專利名稱：11.19-環(huán)合孕烯酮類似物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新甾體化合物及其化學(xué)合成方法。
人的正常生育要經(jīng)過許多的環(huán)節(jié)，才能使受精卵發(fā)育成胎兒。
科學(xué)家從生殖的各個環(huán)節(jié)來研究尋找出較為理想的控制生育的手段。先前雖然在抗排卵方面已取得了一定的進(jìn)展，并且有些藥物已在臨床上應(yīng)用，獲得較好效果，但由于其尚存在不足之處，特別是作用腦垂體來控制排卵，部位較高，長期使用可能會出現(xiàn)一定的付作用。為此許多科學(xué)家希望從抗著床，抗早孕的環(huán)節(jié)來考慮。受精卵發(fā)育成正常胎兒，它必須進(jìn)入子宮，在孕激素的作用下逐漸發(fā)育成胎兒，如果我們選擇性地阻斷孕激素與子宮等靶器官的作用，致使受精卵不著床，或建立的初期妊娠不能得到正常發(fā)育，則可以建立一種新的生育調(diào)節(jié)方法，這一途徑比抗排卵的作用部位要低，付反應(yīng)可能要少一些，為此科學(xué)家們一直在努力尋找一種理想的孕激素拮抗劑。80年代法國Teutsch等合成了第一個抗孕激素藥物-米非司酮(Ru38486)米非司酮分子中在19-去甲基雄甾的11位引入一個較大的取代苯基，使其與孕酮受體和糖皮質(zhì)激素受體有很強(qiáng)的競爭結(jié)合力。它具有較好的抗早孕作用，并能治療其他激素依賴性疾病，對腫瘤等方面疾病也具有應(yīng)用價值。
目前科學(xué)家試圖分化其抗孕激素活性和抗糖皮質(zhì)激素活性，進(jìn)一步提高抗早孕作用。
西德Schering制藥公司報導(dǎo)了ZK98734，ZK98299，ZK119470等新化合物，美國RTI(三角研究所)研制報導(dǎo)了新化合物IIRP2000，它們對降低抗糖皮質(zhì)激素活性有了進(jìn)一步的改進(jìn)，但是消除抗糖皮質(zhì)激素活性的問題仍未完全解決，獲得單純的抗孕激素作用的藥物仍是研究方向。
本發(fā)明目的在于尋找出一種具有抗著床、抗早孕的并能治療激素依賴性疾病，腫瘤等疾病的11β，19(鄰亞苯基)取代的孕烯酮類似物。
本發(fā)明涉及的新甾體化合物具有下列分子法結(jié)構(gòu)式
其中R＝H，N(CH3)2，OCH3，COCH3，SCH3ⅰ)R1＝OH，
(R4＝C2-8烷基，C2-8烷烯基，C2-8炔基)R2＝
，R3＝Hⅱ)
R2＝H，OH，
(R4＝C2-8烷基，C2-8烷烯基，C2-8炔基)C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基R3＝H，C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基ⅲ)
R2、R3合并成為雙鍵本發(fā)明涉及的新甾體化合物的合成可以由不同的起始原料采用新合成路線來實施本發(fā)明，合成路線見

圖1、圖2，詳細(xì)敘述如下由起始原料3-甲氧基-雌酚酮(1)用三苯基膦乙基鹵化物進(jìn)行wittig反應(yīng)得化合物(11)，化合物(11)用四氧化鋨氧化得化合物(12)，化合物(12)在-40--80℃下進(jìn)行Birch還原得化合物(13)，它在酸性條件下進(jìn)行水解，粗產(chǎn)品用硅膠層析分離純化得化合物(14)，化合物(14)在吡啶溴鹽的存在下，經(jīng)上溴脫溴化氫反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物硅膠層析得(15)，化合物(15)與草酰氯在-50--70℃進(jìn)行氧化反應(yīng)或用異丙醇鋁進(jìn)行奧氏氧化，反應(yīng)產(chǎn)物硅膠層析純化得化合物(16)，所得化合物(16)用二元醇(如乙二醇等)、在對-甲苯磺酸存在下進(jìn)行縮酮化反應(yīng)，粗產(chǎn)物用硅膠層析分離得化合物(17)，它再與氧化劑如間氯過氧苯甲酸、全氟丙酮-雙氧水，全氯丙酮-雙氧水等氧化劑進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，處理后得5α，10α-環(huán)氧化產(chǎn)物(18)，相應(yīng)的取代鹵芐與鎂制成格氏試劑與(18)化合物進(jìn)行格氏反應(yīng)，經(jīng)處理，硅膠層析分離得(19)，化合物(19)在堿金屬和液氨存在下，-40--80℃下進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)處理后得化合物(20)，化合物(20)在酸性條件下，加熱水解，粗產(chǎn)品硅膠層析分離純化得目的物(10)。
化合物(1)也可先經(jīng)金屬鋰，液氨低溫下進(jìn)行Birch反應(yīng)，再酸性水解，然后用吡啶作溶劑，在吡啶溴鹽存在下反應(yīng)，即可獲得化合物(4)[方法同化合物(12)→化合物(13)→化合物(14)→化合物(15)]化合物(4)用二元醇(如乙二醇)進(jìn)行縮酮化反應(yīng)，粗品用硅膠層析分離得化合物(5)，它與間氯過氧苯甲酸或其他氧化劑如全氟丙酮-雙氧水，全氯丙酮-雙氧水反應(yīng)得(6)，化合物(6)再與相應(yīng)的取代鹵芐與鎂制得的格氏試劑進(jìn)行格氏反應(yīng)，然后金屬鋰、液氨進(jìn)行Birch還原得(8)，這幾步反應(yīng)方法同化合物(18)，(19)，(20)的制備方法，化合物(8)在環(huán)己酮、異丙醇鋁存在下進(jìn)行奧氏氧化，反應(yīng)產(chǎn)物用硅膠分離純化得(9)，化合物(9)在炔鹽如炔鉀或炔鋰的存在下，無水THF中，冷卻下進(jìn)行17位炔化反應(yīng)，處理后得化合物(9A)，酸性條件下水解，常規(guī)處理后得(9B)，最后加水反應(yīng)可得(9C)化合物也就是化合物(10)的(ⅰ)類目的物，化合物(9)也可先經(jīng)wittig反應(yīng)(方法同化合物(11)的制備)得化合物(9D)，再經(jīng)四氧化鋨反應(yīng)得化合物(9E)，制備方法同化合物(12)的制備，化合物(9E)在草酰氯、DMSO(二甲基亞砜)存在下，二氯甲烷作溶劑反應(yīng)得(9F)，方法同化合物(16)的制備，再經(jīng)酸性水解得(9G)也就是化合物(10)的(ⅱ)類目的物。
化合物(9D)與血卟啉混溶于吡啶中，通入氧氣，并在螢光燈照射下反應(yīng)，反應(yīng)后停止通入氧氣，反應(yīng)物中加入少量醋酐攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后濃縮，濃縮物硅膠層析分離得(9H)，用相應(yīng)的取代鹵代烴與鎂制成格氏試劑，在溴化亞銅的催化下與(9H)反應(yīng)，經(jīng)1，4-加成引入16位取代基團(tuán)，經(jīng)處理所得的粗產(chǎn)物用硅膠層析分離純化，得化合物(9I)，它在酸性條件下水解即得目的物(10)，化合物(9H)也可還原如用Pd/c氫化還原16，17位雙鍵得(9J)，化合物(9J)在酸性條件下水解，得化合物(9K)也就是目的物(10)，這時的R2＝R3＝H。
同樣，如果化合物(9H)直接在酸性條件下水解，得(9L)化合物，也就是(10)目的物，16，17位是雙鍵。
從化合物(24)同樣可以獲得目的物(10)，那就是先經(jīng)乙炔化反應(yīng)得17α-乙炔基-17β-羥基-5α，10α-環(huán)氧-3，3-亞乙二氧基-9(11)-雌甾烯(25)，再經(jīng)相應(yīng)取代的鹵化物制得的格氏試劑進(jìn)行格氏反應(yīng)，再經(jīng)金屬鋰，液氨，冷卻下反應(yīng)得17α-乙炔基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-3，3-亞乙二氧基雄甾烷-5α，17β-二醇，再經(jīng)酸性水解得3-酮化合物，再經(jīng)氧化汞，濃硫酸，加水反應(yīng)得目的物(10)。
化合物(21)作為起始原料經(jīng)硼氫化物還原得(22)，聯(lián)苯，二苯甲烷在THF中加熱回流，在N2氣流下加入金屬鋰維持反應(yīng)液呈滌蘭色，慢慢加入(22)化合物的THF溶液中，反應(yīng)后用甲醇除去過量的聯(lián)苯鋰復(fù)合物，經(jīng)處理后得化合物(23)，再在甲醇，碳酸鉀，碘甲烷反應(yīng)使3-位羥基甲醚化，得化合物(12)，再按照化合物13，14，15，16，17，18，19，20，的制備方法制得目的物(10)。
下列實施例將對本發(fā)明作更詳細(xì)描述。
實施例1叔丁醇鉀2.7g懸浮于干燥THF50ml中，冰鹽浴冷卻，攪拌通入干燥乙炔氣2小時，滴加化合物(24)2g溶介于干燥THF20ml形成的溶液，加畢繼續(xù)攪拌3小時。加入少許水及乙酸乙酯，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取，合并提取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得固體，乙酸乙酯重結(jié)晶，得17α-乙炔基-17β-羥基-5α，10α-環(huán)氧-3，3-亞乙二氧基-9(11)-雌甾烯2.1g，收率97.2%，mp186-187℃，IR(cm-1)3500，3300，2100。同樣方法可制得(9A)。
實施例2裝有1g鎂屑的反應(yīng)并通入氮氣，滴加入4.5g，5-二甲氨基-2-氯芐氯溶于50ml絕對無水乙醚的溶液，加碘催化，反應(yīng)溫度控制在30℃以下，攪拌約0.5小時，冰浴冷卻下滴加上述產(chǎn)物1.3g溶于無水THF10ml的溶液，冷卻下攪拌1小時，除去冰浴，反應(yīng)混合物加入飽和氯化銨水溶液，分出有機(jī)層，水層乙酸乙酯提取，提取液合并，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得粗品，硅膠柱層析分離，得17α-乙炔基-19-(2-氯-二甲氨苯基)-3，3-亞乙二氧基-9(11)雄甾烯-5α，17β-二醇1.3g，收率68%。
′HNMR(CDCl)δ(PPM)7.15(1H，d，J＝8.9HZ Ar H-3′)6.86(1H，d，J＝2.8HZ Ar H-6′)6.5(1H，dd，J＝8.9HZ J＝2.8HZ，Ar H-4′)5.52(1H，m H-11);3.94(4H，m，3縮酮)3.14(1H，d，J3＝15.4HZ H-19)2.82-2.92(7H，m H-19和N(CH3)2)2.58(1H，s-C＝CH);0.74(3H，S，H-18)同法可制化合物(7)實施例3收集干燥液氨120ml，溫度控制在-65℃以下通入N2，逐片加入金屬鋰230mg，溶液呈滌蘭色，滴入上述產(chǎn)物2.8g溶于干燥THF90ml所得的溶液，加畢，攪拌片刻，用乙醇去除過量鋰，自然蒸去NH3，加入少許水，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取，提取液合并，用飽和食鹽水冼滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品硅膠層析分離得17α-乙炔基-11β，19-(4-二甲氨基鄰-亞苯基)3，3-亞乙二氧基-雄甾烷-5α，17β-二醇2.19g，收率80%，mp165-169℃。
IR(KBr)，(cm-1)3500，3300，2100，1600，1500，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.21(1H，d，J＝8.9HZ Ar H-3′)6.5(1H，dd，J＝8.9HZ J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，Ar H-6′)3.9-4.0(4H，m 3-縮酮)3.0-3.15(2H，m，11-H和19-H)2.9(6H，S，N(CH3)2);2.62(1H，S，-C＝CH)2.46(1H，d，J3＝13.4HZ，H-19);
0.40(3H，S，H-18)同法可制得化合物(8)實施例4上述所得之產(chǎn)物50mg溶于2.5ml丙酮中，加入4N鹽酸0.12ml，加熱回流3小時，冷卻后加入飽和碳酸氫鈉水溶液約1ml，加入二氯甲烷2ml分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取，提取液合并用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品硅膠柱層析分離純化得17α-乙炔基-17β-羥基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰亞苯基)-4-雄甾烯3-酮40mg，收率92%，mp235-238℃。
IR(KBr)，γ(cm-1)3360，3280，2100，1650，1610，1510，
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.23(1H，d，J＝8.9HZ Ar-H-3′)6.62(1H，dd，J＝8.9HZ J1＝2.8HZ，Ar-H-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.85(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)2.9(6H，S，N(CH3)2);2.62(1H，S，-C＝CH)2.52(H，d，J3＝14.2HZ，H-19);
0.45(3H，S，H-18)實施例545mg氧化汞溶介于5ml水中，加入濃硫酸0.2ml，攪拌加熱至溶液溫度60℃左右，將上述所得產(chǎn)物200ml溶于0.2ml濃硫酸及5ml水所形成的溶液中，加畢，繼續(xù)在此溫度下攪拌1小時，冷卻后用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至PH＝8，乙酸乙酯提取，氯化銨飽和液及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮粗品硅膠柱層析分離，純化，得目的物17α-乙?；?17β-羥基-11β，19-(4-二甲基-鄰-亞苯基)-4-雄甾烯-3-酮120mg，收率58%。
IR(KBr)，γ(cm-1)3470，1705，1655，1600，1500，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，d，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，s，H-4);
3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)
2.8(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16.9HZ，H-19)1.40(3H，S，H-21);0.35(3H，S，H-18)實施例617α，20β(α)-二羥基-1，4-孕甾二烯-3-酮的合成17α-羥基-1，4-孕甾二烯-3.20-二酮(21)36g溶解于干燥THF1l中，加入無水甲醇400ml，冰浴冷卻(0℃)，一次性加入鈉硼氫3.6g，反應(yīng)混和液在0-5℃時攪拌6小時，加入水100ml稀釋，減壓蒸去甲醇，用氯仿提取，提取液合并，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得粗品產(chǎn)物17α，20β(α)-二羥基-1、4-孕甾二烯-3-酮(22)40g，為20β-醇與20α-醇的混和物，比率約85∶15，20β-醇化物′HNMR(CDC1l3)δ(PPM)7.1(1H，d，J＝12HZ H-1)6.5(1H，dd，J＝12.2HZ，H-2)6.05(1H，6s，H-4);4.0(1H，m，H-20)1.18(3H，d，J＝6HZ，H-21)0.83(3H，S，H-18)實施例719-去甲-1，3，5(10)-孕甾三烯-3，17α，20β(α)-三醇的制備聯(lián)苯45g，二苯甲烷50ml混溶于干燥THF900ml中，氮氣保護(hù)，加熱回流攪拌，一次性加入金屬鋰3.5g，反應(yīng)液呈蘭綠色，加熱回流16小時之后，補(bǔ)加金屬鋰0.5g，以維持反應(yīng)液的滌蘭色，慢慢滴加上述產(chǎn)物25g溶解于干燥THF170ml的溶液，加畢，回流45分鐘，冰浴冷卻，用甲醇消除過量聯(lián)苯鋰復(fù)合物，加水200ml稀釋，減壓蒸去THF，產(chǎn)物用氯仿提取，提取液合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得粗產(chǎn)物11.3g，水相用10%鹽酸酸化，氯仿提取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得純產(chǎn)物19-去甲-1，3，5(10)-孕甾三烯-3，17α，20β(α)-三醇化合物(23)4.3g，11.3g粗品經(jīng)硅膠柱層析得到10.7g純品。′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.11(1H，d，J＝8.5HZ H-1)6.76(1H，d，J1＝2.6HZ，H-4)6.61(1H，dd，J＝8.5HZ，J1＝2.6HZ，H-2)4.0(1H，m，H-20);
1.17(3H，d，J＝6.4HZ，H-21)0.82(3H，S，H-18)實施例83-甲氧基-19-去甲基-1，3，5(10)孕甾三烯-17α，20β(α)-二醇的制備(23)化合物6.3g溶解于甲醇500ml中，加入碳酸鉀15g，及碘甲烷20ml，室溫攪拌48小時，減壓蒸去甲醇，加水稀釋，10%鹽酸酸化，產(chǎn)物用氯仿提取，提取液合并，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕甾三烯-17α，20β(α)-二醇化合物(12)3.9g，20β-醇產(chǎn)物′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.20(1H，d，J＝8.7HZ H-1)6.82(1H，d，J＝2.7HZ，H-4)6.73(1H，dd，J＝8.7HZ，J1＝2.7HZ，H-2)4.06(1H，m，H-20);2.79(3H，S，OCH3)1.20(3H，d，J＝6.3HZ，H-21)0.82(3H，S，H-18)20α-醇產(chǎn)物′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.20(1H，d，J＝8.6HZ H-1)6.82(1H，d，J＝2.7HZ，H-4)6.70(1H，dd，J＝8.7HZ，J1＝2.7HZ，H-2)3.85(1H，m，H-20);3.79(3H，S，OCH3)1.22(3H，d，J＝6.4HZ，H-21)0.75(3H，S，H-18)同法可以從化合物(1)制得化合物(2)。
實施例93-甲氧基-19-去甲-2.5(10)-孕甾二烯-17α，20β-二醇的制備收集干燥液氨約35ml，干冰-丙酮浴冷卻，至-78℃，加入金屬鋰150mg，在此溫度下攪拌1小時，滴加入上述產(chǎn)物365mg溶解于干燥THF2ml及叔丁醇1ml所形成的溶液，反應(yīng)液始終保持蘭色，滴加完畢，繼續(xù)在-78℃攪拌45分鐘，滴加甲醇直至褪去蘭色，自然蒸去氨氣，殘留物用水稀釋后，用10%鹽酸中和，產(chǎn)物用氯仿提取，提取液合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得粗產(chǎn)物3-甲氨基-19-去甲-2，5(10)-孕甾二烯-17α，20β-二醇化合物(13)365mg，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)4.6(1H，S，H-2);4.0(1H，m，H-20)3.5(3H，S，OCH3);1.2(3H，d，J＝6HZ，H-21)0.80(3H，S，H-18)產(chǎn)物不需純化即可進(jìn)行下步反應(yīng)，同法可以從化合物(2)經(jīng)酸性水解制備得化合物(3)。
實施例1017α，20β-二羥基-19-去甲基-5(10)-孕甾烯-3-酮的制備化合物(13)的粗品溶解于甲醇40ml中，加入草酸水溶液(250mg溶解于水1.5ml中)。室溫攪拌5小時，濃縮，用氯仿提取產(chǎn)物，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物17α，20β-二羥基-19-去甲-5(10)-孕甾烯-3-酮(化合物14)115mg。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)4.0(1H，m，H-20);2.4(2H，6S，H-4)1.18(3H，d，J＝6.2HZ，H-21)0.82(3H，S，H-18)實施例1117α，20β-二羥基-19-去甲-4，9-孕甾二烯-3-酮的制備上述產(chǎn)物8.0g溶解于干燥吡啶450ml中，冰浴冷卻，加入過量吡啶氫溴酸鹽9.30g，室溫攪拌24小時后，傾入冰浴冷卻的10%亞硫酸鈉水溶液500ml中，產(chǎn)物用氯仿提取，提取液合并，同5%碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析，得產(chǎn)物17α，20β-二羥基-19-去甲-4，9-孕甾二烯-3-酮化合物(15)5.6g，收率70%。
IR(KBr)，γ(cm-1)3480，1665，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)5.8(1H，6S，H-4);4.08(1H，m，H-20)1.19(3H，d，J＝6.2HZ，H-21)0.97(3H，S，H-18)同法可以從化合物(3)經(jīng)吡啶溴鹽反應(yīng)得化合物(4)。
實施例1217α-羥基-19-去甲-4，9(10)-孕甾二烯-3，20-二酮的制備草酰氯4.5ml溶于二氯甲烷150ml中，冷至-60℃，加入DMSO 9.0ml，攪拌5分鐘，滴加入上述產(chǎn)物5.5g的二氯甲烷60ml溶液(5分鐘加完)，繼續(xù)在-60℃時攪拌30分鐘，然后加入三乙胺25ml，攪拌15分鐘，反應(yīng)液升至室溫，加入150ml水，用二氯甲烷提取，提取液合并，以飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析，得產(chǎn)物17α-羥基-19-去甲-4，9(10)-孕甾二烯-3，20-二酮化合物(16)4.9g，收率90%。
IR(KBr)，γ(cm-1)1700，1665，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)5.85(1H，6S，H-4);2.25(3H，S，H-21)0.78(3H，S，H-18)同法可以從化合物(9E)制得(9F)。
實施例133，3，20，20-雙亞乙二氧基-19-去甲-5(10)，9(11)-孕甾二烯-17α-醇的制備化合物(16)5.6g溶解于干燥苯450ml中，加入乙二醇24ml及對甲苯磺酸500mg，加熱回流分水3小時，冷卻，傾入冰水中，乙酸乙酯提取，有機(jī)相水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得3，3，20，20-雙亞乙二氧基-19-去甲-5(10)，9(11)-孕甾二烯-17α-醇(化合物17)5.4g，收率75%。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)5.57(1H，6S，H-11)3.98(8H，m，3，3，20，20雙縮酮)1.37(3H，S，H-21)0.78(3H，S，H-18)同法可以從化合物(4)制得化合物(5)。
實施例143，3，20，20-雙亞乙二氧基19-去甲基-5α，10α-環(huán)氧基-9(11)-孕甾烯-17α醇的制備上述產(chǎn)物3.1g溶解于二氯甲烷，正己烷混和溶劑75ml(1∶3)。冰浴冷卻(0℃)，加入間氯過氧苯甲酸(80%)1.62g，攪拌10分鐘，用5%碳酸鈉水溶液25ml稀釋，水相用二氯甲烷提取，提取液合并，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得5α，10α環(huán)氧化產(chǎn)物化合物(18)粗品3.3g。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)5.8(1H，m，H-11)3.8-4.0(8H，m，3，20雙縮酮)
1.30(3H，S，H-21);0.75(3H，S，H-18)同法可以從化合物(5)制得化合物(6)。
實施例1511β-(2-氯-5-二甲氨苯基)-3，3，20，20-雙亞乙二氧基-9(11)-孕甾烯5α，17α-二醇的制備參照實施例(2)方法將上述粗產(chǎn)品3.3g與5-二甲氨基-鄰氯芐氯反應(yīng)。得到產(chǎn)物11β-(2-氯-5-二甲氨苯基)-3，3，20，20-雙亞乙二氧基-9(11)-孕甾烯-5α，17α-二醇化合物(19)3.0g，收率約65%。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.15(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.86(1H，d，J＝2.8HZ，ArH-6′)6.5(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)5.52(1H，m，H-11);3.94(8H，m，3，20雙縮酮)3.14(1H，d，J3＝15.4HZ，H-19)2.82-2.92(7H，m，H-19和N(CH3)2)1.98(3H，S，H-21);0.70(3H，S，H-18)同法可以從化合物(6)制得化合物(7)。
實施例1611β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-3，3，20，20-雙亞乙二氧基-孕甾烷5α，17α-二醇的制備參照實施例(3)方法，從上述產(chǎn)物580mg，得到產(chǎn)物11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-3，3，20，20-雙亞乙二氧基-孕甾烷-5α，17α-二醇化合物(20)410mg，收率75%。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.21(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.6(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)3.9-4.0(8H，m，3，20雙縮酮)3.0-3.15(2H，m，11-H和19-H)2.9(6H，S，N(CH3)2)2.46(1H，d，J3＝14HZ，H-19)1.38(3H，S，H-21);0.40(3H，S，H-18)同法可以從化合物(7)制得化合物(8)。
實施例1717α-羥基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的制備參照實施例4方法，從上述產(chǎn)物550mg，得產(chǎn)物17α-羥基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮即目的物(10)，400mg，收率90%。
IR(KBr)，γ(cm-1)3470，1705，1655，1600，1500′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)
2.89(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16.9HZ，H-19)1.30(3H，S，H-21);0.32(3H，S，H-18)同法可以從化合物(9F)(9H)(9J)(27)制得相應(yīng)化合物(9G)(9L)(9K)(10)。
實施例1811β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-5α-羥基-3，3-亞乙二氧基-雄甾烷-17-酮化合物(8)113mg溶解于無水甲苯5ml中，加入環(huán)己酮1ml，加熱回流分水1小時左右，冷卻，加入異丙醇鋁138mg，加熱蒸餾1小時，餾出約2ml溶劑，冷卻，加入冰水少許，過濾，濾液分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取，提取液合并，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析，得產(chǎn)物11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-5α-羥基-3，3-亞乙二氧基-雄甾烷-17-酮化合物(9)90mg，收率80%。系白色針狀結(jié)晶，熔點230-231℃。
IR(KBr)，γ(cm-1)3520，1740，1610，1510′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.23(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)3.95(4H，m，3縮酮)3.0-3.15(2H，m，11-H和19-H)2.9(6H，S，N(CH3)2)
2.65(1H，d，J3＝16HZ，H-19)0.40(3H，S，H-18)實施例193，3-亞乙二氧基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-17(20)-孕甾烯-5α-醇的制備NaH 340mg(80%)溶解于干燥二甲亞砜15ml中，加熱(75℃)1小時，冷卻，慢慢滴加由乙基三苯基碘化磷4.7g溶解于干燥二甲亞砜10ml所形成的溶液，室溫攪拌15分鐘，滴加入由上述產(chǎn)物1g溶解于干燥甲苯25ml形成的溶液，反應(yīng)液隨后加熱(80℃)5小時，冷卻，反應(yīng)混和液傾入冰水(250ml)中，用二氯甲烷提取，提取液合并，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析，得產(chǎn)物3，3-亞乙二氧基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-17(20)-孕甾烯-5α-醇化合物(9D)700mg，收率69%，系白色結(jié)晶。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.23(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.1(1H，m，H-20);3.95(4H，m，3縮酮)3.0-3.15(2H，m，11-H和19-H)2.9(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16HZ，H-19)1.6(3H，d，J＝7HZ，H-21)
0.40(3H，S，H-18)同法可以從化合物(1)制得化合物(11)。
實施例203，3，-亞乙二氧基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-5α-羥基-16-孕甾烯-20酮的制備上述產(chǎn)物340mg與血卟啉15mg混溶于吡啶7ml中，緩慢地通入氧氣，用-25W熒光燈照射反應(yīng)液(燈源放置于離反應(yīng)瓶7cm處)，三天后，停止通入氧氣，往反應(yīng)混和液中加入醋酐3ml，室溫攪拌2小時，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析，得產(chǎn)物3，3，-亞乙二氧基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-5α-羥基-16-孕甾烯-20-酮化合物(9H)60mg。
IR(KBr)，γ(cm-1)3600，1675′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.23(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)6.7(1H，m，H-16);3.95(4H，m，3縮酮)3.0-3.15(2H，m，H-11和H-19)2.9(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16HZ，H-19)1.35(3H，S，H-21);0.40(3H，S，H-18)實施例2116α-乙基-11β，19-(4-二甲氨基)-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的制備
溴化亞銅-二甲硫醚復(fù)合物1.2g懸浮于干燥THF1ml中，冰浴(0℃)冷卻，慢慢滴加乙基溴化鎂的THF溶液(2N)4ml，0℃時攪拌0.5小時后，將此格氏復(fù)合物快速加入到預(yù)冷(0℃)的上述產(chǎn)物165mg溶解于干燥THF5ml的溶液之中。0℃時攪拌2小時后，混和液滴加至預(yù)冷(0℃)，快速攪拌的3N鹽酸10ml中。隨后熱回流3小時，冷卻，傾至飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析，得產(chǎn)物16α-乙基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮化合物(9I)110mg，收率80%。
IR(KBr)，γ(cm-1)3470，1705，1655，1600，1500′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)2.90(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16.9HZ，H-19)1.30(3H，S，H-21)0.85(3H，tr，J＝7HZ，16-CH2CH3)0.30(3H，S，H-18)實施例2211β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的制備化合物(9H)溶解于乙醇中，用5% Pd/C催化氫化，吸收1當(dāng)量的氫氣之后，停止氫化，過濾，向濾液中加入4N鹽酸，加熱回流3小時，冷卻，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得到產(chǎn)物11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮(化合物9K)。
IR(KBr)，γ(cm-1)1705，1655，1600，1500實施例2317α-乙酰氧基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成冰浴冷卻醋酐18ml，滴加入85%磷酸6.5ml，5-10℃時攪拌30分鐘，而后加入醋酸20ml稀釋，所得混和液升至室溫后繼續(xù)攪拌1小時，17α-羥基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮447mg溶解于干燥二氧六環(huán)4ml中，加入到上述混和液8ml中，室溫攪拌8小時，用水稀釋，而后用5%(W/V)碳酸鈉水溶液中和，乙酸乙酯提取，提取液合并，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析，得產(chǎn)物17α-乙酰氧基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮(10)的(ⅱ)類目的物390mg，收率80%，系白色結(jié)晶。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)2.89(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，J3＝16.9HZ，H-19)2.09(3H，S，17α-OAc)
1.30(3H，S，H-21)0.32(3H，S，H-18)實施例2417α-乙酰氧基-11β，19-(4-乙酰基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的制備參照實施例2從17α-羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮合成17α-羥基-11β，19-(4-二甲氨基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的方法，用5-(1′-亞乙二氧基)-乙基-2-氯芐氯替代5-二甲氨基-2-氯芐氯，從17α-羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮合成得到17α-羥基-11β，19-(4-乙?；?鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮，后者參照實施例(6C)-17α羥基乙?；玫疆a(chǎn)物17α-乙酰氧基-11β，19-(4-乙酰基-鄰-亞苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)2.65(1H，J3＝17HZ，H-19)2.56(3H，S，ArCCH3)2.09(3H，S，17α-OAc)1.30(3H，S，H-21)0.32(3H，S，H-18)
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)式(10)的取代孕烯酮類似物的合成方法
其中R=H，N(CH3)2，OCH3，COCH3，SCH3ⅰ)R1=OH，
(R4=C2-8烷基，C-8烷烯基，C2-8炔基)
，R3=Hⅱ)
R2=H，OH，
(R4=C2-8烷基，C2-8烷烯基，C2-8炔基)C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基R3=H，C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基ⅲ)
R2、R3合并成為雙鍵本發(fā)明合成方法包括a)從起始原料3-甲氧基雌酚酮進(jìn)行Witting反應(yīng)得3-甲氧基-19-去甲基-1，3，5(10)，17(20)-孕甾四烯(11)經(jīng)四氧化鋨作用得化合物(12)，用Birch還原，酸性水介，吡啶溴鹽作用分別得到化合物(13)，(14)，(15)，經(jīng)草酰氯反應(yīng)或奧氏氧化使17位的羥基氧化成羰基得化合物(16)，在乙二醇對一甲苯磺酸存在下反應(yīng)得化合物(17)經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)得環(huán)氧化合物(18)，用相應(yīng)取代鹵芐的鎂格氏試劑反應(yīng)得(19)，在鋰，液氨下反應(yīng)得(20)，酸性水介得目的物(10)。b)起始原料(1)經(jīng)Birch還原得(2)，酸性水介得(3)，經(jīng)吡啶溴鹽反應(yīng)得(4)，經(jīng)乙二醇，間氯過氧苯甲酸，格氏反應(yīng)，Birch反應(yīng)，分別得(5)，(6)，(7)，(8)，化合物(8)經(jīng)奧氏氧化得(9)。c)從起始原料(9)經(jīng)炔化反應(yīng)17位上炔基得(9A)，酸性水介得3-位酮基炔化物(9B)，加水反應(yīng)得(9C)，即(10)的(ⅰ)類目的物。d)從起始原料(9)經(jīng)Wittig反應(yīng)得(9D)，再經(jīng)四氧化鋨反應(yīng)得(9E)，再經(jīng)草酰氯反應(yīng)得(9F)，酸性水介得(9G)，即為(10)化合物的(ⅱ)類目的物。e)從起始原料(9D)與血卟啉氧化反應(yīng)得(9H)，與相應(yīng)取代的鹵代烴進(jìn)行格氏反應(yīng)得(9I)，酸性水介得(10)目的物。f)從起始原料(9H)氫化反應(yīng)得(9J)，酸性水介得(9K)，即目的物(10)。g)從起始原料(21)經(jīng)硼氫化物還原得(22)，用聯(lián)苯鋰復(fù)合物反應(yīng)得(23)，再經(jīng)碘甲烷甲基化，3位成甲氧基(12)，再同化合物(13)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(20)方法制得目的物(10)。h)化合物(24)作起始原料，炔化得17α炔基-17β-羥基-5α，10α-環(huán)氧-3，3-亞乙二氧基-9(11)雌甾烯(25)，經(jīng)格氏反應(yīng)得(26)，再經(jīng)Birch反應(yīng)得(27)，酸性水介得目的物(10)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1a制備方法，其特征在于wittig反應(yīng)所用的三苯基磷乙基鹵化物為相應(yīng)的碘化物、溴化物、氯化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1a制備方法，其特征在于Birch反應(yīng)在-40--80℃下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1a制備方法，其特征在于環(huán)氧化反應(yīng)的氧化劑為間氯過氧苯甲酸或六氟丙酮-雙氧水或六氯丙酮-雙氧水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1a制備方法，其特征在于格氏反應(yīng)所用的取代的鹵芐為取代氯芐，取代溴芐。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1c制備方法，其特征在于炔化反應(yīng)有鉀鹽、鋰鹽存在與炔制成相應(yīng)的炔鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1d制備方法，其特征在于用草酰氯氧化反應(yīng)溫度為-50--70℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1e制備方法，其特征在于與血卟啉氧化反應(yīng)用螢光燈照射催化。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1e制備方法，其特征在于水介反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1e制備方法，其特征在于相應(yīng)取代的鹵化物為相應(yīng)取代的碘化物，相應(yīng)取代的氯化物，相應(yīng)取代的溴化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1h制備方法，其特征在于硼氫化物為鈉硼氫、鉀硼氫。
全文摘要
本發(fā)明為取代孕烯酮類似物的合成，它的結(jié)構(gòu)式為其中R，R制備上述目的物可由各種起始原料主要經(jīng)Witti-ng反應(yīng)，格氏反應(yīng)，Birch反應(yīng)，水介等反應(yīng)得目的物，經(jīng)初步藥理試驗它具有抗孕激素作用，對小鼠具有明顯抗生育作用。
文檔編號C07J3/00GK1069734SQ9110747
公開日1993年3月10日 申請日期1991年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1991年8月22日
發(fā)明者李光平, 鄭衛(wèi)平, 高衛(wèi)國, 楊森, 李順安, 盧琦華, 張瑞雯 申請人:上海市計劃生育科學(xué)研究所