專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，更具體地說，涉及萘啶化合物及其在治療和預防病毒性感染中的用途。
背景技術：
在DNA病毒中，皰疹類是人類最常見的病毒性疾病的病源。該類病毒包括單純皰疹病毒(HSV)Ⅰ型和Ⅱ型、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒(EBV)和巨細胞病毒(CMV)。
如同感染其它皰疹病毒，CMV感染導致病毒和宿主間的終身關系。原發(fā)性感染后，病毒可能需要許多年才能排出(shed)。在其它健康人群中的感染常常是無癥狀的，結果80％的健康人群在潛伏期內攜帶有病毒。在免疫減弱的個體中，如化療病人、器官移植病人以及特別是AIDS患者中，潛伏的CMV可以被重新激活而引起小頭畸型、肝脾大、黃疸、可引起精神發(fā)育遲緩的驚厥發(fā)作、單核細胞增多癥、視網膜炎及甚至死亡。在AIDS病人中，CMV是發(fā)病的主要病因。
已開發(fā)出多種治療皰疹病毒感染的藥物，包括天然存在的蛋白和合成的核苷類似物。例如，天然抗病毒蛋白干擾素已用于皰疹病毒感染的治療，這樣的藥物還有核苷類似物、胞嘧啶-arabinoside、碘氧基尿苷(iodoxyuridine)和阿昔洛韋，后者目前用于單純皰疹Ⅰ型感染的選擇性治療。不幸的是，一些藥物，例如阿昔洛韋，雖已證明可有效治療某些皰疹病毒感染，但對治療CMV卻不是充分有效的。而且，目前用來治療CMV感染的藥物，例如更昔洛韋(9-[(1,3-二羥基-2-丙氧基)甲基]鳥嘌呤)和磷卡萘(磷甲酸)，缺乏這些藥物被批準用于其它皰疹病毒治療的可接受的副作用和安全模式。
在治療AIDS的例子中，聯(lián)合抗病毒療法為目前治療患有HIV人群的標準方法?，F(xiàn)有11種抗-HIV藥物可通過處方獲得。這些抗-HIV藥物分為3類核苷類似物，包括AZT、ddI、ddC、d4T和3TCTM；蛋白酶抑制劑，包括indinavir、nelfinavir、沙奎那韋和ritonavir和非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)，包括奈韋拉平和delaverdine。與HIV比較，目前僅有一種批準的療法，即干擾素用于慢性乙型肝炎感染的治療。其它藥物包括拉米夫定、泛昔洛韋、lobucavir和adefovir，目前正在臨床試驗中。但許多研究已表明，大多數(shù)病人在完成治療后會復發(fā)并產生對這些藥物的耐藥性。
在治療HIV和HBV感染中，耐藥性的產生最近已成為一個主要的問題。當使用的藥物不能足夠有效地完全阻止病毒的復制時，通常會產生耐藥性。如果該病毒在藥物存在時還能繁殖，它就有機會改變其結構(稱作突變)，直至它發(fā)現(xiàn)能使其繁殖而不受藥物影響的結構。一旦突變發(fā)生，則其可不受抑制地生長并很快成為個體中的病毒優(yōu)勢株。該藥物對新毒株的抑制逐漸弱化。也有不斷增加的有關交叉-耐藥的問題。當對一種藥物產生抵抗的突變還引起對另一種藥物的抵抗時，則產生交叉耐藥性。幾個研究證明，聯(lián)合給予兩種藥物較之單獨使用其中任何一種藥物，更能延緩對一種或兩種藥物的耐藥性的產生。其它研究提示，三種藥物的組合甚至更能進一步增加這種益處。因此，許多人認為阻止或至少延緩耐藥性產生的最好方法是采用多種藥物的聯(lián)合療法。
現(xiàn)有的對HCV感染的唯一治療是干擾素-α(IFN-α)。然而，根據(jù)不同的臨床研究，只有70％的接受治療的病人，其血清中的丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)水平正?；琁FN停藥后，這些病人中的35％-45％產生復發(fā)。一般來說，只有20％-25％的病人具有對IFN的長期應答。然而，試驗研究提示，采用IFN+利巴韋林(RIBA)的聯(lián)合治療在大多數(shù)病人中產生延緩的應答。不同基因型的HCV對IFN治療有不同的應答，基因型1b比型2和3更能抵抗IFN的治療。
因此，仍有對有效治療病毒性感染的治療和預防性的非核苷藥物的需求。因而本發(fā)明的目的是提供抑制哺乳動物中病毒復制的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供用于抑制哺乳動物中病毒復制的化合物和藥用組合物。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供在哺乳動物中抑制非巨細胞病毒(CMV)的病毒復制的方法，該方法包括給予所述哺乳動物抗病毒量的式(Ⅰ)化合物 其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一為N或NR5，而其余兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；Q選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N、NR5、O或S；B選自 其中A為O、N或S；R1選自由OH、鹵素、氨基、羧基任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-7環(huán)烷基，或由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；
稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；R2和R'2獨立選自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任選稠合于C6-10芳基或雜芳基的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)；及由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、任選由下列基團取代的C1-6(烷基、烷氧基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)和C2-6鏈烯基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、鹵取代的C1-4烷基或鹵取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)；R5為H、由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基或C1-6酰基；及n為0、1或2。
在本發(fā)明的另一方面，提供了抑制病毒(包括CMV)的根據(jù)式(Ⅰ)的化合物及其藥學上可接受的鹽，式中Q選自S、O、N或NR5。
本發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明提供抑制哺乳動物中病毒復制的方法，該方法包括給予所述哺乳動物抑制復制量的式(Ⅰ)化合物 其中W、X、Y、Q、Z、B、R1-R4和n如本文所定義。
在本發(fā)明的另一方面，提供了抑制病毒復制的根據(jù)式(Ⅴ)的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中B、W、R3和R4如本文所定義。
在本發(fā)明的另一方面，提供了抑制病毒復制的根據(jù)式(Ⅵ)或(Ⅶ)的化合物及其藥學上可接受的鹽 或 其中A、W、R1、R2、R3和R4如本文所定義。
在本發(fā)明的另一方面，提供了抑制病毒復制的根據(jù)式(Ⅷ)的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中A、R1和R2如下所定義。
本說明書中使用的術語“烷基”指可以是直鏈或支鏈的飽和碳鏈。類似地，術語“鏈烯基”指直鏈或支鏈碳鏈，但含有不飽和碳原子。然而，為方便起見，術語“烷氧基”、“烷硫基”、“酰基”、“酰氧基”和“烷氧基羰基”指飽和或不飽和且也可以是直或分支的鏈。其中應指出的是，上述的任何鏈可以具有各種取代基。應該理解，除非另外指明，可以具有一個或多個取代基。
術語“碳環(huán)”指飽和或不飽和環(huán)狀碳鏈或環(huán)?！半s環(huán)”指含有取代碳原子的選自N、O和S的雜原子的環(huán)。不飽和碳環(huán)和雜環(huán)可以是芳族的，即芳基如苯基或萘基，或雜芳基如吡啶或喹啉。其中應指出的是，上述的任何環(huán)可以具有各種取代基。應該理解，除非另外指明，可以具有一個或多個取代基。
術語“芳基”為6-16個碳原子的不飽和碳環(huán)?！半s芳基”為含有取代碳的至少一個選自N、O和S的雜原子的6-16個碳原子的不飽和碳環(huán)。
術語“氨基”包括伯胺(即NH2)、仲胺(即NHR)或叔胺(即N(R)2)，其中R為C1-4烷基。該術語也包括季胺如NH3+。
在本發(fā)明的方法中，通過給予如上所示的式(Ⅰ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物來抑制病毒復制W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一為N或NR5，而其余兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4。應該理解，本發(fā)明的雜雙環(huán)化合物可以是飽和的、不飽和的或部分飽和的，并且W、X、Y和Z將具有適合于每種條件的化合價。例如，當該環(huán)為不飽和環(huán)時，W可以是N、CH或CR3。相反地，當該環(huán)為飽和環(huán)時，W可以是CH2、C=O、CHR3、NH或NR5。同樣的原則適用于X、Y和Z。
在一優(yōu)選的實施方案中，n為1。
在一優(yōu)選的實施方案中，W是N或NR5。
在一優(yōu)選的實施方案中，X是N或NR5，而Y和Z獨立為CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一優(yōu)選的實施方案中，Y是N或NR5，而X和Z獨立為CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一優(yōu)選的實施方案中，Z是N或NR5，而X和Y獨立為CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一優(yōu)選的實施方案中，Q為CH、CHR5。
在一優(yōu)選的實施方案中，Q為S、O、N或NR5。
在一優(yōu)選的實施方案中，含有W、X、Y和Z的雜雙環(huán)是不飽和的。
在一特別優(yōu)選的實施方案中，W和Y獨立是N或NR5，而X和Z獨立為CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一特別優(yōu)選的實施方案中，W和Y均為N，而X和Z為CH或CR4，并且該雜雙環(huán)是不飽和的。
在一最優(yōu)選的實施方案中，W和Y均為N，而X和Z為CH或CR4，該雜雙環(huán)是不飽和的且n為1，由此形成1,6-萘啶環(huán)。
在一特別優(yōu)選的實施方案中，Y為N或NR5，W為CH或CR4，而X和Z獨立為CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一特別優(yōu)選的實施方案中，Y是N，W是CH或CR4，而X和Z為CH或CR4，并且該雜雙環(huán)是不飽和的。
在一最優(yōu)選的實施方案中，Y是N，W是CH2，而X和Z為CH或CR4，左邊的含有X、Y和Z的雜環(huán)是不飽和的，Q是CH2且n為1，由此形成二氫異喹啉環(huán)。
在另一最優(yōu)選的實施方案中，W和Y均為N或NR5，而X和Z為CH或CR4，左邊的含有X、Y和Z的雜環(huán)是不飽和的，Q是S且n為0，由此形成噻唑并[5,4-c]吡啶環(huán)。
在一優(yōu)選的實施方案中，A為O。
R1選自由OH、鹵素、氨基、羧基任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-7環(huán)烷基，或由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；及由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；在一優(yōu)選的實施方案中，R1為C2-6鏈烯基；由下列基團任選取代的6元芳基或雜芳基或環(huán)烷基環(huán)取代的C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、鹵取代的C1-4烷基或鹵取代的C1-4烷氧基；稠合于由鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基或鹵取代的C1-4烷基任選取代的6元芳基或雜芳基環(huán)的C3-7環(huán)烷基。
在另一實施方案中，R1為由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；在一特別優(yōu)選的實施方案中，R1為任選由一或二個選自下列的取代基取代的芐基、吡啶基甲基或環(huán)己基甲基羥基；氨基，特別是NH2或NH3+；C1-4烷基，特別是甲基；鹵素，特別是氟代、氯代或溴代；C1-4烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；C1-4烷氧基羰基，特別是甲氧基羰基；C1-4烷硫基，特別是甲硫基；鹵取代的C1-4烷基，特別是三氟甲基。更特別優(yōu)選，R1為任選在該環(huán)的2、3、5或6位一或二-取代的芐基，最優(yōu)選在2和/或6位由下列基團取代的芐基甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟代、溴代、氯代、甲氧基羰基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或NH3+Cl-。在一個甚至更優(yōu)選的實施方案中，R1為在2位由下列基團任選取代的芐基氟代、氯代、溴代、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、三氟甲基或NH3+Cl-。
在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，R1為苯基取代的C3-7環(huán)烷基，該苯基任選由一或二個選自下列的取代基取代羥基、氨基、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或C1-4鹵代烷基。更優(yōu)選所述C3-7環(huán)烷基為環(huán)丙基。
在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，R1為稠合于苯基的C3-7環(huán)烷基，所述苯基由選自下列的一個或兩個取代基任選取代羥基、氨基、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或鹵取代的C1-4烷基。更特別優(yōu)選的是，所述C3-7環(huán)烷基為環(huán)戊基或環(huán)己基。
R2和R'2獨立為H、C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任選稠合于C6-10芳基或雜芳基的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)。在一優(yōu)選實施方案中，R2為H或甲基，最優(yōu)選為H。R'2為H或甲基，最優(yōu)選為H。
在另一優(yōu)選實施方案中，R2和R1一起形成任選稠合于C6-10芳基或雜芳基的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)。適合的5或6元雜環(huán)包括哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯、吡唑和咪唑。這些雜環(huán)可以稠合于C6-10芳基或雜芳基，以得到合適的雙環(huán)，如吲哚、嘌呤、苯并咪唑、喹啉或異喹啉。
優(yōu)選R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、由下列基團任選取代的C1-6(烷基、烷氧基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、鹵取代的C1-4烷基或鹵取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))；R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基和由下列基團任選取代的C1-6(烷基、烷氧基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)及C2-6鏈烯基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基。應該理解，結合有X、Y和Z的環(huán)可由1-4個取代基R4取代，而結合有W的環(huán)可由1-3個取代基R3取代。
優(yōu)選R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基和由下列基團任選取代的C1-6(烷基、烷氧基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基。
R3和R4獨立為由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))；在另外的實施方案中，R3和R4獨立為由鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任選取代的6元芳基或雜芳基或環(huán)烷基環(huán)。
在另外的實施方案中，R4為由鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任選取代的6元芳基或雜芳基或環(huán)烷基環(huán)。在另一實施方案中，R4為6元雜芳基。在另一實施方案中，R4為吡啶基。
在一優(yōu)選的實施方案中，有一個選自H、OH、鹵素(特別是氟代或氯代)和C1-4烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基)的R3取代基更優(yōu)選R3為H、氯代、羥基或甲氧基，最優(yōu)選H。
在一優(yōu)選的實施方案中，R4選自H、鹵素、氨基、OH、由下列基團任選取代的C1-6(烷基、烷氧基、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?OH、鹵素或氨基。優(yōu)選有一個或兩個R4取代基，最優(yōu)選有一個R4取代基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R4為氨基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R4為C1-4氨基烷基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R4為OH。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R4為鹵素。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R4為甲氧基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R4為乙烯基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R4為H。
R5為H、由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基或C1-6?；?。
在一優(yōu)選的實施方案中，R5為H。
在一優(yōu)選的實施方案中，R5為C1-4烷基，更優(yōu)選甲基。
在一優(yōu)選的實施方案中，R5為由氨基取代的C1-4烷基，更優(yōu)選為由NH2取代的甲基或乙基。
在一優(yōu)選的實施方案中，R5為C1-4?；?，更優(yōu)選為乙?；?。
在一優(yōu)選的實施方案中，R5為由氨基取代的C1-4酰基，更優(yōu)選為由NH2取代的乙?；?。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括列于表1中的化合物表1 本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括化合物#2 N-芐基-2-(1,6)萘啶甲酰胺；化合物#4 N-(2-氯代芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；化合物#12N-(3-甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；化合物#14N-(2,6-二甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；化合物#19[1,6]萘啶-2-甲酸環(huán)己基-甲基酰胺；化合物#24(1,6)萘啶-2-甲酸烯丙酰胺(PFC-029)；化合物#25N-(2-甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；化合物#26N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；化合物#28[1,6]萘啶-2-甲酸(2,3,4,5-四氫苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；化合物#31[1,6]萘啶-2-甲酸2,3-(亞甲二氧基)-芐基酰胺；化合物#327,8-二氫異喹啉-6-甲酸2’-甲氧基芐基酰胺；化合物#338-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基芐胺)；化合物#358-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-甲氧基芐胺)；化合物#368-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#40[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#43[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-芐基酰胺；化合物#461-(2-異丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#471-(2-異丙氧基-芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#511-[(R)-α-甲基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#59噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基芐基酰胺；化合物#60噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-異丙氧基芐基酰胺；化合物#61噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺；化合物#62噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基-乙基)酰胺；化合物#638-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；化合物#648-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；化合物#65(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-芐基酰胺；化合物#668-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；化合物#677,8-二氫-異喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；化合物#687,8-二氫-異喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺；及化合物#69[1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括化合物#26N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；化合物#327,8-二氫異喹啉-6-甲酸2'-甲氧基芐基酰胺；化合物#338-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基芐胺)；化合物#368-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#40[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#43[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-芐基酰胺；化合物#461-(2-異丙氧基-苯基)-3[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#471-(2-異丙氧基-芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#511[(R)-α-甲基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#59噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基芐基酰胺；化合物#60噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-異丙氧基芐基酰胺；化合物#61噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺；化合物#62噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基-乙基)酰胺；化合物#638-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；化合物#648-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；化合物#65(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-芐基酰胺；化合物#668-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；化合物#677,8-二氫-異喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；化合物#687,8-二氫-異喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺；及化合物#69[1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物包括化合物#26N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；化合物#327,8-二氫異喹啉-6-甲酸2'-甲氧基芐基酰胺；化合物#461-(2-異丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#59噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基芐基酰胺；化合物#60噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-異丙氧基芐基酰胺；化合物#61噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺；化合物#62噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基-乙基)酰胺；化合物#638-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；化合物#648-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；化合物#668-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；化合物#677,8-二氫-異喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；化合物#687,8-二氫-異喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺。
采用有機化學領域技術人員已知的常規(guī)制備步驟和回收方法可以合成本發(fā)明的化合物。制備A為O的式(Ⅵ)化合物的優(yōu)選合成途徑，包括使流程1中的式a的羧酸中間體與式b氨基中間體偶合。該反應將在形成酰胺鍵的合適條件下，即在合適的偶合劑如EDC或dCC存在下進行，得到式(Ⅵ)的最終化合物。該反應圖示于流程1中。通過使A為O的式(Ⅵ)化合物與硫化劑，如Lawesson's試劑反應，可將其轉化為A為S的式(Ⅵ)化合物。Lawesson's試劑的用途是本領域熟知的(例如，見合成，941(1979)；四面體，35,2433(1979)；及Tet.Lett_21,4061(1980)。
制備式(Ⅶ)雙環(huán)化合物的優(yōu)選合成途徑包括使式c的雙環(huán)氨基中間體與酰胺基部分d偶合。該反應用流程2說明。該反應將在形成《脲》鍵的合適條件下，在合適的溶劑中進行，得到式(Ⅶ)化合物。采用本領域已知的方法可以在氮原子上引入R2取代基。式(Ⅶ)化合物的脲鍵可通過與上述的硫化劑反應而轉化為硫脲。
流程1 其中X、Y、Z、R1-R4和n如前所定義。
中間體a、b和c可從市售來源獲得，例如，2-羧基-[1,6]萘啶(Peakdale Fine Chemicals,G1ossop,Debysire UK,PFC-027);6,7-二溴代-4-羥基-[1,5]萘啶-2-甲酸(Pomorski等Rocz.Chem_1974,48(2)321);1,2,3,4-四氫-8-羥基-[1,6]萘啶-2-甲酸(Abe等Tet.Lett_1977,9735)?；蛘?，根據(jù)已確立的合成技術可以制備其它中間體a、b和c。
流程2 采用已確立的有機化學技術可以合成根據(jù)式(Ⅷ)的化合物噻唑并[5,4-c]吡啶。例如，Katner等在(1990)J.Heterocycl.Chem.27(3)563中描述的合成流程。
應該理解，在合成過程中，需要保護某些取代基并且隨后去保護。例如，當R3或R4為羥基時，通過將它們轉化為烷氧基或酯而進行保護并隨后去保護可能是必須的。其它取代基的保護基團描述于有機合成中的保護基團(第二版，Greene和Wuts,John Wiley & Sons,NewYork,1991)一書中。
本領域技術人員應該理解，根據(jù)取代基的不同，式Ⅰ化合物可含有一個或多個手性中性，因而可以以許多不同的異構體、旋光異構體(即對映體)及其混合物(包括外消旋混合物)的形式存在。所有這些異構體、對映體及其混合物(包括外消旋混合物)均包括在本發(fā)明范圍內。
根據(jù)本發(fā)明的方法，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制病毒的復制或減少病毒對細胞病變的影響。尤其是已知是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的致病因子的HIV病毒?？捎檬?Ⅰ)化合物抑制的其它病毒包括(但不限于)HSV-1(單純皰疹病毒1型)、HSV-2(單純皰疹病毒2型)、HBV(乙型肝炎病毒)、HCV(丙型肝炎病毒)、HPV(人乳頭瘤病毒)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、RSV(呼吸道合胞體病毒)、RV(鼻病毒)、AV(腺病毒)、副流感病毒和巨細胞病毒(CMV)。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制HIV病毒的復制或減少該病毒對細胞病變的影響。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制乙型肝炎病毒的復制或減少該病毒對細胞病變的影響。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制丙型肝炎病毒的復制或減少該病毒對細胞病變的影響。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制HSV-1(單純皰疹病毒1型)或HSV-2(單純皰疹病毒2型)的復制或減少這些病毒對細胞病變的影響。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制甲型流感病毒的復制或減少該病毒對細胞病變的影響。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制乙型流感病毒的復制或減少該病毒對細胞病變的影響。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制RSV(呼吸道合胞體病毒)的復制或減少該病毒對細胞病變的影響。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制RV(鼻病毒)的復制或減少該病毒對細胞病變的影響。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制AV(腺病毒)的復制或減少該病毒對細胞病變的影響。
在優(yōu)選的實施方案中，給予哺乳動物式(Ⅰ)化合物以抑制副流感病毒的復制或減少該病毒對細胞病變的影響。
而且，式(Ⅰ)化合物可與核因子κB(NFκB)信號傳導途徑相互作用。因而式(Ⅰ)化合物可用于治療由腫瘤壞死因子(TNF-α)或其它在NFκB的轉錄控制下的細胞因子介導的疾病。這些疾病包括急性和慢性炎癥如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、Krohn氏病、結腸炎和敗血癥性休克。
此外，能夠抑制病毒復制的有效劑量的式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽可以與選自下列的第二種抗病毒劑聯(lián)合使用拉米夫定、羥甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-oxathiolane、FTC、AZT、d4T、奈韋拉平、DMP-226、nelfinavir、indinavir、delaVirdine、9-[(2-羥甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]鳥嘌呤)、2-氨基-9-[(2-羥甲基)]-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]腺嘌呤、MKC-442、1592U89(abacavir)、141W94、MK-639、Indinayir、沙奎洛韋、ritonavir、TIBO、HEPT、BHAP、α-APA、TSAO、calanolides、L-697661、2'3'-二脫氧胞苷(ddc)、2',3'-二脫氧腺苷、2',3'-二脫氧肌苷(ddl)、3'-脫氧胸苷、2',3'-二脫氧-2',3'-二脫氫胸苷和2',3'-二脫氧-2',3'-二脫氫胞苷和利巴韋林(ribavirin)；無環(huán)核苷類如阿昔洛韋、更昔洛韋，干擾素如α-,β-和γ-干擾素；葡萄糖醛酸化作用抑制劑如丙磺舒；核苷轉運抑制劑如潘生?。幻庖哒{節(jié)劑如白介素Ⅱ(IL2)和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、紅細胞生成素、ampligen、thymomodulin、胸腺噴丁、磷卡萘、糖基化抑制劑如2-脫氧-D-葡萄糖、澳栗精胺、l-deoxynojirimycin；以及結合于CD4受體的HIV抑制劑如可溶性CD4、CD4片段、CD4-雜交分子和HIV門冬氨酰蛋白酶抑制劑如L-735524。
本發(fā)明也提供含有藥學上可接受的載體或輔助劑和一定量的有效抑制哺乳動物中病毒復制的式(Ⅰ)化合物的抗病毒組合物。各種載體、稀釋劑或輔助劑的比例，可根據(jù)標準制藥實踐，由該化合物的溶解度和化學性質及給藥途徑確定。病毒復制抑制劑組合物包括適宜口服、直腸、鼻腔、局部(包括頰和舌下)、陰道或胃腸外(包括肌內、皮下和靜脈內)給藥的組合物或以適合于吸入或吹入給藥的形式給予。適合時，該制劑也可以方便地為獨立的劑量單位并可通過藥學領域熟知的任何方法制備。所有方法均包括使活性化合物與液體載體或細分散固體載體或兩者混合，然后，如果需要，將該產物成型為所需制劑的步驟。
本發(fā)明的治療和預防方法包括用這些化合物或組合物以藥學上可接受的方式治療病人的步驟。這樣的組合物可以為片劑、膠囊、caplets、散劑、顆粒劑、糖錠劑、栓劑、可重新配制的粉末或液體制劑，例如，口服或無菌的胃腸外溶液或懸浮液。
其中A為O的式(Ⅷ)化合物也可通過眼內植入物給予，以治療因CMV感染所致的視網膜炎。特別是，這些化合物可以以聚合物基的植入物植入，它們將在較長的時間內釋放至眼內。
為獲得給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明的組合物為單位劑量的形式。用于口服的單位劑量的形式可以為片劑或膠囊并可含有常規(guī)賦形劑。例如，粘合劑如阿拉伯膠、明膠、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油，片劑潤滑劑如硬脂酸鎂，崩解劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉或微晶纖維素，或藥學上可接受的濕潤劑如十二烷基硫酸鈉。
該化合物可以經胃腸外注射，即肌內、靜脈內或皮下注射給藥。對于胃腸外給藥而言，可以以含有其它溶質，例如足夠的生理鹽水或葡萄糖制成等滲溶液的無菌溶液的形式使用該化合物。經胃腸外給予的活性成分的量可為約0.01-250mg/kg/天，優(yōu)選約為1-10mg/kg/天，更優(yōu)選約0.5-30mg/kg/天，最優(yōu)選約1-20mg/kg/天。
本發(fā)明化合物可以以含有合適的賦形劑如淀粉、乳糖、白糖等的片劑、膠囊或顆粒劑的形式口服給予。該化合物可以以含有著色劑和/或調味劑的溶液形式口服給予。該化合物也可以以tracheas和糖錠劑的形式的舌下給予，其中每種活性成分與糖或玉米糖漿、調味劑和著色劑混合，然后充分脫水，以使該混合物適于壓制成固體形式?？诜o予的活性成分的量取決于具體化合物的生物利用度。通過常規(guī)的混合、填充、壓片等方法可以制備固體口服組合物?？梢苑磸褪褂没旌喜僮?，以使該活性成分充分分散于使用大量填充劑的這些組合物中。此類方法在本領域內當然是常規(guī)的。根據(jù)通常的制藥實踐中熟知的方法，所述片劑可以包衣，特別是腸衣包衣?？诜后w制劑可以為乳劑、糖漿或酏劑，或者可以作為使用前用水或其它可溶性溶媒重新配制的干燥產品。此類液體制劑可以含有或不含有常規(guī)添加劑。例如，懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑如脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠(acaci)，非水溶媒(可包括食用油)如杏仁油、精制椰子油、選自甘油、丙二醇、乙二醇和乙醇的油酯；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸正丙酯或山梨酸的對羥基苯甲酸正丁酯，以及(如果需要)常規(guī)的調味劑或著色劑。
對于胃腸外給藥，可以通過使用肽和無菌溶媒制備流體單位劑型，并且根據(jù)所用的濃度，可以懸浮于或溶于該溶媒中。為溶液時，該化合物可以在填充到合適的管制瓶或安瓿之前，經注射及過濾滅菌，然后密封容器或貯存包裝。使用前，可將輔助劑如局部麻醉藥、防腐劑或緩沖劑溶于溶媒中。該藥用組合物在填充到管制瓶并真空除去水分(如冷凍干燥該組合物)后，通過冷凍可以增加該藥用組合物的穩(wěn)定性。胃腸外懸浮液可以以基本相同的方式制備，但所述肽應懸浮于溶媒中，而并非是溶于溶媒中，并且不能通過過濾來除菌。然而，通過在將該化合物懸浮于無菌溶媒中之前，使其暴露于環(huán)氧乙烷，可對其進行滅菌。該組合物可有利地包含表面活性劑或潤濕液，以促進該化合物的均勻分布。
對于表皮的局部給藥，可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物配制為軟膏劑、霜劑或洗劑，或作為透皮貼劑。軟膏劑和霜劑可以，例如，用水基或油基來配制并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水基或油基來配制并可含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物含有病毒復制抑制量的式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的載體、稀釋劑或輔助劑。通常根據(jù)使用何種給藥方法，它們可含有約0.1％-約99％(重量)的活性化合物，優(yōu)選為10％-約60％(重量)。
病毒復制抑制量為活性化合物延緩病毒復制的進展或減少病毒負載(如不給予所述化合物時，將會出現(xiàn)病毒負載)所需的量。或者是延緩進展或減小或消除由病毒感染引起的癥狀的強度所需的活性化合物的量。
根據(jù)實施例中詳述的對CMV的空斑數(shù)減少測定法或對其它病毒的其它標準測定法，可以確定本發(fā)明化合物的病毒抑制活性。在這些特定的情況下，具有抗-CMV活性的化合物將顯示不大于約50μg/ml的IC50，優(yōu)選不大于25μg/ml，更優(yōu)選不大于10μg/ml，最優(yōu)選小于1μg/ml。臨床醫(yī)師可以決定本發(fā)明治療劑的最適合的劑量。劑量隨所選定的給藥方式和具體化合物而變化。此外，劑量隨接受治療的具體病人而變化。用于該治療的化合物劑量將根據(jù)病毒負載量、病人的體重、所述化合物的相對療效以及主治醫(yī)師的判斷而變化。該治療可以以間斷或連續(xù)的方式持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
為進一步幫助理解本發(fā)明，提供下列非限制性實施例。
實施例1 合成化合物#1N-(2-甲基芐基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺于0℃，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水THF(5ml)中的攪拌混合物中加入三乙胺(44ml，0.316mmol)。5分鐘后，加入氯代甲酸異丙酯(0.316ml，1M的甲苯溶液，0.316mmol)。于0℃攪拌該混合物20分鐘，然后于0℃將2-甲基芐胺(53.46ml，0.43mmol)加入該混合物中。使產生的混合物溫熱至室溫，于室溫下攪拌5小時，然后在二氯甲烷(100ml)中稀釋。用水洗滌有機層，經無水硫酸鎂干燥，濃縮得到粗混合物。層析粗產物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至純乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(29.8mg，37％)m.p.120-121℃。
化合物#2 N-芐基-2-[1,6]萘啶甲酰胺于0℃，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、芐胺(45mg，0.42mmol)在無水THF(5ml)中的攪拌混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(60.6mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物。20分鐘后，將DMF(2ml)加入反應混合物中，于室溫下攪拌該混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鎂干燥，濃縮得到粗混合物。層析粗產物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至純乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(97mg，99％)m.p.113-115℃。
化合物#3N-(2-溴代芐基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺向4-溴代芐胺鹽酸鹽(97.8mg，98％，0.431mmol)在無水DMF(5ml)中的攪拌溶液中加入三乙胺(60.1μl，0.431mmol)。5分鐘后，順序加入2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(60.6mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將得到的殘留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鎂干燥，濃縮得到粗混合物。層析粗產物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至純乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(97mg，99％)m.p.149-150℃。
化合物#4N-(2-氯代芐基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(5ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-氯代芐胺(54.7μl，95％，0.43mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(60.6mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鎂干燥，濃縮得到粗混合物。層析粗產物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至純乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(83mg，97％)m.p.120-121℃。
化合物#5N-(2-溴代芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺向2-溴代芐胺鹽酸鹽(80.7mg，95％，0.345mmol)在無水DMF(5ml)中的攪拌溶液加入三乙胺(51.8μl，0.345mmol)。5分鐘后，順序加入2-[1,6]萘啶甲酸(40mg，0.229mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(34.2mg，0.253mmol)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(48.5mg，0.253mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物4小時，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鎂干燥，濃縮得到粗混合物。層析粗產物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至純乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(70mg，89％)m.p.129-130℃。
化合物#6N-(3-溴代芐基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺向3-溴代芐胺鹽酸鹽(77.5mg，0.345mmol)在無水DMF(5ml)中的攪拌溶液加入三乙胺(51.8μl，0.345mmol)。5分鐘后，順序加入2-[1,6]萘啶甲酸(40mg，0.229mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(34.2mg，0.253mmol)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(48.5mg，0.253mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鎂干燥，濃縮得到粗混合物。層析粗產物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至純乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(64mg，81％)m.p.112-113℃。
化合物#7N-(2-氟代芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(6.3ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-氟代芐胺(51.0μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗混合物?？焖僦鶎游龃之a物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(79.2mg，98％)m.p.110-111℃。
化合物#8N-(4-氯代芐基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(6.3ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、4-氯代芐胺(53.5μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗混合物?？焖僦鶎游龃之a物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(80.3mg，94％)m.p.110-111℃。
化合物#9N-(2-乙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(6.3ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-乙氧基芐胺(64.9μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗混合物?？焖僦鶎游龃之a物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(85.0mg，96％)m.p.79-80℃。
化合物#10[1,6]萘啶-2-甲酸茚滿-1-基酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(6.3ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、1-氨基茚滿(56.0μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗混合物?？焖僦鶎游龃之a物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(80.1mg，96％)m.p.156-157℃。
化合物#11[1,6]萘啶-2-甲酸(1,2,3,4-四氫-萘啶-1-基)-酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(6.3ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、1,2,3,4-四氫-1-萘啶(63.0μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑，將產生的殘留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗混合物?？焖僦鶎游龃之a物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(87.0mg，100％)m.p.164-165℃。
化合物#12N-(3-甲氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、3-甲氧基芐胺(56.6μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑。快速柱層析殘留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為澄清油狀的所需產物(79.1mg，94％)。
化合物#13N-(2-三氟甲基芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-(三氟甲基)-芐胺(61.6μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑。快速柱層析殘留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(90.9mg，96％)m.p.125-127℃。
化合物#14N-(2,6-二甲氧基芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2,6-二甲氧基芐胺(75.0mg，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑?？焖僦鶎游鰵埩粑?50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(90.6mg，98％)m.p.169-171℃。
化合物#15[1,6]萘啶-2-甲酸(反式-2-苯基-環(huán)丙基)-酰胺向反式-2-苯基-環(huán)丙胺鹽酸鹽(75.3mg，0.431)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中加入三乙胺(60.6μl，0.431mmol)。5分鐘后，順序加入2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑?？焖僦鶎游鰵埩粑?50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(79.2mg，95％)m.p.123-124℃。
化合物#16N-(2-氨基-6-氟代芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-氨基-6-氟代芐胺(60.0μl)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑。快速柱層析殘留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(80.0mg，94％)m.p.165℃(dec.)。
化合物#17[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基乙基)酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、1-苯基乙胺(56.1μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑?？焖僦鶎游鰵埩粑?50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為澄清油狀的所需產物(78.7mg，99％)。
化合物#18[1,6]萘啶-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-(氨基甲基)吡啶(45.3μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑?？焖僦鶎游鰵埩粑?50％己烷/乙酸乙酯-5％甲醇/乙酸乙酯)，得到為淺棕色固體的所需產物(78.7mg，99％)m.p.123-125℃。
化合物#19[1,6]萘啶-2-甲酸環(huán)己基-甲基酰胺于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、環(huán)己基甲胺(57.2μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑。快速柱層析殘留物(100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(74.9mg，97％)m.p.62-63℃。
化合物#20(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[1,6]萘啶-2-基甲酮于室溫下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、1,2,3,4-四氫異喹啉(55.6μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜，發(fā)現(xiàn)其變清。真空除去溶劑。快速柱層析殘留物(100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(79.1mg，95％)m.p.98-100℃。
化合物#21N-(2-甲硫基芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺向2-甲硫烷基(sulfanyl)芐胺鹽酸鹽(81.7mg，0.431)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中加入三乙胺(60.0μl，0.431mmol)。5分鐘后，順序加入2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61.8mg，0.316mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜。真空除去溶劑。快速柱層析殘留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到為淺棕色固體的所需產物(88.2mg，99％)m.p.102-103℃。化合物#327,8-二氫異喹啉-6-甲酸2'-甲氧基芐基酰胺步驟1 于0℃，將三氧化鉻(15.50，173.10mmol)一次性加入吡啶(28ml，346.20mmol)的二氯甲烷(175ml)中。移去冷浴，攪拌該混合物30分鐘。然后向該溶液加入醇(Cheng,C.Y.;Hsin,L.W.;Liou,J.P．四面體，1996,52,10935)(3.851g，25.85mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。然后于室溫下攪拌該混合物2小時，傾析該溶液，然后移出溶劑，殘留物經層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷液洗脫。獲得為淡黃色固體的所需產物(2.662g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.69(s,1H,H-1),8.64(d,1H,H-2,J=7.1Hz),7.78(d,1H,H-4,J=7.1Hz),2.99(t,2H,H-6,J=6.2Hz),2.73(t,2H,H-8,J=6.3Hz),2.21(t,2H,H-7,J=6.2Hz)。
步驟2 于-78℃，將在THF中的LiHMDS(1M，11.0ml，1mmol)加入稱作酮的(1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷鋰)(115mg，0.78mmol)的THF(3ml)的溶液中。于該溫度15分鐘后，加入氰基甲酸甲酯(0.3ml，3.9mmol)，攪拌該混合物過夜。然后用飽和氯化銨猝滅該反應并用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸鈉)后，用冷的乙酸乙酯研磨殘留物得到所需產物(75mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.81(s,1H,OH),8.63(d,1H,H-3,J=5.9Hz),8.58(s,1H,H-1),8.16(d,1H,H-4,J=5.9Hz),3.93(s,3H,OCH3),3.05(t,2H,H-8,J=7.8Hz),2.74(t,2H,H-7,J=8.5Hz)。
步驟3 在披鈀炭(10％,350mg)存在下，于1個大氣壓氫氣下將在甲醇(10ml)中的得自步驟2的烯醇(350mg，1.71mmol)溶液攪拌1小時。然后通過硅藻土過濾除去催化劑，濃縮濾液至干，得到為白色固體的所需產物(350mg，100％)1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.72(s,1H,H-1),8.67(d,1H,H-3,J=5.8Hz),7.90(d,1H,H-4,J=5.8Hz),6.6(br,1H,OH),5.02(d,1H,H-5,J=4.3Hz),3.63(s,3H,OCH3),3.0(m,2H),2.8(m,1H),2.0(m,1H),1.9(m,1H)。
步驟4 于0℃，將甲磺酰氯(0.18ml，2.37mmol)加入得自步驟3的醇(350mg，1.69mmol)和三乙胺(0.35ml，2.54mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液中。然后于室溫下攪拌該混合物2小時，再用水、碳酸氫鈉洗滌該溶液并用硫酸鈉干燥。然后除去溶劑，使殘留物溶于二氯甲烷(5ml)中并用DBU(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)(0.5ml)處理。于室溫下攪拌該溶液2小時，然后真空移出溶劑，殘留物經層析純化(1％甲醇的二氯甲烷液)得到所需產物(159mg，50％來自醇)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.46(d,1H,H-3,J=4.4Hz),8.44(s,1H,H-1),7.44(s,1H,H-5),7.06(d,1H,H-4,J=4.4Hz),3.83(s,3H,OCH3),2.87(t,2H,H-8,J=8.0Hz),2.69(t,2H,H-7,J=8.0Hz)。步驟5 于室溫下，將氫氧化鈉(1N，1.3ml，1.3mmol)加入得自步驟4的酯(159mg，0.84mmol)的二氧六環(huán)(3ml)中的溶液中。3小時后，濃縮該混合物至約1ml，將HCl(6N)小心加入冰冷的溶液中直至達到pH5。收集產生的沉淀，用水洗滌并真空干燥。(92mg，62％)1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.42(m,2H,H-1和H-3),7.45(s,1H,H-5),7.31(d,1H,H-4,J=4.9Hz),2.82(t,2H,H-8,J=8.2Hz),2.53(t,2H,H-7,J=7.5Hz)。
步驟6 于室溫下，將得自步驟5的酸(60mg，0.34mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(79mg，0.41mmol)、HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)(55mg，0.41mmol)、2-甲氧基芐胺(54μl，0.41mmol)的DMF(1ml)的溶液攪拌24小時。真空除去溶劑。殘留物經層析純化，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脫。得到為白色固體的所需化合物(80mg，79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.45(d,1H,J=4.8Hz),8.41(s,1H,H-1),7.31(m,2H),7.10(s,1H,H-5),7.03(d,1H,H-4,J=4.8Hz),6.94(br,1H,NH),4.59(d,2H,CH2,J=5.8Hz),3.91(s,3H,OCH3),2.88(t,2H,H-8,J=8.0Hz),2.64(t,2H,H-7,J=8.3Hz)?；衔?338-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-N-乙氨基芐胺步驟1N-乙基-2-氨基芐腈 將雙(三甲基硅烷基)氨化鋰(7.6ml，1M在四氫呋喃中)加入2-氨基芐腈(1g，8.5mmol)在四氫呋喃(10ml)和DMF(2ml)中的冷(0℃)溶液中。攪拌產生的溶液30分鐘，然后滴加碘代乙烷(0.68ml，8.5mmol)。使該反應達到室溫并攪拌過夜。然后用飽和氯化銨猝滅該反應混合物，蒸發(fā)，用二氯甲烷稀釋，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥合并的有機提取物并濃縮。將產生的液體置于硅膠上層析(30％乙酸乙酯-己烷)，得到不可分離的9∶1比率的單和雙烷基化化合物的標題化合物。
N-乙基-2-氨基芐腈1H NMR(400MHz)(CDCl3)d:7.41-7.33(m,2H,Ph),6.68-6.65(m,2H,Ph),4.5(s,1H,NH),3.29-3.22(m,2H,CH2N),1.32(t,J=7Hz,3H,CH3CH2)N-二乙基-2-氨基芐腈1H NMR(400MHz)(CDCl3)d:7.41-7.33(m,2H,Ph),6.68-6.65(m,2H,Ph),4.5(s,1H,NH),3.41(q,4H,CH2N),1.20(t,J=7Hz,6H,CH3CH2)步驟2N-乙基-2-氨基芐胺二鹽酸鹽和N-二乙基-2-氨基芐胺二鹽酸鹽
將N-乙基-2-氨基芐腈(0.4g，2.7mmol)、10％Pd/C(100mg)加入一干燥燒瓶中，接著加入乙醇(15ml)。向該溶液加入HCl(2.7ml，4M在二氧六環(huán)中)。將產生的反應物置于氫氣(g)下。經硅藻土過濾產生的溶液，蒸發(fā)、用乙醚研磨，蒸發(fā)溶劑得到上述中間體。
N-乙基-2-氨基芐胺二鹽酸鹽1H NMR(400MHZ)(DMSO)d:8.5-8.2(m,3H,NH3),7.35-7.25(1,2H，Ph),7.34(t,J=7.5Hz,1H,Ph),7.1-6.9(m,2H,Ph),4.07(s,2H,CH2N),3.19(q,2H,J=7Hz,CH3CH2),1.27(t,J=7Hz,3H,CH3CH2)N-二乙基-2-氨基芐胺二鹽酸鹽1H NMR(400MHz)(DMSO)d:8.5-8.2(m,3H,NH3),7.35-7.25(1,2H,Ph),7.34(t,J=7.5Hz,1H,Ph),7.1-6.9(m,2H,Ph),4.07(s,2H,CH2N),3.33(q,2H,J=7Hz,CH3CH2),1.07(t,J=7Hz,3H,CH3CH2)步驟38-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸 于室溫下，用40分鐘將Br2(18.96mmol)加入[1,6]萘啶-2-甲酸(3g，17.25mmol)在乙酸(150ml)中的懸浮液中。于室溫下攪拌該溶液過夜，然后用冰使該混合物猝滅并攪拌1小時。蒸發(fā)該懸浮液至干，然后研磨、過濾并用最少量的冷水洗滌。真空干燥產生的混合物過夜，得到產率59％的標題化合物。1H NMR(400MHz)(DMSO)d:14.1-13.8(M,1H,COOH),9.49(s,1H,H5),9.10(s,1H,H7),8.83(d,1H,J=8.5Hz,H4),8.31(d,1H,J=8.5Hz,H3)步驟48-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-N-乙氨基芐基酰胺
于室溫下，將三乙胺(0.095ml，0.68mmol)加入在DMF(1.5ml)中的鹽(57mg，0.255mmol)溶液中。將該溶液攪拌5分鐘。同時加入酸(30mg，0.12mmol)、HOBT(25mg，0.19mmol)和EDCI(36mg，0.19mmol)。將該反應物于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)該溶液至干，使殘留物溶于最少量的二氯甲烷中，用快速層析純化(50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，得到產率61％的標題化合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)d:9.27(s,1H,H5),9.05(s,1H,H7),8.65-8.55(s,1H,NH),8.55-8.45(m,2H,H4和H3),7．3-7.2(m,2H,Ph),7.85-7.65(m,2H,Ph),4.67(d,2H,J=6.5Hz,CH2),3.25-3.15(m,2H,CH2CH3),1.4-1.3(m,3H,CH3CH2)步驟58-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-N-乙氨基芐胺鹽酸鹽 于室溫下，將HCl(1ml，4M在二氧六環(huán)中)(加入所述酰胺(28.4mg，0.06mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中。于室溫下攪拌該溶液20分鐘。蒸發(fā)該懸浮液至干，然后在乙醚中研磨、得到定量產率的標題化合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)d:9.27(s,1H,H5),9.05(s,1H,H7),8.65-8.55(s,1H,NH),8.55-8.45(m,2H,H4和H3),7.3-7.2(m,2H,Ph),7.85-7.65(m,2H,Ph),4.67(d,2H,J=6.5Hz,CH2),3.25-3.15(m,2H,CH2CH3),1.4-1.3(m,3H,CH3CH2)化合物#39[1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-三氟甲基芐胺 將Lawesson's試劑(38mg，0.09mmol)加入攪拌的BCH-5024(30mg，0.09mmol)甲苯(1.5ml)的溶液中。然后將該溶液加熱至90℃1小時。蒸發(fā)溶劑，產物經快速層析純化(50％乙酸乙酯/He至100％乙酸乙酯)，得到25.8mg硫代酰胺衍生物。1H NMR(400MHz)(CDCl3):10.55(bs,1H),9.3(s,1H),9.0(d,J=8.5Hz,1H),8.81(d,J=6Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),7.90(d,J=6.0Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),5.37(d,J=6Hz,2H)?；衔?461-(2-異丙氧基-苯基)-3[1,6]萘啶-2-基-脲 于-78℃，將在二氯甲烷(10.0ml)中的2-異丙氧基苯胺(400mg，2.64mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.02ml，5.82mmol)中的溶液通過導管滴加到三光氣(274.7mg，0.93mmol)的二氯甲烷(6.0ml)溶液中。于-78℃攪拌該溶液1小時，然后于0℃攪拌1小時，再于室溫下攪拌1小時。濃縮該混合物，用戊烷研磨，然后過濾。分離到為棕色油狀物的所需異氰酸酯(449.7mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.12(1H,Ph),6.99(1H,Ph),6.90(1H,Ph),6.86(1H,Ph),4.65(七重峰,1H,CH,J6.5Hz),1.42(d,6H,CH3,J6.5Hz)ppm。
將異氰酸酯(45.8mg，0.258)和所述胺(25mg，0.172)在乙腈(1ml)中的混合物于回流下加熱3小時。用旋轉蒸發(fā)器除去溶劑。殘留物再用乙醚研磨，過濾并用乙醚洗滌。再用乙醇洗滌該固體，接著用乙醚重復洗滌。分離到為淺棕色固體的所需產物(34.4mg，62％)m.p.＞200℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.33(bs,1H,NH),10.56(bs,1H,NH),9.17(s,1H,H-5),8.68(d,1H,H-7,J5.8Hz),8.43(d,1H,H-4,J8.9Hz),8.16(1H,Ph),7.68(1H,H-8,J5.8Hz),7.50(d,1H,H-3,J8.9Hz),7.12(1H,Ph),7.03(1H,Ph),6.93(1H,Ph),4.70(七重峰,1H,CH,J6.0Hz),1.34(d,6H,CH3,J6.0,Hz)ppm?；衔?638-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺 向所述溴化物(0.05mg，0.125mmol)、乙烯基三丁基錫(0.047ml，0.1625mmol)、雙(三苯膦)Pd(Ⅱ)二氯化物(7mg，0.01mmol)的混合物加入DMF(1ml)并于120℃加熱1小時。蒸發(fā)溶液至干，使殘留物溶于最少量的二氯甲烷中，用快速層析純化(100％He至100％乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz)(DMSO)d:9.25(s,1H),9.00(s,1H),8.73(m,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),7.80(dd,J=11.5,17.5Hz,1H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.3-7.2(m,1H),6.95-6.91(m,2H),6.12(d,1H,J=17.5Hz),5.59(d,J=11.5Hz,1H),4.73(d,J=6.5Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),1.46(d,J=6Hz,1H)?；衔?648-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺 向所述溴化物(156.8mg，0.39mmol)、四甲基錫(0.22ml，1.56mmol)、雙(三苯膦)Pd(Ⅱ)二氯化物(42mg，0.06mmol)的混合物加入DMF(3ml)并用玻璃瓶塞蓋緊燒瓶，于80℃加熱24小時。蒸發(fā)溶液至干，使殘留物溶于最少量的二氯甲烷中，用快速層析純化(50％乙酸乙酯/He至100％乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz)(DMSO)d:9.20(s,1H),8.71(m,1H),8.67(s,1H),8.47(d,J=8.5Hz,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,1H,J=7Hz),7.28-7.25(m,1H),6.94-6.90(m,2H),4.74(d,J=6.5Hz,1H),4.7-4.66(m,1H),2.77(s,3H),1.44(d,J=6Hz,1H)。化合物#65(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-芐基酰胺 向鹽酸鹽(74.7mg，0.346mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌溶液中加入三乙胺(48.2μl，0.346mmol)。5分鐘后，順序加入2-[1,6]萘啶甲酸(73.0mg，0.288mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(42.9mg，0.317mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(62.0mg，0.317mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜。真空除去溶劑?？焖僦鶎游鰵埩粑?50％己烷/乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(106.6mg，89％)m.p.78-80℃。化合物#668-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺 按照合成化合物#33所述流程制備該化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.27(s,1H),9.06(s,1H),8.64(d,J=6.6Hz,1H),8.50(2d,J=8.5,2H),7.40(m,5H),5.38(m,1H),1.71(d,J=6.9Hz,3H)。化合物#677,8-二氫-異喹啉-6-甲酸苯乙基-酰胺 于室溫向所述酸(40mg，0.228mmol)在無水DMF(1.0ml)中的攪拌混合物中順序加入1-羥基苯并三唑水合物(33.9mg，0.251mmol)、胺(43.4μl，0.342mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(49.1mg，0.251mmol)。于室溫下攪拌產生的混合物過夜。真空除去溶劑。快速柱層析殘留物(100％乙酸乙酯)，得到為白色固體的所需產物(50.5mg，80％)。
化合物#687,8-二氫-異喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基-酰胺 于0℃向7,8-二氫異喹啉-6-甲酸(50mg，0.29mmol)的THF(92ml)的懸浮液加入N-甲基嗎啉(96μl，0.87mmol)，接著加入氯代甲酸異丙酯(1M在甲苯中，0.29ml，0.29mmol)。于0℃1小時后，將色胺鹽酸鹽(62mg，0.31mmol)加入該混合物中，使其溫熱至室溫，并攪拌2小時。加入氫氧化鈉(1N，1ml)，將該產物提取到二氯甲烷中。干燥(硫酸鈉)該溶液并除去溶劑后，用乙醚研磨產生的固體。然后將該固體溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入HCl(4N在二氧六環(huán)中，1ml)。除去揮發(fā)物，用乙醚研磨該固體并真空干燥。(69mg，68％)1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.84(s,1H,H-5),8.70(m,2H),8.56(t,1H,NH),7.79(d,1H,J=5.7Hz),7.56(d,1H,J=7.6Hz),7.34(m,2H),7.19(s,1H),7.06(t,1H,J=7.6Hz),6.98(t,1H,J=7.6Hz),3.44(m,2H),2.99(t,2H,J=8.3Hz),2.91(t,2H,J=7.6Hz),2.64(t,2H,J=8.2Hz)以類似的方法，制備下列化合物化合物#22N-(2-羥基芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺；化合物#23N-(2-甲氧基羰基芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺；化合物#26N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；化合物#27(2-{[([1,6]萘啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-碳酸叔丁酯；化合物#28[1,6]萘啶-2-甲酸(2,3,4,5-四氫苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；化合物#29[1,6]萘啶-2-甲酸(苯并二氫吡喃-4-基)-酰胺；化合物#30N-(2'-甲氧基芐基)-5-氨基-2-[1,6]萘啶甲酰胺；化合物#31[1,6]萘啶-2-甲酸2,3-(亞甲二氧基)-芐基酰胺；化合物#338-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基芐胺)；化合物#348-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#358-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-甲氧基芐胺)；化合物#368-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；
化合物#378-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基芐胺)；化合物#388-(2-吡啶基)-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；化合物#40[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#41[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-3-甲氧基芐胺；化合物#428-溴代-[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-異丙氧基芐胺；化合物#43[1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-甲氧基-芐基酰胺；化合物#44[1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-乙氧基-芐基酰胺；化合物#45[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-環(huán)己基甲基-酰胺；化合物#471-(2-異丙氧基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#481-(N-boc-4-氨基丁基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#491-(1-氨基丁基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲鹽酸鹽；化合物#501-[(S)-α-甲基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#511-[(R)-α-甲基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#521-(2-甲氧基苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#531-丁基-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#541-(2-甲氧基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#551-(2-乙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#561-(2-甲基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲化合物#578-(2-吡啶基)-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；及化合物#69[1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
下列化合物可從市售獲得(Peakdale Fine Chemicals Limited,Glossop Derbyshire,UK)化合物#24(1,6)萘啶-2-甲酸烯丙酰胺(PFC-029)；化合物#25N-(2-甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺(PFC-032)；
實施例2噻唑并[5,4-c]吡啶化合物的制備化合物#58和#59[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯和噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基芐基酰胺 向噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯(14mg，0.08mmol)和2-甲氧基芐胺(0.03ml，0.23mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液加入三甲基鋁的己烷溶液(0.115ml，2.0M_0.23mmol)。然后于室溫下攪拌該溶液5小時。常規(guī)處理后，該產物經快速層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)，得到14mg噻唑并衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.32(s,1H),8.72(d,J=6.0Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,2H),7.35(bd,J=7.6Hz,2H),7.35(m,2H),6.95(m,2H),4.71(d,J=6.0Hz,2H),3.94(s,3H)?；衔?60噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-異丙氧基芐基酰胺 向噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯(34mg，0.16mmol)和2-異丙氧基芐胺(67mg，0.41mmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液中加入三甲基鋁的己烷溶液(0.203ml，2.0M_0.41mmol)。然后于室溫下攪拌該溶液5小時。常規(guī)處理后，該產物經快速層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)，得到30mg噻唑并衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.32(s,1H),8.72(d,J=6.0Hz,1H),8.12(bs,1H),7.93(d,J=6.0Hz,2H),7.35(m,2H),6.95(m,2H),4.69(m,1H),1.45(d,J=6Hz,6H)。化合物#61噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺 向噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯(16mg，0.08mmol)和1(R)-苯基乙胺(0.03ml，0.23mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液中加入三甲基鋁的己烷溶液(0.115ml，2.0M_0.23mmol)。然后于室溫下攪拌該溶液5小時。常規(guī)處理后，該產物經快速層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)，用己烷研磨，得到14mg噻唑并衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.33(s,1H),8.73(d,J=5.7Hz,1H),7.95(d,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.39(m,5H),5.35(m,1H),1.70(d,J=6.9Hz,3H)。化合物#62噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基-乙基)酰胺 向噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯(16mg，0.08mmol)和1(S)-苯基乙胺(0.03ml，0.23mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液中加入三甲基鋁的己烷溶液(0.115ml，2.0M_0.23mmol)。然后于室溫下攪拌該溶液5小時。常規(guī)處理后，該產物經快速層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)，用己烷研磨，得到12mg噻唑并衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.33(s,1H),8.73(d,J=5.7Hz,1H),7.95(d,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.39(m,5H),5.35(m,1H),1.70(d,J=6.9Hz,3H)。
實施例3抗病毒測定根據(jù)類似于Ojwang等(獲得性免檢缺陷綜合征雜志，1994,7560)所述標準方法評價化合物的抗-HIV活性。
根據(jù)標準方法測定對其它病毒的抑制。
采用下列通用方法病毒性細胞病變作用(CPE)的抑制該測定在96-孔平底微量培養(yǎng)板上進行，它用于所有新待測化合物的初始抗病毒評價。在這種CPE抑制實驗中，將每個待測化合物的7種半對數(shù)(one-half log10)稀釋液加入4個含有細胞單層的杯中；在5分鐘內，將病毒加入并密封平板，于37℃孵育，當未感染處理的對照組產生3至4+CPE(根據(jù)不同病毒，約72小時-168小時)時，進行CPE顯微鏡計數(shù)。在每種實驗中，對已知的陽性對照藥物(病毒唑、HPMPA、阿昔洛韋、更昔洛韋，取決于不同病毒)與待測藥物進行平行評價。數(shù)據(jù)表示為50％有效(病毒抑制)濃度(EC50)。
中性紅(NR)染料吸收進行該實驗以確認在初始實驗中觀察的CPE抑制，并在讀出CPE后，使用相同的96-孔微量培養(yǎng)板。將中性紅加入培養(yǎng)基中；未被病毒損傷的細胞會吸收大量染料，這可在電腦化的微量培養(yǎng)板自動讀出儀上讀出。由該染料吸收測定EC50。
空斑數(shù)減少測定(巨細胞病毒)使在24-孔微量培養(yǎng)板中的單層細胞與病毒接觸，由于病毒正在吸收，于室溫下，將培養(yǎng)板以2200rpm離心30分鐘，以增加病毒空斑形成。然后將7種半對數(shù)(one-halflog)濃度的待測化合物以每種稀釋濃度加入2個孔中。于37℃，將該培養(yǎng)板在5％二氧化碳和95％空氣的潮濕氣氛下孵育至檢測培養(yǎng)板。顯微鏡下觀察細胞因待測化合物的細胞毒性引起的形態(tài)學變化，確定CC50值，然后抽吸培養(yǎng)基，通過加入在10％緩沖福爾馬林中的結晶紫使細胞染色。染色后，用解剖顯微鏡對空斑計數(shù)，確定EC50值。
測定細胞毒性的方法A．肉眼觀察在CPE抑制實驗中，用每種濃度的待測化合物處理兩孔未感染細胞，并與感染的處理過的孔平行進行實驗。在經顯微鏡測定CPE時，還用顯微鏡檢查毒性對照細胞，與在相同培養(yǎng)板上進行培養(yǎng)的正常對照細胞比較其細胞外觀的任何改變。這些改變可以是細胞膨大、粒性、細胞邊緣破碎、朦朧外觀、變圓(rounding)、從孔表面脫離或其它改變。為符合所觀察的毒性程度，對這些改變給出下列限定T(100％毒性)、PVH(非常嚴重的部分毒性-80％)、PH(嚴重的部分毒性-60％)、P(部分毒性-40％)、Ps(輕微的部分毒性-20％)或0(無毒性-0％)。通過對這些數(shù)據(jù)的回歸分析確定50％的細胞抑制(細胞毒性)濃度(CC50)。
B．中性紅吸收在上述抗病毒實驗的中性紅染料吸收階段中，兩個毒性對照孔也接受中性紅，顯色強度的程度用分光光度計測定。
隨后測定中性紅CC50(NRCC50)。
數(shù)據(jù)分析每種待測化合物的抗病毒活性表示為選擇性指數(shù)(SI)，其由EC50除CC50而得。
具體方法除指明外，將待測化合物在100％DMSO中以濃度10mg/ml溶解，然后稀釋直至DMSO對細胞不再有毒性。
C．3H胸腺嘧啶吸收測定分別用5×10E3 Vero-34細胞/孔和1×10E4 Hs68或Wi-38細胞/孔平鋪于平底96孔培養(yǎng)板，并于37℃和5％二氧化碳/空氣下孵育過夜。孵育后，移出上清液培養(yǎng)基，并用在2％DMEM(150ul)中的待測化合物稀釋液代替。然后于37℃、5％二氧化碳孵箱中孵育該細胞48小時。以50μl/孔將10uCi/mmol的[3H]-甲基胸腺嘧啶(比活性約2Ci/mmol)溶液加入培養(yǎng)基中并于37℃、5％二氧化碳孵箱中孵育過夜(18小時)。然后將細胞收集到具有Tomtec細胞收獲器的玻璃纖維濾膜(Printed Filtermat A1450-421 Wallac)上。懸浮的細胞被直接收集到濾膜上，而對粘附的細胞，則先除去培養(yǎng)基，再用PBS洗滌該細胞，收集前經胰蛋白酶(50μl胰蛋白酶/孔)消化2-3分鐘。于37-40℃干燥該濾膜1小時，然后置于裝有4.5ml Betascint的袋(1450-microbeta # 1450-432Wallac)中，用Microbeta 1450 Wallac進行計數(shù)(方法1)。
細胞增殖百分數(shù)通過與對照組(無待測化合物)比較來確定，由此確立50％的抑制濃度。
表2對HSV-1、HSV-2、呼吸道合胞體病毒(RSV)和甲型流感病毒的抗病毒活性(IC50和CC50=μg/ml)
表3對乙型流感病毒、鼻病毒(RV)、副流感病毒和腺病毒的抗病毒活性
表4對HIVROJO和HIVTEKI的抗病毒活性IC50和CC50=μg/ml
表5對HCMV的抗病毒活性IC50和CC50=μg/ml
權利要求
1．在哺乳動物中抑制非巨細胞病毒(CMV)的病毒復制的方法，該方法包括給予所述哺乳動物抗病毒量的式(Ⅰ)化合物 其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一為N或NR5，而其余兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；Q選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N、NR5、O和S；B選自 具中A為O、N或S；R1選自由OH、鹵素、氨基、羧基任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-7環(huán)烷基，或任選由下列基團任選取代飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基、巰基、羧基以及任選由下列基團任選取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；?、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；ⅤＱ趸蛲檠趸驶?任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；R2和R’2獨立選自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任選稠合于C6-10芳基或雜芳基的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)；R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、由下列基團任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C1-6?；?、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；以及任選由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、鹵取代的C1-4烷基或鹵取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)；R5為H、由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基或C1-6?；患皀為0、1或2。
2．權利要求1的方法，其中W是N或NR5，Y是N或NR5，Q選自CH、CH2、CR3和CHR3。
3．權利要求2的方法，其中n=1。
4．權利要求1的方法，其中W和Y是N，Q為CR3或CHR3，n是1。
5．權利要求4的方法，其中X和Z獨立選自CH和CR4。
6．權利要求4的方法，其中X和Z為CH。
7．權利要求4的方法，其中A為O。
8．權利要求7的方法，其中R1選自由OH、鹵素、氨基、羧基任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基，或由OH、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)，和任選由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；?、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基。
9．權利要求7的方法，其中R1選自任選由一個或兩個選自羥基、氨基、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或C1-4鹵代烷基的取代基取代的芐基、吡啶基甲基或環(huán)己基甲基。
10．權利要求7的方法，其中R1為任選在該環(huán)的2、3、5或6位由下列基團一或二-取代的芐基甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟代、溴代、氯代、甲氧基羰基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或NH3+Cl-。
11．權利要求7的方法，其中R1為由苯基取代的C3-7環(huán)烷基，所述苯基由選自下列的一個或兩個取代基任選取代羥基、氨基、C1-4烷基，鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或鹵取代的C1-4烷基。
12．權利要求4的方法，其中B為(Ⅱ)，R2和R'2獨立選自H和甲基。
13．權利要求4的方法，其中B為(Ⅳ)，R2和R'2獨立選自H和甲基。
14．權利要求1-13中任一項的方法，其中R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、由下列基團任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基。
15．權利要求1-13中任一項的方法，其中R3為H,R4選自由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)。
16．權利要求15的方法，其中R4選自由鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任選取代的6元芳基、6元雜芳基或6元環(huán)烷基環(huán)。
17．權利要求16的方法，其中R4為6元雜芳基。
18．權利要求2的方法，其中R4為C2-6鏈烯基。
19．權利要求18的方法，其中R4為乙烯基。
20．權利要求2的方法，其中R3選自H、OH、鹵素和C1-4烷氧基。
21．權利要求2的方法，其中R3為H。
22．權利要求2的方法，其中R4為H。
23．權利要求2的方法，其中R4為Br。
24．權利要求2的方法，其中R5為H。25．權利要求1的方法，該方法包括給予抗病毒量的式(Ⅴ)化合物 其中W為N或NR5，其中R5選自H和C1-6烷基，B選自 其中A為O，R1選自由OH、鹵素、氨基、羧基任選取代的C1-6烷基和C2-6鏈烯基，或由OH、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)，及由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；R2和R’2選自H和C1-4烷基；R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、任選由下列基團取代的C2-6鏈烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；和由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)。
26．在哺乳動物中抑制非CMV的病毒復制的方法，該方法包括給予所述哺乳動物抗病毒量的選自下列的化合物N-(2-甲基芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-芐基-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(2-溴代芐基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺；N-(2-氯代芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(2-溴代芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(3-溴代芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(2-氟代芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(4-氯代芐基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；N-(2-乙氧基芐基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸茚滿-1-基酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸(1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(2-三氟甲基芐基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；N-(2,6-二甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸(反式-2-苯基-環(huán)丙基)-酰胺；N-(2-氨基-6-氟代芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸環(huán)己基-甲基酰胺；(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[1,6]萘啶-2-基甲酮；N-(2-甲硫基芐基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺；N-(2-羥基芐基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；N-(2-甲氧基羰基芐基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；(1,6)萘啶-2-甲酸烯丙酰胺(PFC-029)；N-(2-甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；(2-{[([1,6]萘啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-碳酸叔丁酯；[1,6]萘啶-2-甲酸(2,3,4,5-四氫苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸(苯并二氫吡喃-4-基)-酰胺；N-(2'-甲氧基芐基)-5-氨基-2-[1,6]萘啶甲酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸2,3-(亞甲二氧基)-芐基酰胺；7,8-二氫異喹啉-6-甲酸2'-甲氧基芐基酰胺8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基芐胺)；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-甲氧基芐胺)；8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基芐胺)；8-(2-吡啶基)-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-三氟甲基芐胺；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-異丙氧基芐胺；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-3-甲氧基芐胺；8-溴代-[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-異丙氧基芐胺；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-甲氧基-芐基酰胺；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-乙氧基-芐基酰胺；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-環(huán)己基甲基-酰胺；1-(2-異丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-(2-異丙氧基-芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-(N-boc-4-氨基丁基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-(4-氨基丁基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲鹽酸鹽；1-[(S)-α-甲基芐基]-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-[(R)-α-甲基芐基]-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-(2-甲氧基苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-丁基-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-(2-甲氧基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-(2-乙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-(2-甲基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；8-(2-吡啶基)-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-芐基酰胺；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基-酰胺；及[1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基-乙基]-酰胺。
27．權利要求26的方法，其中所述化合物選自N-芐基-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(2-氯代芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(2,6-二甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸環(huán)己基-甲基酰胺；(1,6)萘啶-2-甲酸烯丙酰胺(PFC-029)；N-(2-甲氧基芐基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸(2,3,4,5-四氫苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；[1,6]萘啶-2-甲酸2,3-(亞甲二氧基)-芐基酰胺；7,8-二氫異喹啉-6-甲酸2'-甲氧基芐基酰胺；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基芐胺)；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-甲氧基芐胺)；8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-異丙氧基芐胺；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基芐基酰胺；1-(2-異丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-(2-異丙氧基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-[(R)-α-甲基芐基]-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-芐基酰胺；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺；及[1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
28．權利要求26的方法，其中所述化合物選自N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；7,8-二氫異喹啉-6-甲酸2'-甲氧基芐基酰胺8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基芐胺)；8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-異丙氧基芐胺)；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-異丙氧基芐胺；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-芐基酰胺；1-(2-異丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-(2-異丙氧基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；1-[(R)-α-甲基芐基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-芐基酰胺；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺；及[1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
29．權利要求26的方法，其中所述化合物選自N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；7,8-二氫異喹啉-6-甲酸2'-甲氧基芐基酰胺；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基芐胺)；[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-異丙氧基芐胺；1-(2-異丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-芐基酰胺；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；和7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基-酰胺。
30．權利要求1的方法，其中所述化合物選自N-(2-丙氧基芐基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；7,8-二氫異喹啉-6-甲酸2'-甲氧基芐基酰胺8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺；8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；和7,8-二氫-異喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺。
31．權利要求1的方法，其中所述病毒選自HIV、HBV、HCV、HSV-1、HSV-2、副流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、RV和RVS。
32．權利要求2的方法，其中所述病毒選自HIV、HBV、HCV、HSV-1、HSV-2、副流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、RV和RVS。
33．權利要求25的方法，其中所述病毒選自HIV、HBV、HCV、HSV-1、HSV-2、副流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、RV和RVS。
34．權利要求26的方法，其中所述病毒選自HIV、HBV、HCV、HSV-1、HSV-2、副流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、RV和RVS。
35．式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽 其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一為N或NR5，而其余兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；Q為S；B選自 其中A為O或S；R1選自由OH、鹵素、氨基、羧基任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-7環(huán)烷基；或由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；?、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；和由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；R2和R'2獨立選自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任選稠合于C6-10芳基或雜芳基的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)；R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、任選由下列基團取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；?、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；以及任選由下列基團取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、鹵取代的C1-4烷基或鹵取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基；R5為H、由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基或C1-6?；患皀為0。
36．權利要求35的化合物，其中W是N或NR5，Y是N或NR5。
37．權利要求36的化合物，其中W和Y是N。
38．權利要求36的化合物，其中X和Z獨立選自CH和CR4。
39．權利要求38的化合物，其中X和Z是CH。
40．權利要求35的化合物，其中A是O。
41．權利要求36的化合物，其中B為(Ⅱ)，R1選自由一個或兩個選自下列的取代基任選取代的芐基、吡啶基甲基或環(huán)己基甲基羥基、氨基、C1-4烷基，鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或鹵取代的C1-4烷基。
42．權利要求36的化合物，其中B為(Ⅱ)，R1為稠合于苯基的C3-7環(huán)烷基，所述苯基由選自下列的一個或兩個取代基任選取代羥基、氨基、C1-4基，鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或鹵取代的C1-4烷基。
43．權利要求36的化合物，其中R2和R'2獨立選自H和甲基。
44．權利要求35的化合物，其中R4為H。
45．權利要求35的化合物，其中R3為H。
46．權利要求35的化合物，其中R5為H。
47．式(Ⅷ)的權利要求35的化合物 其中A為O或S，R1選自由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；及稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；R2選自H或C1-4烷基。
48．選自下列的化合物噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基芐基酰胺；噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-異丙氧基芐基酰胺；噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基)-乙基)酰胺；及噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基乙基)酰胺。
49．在哺乳動物中抑制巨細胞病毒(CMV)復制的方法，該方法包括給予所述哺乳動物抗-CMV量的式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的鹽 其中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一為N或NR5，而其余兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；Q是S；B選自 其中A為O或S；R1選自由OH、鹵素、氨基、羧基任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-7環(huán)烷基；或由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；?、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；和由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；R2和R'2獨立選自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任選稠合于C6-10芳基或雜芳基的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)；R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、任選由下列基團取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、鹵取代的C1-4烷基或鹵取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)；R5為H、由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基或C1-6酰基；及n為0。
50．權利要求49的方法，其中W是N或NR5，Y是N或NR5。
51．權利要求50的方法，其中W和Y是N。
52．權利要求50的方法，其中X和Z獨立選自CH和CR4。
53．權利要求52的方法，其中X和Z是CH。
54．權利要求49的方法，其中A是O。
55．權利要求50的方法，其中B為(Ⅱ)，R1選自由一個或兩個選自下列的取代基任選取代的芐基、吡啶基甲基或環(huán)己基甲基羥基、氨基、C1-4烷基，鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或鹵取代的C1-4烷基。
56．權利要求50的方法，其中B為(Ⅱ)，R1為稠合于苯基的C3-7環(huán)烷基，所述苯基由選自下列的一個或兩個取代基任選取代羥基、氨基、C1-4烷基，鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或鹵取代的C1-4烷基。
57．權利要求49-56中任何一項的方法，其中R2和R'2獨立選自H和甲基。
58．權利要求50的方法，其中R4為H。
59．權利要求50的方法，其中R3為H。
60．權利要求50的方法，其中R5為H。
61．式(Ⅷ)的權利要求49的方法 其中A為O，R1選自由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；和由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；及R2選自H和C1-4烷基。
62．權利要求49的方法，其中所述化合物選自噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基芐基酰胺；噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-異丙氧基芐基酰胺；噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺；及噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基乙基)酰胺。
63．式(Ⅷ)的權利要求35的化合物 其中A為O，R1選自由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；和由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；以及R2選自H和C1-4烷基。
64．抗病毒化合物8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-異丙氧基芐胺。
65．式(Ⅰ)化合物 或其藥學上可接受的衍生物在生產抑制哺乳動物中非巨細胞病毒(CMV)的病毒復制的藥物中的用途，式中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一為N或NR5，而其余兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；Q選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N、NR5、O或S；B選自 其中A為O、N或S；R1選自由OH、鹵素、氨基、羧基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-7環(huán)烷基，或由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；?、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；?、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；和由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰氧基或烷氧基羰基)任選取代的飽和或不飽和C3-10(碳環(huán)或雜環(huán))OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；R2和R'2獨立選自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任選稠合于C6-10芳基或雜芳基的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)；R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、由下列基團任選取代的C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、鹵取代的C1-4烷基或鹵取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)；R5為H、由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基或C1-6?；患皀為0、1或2。
66．式(Ⅰ)化合物 在生產抑制哺乳動物中巨細胞病毒(CMV)復制的藥物中的用途，式中W選自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一為N或NR5，而其余兩個獨立選自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；Q為S；B選自 其中A為O或S；R1選自由OH、鹵素、氨基、羧基任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-7環(huán)烷基，或由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；和稠合于由OH、鹵素、氨基、巰基、羧基、任選由下列基團取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4?；1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任選取代的C6-10芳基的C3-7環(huán)烷基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；R2和R'2獨立選自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任選稠合于C6-10芳基或雜芳基的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)；R3和R4獨立選自H、OH、鹵素、氨基、氰基、由下列基團任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；?、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、鹵素、氨基、巰基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、鹵取代的C1-4烷基或鹵取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任選取代的飽和或不飽和C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)；R5為H、由OH、鹵素、氨基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基或C1-6?；?；及n為0。
67．權利要求1的方法，其中Q是CHR3，W是CH，Y是N，X和Z獨立選自CH和CR4及n為1。
68．藥用組合物，它含有藥學上可接受的、有效量的權利要求35-48中任何一項所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
69．用于抑制非巨細胞病毒的病毒復制的病毒復制抑制劑藥用組合物，它含有可接受的抑制量的權利要求1-34中任何一項所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
70．一種巨細胞病毒(CMV)復制抑制劑藥用組合物，它含有可接受的抗-CMV量的權利要求49-63中任何一項所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
71．抗病毒藥用組合物，它含有可接受的抗病毒量的權利要求64的化合物和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗病毒活性的雜環(huán)化合物,更具體地說,涉及用于治療和預防哺乳動物中病毒性感染的式(Ⅰ)化合物,式中B、W、X、Y、Q、R
文檔編號A61K31/47GK1283995SQ98813504
公開日2001年2月14日 申請日期1998年12月11日 優(yōu)先權日1997年12月11日
發(fā)明者J·貝達德, R·蘭多, J·F·拉瓦勒, G·法拉德奧 申請人:生化制藥有限公司