的起始化合物獲得本文公開(kāi)的化合物。類(lèi)似地，可以制成不同的藥物組合物，使用后得到基本相同的結(jié)果。因此，盡管前面的描述很詳盡，但它不應(yīng)該構(gòu)成對(duì)本發(fā)明整個(gè)范圍的限制。本發(fā)明范圍只受所附法律形式的權(quán)利要求書(shū)的限定。
權(quán)利要求
1．一種治療高眼壓的方法，包括給患有高眼壓的哺乳動(dòng)物使用治療有效量的式(I)化合物， 其中，陰影劃線(xiàn)部分表示α鍵；實(shí)心三角代表β鍵；波浪線(xiàn)部分代表α或β構(gòu)型；虛(短劃)線(xiàn)部分表示一個(gè)雙鍵或單鍵；R是取代的雜芳基，它至少有兩個(gè)選自下列基團(tuán)的側(cè)基取代基C1-C6烷基，鹵素，三氟甲基，COR1，COCF3，SO2NR1，NO2或CN，或者，至少有一個(gè)氰基；R1是氫或至多有6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；X選自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2個(gè)氫基團(tuán)，及其9、11或15烷基酯；但條件是，如果所說(shuō)雜芳基是二氯噻吩基，所說(shuō)化合物不能是1-羧酸或其酰胺。
2．權(quán)利要求1的方法，其中雜芳基上的取代基選自C1-C6烷基，氯，溴，碘和CN。
3．權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)化合物由式(II)代表， 其中Z選自O(shè)和S；A選自C或CR2；R2，R3和R4選自氫，鹵素，氰基和有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
4．權(quán)利要求3的方法，其中所說(shuō)化合物由式(III)代表， 其中R5是氫。
5．權(quán)利要求4的方法，其中X是-OH或-NH2。
6．權(quán)利要求4的方法，其中Y是=0，X是-OH。
7．權(quán)利要求4的方法，其中Y是=0，X是-NH2。
8．權(quán)利要求4的方法，其中Z是S。
9．權(quán)利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一選自氰基，氯，溴，碘和甲基。
10．權(quán)利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一是氰基。
11．權(quán)利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是氯。
12．權(quán)利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是溴。
13．權(quán)利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是甲基。
14．權(quán)利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一是甲基且至少R2，R3和R4之一是氯。
15．權(quán)利要求13的方法，其中至少R2，R3和R4之一是溴且至少R2，R3和R4之一是甲基。
16．權(quán)利要求15的方法，其中所說(shuō)化合物選自7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5f)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11f)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11h)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11j)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12k)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(121)
17．一種滴眼液，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，并與無(wú)毒的可眼用液體載體混合，包裝在適于計(jì)量化使用的容器內(nèi)。
18．權(quán)利要求17的滴眼液，其中所說(shuō)化合物是式(III)化合物。
19．一種藥物產(chǎn)品，包含適于將其內(nèi)容物以計(jì)量形式進(jìn)行分散的容器和在所說(shuō)容器中的滴眼液，該溶液中含有權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，以及與其混合的無(wú)毒可眼用液體載體。
20．權(quán)利要求19的產(chǎn)品，其中所說(shuō)化合物是式(III)化合物。
21．式(III)代表的化合物，其中，陰影劃線(xiàn)部分表示α鍵；實(shí)心三角代表β鍵；虛(短劃)線(xiàn)部分表示一個(gè)雙鍵或單鍵；R5代表氫或至多有6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；X選自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2個(gè)氫基團(tuán)；R1是氫或至多有6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；及其9、11或15烷基酯；但條件是，如果所說(shuō)雜芳基是二氯噻吩基，所說(shuō)化合物不能是1-羧酸或其酰胺。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中Z是S。
23．權(quán)利要求22的化合物，其中至少R2，R3和R4之一選自氰基，氯，溴，碘和甲基。
24．權(quán)利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之一是氰基。
25．權(quán)利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之二是氯。
26．權(quán)利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之二是溴。
27．權(quán)利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之二是甲基。
28．權(quán)利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之一是甲基且至少R2，R3和R4之一是氯。
29．權(quán)利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之一是溴且至少R2，R3和R4之一是甲基。7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸(5f)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11f)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11h)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺(11j)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12k)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(121)
全文摘要
本發(fā)明涉及可作為降眼壓藥的F型前列腺素衍生物的用途。本發(fā)明所用化合物由式(Ⅰ)表示,其中波浪線(xiàn)連接部分表示α或β構(gòu)型;陰影劃線(xiàn)部分表示α構(gòu)型;實(shí)心三角表示β構(gòu)型;虛(短劃)線(xiàn)部分表示一個(gè)雙鍵或單鍵;R是取代的雜芳基,它至少有兩個(gè)選自下列基團(tuán)的側(cè)基取代基:C
文檔編號(hào)A61K31/557GK1291100SQ98813180
公開(kāi)日2001年4月11日 申請(qǐng)日期1998年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月19日
發(fā)明者R·M·布爾克 申請(qǐng)人:阿勒根銷(xiāo)售公司