專利名稱：整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物及其衍生物、它們的合成方法以及它們作為整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的用途。更具體地講，本發(fā)明的化合物為整聯(lián)蛋白受體ανβ3、ανβ5和/或ανβ6的拮抗劑，可以用于抑制骨吸收，治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松并抑制血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化癥、炎癥、傷口愈合、病毒性疾病、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
背景技術(shù)：
人們認(rèn)為通過(guò)作用于整聯(lián)蛋白受體可以介導(dǎo)多種疾病和紊亂，因此整聯(lián)蛋白受體拮抗劑為一類有用的藥物。整聯(lián)蛋白受體為異源二聚體的跨膜受體，通過(guò)該受體細(xì)胞可以與胞外基質(zhì)和其它細(xì)胞連接并傳送(見(jiàn)S.B.Rodan和G.A.Rodan的“整聯(lián)蛋白在破骨細(xì)胞中的作用”，Journal of Endocrinology，第154卷，S47-S56(1997)，在此引入該文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容作參考)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，在此的化合物可以用于抑制骨吸收。通過(guò)稱為破骨細(xì)胞的細(xì)胞的作用可以介導(dǎo)骨吸收。破骨細(xì)胞為直徑約達(dá)400mm的大的多核細(xì)胞，它們可以吸收脊椎動(dòng)物的礦化組織，主要是碳酸鈣和磷酸鈣。破骨細(xì)胞為活性的游動(dòng)細(xì)胞，它們可以沿骨表面遷移，并且可以與骨結(jié)合，分泌需要的酸和蛋白酶，從而引起該骨中礦化組織的有效吸收。更具體地講，人們認(rèn)為破骨細(xì)胞至少以兩種生理狀態(tài)存在，即以分泌態(tài)和遷移或游動(dòng)態(tài)存在。當(dāng)為分泌態(tài)時(shí)，破骨細(xì)胞為扁平的，可以通過(guò)緊密附著區(qū)(密封區(qū))而附著于骨基質(zhì)上，成為高極化的，形成皺褶緣并分泌溶酶體酶和質(zhì)子以吸收骨。破骨細(xì)胞在骨表面的粘附作用為骨吸收的重要的起始步驟。當(dāng)為遷移或游動(dòng)態(tài)時(shí)，這些破骨細(xì)胞可以遷移通過(guò)骨基質(zhì)，在它們?cè)俅胃街诠侵八鼈儾粎⑴c骨吸收。
整聯(lián)蛋白與破骨細(xì)胞的附著、活化和遷移有關(guān)。在破骨細(xì)胞如在大鼠、雛雞、小鼠和人的破骨細(xì)胞中最豐富的整聯(lián)蛋白為稱為ανβ3的整聯(lián)蛋白受體，據(jù)認(rèn)為該受體在骨中與含有RGD序列的基質(zhì)蛋白相互作用。ανβ3抗體可以在體外阻斷骨吸收表明該整聯(lián)蛋白在吸收過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。日益增加的證據(jù)表明ανβ3配體在體內(nèi)可以有效地用于抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物骨吸收。
目前公眾所關(guān)心的重要的骨疾病為骨質(zhì)疏松、惡性高鈣血癥、由于骨質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)減少、牙周病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)周侵蝕、佩吉特病、固定術(shù)誘導(dǎo)的骨質(zhì)減少和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。所有這些疾病的特征均在于骨質(zhì)丟失，這是由于骨吸收(即分解)和骨形成之間的失調(diào)所致，而這種骨丟失將以平均每年約14％的速率持續(xù)整個(gè)一生。然而，位置不同，骨更新速率也不同；例如在脊椎動(dòng)物的小粱骨和頜骨的牙槽骨中比長(zhǎng)骨的皮質(zhì)中高。骨丟失的可能性直接與更新有關(guān)，在絕經(jīng)后脊椎動(dòng)物中每年可達(dá)5％以上，該狀態(tài)導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。
在美國(guó)，目前約有2千萬(wàn)人由于骨質(zhì)疏松具有可檢測(cè)到的脊椎的骨折。此外，每年約有250，000人由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致髖骨骨折。這種臨床狀況與前兩年12％死亡率有關(guān)，同時(shí)骨折后30％的患者需要家庭護(hù)理。
用抑制骨吸收的藥物治療對(duì)于患有所有上述疾病的個(gè)體均是有益的。
此外，人們發(fā)現(xiàn)ανβ3配體可以用于治療和/或抑制再狹窄，即心臟瓣膜校正手術(shù)后狹窄的復(fù)發(fā)、動(dòng)脈粥樣硬化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性和血管生成(即新血管的形成)及抑制病毒性疾病。而且，人們假定腫瘤的生長(zhǎng)依賴于充足的血液供應(yīng)，而血液供應(yīng)又依賴于新的血管生長(zhǎng)為腫瘤；因此，對(duì)于血管生成的抑制在動(dòng)物模型中可以引起腫瘤消退(見(jiàn)Harrison’s Principles ofIntemal Medicine，第12版，1991，在此引入該文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容作參考)。所以，可以抑制血管生成的ανβ3拮抗劑可以通過(guò)抑制腫瘤的生長(zhǎng)用于癌癥治療(見(jiàn)Brooks等Cell，791157-1164(1994)，在此引入該文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容作參考)。
再者，本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)作為整聯(lián)蛋白受體ανβ5的拮抗劑來(lái)抑制新血管生成。已經(jīng)證明ανβ5的單克隆抗體可以抑制家兔角膜和雛雞尿囊絨膜模型中VEGF誘導(dǎo)的血管生成(見(jiàn)M.C.Friedlander等Science 2701500-1502(1995)，在此引入該文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容作參考)。因此，拮抗ανβ5的化合物可以用于治療和預(yù)防黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
此外，本發(fā)明的化合物通過(guò)作為整聯(lián)蛋白受體ανβ6的拮抗劑可以抑制血管生成和炎癥，所述ανβ6受體可以在傷口愈合的較后階段表達(dá)并且一直表達(dá)直至傷口閉合(見(jiàn)Christofidou-Solomidou等“Expression and Function of Endothelial Cellαν Integrin Receptors inWound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID MiceChimeras，American Joumal ofPathology，第151卷，第4期，第975-983頁(yè)(1997年10月)，在此引入該文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容作參考)。人們假定ανβ6在血管生成的較后階段在脈管系統(tǒng)的重建中起作用。而且，ανβ6也參與上皮炎癥的調(diào)節(jié)，并且由對(duì)局部損傷或炎癥的反應(yīng)誘導(dǎo)(見(jiàn)Xiao-Zhu Huang等“Inactivation of the Integrin β6 Subunit GeneReveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in theLungs and Skin”，Journal of Cell Biology，第133卷，第4期，第921-928頁(yè)(1996年5月)，在此引入該文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容作參考)。因此，可以拮抗ανβ6的化合物可以通過(guò)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移用于治療或預(yù)防癌癥。
此外，本發(fā)明的某些化合物可以拮抗ανβ3和ανβ5受體。這些被稱為“(ανβ3/ανβ5雙重拮抗劑”的化合物可以用于抑制骨吸收、治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松并抑制血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化癥、炎癥、病毒性疾病、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
此外，本發(fā)明的某些化合物可以用作ανβ3、(ανβ5和(ανβ6混合受體拮抗劑。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用作整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作ανβ3受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作ανβ5受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作(ανβ6受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作(ανβ3/ανβ5雙重受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作(ανβ3、ανβ5和ανβ6混合受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的藥用組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明的藥用組合物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物從而在需要的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生整聯(lián)蛋白受體拮抗作用的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供化合物和藥用組合物，它們可以用于抑制骨吸收、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化癥、炎癥、病毒性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供用于治療骨質(zhì)疏松的化合物和藥用組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于抑制骨吸收、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化癥、炎癥、病毒性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療骨質(zhì)疏松的方法。
所有這些目的和其它目的從下列詳述中顯而易見(jiàn)。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X選自 具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5元或6元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，和9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的；Y選自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，和-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；Z選自 -CH2CH2-和-CH=CH-，其中兩個(gè)碳原子中的任何一個(gè)均可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；R1和R2分別獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8炕基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4炕氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基羰基、C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p
氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；或者在同一碳原子上的兩個(gè)R1取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基；每個(gè)R3獨(dú)立選自氫，芳基，C1-10烷基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-CO-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-CO-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，氧代，三氟甲基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6炕基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基碳基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)，兩個(gè)R3取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基或環(huán)丙基，其中R3的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對(duì)每個(gè)R3進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R3的所述碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫，芳基，氨基羰基，C3-8環(huán)烷基，氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基，(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，羥基羰基C1-6烷基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，C1-8烷基磺?；?，C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，C1-8烷基羰基，芳基碳基，芳基C1-6烷基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，氨基磺?；?，C1-8烷基氨基磺?；?，(芳基)p氨基磺?；?，(芳基C1-8烷基)p氨基磺?；?，芳基磺?；?，芳基C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基羰基，芳硫基羰基，和芳基C1-6烷硫基羰基，其中R4的任何烷基為未取代的或被1-3個(gè)R1取代基取代的；R5和R6分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基碳基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基碳基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6炕基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成羰基，其中R5或R6的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對(duì)每個(gè)R5和R6進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R5和R6的碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子；R7和R8分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基羰基氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，和C7-20多環(huán)基C0-8烷基磺酰氨基，
其中R7和R8的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對(duì)每個(gè)R7和R8進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R7和R8的碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子；R9選自氫，C1-8烷基，芳基，芳基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，芳基C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，C1-8烷氨基羰基亞甲基，和C1-8二烷氨基羰基亞甲基；其中每個(gè)m獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)n獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)p獨(dú)立為0-2的整數(shù)；每個(gè)r獨(dú)立為1-3的整數(shù)；每個(gè)s獨(dú)立為0-3的整數(shù)；和每個(gè)t獨(dú)立為0-3的整數(shù)。
本發(fā)明也涉及含有本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明的藥用組合物的方法。
本發(fā)明也涉及通過(guò)給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物從而在需要的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生整聯(lián)蛋白受體拮抗作用的方法。
本發(fā)明也涉及通過(guò)給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物從而抑制骨吸收、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化癥、炎癥、病毒性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、傷口愈合、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的方法。
本發(fā)明也涉及通過(guò)給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物從而治療骨質(zhì)疏松的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明的代表性化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以由下列結(jié)構(gòu)式代表 其中X選自 具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5元或6元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，和9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的；Y選自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，和-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；Z選自 -CH2CH2-和-CH=CH-，其中兩個(gè)碳原子中任何一個(gè)均可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；R1和R2分別獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基碳基、C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；或者在同一碳原子上的兩個(gè)R1取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基；每個(gè)R3獨(dú)立選目氫，芳基，C1-10烷基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，氧代，三氟甲基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，
C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)，兩個(gè)R3取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基或環(huán)丙基，其中R3的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對(duì)每個(gè)R3進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R3的所述碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫，芳基，氨基羰基，C3-8環(huán)烷基，氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基，(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，羥基羰基C1-6烷基，
C1-8烷基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，C1-8烷基磺?；珻1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，氨基磺?；珻1-8烷基氨基磺?；?，(芳基)p氨基磺酰基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰基，芳基磺酰基，芳基C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基羰基，芳硫基羰基，和芳基C1-6烷硫基羰基，其中R4的任何烷基為未取代的或被1-3個(gè)R1取代基取代的；R5和R6分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-6烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基碳基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基碳基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成羰基，其中R5或R6的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對(duì)每個(gè)R5和R6進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R5和R6的碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子；R7和R8分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-CO-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-CO-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-CO-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基羰基氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6炕基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，和C7-20多環(huán)基C0-8烷基磺酰氨基，其中R7和R8的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對(duì)每個(gè)R7和R8進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R7和R8的碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子；R9選自氫，C1-8烷基，芳基，芳基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，芳基C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，C1-8烷氨基羰基亞甲基，和C1-8二烷氨基羰基亞甲基；其中每個(gè)m獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)n獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)p獨(dú)立為0-2的整數(shù)；每個(gè)r獨(dú)立為1-3的整數(shù)；每個(gè)s獨(dú)立為0-3的整數(shù)；和每個(gè)t獨(dú)立為0-3的整數(shù)。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選X為具有1或2個(gè)氮原子的6元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中每個(gè)碳原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，或9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中所述多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的。
更優(yōu)選，X選自 在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選Y選自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，和-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。更優(yōu)選Y選自(CH2)m、(CH2)m-S-(CH2)n和(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選Z選自 -CH2CH2-和-CH=CH-，其中兩個(gè)碳原子中的任何一個(gè)均可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
更優(yōu)選Z選自 和-CH2CH2-，其中兩個(gè)碳原子中的任何一個(gè)均可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R1和R2選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
更優(yōu)選R1和R2選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R3選自氫，氟代，三氟甲基，芳基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，羥基，氧代，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷氨基羰基，氨基羰基，和氨基羰基C1-6烷基。
更優(yōu)選R3選自氟代，芳基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，羥基，氧代，和芳基氨基羰基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R4選自氫，芳基，C3-8環(huán)烷基，C1-8烷基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基羰基，C1-8烷基氨基碳基，芳基C1-5烷基氨基碳基，芳基C1-8烷氧基碳基，和C1-8烷氧基羰基。
更優(yōu)選R4選自氫，C1-8烷基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，
C1-6烷基磺?；?，芳基磺?；头蓟鵆1-6烷基磺?；?。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6分別獨(dú)立選自氫，芳基，C1-8烷基，芳基-C≡C-(CH2)t-，芳基C1-6烷基，CH2=CH-(CH2)t-，和HC≡C-(CH2)t-。
在本發(fā)明的該實(shí)施方案的一類中，R6為氫，R5選自氫，芳基，C1-8烷基，芳基-C≡C-(CH2)t-，芳基C1-6烷基，CH2=CH-(CH2)t-，和HC≡C-(CH2)t-。
在本發(fā)明的該類的一個(gè)亞類中，R6、R7和R8各自為氫，R5選自氫，芳基，C1-8烷基，芳基-C≡C-(CH2)t-，芳基C1-6烷基，CH2=CH-(CH2)t-，和HC≡C-(CH2)t-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7和R8分別獨(dú)立選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基羰基氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基碳基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，和C7-20多環(huán)基C0-8烷基磺酰氨基。在本發(fā)明的該實(shí)施方案的一類中，R8為氫，R7選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，和(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基。在本發(fā)明該類的一個(gè)亞類中，R5、R6和R8分別為氫，R7選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，和(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R9選自氫、甲基和乙基。
更優(yōu)選R9為氫。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選m為0-4的整數(shù)，更優(yōu)選為2-4。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選n為0-4的整數(shù)，更優(yōu)選為2-4。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選r為1-2的整數(shù)。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選s為0-2的整數(shù)。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選t為0-2的整數(shù)，更優(yōu)選為0-1。
可以用作整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的本發(fā)明化合物的非限定性說(shuō)明實(shí)施例為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3-(5-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-戌酰氨基)-丙酸(三氟乙酸鹽)；2(S)-苯磺酰氨基-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3-(喹啉-3-基)-3-(7-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-庚酰氨基)-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3-(喹啉-3-基)-3-(6-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-己酰氨基)-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-(4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基氨基)-丁酰氨基)-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(S)-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-戊-4-烯酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；2-(3-氟苯基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(3-氟苯基)-3-{3-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-丙酰氨基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-(2-{丙基-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙基]-氨基}-乙酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(3-氟苯基)-3-(2-{苯乙基-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙基]-氨基}-乙酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(3-氟苯基)-3-{3(S)-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-戊-4-炔酰氨基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{3(S)-(3-氟苯基)-3-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-丙酰氨基}-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(S)-(3-氟-4-苯基-苯基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；2(S)-(2-噻吩基磺酰氨基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(3-氟苯基)-3-{3-甲基-3-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-丙酰氨基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙氨基]-乙酰氨基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-脲基}-丙酸；2(S)-(甲磺酰氨基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(1，2，3，4，6，7，8(R或S)，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基)-丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(1，2，3，4，6，7，8(S或R)，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基)-丙酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-[N-甲基-3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基-丙?；?-氨基]丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基硫烷基(sulfanyl))-丙酰氨基]-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3-(喹啉-3-基)-7-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)氨基]-庚酸；3-(喹啉-3-基)-7-[乙?；?(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)氨基]-庚酸；3-(喹啉-3-基)-7-[甲磺酰基-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)氨基]-庚酸；3-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-戌酰氨基]-3(S)-(喹啉-3-基)-丙酸；9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-4-烯酸雙(三氟乙酸鹽)；2(S)-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(R)-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(苯磺酰氨基)-10-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-癸酸；2(S)-(苯磺酰氨基)-8-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-辛酸；2(S)-(環(huán)己基甲磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；2(S)-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)[2.2.1]庚-1(S)-基甲磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；2(S)-(苯基甲磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(環(huán)己磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；2(S)-(丁烷-1-磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；2(S)-(3-芐基脲基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(芐氧基羰基氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(苯乙酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(乙酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(苯甲酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(喹啉-3-基)-7-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]-二氮萘-8-基)-庚酸雙(鹽酸鹽)；6-氧代-3-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(N-氧代-喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-4-烯酸三氟乙酸鹽；3-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸三氟乙酸鹽；3(R)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸三氟乙酸鹽；3(S)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸三氟乙酸鹽；3-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；3(R)-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；3(S)-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；3-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸雙-(三氟乙酸鹽)。
本發(fā)明另外的示例為選自下列的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(S)-(吡啶-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；2(S)-苯磺酰氨基-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；2(S)-(2-噻吩基磺酰氨基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戌酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(1，2，3，4，6，7，8(R或S)，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基)-丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(1，2，3，4，6，7，8(S或R)，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基)-丙酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-[N-甲基-3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基-丙?；?-氨基]丙酸；3-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-戊酰氨基]-3(S)-(喹啉-3-基)-丙酸；2-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-壬-4-烯酸雙(三氟乙酸鹽)。
所述化合物的另外的示例為選自下列的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(R)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；3(S)-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽。
當(dāng)用于醫(yī)療中時(shí)，本發(fā)明化合物的鹽指非毒性“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而，其它的鹽可以用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。包括在術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”中的鹽指本發(fā)明化合物的非毒性鹽，它們一般是通過(guò)使游離堿與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備。代表性的鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；⑸⑺猁}、己基間苯二酚鹽、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。而且，當(dāng)本發(fā)明的化合物具有酸性部分時(shí)，其適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)配體形成的鹽如季銨鹽。
本發(fā)明的化合物可能具有手性中心，因此可以以外消旋物、外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物以及單獨(dú)的非對(duì)映體存在，所有這些異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明中。因此，當(dāng)化合物為手性化合物時(shí)，基本上不含其它物質(zhì)的單獨(dú)的對(duì)映體或非對(duì)映體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，另外還包括兩種對(duì)映體的所有混合物。
在此描述的某些化合物含有烯雙鍵，除特別指明外包括所有的E和Z幾何異構(gòu)體。
在此描述的某些化合物可能具有不同的氫連接點(diǎn)，稱為互變異構(gòu)體。此類實(shí)例可以為酮及其烯醇形式，已知為酮-烯醇互變異構(gòu)體。單獨(dú)的互變異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的化合物中。
通過(guò)如在適當(dāng)?shù)娜軇?像甲醇或乙酸乙酯或其混合物中)中分級(jí)結(jié)晶可以將本發(fā)明的化合物分離為對(duì)映體的非對(duì)映體對(duì)。通過(guò)常規(guī)方法如使用旋光活性酸作為拆分劑或使用手性固定相進(jìn)行HPLC，可以將如此獲得的對(duì)映體對(duì)分離為單獨(dú)的立體異構(gòu)體。或者，通過(guò)用已知構(gòu)型的旋光純的原料或試劑進(jìn)行立體有擇合成可以獲得本發(fā)明化合物的對(duì)映體。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有本發(fā)明化合物的多晶型物和水合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前體藥物。一般而言，此類前體藥物為本發(fā)明化合物的官能衍生物，它們?cè)隗w內(nèi)可以容易地轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給予”將包括用特別公開(kāi)的化合物或者用沒(méi)有特別公開(kāi)但是在給予患者后可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物來(lái)治療所述的各種疾病。篩選和制備適當(dāng)?shù)那绑w藥物衍生物的常規(guī)方法述于如由H.Bundgaard，Elsevier 1985年編輯的“前體藥物的設(shè)計(jì)”，在此引入其全部?jī)?nèi)容作參考。這些化合物的代謝物包括在將本發(fā)明的化合物引入生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中產(chǎn)生生物或醫(yī)療反應(yīng)的由研究者或醫(yī)師所尋求的藥物或藥用物質(zhì)的量。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“整聯(lián)蛋白受體拮抗劑”指可以與ανβ3受體、ανβ5受體或ανβ6受體結(jié)合并產(chǎn)生拮抗作用的化合物，或者指可以與這些受體的組合結(jié)合并產(chǎn)生拮抗作用的化合物(如ανβ3/ανβ5雙重受體拮抗劑)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“骨吸收”指破骨細(xì)胞降解骨質(zhì)的過(guò)程。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指1-10個(gè)總碳原子或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈或支鏈烷烴(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指2-10個(gè)總碳原子或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈或支鏈烯烴。
術(shù)語(yǔ)“炔基”指2-10個(gè)總碳原子或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈或支鏈炔烴。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指3-8個(gè)總碳原子或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的環(huán)狀烷烴(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”指含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O或S的雜原子的3-8元完全飽和的雜環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、哌嗪基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指特定碳原子數(shù)目(如C1-5烷氧基)或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈或支鏈烷氧化物(即甲氧基、乙氧基等)。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指含有至少1個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中所述單環(huán)或多環(huán)環(huán)系含有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中所述單環(huán)或多環(huán)環(huán)系為未取代的或者為被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代的氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-8烷基、C1-6二烷基氨基、C1-6二烷基氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、氧代或C1-5烷基羰基氧基。芳基的實(shí)例包括(但不限于)苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并(1，3)二氧戊環(huán)、噁唑基、異噁唑基和噻唑基，它們?yōu)槲慈〈幕蛘弑灰粋€(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-8烷基、C1-6二烷基氨基、C1-6二烷基氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、氧代或C1-5烷基羰基氧基。優(yōu)選所述芳基為未取代的、被1-4個(gè)上述取代基一、二、三或四取代的；更優(yōu)選所述芳基為未取代的、被1-3個(gè)上述取代基一、二或三取代；最優(yōu)選所述芳基為未取代的、被1-2個(gè)上述取代基一或二取代的。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”或“芳基”或它們的任一前綴根出現(xiàn)于取代基的名稱(如芳基C0-8烷基)中時(shí)，將其解釋為包括在上述“烷基”和“芳基”中所給定的限制。碳原子的指定數(shù)目(如C1-10)單獨(dú)指烷基或環(huán)烷基部分或較大的取代基(其中烷基作為前綴根出現(xiàn))的烷基部分的碳原子的數(shù)目。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”和“烷芳基”包括烷基與上述定義相同的烷基部分并且包括其中芳基與上述定義相同的芳基部分。芳烷基的實(shí)例包括(但不限于)芐基、氟代芐基、氯代芐基、苯乙基、苯丙基、氟代苯乙基、氯代苯乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。烷芳基的實(shí)例包括(但不限于)甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)兩個(gè)R2取代基可以與它們所連接的碳原子一起形成羰基。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)兩個(gè)R3取代基可以與它們所連接的碳原子一起形成羰基。在此種情況下，在產(chǎn)生的化合物中R3所連接的碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子的限制不適用。而且，當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)兩個(gè)R3取代基可以與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。
在本發(fā)明的化合物中，R5和R6可以一起形成羰基。在此種情況下，在產(chǎn)生的化合物中R5和R6所連接的碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子的限制不適用。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括碘、溴、氯和氟。
術(shù)語(yǔ)“氧基”指氧(O)原子。術(shù)語(yǔ)“硫代”指硫(S)原子。術(shù)語(yǔ)“氧代”指“=O”。術(shù)語(yǔ)“羰基”指“C=O”。
術(shù)語(yǔ)“取代的”包括命名的取代基的多取代度。當(dāng)公開(kāi)或要求多取代基部分時(shí)，所述取代的化合物可以獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)公開(kāi)或要求的取代基部分單取代或多取代。獨(dú)立取代的意義是指兩個(gè)或多個(gè)取代基可以相同或不同。
在整個(gè)說(shuō)明書中所用的標(biāo)準(zhǔn)命名法中，首先描述指定側(cè)鏈的端基部分，其次描述連接點(diǎn)的相鄰官能度。例如C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基與下式等同 在選擇本發(fā)明的化合物時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到應(yīng)該對(duì)各種取代基即X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9以及下標(biāo)m、n、p、r、s和t進(jìn)行選擇以與公知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性原理相符。
本發(fā)明的代表性化合物一般在亞微摩爾即對(duì)整聯(lián)蛋白受體特別是ανβ3、ανβ5和/或ανβ6受體顯示親和性。因此本發(fā)明的化合物可以用于治療需要此治療的哺乳動(dòng)物由骨吸收增加引起或介導(dǎo)的骨質(zhì)疾病?？梢越o予所述哺乳動(dòng)物這些化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥理上有效量以抑制哺乳動(dòng)物破骨細(xì)胞的活性。
需要此治療(如預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松)時(shí)，以拮抗ανβ3受體的有效劑量給予本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明另外的示例為其中對(duì)所述整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對(duì)ανβ3的拮抗作用的方法。本發(fā)明的一個(gè)示例為這樣一個(gè)方法，即其中所述對(duì)ανβ3的拮抗作用選自對(duì)骨吸收、再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病、腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的抑制作用。優(yōu)選所述對(duì)ανβ3的拮抗作用為對(duì)骨吸收的抑制作用。
本發(fā)明的實(shí)例為其中對(duì)所述整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對(duì)ανβ5的拮抗作用的方法。更具體地講，所述對(duì)ανβ5的拮抗作用選自對(duì)再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的抑制作用。
本發(fā)明的示例為其中對(duì)所述整聯(lián)蛋白受體的拮抗作用為對(duì)ανβ3/ανβ5的拮抗作用的方法。更具體地講，所述對(duì)ανβ3/ανβ5的雙重拮抗作用選自對(duì)骨吸收、再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒疾病、腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的抑制作用。
本發(fā)明的示例為其中對(duì)所述整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對(duì)ανβ6的拮抗作用的方法。更具體地講，所述對(duì)ανβ6的拮抗作用選自對(duì)血管生成、炎癥反應(yīng)或傷口愈合的抑制作用。
本發(fā)明的示例為這樣一個(gè)方法，即其中所述對(duì)ανβ3的拮抗作用選自對(duì)骨吸收的抑制作用、對(duì)再狹窄的抑制作用、對(duì)血管生成的抑制作用、對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病的抑制作用、對(duì)黃斑變性的抑制作用、對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化癥的抑制作用、對(duì)炎癥的抑制作用、對(duì)病毒性疾病或?qū)δ[瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用。優(yōu)選對(duì)ανβ3拮抗作用為對(duì)骨吸收的抑制作用。
更具體地講，本發(fā)明的示例為含有上述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例為通過(guò)將上述任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例為制備藥用組合物的方法，該方法包括將上述任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
本發(fā)明的另外的示例為治療和/或預(yù)防需要治療的哺乳動(dòng)物由整聯(lián)蛋白受體拮抗作用所介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的上述任何化合物。優(yōu)選所述疾病選自骨吸收、骨質(zhì)疏松、再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化癥、炎癥、病毒性疾病、癌癥、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。更優(yōu)選，所述疾病選自骨質(zhì)疏松和癌癥。最優(yōu)選所述疾病為骨質(zhì)疏松。
更具體地講，本發(fā)明的示例為在需要的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生整聯(lián)蛋白拮抗作用的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的上述任何化合物或任何藥用組合物。優(yōu)選對(duì)所述整聯(lián)蛋白的拮抗作用為對(duì)ανβ3的拮抗作用；更具體地將，所述對(duì)ανβ3的拮抗作用選自對(duì)骨吸收的抑制作用、對(duì)再狹窄的抑制作用、對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化癥的抑制作用、對(duì)血管生成的抑制作用、對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病的抑制作用、對(duì)黃斑變性的抑制作用、對(duì)炎癥的抑制作用、對(duì)病毒性疾病的抑制作用或?qū)δ[瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的抑制作用。最優(yōu)選，所述對(duì)ανβ3的拮抗作用為對(duì)骨吸收的抑制作用。或者，對(duì)所述整聯(lián)蛋白的拮抗作用為對(duì)ανβ5的拮抗作用、對(duì)ανβ6的拮抗作用或ανβ3、ανβ5及ανβ6的混合拮抗作用。對(duì)ανβ5拮抗作用的實(shí)例為對(duì)再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化癥、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥或腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。對(duì)ανβ6拮抗作用的實(shí)例為對(duì)血管生成、炎癥反應(yīng)以及傷口愈合的抑制作用。
本發(fā)明的另外的實(shí)例為在需要的哺乳動(dòng)物中抑制骨吸收以及治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的上述任何化合物或任何藥用組合物。
本發(fā)明的另外的實(shí)例為治療需要的哺乳動(dòng)物惡性高鈣血癥、由于骨質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)減少、牙周病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)周侵蝕、佩吉特病、固定術(shù)誘導(dǎo)的骨質(zhì)減少和糖皮質(zhì)激素治療的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的上述任何化合物或任何藥用組合物。
更具體地講，本發(fā)明的示例為上述任何化合物在用于需要的哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松的藥物制備中的用途。本發(fā)明的另外的示例為上述任何化合物在治療和/或預(yù)防下列疾病的藥物制備中的用途骨吸收、腫瘤生長(zhǎng)、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病和/或血管生成。
本發(fā)明另外的示例為藥用組合物，這些組合物還含有選自下列的活性組分a)有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，b)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，c)細(xì)胞毒/抗增生劑，d)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，e)表皮衍生的生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞衍生的生長(zhǎng)因子或血小板衍生的生長(zhǎng)因子抑制劑，f)VEGF抑制劑，g)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tie-1抑制劑，h)組織蛋白酶K抑制劑，和i)異戊二烯基化抑制劑，如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或法尼基/香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶雙重抑制劑；及其混合物(見(jiàn)B.Millauer等“Dominant-Negative Inhibition ofFlk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in vivo”，CancerResearch，56，1615-1620(1996)，在此引入其全部?jī)?nèi)容作參考)。
優(yōu)選所述活，性組分選自a)有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，b)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，和c)組織蛋白酶K抑制劑；及其混合物。
此類雙膦酸化合物的非限定性實(shí)例包括阿侖膦酸化合物、依替膦酸化合物、帕米膦酸化合物、利塞膦酸化合物、ibandronate及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。具體優(yōu)選的雙膦酸化合物為阿侖膦酸化合物，特別是阿侖膦酸單鈉三水合物。
雌激素受體調(diào)節(jié)劑的非限定性實(shí)例包括雌激素、progesterin、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬和他莫昔芬。
細(xì)胞毒/抗增生劑的非限定性實(shí)例為紫杉酚、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿和多柔比星。
以前稱為組織蛋白酶O2的組織蛋白酶K為半胱氨酸蛋白酶，并且在PCT國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)WO 96/13523(1996年5月9日公布)、美國(guó)專利號(hào)5，501，969(1996年3月3日授權(quán))和美國(guó)專利號(hào)5，736，357(1998年4月7日授權(quán))中有介紹，在此引入所用這些公開(kāi)的內(nèi)容作參考。半胱氨酸蛋白酶(具體地講為組織蛋白酶)與多種疾病有關(guān)，如腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥、關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)重建。在酸性pH下，組織蛋白酶可以降解I型膠原蛋白。組織蛋白酶抑制劑可以通過(guò)抑制膠原纖維的降解從而抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，因此可以用于治療骨吸收疾病如骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的化合物與一種或多種藥物聯(lián)合用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松。例如，可以將本發(fā)明的化合物與有效量的其它藥物如有機(jī)雙膦酸化合物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑或組織蛋白酶K抑制劑聯(lián)合進(jìn)行有效給藥。
本發(fā)明的另外的示例為治療需要的哺乳動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的上述化合物和一種或多種已知為細(xì)胞毒/抗增生的藥物。也可以將本發(fā)明的化合物與放療聯(lián)合給予用于治療腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
此外，可以將本發(fā)明的整聯(lián)蛋白ανβ3拮抗劑化合物與生長(zhǎng)激素促分泌素聯(lián)合有效地給予用于鈣或磷酸鹽代謝疾病以及相關(guān)疾病的治療或預(yù)防。這些疾病包括可以得益于骨吸收減少的那些疾病。骨吸收的減少可以改善吸收和形成之間的平衡、減少骨丟失或?qū)е鹿琴|(zhì)增加。骨吸收的減少可以緩解與溶骨損害有關(guān)的疼痛并減少這些損害的發(fā)生率和/或增長(zhǎng)。這些疾病包括骨質(zhì)疏松(包括雌激素缺乏、固定術(shù)、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松以及老年性骨質(zhì)疏松)、骨營(yíng)養(yǎng)不良、佩吉特病、骨化肌炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、惡性高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性骨疾病、牙周病、膽石病、腎石病、尿石病、尿結(jié)石、動(dòng)脈硬化(硬化癥)、關(guān)節(jié)炎、粘液囊炎、神經(jīng)炎和手足搐搦。骨吸收增加可能伴隨病理性血漿高鈣濃度和高磷酸鹽濃度，通過(guò)該種治療可以緩解。同樣，本發(fā)明可以用于增加生長(zhǎng)激素缺乏的患者的骨質(zhì)量。因此，優(yōu)選的組合為同時(shí)或交替用本發(fā)明的ανβ3受體拮抗劑和生長(zhǎng)激素促分泌素治療，任選包括含有有機(jī)雙膦酸化合物(優(yōu)選阿侖膦酸單鈉三水合物)的第三種組分。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以將所述組合的單獨(dú)的組分在治療期間在不同的時(shí)間分開(kāi)給予或者以分開(kāi)或單組合形式同時(shí)給予。因此應(yīng)該將本發(fā)明理解為包括所有這些同時(shí)或交替治療的方案，術(shù)語(yǔ)“給予”也如此解釋?？梢岳斫庥糜谥委熣?lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的本發(fā)明的化合物與其它藥物的聯(lián)合范圍在原則上包括與用于治療骨質(zhì)疏松的任何藥用組合物的任何組合。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意欲包括這樣一種產(chǎn)物，即它包括特定量的特定組分以及由特定量的特定組分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
可以以下列口服劑型給予本發(fā)明的化合物片劑、膠囊劑(每個(gè)膠囊包括緩釋或延釋制劑)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿劑和乳劑。也可以以下列形式給予靜脈(大劑量或輸注)、腹膜內(nèi)、局部(如眼滴劑)、皮下、肌內(nèi)或透皮(如貼劑)形式、所有制藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的形式?？梢詫⑺栌行У嵌拘粤康幕衔镉米鳓力挺?拮抗劑。
根據(jù)下列各種因素選擇使用本發(fā)明化合物的劑量方案，這些因素包括所述患者的類型、種屬、年齡、體重、性別和醫(yī)療狀況；所治療的疾病的嚴(yán)重性；給藥的途徑；該患者的腎和肝功能以及所使用的具體化合物或其鹽。普通技術(shù)醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師可以容易地決定并使用預(yù)防、對(duì)抗或阻止所述疾病的發(fā)展所需的藥物的有效量。
當(dāng)用于需要的效果時(shí)，本發(fā)明的口服劑量為每天每公斤體重約0.01mg至約100mg(mg/kg/天)，優(yōu)選0.01至10mg/kg/天，最優(yōu)選0.1至5.0mg/kg/天。用于口服時(shí)，最好以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100mg和500mg活性組分的片劑形式提供組合物，可根據(jù)所治療的患者的癥狀進(jìn)行劑量調(diào)整。藥物一般含有約0.01mg至約500mg活性組分，優(yōu)選約1mg至約100mg活性組分。用于靜脈時(shí)，最優(yōu)選的劑量為約0.1至約10mg/kg/min，以恒速輸注。最好將本發(fā)明的化合物以單日劑量給予，或者將總?cè)談┝恳悦咳諆纱?、三次或四次的分劑量給予。而且，可以將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以下列形式給予通過(guò)局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體以鼻內(nèi)形式或者采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑形式通過(guò)透皮途徑。當(dāng)以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給予時(shí)，給予的劑量在整個(gè)劑量方案期間當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。
在本發(fā)明的方法中，在此詳細(xì)介紹的化合物可以構(gòu)成所述活性組分，并且一般以與根據(jù)給藥的目的劑型(即口服片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿劑等)適當(dāng)選擇的適合的藥用稀釋劑、賦形劑或載體(在此統(tǒng)稱為“載體”物質(zhì))的混合物形式來(lái)給予，并且與常規(guī)制藥實(shí)踐相符。
例如，當(dāng)以片劑或膠囊劑形式口服給藥時(shí)，可以將所述活性藥物組分與下列口服非毒性藥學(xué)上可接受的惰性載體混合如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等；當(dāng)以液體形式口服給藥時(shí)，可以將口服藥物組分與任何口服非毒性藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。另外需要時(shí)，也可以將適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、?rùn)滑劑、崩解劑和著色劑加入到上述混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸邸⒚髂z、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。
也可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式給予本發(fā)明的化合物，這些形式為如小單室囊泡、大單室囊泡以及多室囊泡?？梢杂酶鞣N磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成脂質(zhì)體。
也可以使用單克隆抗體作為單個(gè)載體來(lái)傳遞本發(fā)明的化合物，其中所述化合物分子偶聯(lián)于載體上。也可以使本發(fā)明的化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺-苯酚或棕櫚?；〈木垩跻蚁?聚賴氨酸。另外本發(fā)明的化合物也可以與一類生物可降解聚合物偶聯(lián)用于獲得藥物的控釋，所述生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
在下列流程及實(shí)施例中，各種試劑符號(hào)和縮寫具有下列意義AcOH 乙酸。BH3·DMS 硼烷·二甲硫。BOC(Boc) 叔丁氧基羰基。BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)-六氟磷酸鏻。CBZ(Cbz) 羰基芐氧基或芐氧基羰基。CDI羰基二咪唑。CH2Cl2 二氯甲烷。CH3CN 乙腈。CHCl3 氯仿。DEAD 偶氮二羧酸二乙酯。DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯。DIBAH或DIBAL-H 二異丁基氫化鋁。DIPEA 二異丙基乙胺。DMAP 4-二甲氨基吡啶。DME1，2-二甲氧基乙烷。DMF二甲基甲酰胺。DMSO 二甲基亞砜。DPFN 3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒硝酸鹽。EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。EtOAc 乙酸乙酯。EtOH 乙醇。HOAc 乙酸。HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑。HOBT 1-羥基苯并三唑。IBCF 氯代甲酸異丁酯。LDA二異丙基氨化鋰。MeOH 甲醇。MMNG 1，1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍。NEt3 三乙胺。NMMN-甲基嗎啉。PCA·HCl 吡唑甲脒鹽酸鹽。Pd/C 披鈀炭催化劑。Ph 苯基。PyCLU 氯代-N，N，N’，N’-(四亞甲基)-六氟磷酸甲脒鎓。pTSA 對(duì)-甲苯磺酸。TEA三乙胺。TFA三氟乙酸。THF四氫呋喃。TLC薄層層析。TMEDA N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。TMS三甲基甲硅烷基。
根據(jù)下列流程和實(shí)施例的方法，采用適當(dāng)?shù)脑峡梢灾苽浔景l(fā)明的新化合物，并通過(guò)下列具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。然而，不應(yīng)該將在這些實(shí)施例中示例的化合物解釋為構(gòu)成本發(fā)明的唯一類別。下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明制備本發(fā)明化合物的詳細(xì)方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地理解可以改變下列制備方法的條件和過(guò)程來(lái)制備這些化合物。除特別指明外，所有溫度均為攝氏度。
下列流程和實(shí)施例描述了制備本發(fā)明的代表性化合物的方法。另外通過(guò)采用在PCT國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)WO 95/32710(1995年12月7日公布)和WO 95/17397(1995年6月29日公布)的詳細(xì)方法(在此引入此兩個(gè)公開(kāi)內(nèi)容作參考)并結(jié)合其中所包括的公開(kāi)內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地制備在此所要求的本發(fā)明的本發(fā)明的其它化合物。另外，關(guān)于可以用作本發(fā)明化合物的C-末端的β-丙氨酸的合成方法的綜述可參見(jiàn)Cole，D.C.的Recent Stereoselective Synthetic Approaces to β-Amino Acids，Tetrahedron，1994，50，9517-9582；Juaristi，E等的Enantioselective Synthesis ofβ-Amino Acids，Aldrichimica Acta，1994，27，3。具體地講，3-甲基-β-丙氨酸的合成方法由Duggan，M.F.等在 J.Med.Chem1995，38，3332-3341中提出；3-乙炔基-β-丙氨酸的合成方法由Zablocki，J.A.等在J.Med.Chem1995，38，2378-2394中提出；3-(吡啶-3-基)-β-丙氨酸的合成方法由Rico，J.G.等在 J.Org.Chem1993，58，7948-7951中提出；2-氨基-和2-甲苯磺酰氨基-β-丙氨酸的合成方法由Xue，C-B等在Biorg.Med.Chem.Letts1996，6，339-344中提出。在該段中所述的參考文獻(xiàn)均通過(guò)引入作為參考。
6-氧代-庚酸甲酯(1-2)于0℃，向快速攪拌的乙醚(175ml)和40％氫氧化鉀(52ml)的混合液中加入MNNG(15.4g，105mmol)。將該混合液攪拌10分鐘。于0℃將醚層轉(zhuǎn)移至6-氧代-庚酸1-1(5.0g，34.68mmol)和二氯甲烷溶液中。用氬氣吹洗該溶液30分鐘，然后濃縮?？焖賹游?硅膠，30％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到為澄清油狀物的酯1-2。
TLC Rf=0.88(硅膠，乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，2.46(m，2H)，2.33(m，2H)，2.14(s，3H)，1.62(m，4H)。
5-[1，8]-二氮萘-2-基-戊酸甲酯(1-4)于回流下，將1-2(1.4g，9.04mmol)、1-3即2-氨基-3-甲?；拎?552mg，4.52mmol)(其制備方法見(jiàn) J.Org.Chem1983，48，3401)和脯氨酸(260mg，2.26mmol)的無(wú)水乙醇(23ml)混合液加熱18小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，80％乙酸乙酯/己烷、然后為乙酸乙酯)，得到為白色固體的酯1-4。
TLC Rf=0.38(硅膠，乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.08(m，1H)，8.16(d，J=8.0 Hz，1H)，8.10(d，J=8.3 Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.39(d，J=8.3 Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.08(t，J=7.6 Hz，2H)，2.39(t，J=7.6 Hz，2H)，1.94(m，2H)，1.78(m，2H)。
5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-戊酸甲酯(1-5)于氫氣環(huán)境下，將1-4(630mg，2.58mmol)和10％Pd/C(95mg)的乙醇(25ml)混合液攪拌72小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)去除溶劑后，將殘留物層析(硅膠，70％乙酸乙酯/己烷)，得到為無(wú)色油狀物的1-5。
TLC Rf=0.58(硅膠，乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.05(d，J=7.3 Hz，1H)，6.34(d，J=7.3 Hz，1H)，4.72(s，1H)，3.66(s，3H)，3.40(m，2H)，2.69(t，J=6.3 Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.33(m，2H)，1.90(m，2H)，1.66(m，4H)。
5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-戊酸鹽酸鹽(1-6)于50℃，將1-5(620mg，2.50mmol)和6N鹽酸(12ml)的混合物加熱18小時(shí)。蒸發(fā)去除溶劑，得到為黃色固體的1-6。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.59(d，J=7.3 Hz，1H)，6.63(d，J=7.3 Hz，1H)，3.48(m，2H)，2.82(m，2H)，2.72(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.69(m，4H)。
3(S)-(吡啶-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-戊酰氨基)丙酸乙酯(1-8)將1-6(50mg，0.1847mmol)、1-7(49mg，0.1847mmol)(Rico等J.Org.Chem，1993，58，7948)、BOP(90mg，0.2032mmol)和NMM(0.122ml，1.11mmol)的乙腈(2ml)混合液攪拌18小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合液，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，20％甲醇/乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的1-8。
TLC Rf=0.23(20％甲醇/乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.43(d，J=4.9 Hz，1H)，8.15(d，J=8.3 Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.39(m，1H)，7.15(d，J=7.3 Hz，1H)，6.34(d，J=7.3 Hz，1H)，5.37(t，J=7.3 Hz，1H)，4.05(q，J=7.1 Hz，2H)，3.38(t，J=5.5 Hz，2H)，2.64(m，4H)，2.52(m，2H)，2.22(m，2H)，1.86(m，2H)，1.64(m，4H)，1.16(t，J=7.1 Hz，3H)。
3(S)-(吡啶-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-戊酰氨基)丙酸(1-9)向1-8(0.1847mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(0.250ml，0.250mmol)。攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)層析(硅膠，15:10:1:1乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)，得到為白色固體的1-9。
TLC Rf=0.15(15∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.42(d，J=4.9Hz，1H)，7.84(d，J=8.1 Hz，1H)，7.46(d，J=7.3 Hz，1H)，7.41(m，1H)，6.50(d，J=7.1 Hz，1H)，5.42(m，1H)，3.47(t，J=5.6 Hz，2H)，2.55-2.81(m，6H)，2.41(m，1H)，2.34(m，1H)，2.93(m，2H)，1.71(m，4H)。
4-(1，8-二氮萘-2-基)丁酸乙酯(2-3)將氨基醛1-3(2.02g，16.6mmol，根據(jù)Het.1993，36，2513制備)、酮2-2(5.3ml，33.1mmol)和L-脯氨酸(0.48g，4.17mmol)在75ml乙醇中混合。于回流下加熱過(guò)夜后，濃縮該反應(yīng)物?？焖賹游?硅膠，乙酸乙酯)，得到為灰白色結(jié)晶固體的2-3。
TLC Rf0.23(硅膠，乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.09(dd，J=4，2 Hz，1H)，8.17(dd，J=8，2 Hz，1H)，8.12(d，J=8 Hz，1H)，7.46(dd，J=8，4 Hz，1H)，7.42(d，J=8 Hz，1H)，4.12(q，J=7 Hz，2H)，3.11(t，J=8 Hz，2H)，2.44(t，J=7 Hz，1H)，2.26(qn，J=8 Hz，2H)，1.25(t，J=7 Hz，3H)。
4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮萘-7-基)丁酸乙酯(2-4)用10％Pd/C(230mg)和氫氣處理2-3(2.3g，9.4mmol)的50ml乙酸乙酯溶液。4天后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)物、濃縮并經(jīng)快速層析純化(硅膠，70％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色油狀物的2-4。
TLC Rf0.40(硅膠，乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.05(d，J=7 Hz，1H)，6.35(d，J=7Hz，1H)，4.73(br s，1H)，4.12(q，J=7 Hz，2H)，2.69(t，J=6 Hz，2H)，2.57(t，J=8 Hz，2H)，2.33(t，J=7 Hz，2H)，1.98(m，2H)，1.90(m，2H)，1.25(t，J=7 Hz，3H)。
4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮萘-7-基)丁酸鹽酸鹽(2-5)于50℃將酯2-4(1.8g，7.25mmol)在36ml 6N鹽酸中加熱4小時(shí)，然后濃縮，得到為黃色固體的2-5。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.59(d，J=7 Hz，1H)，6.63(d，J=7Hz，1H)，3.50(t，J=5 Hz，2H)，2.82(t，J=6 Hz，2H)，2.74(t，J=8 Hz，2H)，2.38(t，J=7 Hz，2H)，2.02-1.90(m，4H)。 2(S)-苯磺酰氨基-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸乙酯雙三氟乙酸鹽(3-2)依次用HOBT(115mg，0.85mmol)、胺3-1(根據(jù)與中間體A-4類似的方法制備，但是用苯磺酰氯代替4-碘代-苯磺酰氯)(263mg，0.85mmol)、EDC(195mg，1.02mmol)和三乙胺(0.24ml，1.71mmol)處理5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酸鹽酸鹽1-6(304mg，0.85mmol)的DMF(5m1)溶液。于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌18小時(shí)，然后將其傾至飽和的碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)層析(硅膠，5％甲醇的氯仿溶液)，得到油狀物。用反相HPLC進(jìn)一步純化，得到為白色固體的目標(biāo)化合物。
FAB質(zhì)譜，實(shí)測(cè)值(M+H)+=489.3。
2(S)-苯磺酰氨基-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽(3-3)向所述酯3-2(180mg，0.37mmol)的甲醇(2ml)和水(2ml)溶液中加入1N氫氧化鋰(0.74ml，0.74mmol)，將該混合物攪拌4小時(shí)。此后，加入1N鹽酸(1ml)，將該溶液經(jīng)反相HPLC純化，得到為白色固體的目標(biāo)化合物。
FAB質(zhì)譜，實(shí)測(cè)值(M+H)+=461.21。 2(S)-(2-噻吩基磺酰氨基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽(4-2)依次用HOBT(104mg，0.77mmol)、胺4-1(Egbertson等BioorgMed Chem.Letts1996，6，2519；211mg，0.85mmol)、EDC(161mg，0.84mmol)和N-甲基嗎啉(0.23ml，2.1mmol)處理5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酸鹽酸鹽1-6(0.164mg，0.7mmol)的DMF(5ml)溶液。于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌18小時(shí)，然后將其傾至飽和的碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌后，蒸發(fā)溶劑，殘留物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。向該酯(290mg，0.6mmol)的20ml四氫呋喃、甲醇和水(1:1:1)的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(100mg，2.4mmol)，將該混合物攪拌20小時(shí)。此后，真空去除四氫呋喃和甲醇，水溶液經(jīng)反相HPLC純化，得到為白色固體的目標(biāo)化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.73-7.78(1H，dd)，7.54-7.62(2H，m)，7.08-7.15(1H，m)，6.60-6.67(1H，d)，4.08-4.16(1H，m)，3.57-3.67(1H，dd)，3.40-3.50(2H，t)，3.20-3.30(1H，m)，2.75-2.85(2H，t)，2.65-2.75(2H，t)，2.20-2.30(2H，t)，1.85-1.97(2H，m)，1.60-1.80(4H，m)。 3-氨基-3-(喹啉-3-基)-丙酸(5-2)于回流下，將含有喹啉-3-甲醛5-1(5g，31.8mmol)、丙二酸(3.6g，35.0mmol)和乙酸銨(5.0g，63.6mmol)的無(wú)水乙醇(125ml)溶液加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾收集產(chǎn)生的白色固體，用冷乙醇(150ml)洗滌，然后真空干燥，得到為白色固體的5-2(3.84g，17.8mmol，56％)。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ8.91(d，J=2 Hz，1H)，8.21(d，J=2Hz，1H)，8.12(d，J=8 Hz，1H)，7.84(d，J=7 Hz，1H)，7.72(t，J=7 Hz，1H)，7.54(t，J=7 Hz，1H)，4.72(m，1H)，2.73(m，2H)。
3-苯基乙酰氨基-3-(喹啉-3-基)-丙酸(5-3)滴加苯基乙酰氯(3.00g，19.4mmol)的25ml二氧六環(huán)溶液處理0℃的5-2(3.5g，16.2mmol)和碳酸氫鈉(2.7g，32.4mmol)的50％二氧六環(huán)(100ml)的水溶液。于0℃將所得溶液攪拌2.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝兀盟?50ml)稀釋，用乙醚(2×100ml)洗滌。用3N鹽酸將水層pH調(diào)至3，用二氯甲烷(3×150ml)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并濃縮，得到為灰白色固體的5-3。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.85(d，J=2 Hz，1H)，8.20(d，J=2 Hz，1H)，8.00(d，J=8Hz，1H)，7.86(d，J=7 Hz，1H)，7.76(t，J=7Hz，1H)，7.52(t，J=7 Hz，1H)，7.28(m，6H)，5.53(t，J=6.8Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.96(m，2H)。
3-氨基-3(S)-(喹啉-3-基)-丙酸二鹽酸鹽(5-6)將酸5-3(5.0g，15mmol)懸浮于水(3.5L)中，然后用1N氫氧化鈉(15ml)處理，得到澄清溶液。加入含青霉素酰胺酶(Sigma，EC 3.5.1.11，10000U)的0.1M磷酸鹽緩沖液。用1N氫氧化鈉將該混合液的pH調(diào)至7.8，于室溫下將該溶液攪拌4天。用HPLC階段性監(jiān)測(cè)該反應(yīng)，獲得50％轉(zhuǎn)化率后立即停止反應(yīng)。隨后，將該反應(yīng)溶液冷卻至0℃，用3N鹽酸將pH調(diào)至3。形成油狀黃色沉淀，過(guò)濾收集，然后用水洗滌，得到粗品5-5(1.8g，5.3mmol)。用二氯甲烷(3×500ml)萃取濾液又得到含有苯基乙酸的5-5。合并兩部分的粗品5-5，于50℃在3N鹽酸(200ml)中攪拌12小時(shí)，然后冷卻，用乙醚(2×100ml)洗滌并蒸發(fā)，得到5-6。
3-氨基-3-(喹啉-3-基)-丙酸乙酯二鹽酸鹽(5-7)通過(guò)在醇制HCl中回流將拆分后的酸5-6轉(zhuǎn)化為5-7。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ9.25(d，J=2 Hz，1H)，8.31(d，J=2 Hz，1H)，8.15(d，J=8 Hz，1H)，7.84(D，J=7 Hz，1H)，7.72(t，J=7Hz，1H)，7.54(t，J=7 Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.15(q，J=6 Hz，2H)，2.73(m，2H)，1.18(t，J=6 Hz，3H)。
3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)戊酰氨基)-3(S)-(喹啉-3-基)-丙酸乙酯(5-8)將1-6(200mg，0.74mmol)、5-7(202mg，0.74mmol)、NMM(366ml，3.33mmol)、HOBT(130mg，0.96mmol)和EDC(184mg，0.96mmol)的2ml DMF中的混合液攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(100ml)稀釋后，用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌該混合液，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并濃縮，經(jīng)硅膠層析(10％乙醇/乙酸乙酯)，得到為無(wú)色玻璃狀物的5-8。
TLC Rf=0.6(10％乙醇/乙酸乙酯)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.80(d，J=2 Hz，1H)，8.31(d，J=2Hz，1H)，8.15(d，J=8 Hz，1H)，7.84(d，J=7 Hz，1H)，7.72(t，J=7 Hz，1H)，7.54(t，J=7 Hz，1H)，7.00(d，J=8.1 Hz，1H)，6.53(d，J=7.5 Hz，1H)，5.34(m，1H)，4.06(q，J=7，5 Hz，2H)，3.48(t，J=5.7 Hz，2H)，2.79(m，4H)，2.63(m，2H)，2.25(m，2H)，1.94(m，2H)，1.64(m，4H)，1.12(t，J=7，5 Hz，3H)。
3(S)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)戊酰氨基)-丙酸(5-9)將酯5-8(145mg，0.320mmol)溶于1ml乙醇中，用1N氫氧化鋰(352ml，0.35mmol)處理，于室溫下攪拌過(guò)夜。用1N鹽酸(352ml)中和該反應(yīng)溶液，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠層析純化(60％ 20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-40％乙酸乙酯)，得到為白色固體的5-9。
TLC Rf=0.5(60％ 20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-40％乙酸乙酯)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.80(d，J=2 Hz，1H)，8.31(d，J=2 Hz，1H)，8.15(d，J=8 Hz，1H)，7.84(d，J=7 Hz，1H)，7.72(t，J=7Hz，1H)，7.54(t，J=7 Hz，1H)，7.00(d，J=8.1 Hz，1H)，6.53(d，J=7.5Hz，1H)，5.34(m，1H)，3.48(t，J=5.7 Hz，2H)，2.79(m，4H)，2.63(m，2H)，2.25(m，2H)，1.94(m，2H)，1.64(m，4H)。
3(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽(5-10)于真空下將5-8(0.1g，0.3mmol)和二氧化鉑(0.04g)的10ml TFA的混合液用氬氣吹洗3次，于氫氣環(huán)境下處理18小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。濃縮該溶液。加入乙醇(3ml)和氫氧化鋰(1ml，1M，1mmol)。攪拌3小時(shí)后，用2N鹽酸(2ml)處理該反應(yīng)混合物，濃縮并經(jīng)反相HPLC純化(C18柱，用95∶5∶0.1至5∶95∶0.1的水∶乙腈∶三氟乙酸梯度洗脫45分鐘)，得到為三氟乙酸鹽的所需產(chǎn)物5-10。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.23(s，1H)，7.52(d，1H)，6.54(d，1H)，5.33(t，1H)，3.50(t，2H)，3.08(t，2H)，2.94(m，4H)，2.80(t，2H)，2.68(t，2H)，2.28(m，2H)，1.96(m，6H)，1.66(m，4H)。
1-溴代-3-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯(6-2)于0℃，用40分鐘向氫化鈉(2.77g，115.6mmol)的DMF(100ml)懸浮液中加入3-溴代苯酚6-1的DMF(40ml)溶液。加入完畢后，將該溶液再攪拌30分鐘。然后用無(wú)水溴代乙醛縮二乙醇(17.36g，115.6mmol)處理。于100℃將該溶液加熱8小時(shí)，冷卻至室溫，用乙醚(3×200ml)萃取。用10％氫氧化鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到為黃色油狀物的6-2。
TLC Rf=0.4(10％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300 MHz，CHCl3)δ7.19-7.05(m，3H)，6.85(d，1H)，4.81(t，1H，J=6.8 Hz)，3.99(d，2H，J=6.8 Hz)，3.71(m，4H)，1.22(t，6H，J=7.1 Hz)ppm 。
6-溴代-苯并呋喃(6-3)向所述縮醛6-2的甲苯(200ml)溶液中加入多磷酸(20g)。將該兩相混合液加熱至100℃，于該溫度下攪拌4小時(shí)。將該混合液冷卻至室溫，傾至冰中，用乙醚(2×200ml)萃取。用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(100％己烷)，得到為黃色油狀物的產(chǎn)物6-3。
TLC Rf=0.3(100％己烷)。
1H NMR(300 MHz，CHCl3)δ7.68(s，1H)，7.60(d，1H，J=2.1 Hz)，7.46(d，1H，J=8.4 Hz)，7.36(dd，1H，J=8.1，1.5 Hz)，6.75(dd，1H，J=7.1，0.9 Hz)ppm。
3-(苯并呋喃-6-基)-丙烯酸乙酯(6-4)將6-溴代-苯并呋喃6-3(1.74g，8.79mmol)、丙烯酸乙酯(1.09g，10.98mmol)、乙酸鈀(0.099g，0.44mmol)、三-o-甲苯基膦(0.268g，0.880mmol)和乙酸鈉(3.60g，43.9mmol)的DMF(10ml)混合液在密閉試管中加熱至100℃ 4小時(shí)。將該混合液冷卻至室溫，用水稀釋，用乙醚(2×40ml)萃取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到為灰白色固體的酯6-4。
TLC Rf=0.3(10％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H，J=15.9 Hz)，7.68(d，1H，J=2.4 Hz)，7.66(s，1H)，7.59(d，1H，J=8.4 Hz)，7.43(dd，1H，J=9.0，1.5 Hz)，6.78(m，1H)，6.47(d，1H，J=15.9 Hz)，4.27(q，2H，J=7.2Hz)，1.34(t，3H，J=7.2 Hz)ppm。
3(S)-(苯并呋喃-6-基)-3-[芐基-(1(R)-苯基-乙基)-氨基]-丙酸乙酯(6-5)于0℃，將N-芐基-α-(R)-甲基芐胺(1.32g，6.30mmol)的THF(25ml)溶液用正丁基鋰(2.52ml的2.5M在己烷中的溶液)處理。于0℃將產(chǎn)生的溶液攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。加入丙烯酸酯6-4(0.681g，3.15mmol)的THF(5ml)溶液。于-78℃攪拌15分鐘后，加入飽和的氯化銨水溶液(5ml)，去除冰浴。使該混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笥靡颐?2×40ml)萃取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色油狀物的β-氨基酯6-5。
TLC Rf=0.8(10％乙醇/二氟甲烷)。
1H NMR(300 MHz，CHCl3)δ7.58(m，3H)，7.41(m，2H)，7.22(m，9H)，7.59(s，1H)，4.58(m，1H)，4.05(m，1H)，3.91(q，2H，J=7.1 Hz)，3.72(m，2H)，2.62(m，2H)，1.21(d，3H，J=7.2 Hz)，1.03(t，3H，J=7.1Hz)ppm。
3(S)-氨基-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-丙酸乙酯(6-6)用氬氣對(duì)二芐胺6-5(1.19g，2.78mmol)的乙醇/水/乙酸(26ml/3ml/1.0ml)的混合液進(jìn)行脫氣并用氫氧化鈀(1.19g)處理。將該混合液置于1atm氫氣下。攪拌18小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該混合液，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液，殘留物經(jīng)快速層析純化(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到為白色固體的酯6-6。
TLC Rf=0.25(10％乙醇/二氯甲烷)。
其三氟乙酸鹽的1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.25(d，1H，J=8.1 Hz)，6.88(m，1H)，7.66(s，1H)，6.82(s，1H)，4.58(m，3H)，4.12(m，2H)，3.30(m，1H)，3.19(m，2H)，2.98(m，2H)，1.11(t，3H，J=7.2 Hz)ppm 。
3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸(6-7)于室溫下，將所述胺6-6(0.162g，0.596mmol)、酸1-6(0.183g，0.775mmol)、EDC(0.148g，0.775mmol)、NMM(0.156g，1.55mmol)和HOAT(0.105g，0.775mmol)的DMF(6ml)溶液攪拌12小時(shí)。濃縮該溶液，殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％三氟乙酸的95∶05至50∶50的水/乙腈梯度洗脫)，得到為黃色油狀物的酯(0.227g)。將該酯溶于乙醇/水(9∶1的混合液6ml)中，用氫氧化鋰(0.065g，1.55mmol)處理。攪拌3小時(shí)后，將該溶液濃縮為糊狀物，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％鹽酸的95∶05至50∶50的水/乙腈梯度洗脫)，得到為白色固體的6-7。
TLC Rf=0.24(5％甲醇/二氯甲烷)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.57(d，J=7.2 Hz，1H)，7.12(d，J=7.8 Hz，1H)，6.79(dd，J=1.5，7.2 Hz，1H)，6.70(s，1H)，658(d，J=7.2 Hz，1H)，5.27(t，J=8.4 Hz，1H)，4.50(t，J=8.7 Hz，2H)，3.49(t，J=5.7 Hz，2H)，3.14(t，J=8.7 Hz，2H)，2.81(t，J=6.0 Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.66(m，2H)，2.26(m，2H)，1.94(m，2H)，1.64(m，4H)ppm。 3-(3-羥基-4-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯(7-2)向醛7-1(15.0g，98.0mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中緩慢加入羰基乙氧基亞甲基三苯基正磷(34.1g，98.0mmol)。于室溫下將橙色溶液攪拌12小時(shí)。濃縮該溶液得到糊狀物，經(jīng)快速層析純化(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到為黃色固體的7-2。
TLC Rf=0.51(30％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.08(d，J=8.4 Hz，1H)，7.63(d，J=16.2 Hz，1H)，7.35(d，J=1.5 Hz，1H)，7.27(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，6.65(d，J=15.9 Hz，1H)，4.25(q，J=7.2 Hz，2H)，1.32(t，J=6.9 Hz，3H)ppm。
3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙烯酸乙酯(7-3)向硝基苯酚7-2(12.0g，57.4mmol)的溫?zé)?70℃)乙酸/水(200ml)溶液中加入鐵屑(9.61g，172.2mmol)。于70-80℃將棕色多相混合液攪拌30分鐘。趁熱通過(guò)硅藻土過(guò)濾該混合液，用乙酸乙酯(2×200ml)洗滌硅藻土墊。用飽和的碳酸氫鈉(3×100ml)小心中和濾液。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到橙色固體(9.6g，81％)。將部分該固體(4.5g，21.7mmol)溶于THF(150ml)中，用1，1-羰基二咪唑(3.87g，23.8mmol)處理，于室溫下將該溶液攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯(100ml)稀釋該溶液，用10％鹽酸(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為黃色固體的7-3。
TLC Rf=0.49(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.77(d，J=15.9 Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.41(d，J=8.4 Hz，1H)，7.09(d，J=8.1 Hz，1H)，6.47(d，J=15.9Hz，1H)，4.22(q，J=7.2 Hz，2H)，1.31(t，J=7.2 Hz，3H)ppm。
3(S)-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酸乙酯(7-4)于0℃，將N-芐基-α-(R)-甲基芐胺(4.08g，19.3mmol)的THF(120ml)溶液用正丁基鋰(7.72ml的2.5M在己烷中的溶液)處理。于0℃將產(chǎn)生的溶液攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。加入丙烯酸酯7-3(1.5g，6.43mmol)的THF(20ml)溶液。于-78℃攪拌15分鐘后，加入飽和的氯化銨水溶液(25ml)，去除冰浴。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后用乙?2×40ml)萃取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到2.74g為黃色油狀物的β-氨基酯。將該氨基酯溶于乙醇/水/乙酸(54ml/4.8ml/1．2ml)中，用氬氣脫氣并用氫氧化鈀(2.74g)處理。將該混合液置于1atm氫氣下。攪拌18小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該混合液并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液，得到為白色固體的7-4。
TLC Rf=0.10(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.34(s，1H)，7.26(dd，J=1.2，8.1Hz，1H)，7.12(d，J=8.1 Hz，1H)，4.65(t，J=7.2 Hz，1H)，4.13(q，J=6.9 Hz，2H)，2.98(m，2H)，1.20(t，J=7.2 Hz，3H)ppm。
3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1.8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽(7-5)于室溫下，將所述胺7-4(0.196g，0.784mmol)、酸1-6(0.222g，0.941mmol)、EDC(0.189g，0.988mmol)、NMM(0.190g，1.88mmol)和HOAT(0.134g，0.988mmol)的DMF(6ml)溶液攪拌12小時(shí)。濃縮該溶液，殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％三氟乙酸的95∶05至50∶50的水/乙腈梯度洗脫)，得到為黃色油狀物的酯(0.144g)。將該酯溶于乙醇/水(9∶1的混合液6ml)中，用氫氧化鋰(0.065g，1.55mmol)處理。攪拌3小時(shí)后，將該溶液濃縮為糊狀物，經(jīng)制備性HPLC純化(用含有0.1％三氟乙酸的95∶05至50∶50的水/乙腈梯度洗脫)，得到為白色固體的酸7-5 0.068g(兩步產(chǎn)率為14％)。
TLC Rf=0.11(5％甲醇/二氯甲烷)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.54(d，J=8.7 Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.16(d，J=8.4，1H)，7.00(d，J=8.1 Hz，1H)，6.53(d，J=7.5 Hz，1H)，5.34(t，J=6.9 Hz，1H)，3.48(t，J=5.7 Hz，2H)，2.79(m，4H)，2.63(m，2H)，2.25(m，2H)，1.94(m，2H)，1.64(m，4H)ppm。 2-二甲氧基甲基-[1，8]二氮萘(8-1)于氬氣下，將含有1-3(30g，0.245mol)、丙酮醛縮二甲醇(87g，0.737mol)和L-脯氨酸(7.0g，0.062mol)的甲醇(300ml)混合液回流16小時(shí)。過(guò)濾冷卻的溶液，蒸發(fā)并將殘留物溶于二氯甲烷(500ml)中，用水和鹽水洗滌，然后干燥并濃縮至約100ml的體積。加入己烷(300ml)，將該混合液保持于0℃ 3小時(shí)，然后過(guò)濾，得到為灰白色結(jié)晶固體的8-1。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.14(d，J=2.2 Hz，1H)，8.26(d，J=8.7 Hz，1H)，8.21(dd，J=8.7，2.2 Hz，1H)，7.8(d，J=8.3 Hz，1H)，7.5(m，1H)，5.48(s，1H)，3.53(s，6H)。
2-二甲氧基甲基-5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘(8-2)用10％披鈀炭(1.5g)處理8-1(10g，0.049mol)的乙醇(100ml)溶液，于氫氣環(huán)境下將產(chǎn)生的混合液攪拌12.5小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾去除催化劑，濃縮濾液，得到為黃色結(jié)晶固體的8-2。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.18(d，J=7.12 Hz，1H)，6.71(d，J=7.12 Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.96(br，s，1H)，3.43(s，6H)，3.4(m，2H)，2.65(m，2H)，1.91(m，2H)。
5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-甲醛(8-3)用三氟乙酸(50ml)處理8-2(10g，0.048mol)，于氬氣下將產(chǎn)生的溶液攪拌12.5小時(shí)。減壓去除三氟乙酸，使殘留物分配于飽和的碳酸氫鈉和二氟甲烷之間。干燥有機(jī)層，濃縮并通過(guò)3in.的硅膠墊(10％丙酮/二氯甲烷)過(guò)濾并濃縮，得到為黃色結(jié)晶固體的8-3。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.31(d，J=7.32 Hz，1H)，7.16(d，J=7.32 Hz，1H)，5.31(br，s，1H)，3.48(m，2H)，2.81(m，2H)，1.94(m，2H)。
3(S)-氟苯基-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(9-1)根據(jù)由7-1制備7-4所述方法，由3-氟-苯甲醛制備目標(biāo)化合物9-1。
1H NMR(CD3OD)δ1.21(3H，t)，3.0-3.2(2H，m)，4.16(2H，q)，4.76(1H，t)，7.2-7.35(3H，m)，7.5(1H，m)。
3(S)-(3-氟苯基)-3-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-丙酸乙酯(9-2)于0℃，向8-3(300mg，1.85mmol)、9-1(458mg，1.85mmol)的二氯乙烷(10ml)攪拌溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(570mg，2.59mmol)。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，然后用10％碳酸鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，5％[10∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水]∶95％[70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯∶甲醇])，得到為黃色固體的酯9-2。
TLC Rf=0.50(硅膠，5％[10∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水]∶95％[70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇])1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(m，1H)，7.07(m，3H)，6.95(m，1H)，6.37(d，J=7.1 Hz，1H)，4.76(bs，1H)，4.10(m，3H)，3.47(d，J=7.1 Hz，2H)，3.38(m，2H)，2.68(m，4H)，1.90(m，2H)，1.18(t，J=7.1 Hz，3H)。
3(S)-(3-氯苯基)-3-[5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-丙酸(9-3)向酯9-2(450mg，1.26mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(1.39ml，1.39mmol)。攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于1N鹽酸(1.39ml，1.39mmol)中。濃縮該溶液，然后與乙腈共沸，得到為棕色固體的酸9-3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(m，1H)，7.10-7.28(m，4H)，6.36(d，J=7.3 Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.80(s，2H)，3.31(m，2H)，2.62-2.85(m，4H)，1.90(m，2H)。
3(S)-(3-氟苯基)-3-{3(S)-(3-氟苯基)-3-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基1-丙酰氨基}-丙酸乙酯(9-4)將酸9-3(235mg，0.6056mmol)、胺9-1(150mg，0.6056mmol)、BOP(350mg，0.7873mmol)和NMM(0.333ml，3.03mmol)的乙腈(5ml)混合液攪拌20小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合液，用10％碳酸鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為棕色油狀物的9-4。
TLC Rf=0.15(75∶10∶15氯仿/乙酸乙酯/甲醇)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85-7.28(m，9H)，6.34(d，J=7.3Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.92(s，1H)，4.10(m，3H)，3.52(d，J=5.4 Hz，2H)，3.38(m，2H)，2.48-2.84(m，7H)，1.26(t，J=7.1 Hz，3H)。
3(S)-(3-氟苯基)-3-{3(S)-(3-氟苯基)-3-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-丙酰氨基}-丙酸雙(三氟乙酸鹽)(9-5)向9-4(0.6056mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(1.21ml，1.21mmol)。攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)制備性HPLC(WatersDelta Pak C18∶100∶0∶0.1至5∶95∶0.1水/乙腈/三氟乙酸)純化，得到為白色固體的9-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(d，J=6.8 Hz，1H)，7.38(d，J=6.1 Hz，1H)，7.29(m，1H)，6.94-7.18(m，6H)，6.51(d，J=7.6 Hz，1H)，5.43(m，1H)，4.26(m，1H)，3.81(m，2H)，3.49(m，2H)，2.69-2.90(m，4H)，1.92(m，2H)。 (3-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(10-4)將BOC-β-丙氨酸(20g，105mmol)、10-2(10.3g，105mmol)、BOP試劑(46.5g，105mmol)和N-甲基嗎啉(46ml，420mmol)的乙腈(500ml)溶液攪拌15小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，用水、10％硫酸氫鉀水溶液和飽和的碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到為黃色油狀物的粗品[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯10-3。TLC Rf=0.42(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。于0℃，用30分鐘向該粗品酰胺的THF(500ml)溶液中加入CH3MgBr(100ml 3M在乙醚中的溶液，300mmol)。2小時(shí)后，加入10％硫酸氫鉀水溶液，使該混合物溫?zé)嶂?5℃，用乙酸乙酯稀釋。用飽和的碳酸氫鈉洗滌有機(jī)物，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。快速層析(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色油狀物的10-4。
TLC Rf=0.35(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.02(br s，1H)，3.32(q，2H，J=6.8Hz)，2.66(q，2H，J=6 Hz)，2.16(s，3H)，1.43(s，9H)。
(2-[1，8]二氮萘-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(10-5)于回流下，將10-4(10g，53.4mmol)、2-氨基-3-甲?；拎?-3(7.2g，64mmol)、20％氫氧化鉀水溶液(1ml)和乙醇(200ml)的溶液加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，快速層析(硅膠，70氯仿/28乙酸乙酯/2甲醇)，得到為固體的10-5。
TLC Rf=0.29(硅膠，70氯仿/28乙酸乙酯/2甲醇)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(m，1H)，8.16(m，2H)，7.45(m，2H)，5.27(s，1H)，3.75(m，2H)，3.27(m，2H)，1.40(s，9H)。二氮萘-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(10-6)于氫氣環(huán)境下，將10-5(5.0g，20.4mmol)、10％ PD/C(2.5g)和乙醇(200ml)混合液攪拌15小時(shí)。過(guò)濾該混合液，濃縮濾液，得到為黃色油狀物的10-6。
TLC Rf=0.29(硅膠，70氯仿/25乙酸乙酯/5甲醇)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(d，1H，J=6.8 Hz)，6.48(d，1H，J=4.9 Hz)，5.12(br s，2H)，3.45(m，4H)，2.72(m，4H)，1.88(m，2H)，1.43(s，9H)。
2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙胺二鹽酸鹽(10-7)于0℃，向10-6(4.0g，16mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液中通入HCl氣流10分鐘。再30分鐘后，用氬氣吹洗該混合液1小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶于乙腈中并濃縮，得到為黃色固體的10-7。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62(d，1H，J=7 Hz)，6.70(d，1H，J=7 Hz)，3.53(t，2H，J=6 Hz)，3.34(m，2H)，3.11(m，2H)，2.84(m，2H)，1.96(m，2H)。二氮萘-2-基)-乙基]-氨基]-乙酸乙酯(10-8)于0℃，向10-7(2.0g，7.8mmol)和N，N-二異丙基乙胺(6.8ml)的乙腈(50ml)溶液中加入溴代乙酸乙酯(0.975ml，8.6mmol)。于50℃將該混合液攪拌15小時(shí)，然后冷卻至25℃，加入BOC2O(1.7g，7.8mmol)。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該混合液，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖賹游?硅膠，50-60％乙酸乙酯/己烷)，得到為無(wú)色油狀物的10-8。
TLC Rf=0.5(硅膠，乙酸乙酯)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(d，2H，J=7 Hz)，6.35(dd，1H，J=7 Hz)，4.73(br s，1H)，4.16(m，2H)，3.89(s，1H)，3.82(s，1H)，3.56(m，2H)，3.39(m，2H)，2.76(m，4H)，1.90(m，2H)，1.44(m，9H)，1.25(m，3H)。
3-(2-[叔丁氧基羰基-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙基]-氨基]-乙酰氨基)-3(S)-(3-氟苯基)-丙酸乙酯(10-10)向10-8(0.8g，2.20mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(2.4ml，2.4mmol)，將該混合液攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于1N鹽酸中，蒸發(fā)，再?gòu)囊译嬷姓舭l(fā)，得到粗品[叔丁氧基羰基-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙基]-氨基]-乙酸10-9(0.820g，95％)。向粗品10-9的乙腈(2ml)混合液中加入3-氨基-3(S)[3-氟苯基]丙酸(9-1)(0.1 g，0.404mmol)、EDC(93mg，1.2eq)、HOBT(55mg，1eq)和NMM(0.222ml，5eq)。攪拌12小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該混合液，用水、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到為黃色油狀物的10-10。
TLC Rf=0.18(硅膠，70氯仿/25乙酸乙酯/5甲醇)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.52(m，0.5H)，9.07(m，0.5H)，7.38-6.91(m，6H)，6.36(m，1H)，5.48(m，1H)，4.67(m，1H)，4.10(m，3H)，3.82(m，1H)，3.66(m，1H)，3.44(m，1H)，3.21(m，1H)，2.82(m，1H)，2.63(m，1H)，1.78(m，4H)，1.51-1.13(m，12H)。
3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙氨基]-乙酰氨基}-丙酸(10-11)向10-10(0.23g，0.404mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(0.6ml，0.6mmol)，將該混合液攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(2ml)。1小時(shí)后，從甲苯中濃縮該溶液?？焖賹游?硅膠，20∶10∶1∶1至10∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/氫氧化銨/水)，得到為白色固體的10-11。
TLC Rf=0.21(硅膠，10∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/氫氧化銨/水)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.28(m，1H)，7.13(m，3H)，6.91(m，1H)，6.38(d，1H，J=7 Hz)，5.37(m，1H)，3.36(m，4H)，2.82(m，2H)，2.68(m，4H)，2.61(m，2H)，1.87(m，2H)。 [3-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲?；?-丙基]氨基甲酸叔丁酯(11-3)將11-1(10g，49.2mmol)、11-2(4.8mg，49.2mmol)、EDC(9.40g，49.2mmol)、HOBT(6.6g，49.2mmol)和NMM(2.7ml，246mmol)的乙腈(200ml)混合液攪拌20小時(shí)。濃縮該反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、10％硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為無(wú)色油狀物的11-3。
TLC Rf=0.15(50％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.96(bs，1H)，3.55(s，3H)，3.46(m，5H)，2.48(t，J=7.3 Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.46(s，9H)。
(4-氧代-戊基)氨基甲酸叔丁酯(11-4)于0℃，用20分鐘向11-3(10.0g，40.5mmol)和四氫呋喃(200ml)的攪拌溶液中滴加甲基溴化鎂(27.0ml，91.0mmol，3M乙醚溶液)。2.0小時(shí)后，緩慢加入10％硫酸氫鉀。用乙酸乙酯萃取該混合液。用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)部分，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為無(wú)色油狀物的11-4。
TLCRf=0.53(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.62(bs，1H)，3.13(m，2H)，2.49(t，J=7.1 Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.78(m，2H)，1.44(s，9H)。
(3-[1，8]二氮萘-2-基)-N-Boc-胺(11-6)于回流下，將11-4(5.0g，24.8mmol)、1-3即2-氨基-3-甲酰基吡啶(3.6g，29.8mmol)和20％氫氧化鉀(1ml)的無(wú)水乙醇(100ml)混合液加熱8小時(shí)。蒸發(fā)去除溶劑后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，70∶28∶2氯仿/乙酸乙酯/甲醇)，得到為黃色油狀物的11-6。
TLC Rf=0.40(硅膠，70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(m，1H)，8.16(d，J=8.1 Hz，1H)，8.10(d，J=8.1 Hz，1H)，7.41(m，2H)，4.82(bs，1H)，3.21(m，2H)，3.06(m，2H)，2.12(m，2H)，1.43(s，9H)。
3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-N-Boc-丙胺(11-7)于氫氣下，將11-6(4.0g，13.9mmol)和10％ Pd/C(4.0g)的乙醇(100ml)混合液攪拌4小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)去除溶劑后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，70∶28∶2氯仿/乙酸乙酯/甲醇)，得到為白色固體的11-7。
TLC Rf=0.30(硅膠，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(d，J=7.3 Hz，1H)，6.34(d，J=7.3 Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.79(s，1H)，3.37(m，2H)，3.15(m，2H)，2.69(t，J=6.3 Hz，2H)，2.59(t，J=7.3 Hz，2H)，1.88(m，4H)，1.44(s，9H)。
3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙胺二鹽酸鹽(11-8)于0℃，向11-7(2.5g，8.6mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中快速通入HCl氣體10分鐘。30分鐘后，用氬氣吹洗該溶液30分鐘。濃縮該溶液，然后與乙腈共沸，得到為黃色固體的胺11-8。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(d，J=7.3 Hz，1H)，6.67(d，J=7.3 Hz，1H)，3.52(t，J=5.6 Hz，2H)，2.99(m，2H)，2.83(m，4H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)。
3(S)-(3-氟苯基)-3-{3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-脲基}-丙酸乙酯(11-9)向9-1(100mg，0.4037mmol)、DIPEA(0.380ml，2.42mmol)和氯仿(5ml)攪拌溶液中加入三光氣(42mg，0.1413mmol)。30分鐘后，加入11-8。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，然后用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為黃色固體的11-9。
TLC Rf=0.37(硅膠，75∶10∶15氯仿/乙酸乙酯/甲醇)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(m，2H)，7.11(m，2H)，6.99(m，1H)，6.36(d，J=7.1 Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.78(m，1H)，5.27(m，1H)，4.08(m，2H)，3.66(m，1H)，3.44(m，2H)，3.21(m，2H)，2.63-2.91(m，6H)，1.92(m，2H)，1.85(m，2H)，1.18(t，J=7.1 Hz，3H)。
3(S)-(3-氟苯基)-3-{[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-脲基}-丙酸(11-10)向11-9(0.4037mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(0.600ml，0.600mmol)。攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)層析(硅膠，20∶10∶1∶1至10∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)，得到為白色固體的11-10。
TLC Rf=0.21(10∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41(d，J=7.3 Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.17(d，J=7.5 Hz，1H)，7.09(d，J=10.2 Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.49(d，J=7.3 Hz，1H)，5.23(m，1H)，3.45(t，J=5.6 Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.46-2.79(m，7H)，1.76-1.96(m，4H)。 3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸(12-2)攪拌酸1-6(10.8mg，0.04mmol)、EDC(7.7mg，0.04mmol)、HOBT(5.4mg，0.04mmol)和NMM(0.026ml，0.24mmol)的DMF(1ml)混合液至獲得澄清溶液。30分鐘后，加入胺12-1。將該溶液攪拌1分鐘，然后放置18小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該溶液，用飽和的碳酸氫鈉和水洗滌。蒸發(fā)去除溶劑后，將殘留物溶于90∶10三氟乙酸/水(1ml)中。2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，得到酸12-2。
TLC Rf=0.49(硅膠，10∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/氫氧化銨/水)。
C16H23N3O3的質(zhì)譜計(jì)算值=305，實(shí)測(cè)值M+1=306。
10-氧代-十一酸甲酯(13-2)于-78℃，向CuCN(5.0g，56mmol)的四氫呋喃(200ml)懸浮液中滴加甲基溴化鎂(17.4ml，3M的四氫呋喃溶液)。加入完畢后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?15℃ 5分鐘，再冷卻至-78℃，然后滴加13-1(9.3ml，42mmol)處理。然后將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?10℃ 1.5小時(shí)，隨后用90％飽和的氯化銨(300ml)和乙酸乙酯(400ml)驟冷。用飽和的氯化銨、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到為淡黃色油狀物的13-2。
TLC Rf=0.52(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.65(s，3H)，2.43(t，J=7 Hz，2H)，2.30(t，J=7 Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.60(m，4H)，1.29(m，8H)。
9-([1，8]二氮萘-2-基)-壬酸甲酯(13-3)將13-2(9.2g，43mmol)、1-3(5.3g，43mmol)、脯氨酸(2.5g，22mmol)和乙醇(215ml)的混合物加熱至回流20小時(shí)。濃縮冷卻的反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)快速層析純化(硅膠，乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的13-3。
TLC Rf=0.37(硅膠，乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(m，1H)，8.16(m，1H)，8.10(d，J=8 Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.40(d，J=8 Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.04(m，2H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.60(m，2H)，1.50-1.20(m，8H)。
9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸甲酯(13-4)于氫氣環(huán)境下，將13-3(8.5g，28mmol)、10％ Pd/C(1.7g)和乙醇(140ml)的混合液攪拌20小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾該反應(yīng)混合物并濃縮，得到為淡黃色油狀物的13-4。
TLC Rf=0.45(硅膠，乙酸乙酯)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(d，J=8 Hz，1H)，6.33(d，J=8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.40(m，2H)，2.70(m，2H)，2.53(m，2H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.60(m，4H)，1.50-1.20(m，8H)。9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(13-5)于0℃，將13-4(8.2g，27mmol)、1N氫氧化鈉(30ml)和甲醇(134ml)的溶液攪拌72小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，將殘留物溶于水(30ml)中，用1N鹽酸中和得到白色沉淀。過(guò)濾收集固體，于50℃干燥，得到13-5。
TLC Rf=0.53(硅膠，20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.36(d，J=8 Hz，1H)，6.46(d，J=8 Hz，1H)，3.44(m，2H)，2.75(m，2H)，2.60(m，2H)，2.22(m，2H)，1.90(m，2H)，1.62(m，4H)，1.40-1.30(m，8H)。
9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬?；鵞(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮(13-6)于-78℃，向13-5(5.6g，19mmol)、四氫呋喃(97ml)和三乙胺(3.2ml，23mmol)的懸浮液中滴加三甲基乙酰氯(2.6ml，21mmol)。加入完畢后，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃ 2小時(shí)，然后再冷卻至-78℃，用(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮鋰(18ml，29mmol，1.6M的四氫呋喃溶液)處理。然后使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃ 1小時(shí)，將其傾至乙酸乙酯(300ml)和飽和的碳酸氫鈉(30ml)中。用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖賹游?硅膠，乙酸乙酯)，得到為油狀物的13-6。
TLC Rf=0.31(硅膠，乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.15(m，5H)，7.03(d，J=8 Hz，1H)，6.33(d，J=8 Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.13(m，2H)，3.40(m，2H)，3.29(1H)，3.00-2.73(m，3H)，2.68(m，2H)，2.53(m，2H)，1.90(m，2H)，1.63(m，4H)，1.40-1.30(m，8H)。
2-疊氮基-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酰胺(13-7)于-78℃下，向13-6(19.4mmol)和四氫呋喃(65ml)的溶液中加入KHMDS(89ml，44.6mmol，0.5M的四氫呋喃溶液)。30分鐘后，通過(guò)導(dǎo)管加入三磺?；?trisyl)疊氮化物(9.0g，29mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液。3分鐘后，滴加乙酸(6.9ml)驟冷該反應(yīng)物，隨后去除冷卻浴。20小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾至乙酸乙酯(300ml)和飽和的碳酸氫鈉(60ml)中。用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。快速層析(硅膠，5-20％異丙醇/乙酸乙酯)，得到為油狀物的13-7。
TLC Rf=0.47(硅膠，5％氨飽和的乙醇/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03(d，J=8 Hz，1H)，6.34(d，J=8Hz，1H)，6.30(bs，1H)，5.77(bs，1H)，4.82(bs，1H)，3.97(m，1H)，3.40(m，2H)，2.68(m，2H)，2.50(m，2H)，2.00-1.20(m，14H)。
2-氨基-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酰胺(13-8)于氫氣環(huán)境下，將13-7(0.4g，1.2mmol)、乙醇(6ml)和10％ Pd/C(0.4g)的混合液攪拌30分鐘。然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾該反應(yīng)混合物并濃縮，得到為油狀物的13-8。
TLC Rf=0.82(硅膠，10∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(m，1H)，7.08(d，J=8 Hz，1H)，6.35(d，J=8 Hz，1H)，6.30(bs，1H)，5.48(bs，1H)，5.13(bs，1H)，3.40(m，4H)，2.70(m，2H)，2.53(m，2H)，2.00-1.20(m，14H)。
2-氨基-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(13-9)于50℃，將13-8(0.3g，1.0mmol)和6N鹽酸(10ml)的溶液加熱20小時(shí)。然后用濃鹽酸(1ml)處理該反應(yīng)物并再加熱5小時(shí)。隨后濃縮該反應(yīng)混合物，將殘留物溶于水中，用濃氫氧化銨中和，形成沉淀。過(guò)濾并于40℃真空下干燥，得到為灰色固體的13-9。
TLC Rf=0.90(硅膠，10∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水)；1H NMR(300MHz，D2O)δ7.00(d，J=8 Hz，1H)，6.37(d，J=8Hz，1H)，3.10(m，2H)，3.00(m，1H)，2.45(m，2H)，2.27(m，2H)，1.63(m，2H)，1.30(m，4H)，1.05(m，8H)。
2(S)-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(13-10)將13-9(0.27g，0.88mmol)的水/二氧六環(huán)(2∶1，4.4ml)溶液冷卻至0℃，然后滴加1N氫氧化鈉處理至pH為10.5。然后用PhSO2Cl(0.23g，1.3mmol)的二氧六環(huán)(750μl)溶液處理該反應(yīng)混合物，同時(shí)加入1N氫氧化鈉保持pH為10.5。15分鐘后，用1N鹽酸將pH調(diào)至7，形成白色沉淀。過(guò)濾收集該沉淀并用乙酸乙酯研磨，然后用乙醚研磨得到為無(wú)色固體的13-10。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.50(m，2H)，7.10(m，3H)，6.95(d，J=8 Hz，1H)，6.20(d，J=8 Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.04(m，2H)，2.40(m，2H)，2.23(m，2H)，1.63(m，2H)，1.20(m，4H)，0.08(m，8H)。 3-(6，7，8，9-四氫-苯并[b]-[1，8]二氮萘-8-基)-丙酸乙酯(14-2)用L-脯氨酸(0.230g，2.00mmol)處理2-氨基-吡啶-3-甲醛(1-3)(0.244g，2.0mmol)和3-(3-氧代-環(huán)己基)-丙酸乙酯(14-1)(0.245g，2.00mmol，其制備見(jiàn)J.R.Wiseman等 J.Am.Chem.Soc.1970，92，956-962)的乙醇(10ml)溶液，于回流下加熱12小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(10％丙酮的二氯甲烷溶液)，得到14-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02-9.00(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.84-7.37(m，1H)，7.27(s，1H)，4.15(q，J=7.2 Hz，2H)，3.43-3.35(m，1H)，3.31-2.98(m，4H)，2.84-2.75(dd，J=11，16 Hz，1H)，2.47(t，J=7.8Hz，2H)，2.10-1.77(m，3H)，1.57-1.51(m，1H)，1.27(t，J=7.2 Hz，3H)ppm。
3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b]-[1，8]二氮萘-8-基)-丙酸乙酯(14-3)將14-2(0.298g，1.05mmol)和披鈀炭(0.060g)的乙醇(10ml)混合液置于1atm氫氣下并攪拌12小時(shí)。濃縮該溶液。殘留物經(jīng)快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到14-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)，4.70(s，1H)，4.13(q，J=7.2 Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.80-2.58(m，5H)，2.42-2.27(m，3H)，1.93-1.65(m，6H)，1.25(t，J=7.2 Hz，3H)ppm。
3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酸(14-4)于室溫下，將14-3(0.180g，0.62mmol)和氫氧化鈉(1.24ml 1N的溶液，1.24mmol)的四氫呋喃/水(5ml/5ml)溶液攪拌12小時(shí)。濃縮該溶液。用乙醚研磨殘留物，得到14-4。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.91(s，1H)，2.75-2.58(m，6H)，2.29-2.15(m，5H)，1.96-1.62(m，5H)，1.34-1.27(m，1H)ppm。
3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-(3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基)-丙酸乙酯(14-5)于室溫下，將14-4(0.110g，0.39mmol)、β-氨基酯6-6(0.106g，0.39mmol)、EDC(0.075g，0.39mmol)、HOBT(0.053g，0.39mmol)和N-甲基嗎啉(0-164ml，1.17mmol)的脫氣的二甲基甲酰胺(5ml)溶液攪拌12小時(shí)。濃縮該溶液。殘留物經(jīng)快速層析純化，得到14-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.19(s，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.79-6.76(m，1H)，6.69(br s，1H)，5.49-5.26(m，1H)，4.52-4.45(m，2H)，4.05(q，J=7.0 Hz，2H)，3.41-3.38(m，2H)，3.15-3.10(t，J=8.5 Hz，2H)，2.78-2.68(m，3H)，3.59(m，2H)，2.37-2.21(m，5H)，1.61-1.70(m，5H)，1.38(m，1H)，1.18-1.14(t，J=7.0 Hz，3H)ppm。
3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-(3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基)-丙酸(14-6)于室溫下，將14-5(0.050g，0.105mmol)和1N氫氧化鈉水溶液(0.210ml，0.210mmol)的溶液攪拌3小時(shí)。濃縮該溶液。用乙醚研磨殘留物，收集白色固體，得到14-6。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41(s，1H)，7.12-7.10(d，J=7.3Hz，1H)，6.80-6.78(d，J=7.3 Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.38(m，1H)，4.43(m，2H)，3.43(m，4H)，3.17(m，2H)，2.78(m，3H)，2.61(m，2H)，2.36(m，3H)，1.95(m，2H)，1.77(m，4H)，1.40(m，1H)ppm。
2-氧代-6-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-己基-膦酸二甲酯(15-1)將甲基膦酸二甲酯(13.20g，106.5mmol)的無(wú)水四氫呋喃(165ml)溶液冷卻至-78℃，滴加2.5M正丁基鋰(42.3ml)處理。于-78℃攪拌45分鐘后，滴加酯1-5(6.6g，26.6mmol)的四氫呋喃(35ml)溶液，于-78℃將產(chǎn)生的溶液攪拌30分鐘，用飽和的氯化銨(100ml)驟冷，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并濃縮，得到黃色油狀物。經(jīng)硅膠層析(5％甲醇/二氯甲烷)，得到為黃色油狀物的15-1。
Rf(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)=0.20。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(d，J=7.3 Hz，1H)，6.34(d，J=7.32 Hz，1H)，4.80(br s，1H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.4(m，2H)，3.08(d，J=22.7 Hz)，2.7-2.5(m，6H)，1.91(m，2H)，1.68(m，4H)。
3-(喹啉-3-基)-7-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-(E)-庚-1-烯-3-酮(15-3)用DBU(0.73ml，5.88mmol)處理酮基膦酸酯15-1(2.0g，5.9mmol)、無(wú)水氯化鋰(250mg，5.9mmol)和3-喹啉-甲醛5-1(0.77g，4.9mmol)的無(wú)水乙腈(60ml)溶液，于室溫下將產(chǎn)生的懸浮液攪拌1小時(shí)。減壓去除溶劑，使產(chǎn)生的殘留物分配于鹽水和二氯甲烷之間。取出有機(jī)層，干燥并濃縮，得到黃色固體，將其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的15-3。
Rf(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)=0.45。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(d，J=1.8 Hz，1H)，8.23(d，J=1.8 Hz，1H)，8.05(d，J=8.5 Hz，1H)，7.87(d，J=7.5 Hz，1H)，7.81(t，J=7.5 Hz，1H)，7.68(d，J=16 Hz，1H)，7.58(t，J=7.5 Hz，1H)，7.05(d，J=7.3 Hz，1H)，6.95(d，J=16 Hz，1H)，6.34(d，J=7.32 Hz，1H)，4.80(br，s，1H)，3.4(m，2H)，2.7-2.5(m，6H)，1.91(m，2H)，1.68(m，4H)。
3-(喹啉-3-基)-7-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-(E)-庚-1-烯-3-醇(15-4)將15-3(1.33g，3.58mmol)的無(wú)水四氫呋喃(150ml)溶液冷卻至-78℃，然后滴加i-Bu2AlH(10.75ml，10.75mmol)處理。于-78℃將產(chǎn)生的溶液攪拌20分鐘，然后用乙酸乙酯(20ml)驟冷，溫?zé)嶂潦覝?，?M酒石酸鉀鈉(25ml)處理并攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取該混合液，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到為灰白色固體的15-4。
Rf(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)=0.10。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(d，J=1.8 Hz，1H)，8.15(d，J=8.5 Hz，1H)，8.13(d，J=1.8 Hz，1H)，7.87(d，J=7.5 Hz，1H)，7.81(t，J=7.5 Hz，1H)，7.58(t，J=7.5 Hz，1H)，7.05(d，J=7.3 Hz，1H)，6.86(d，J=16 Hz，1H)，6.45(dd，J=16，6.5 Hz，1H)，6.37(d，J=7.32 Hz，1H)，4.80(br，s，1H)，4.4(m，1H)，3.4(m，2H)，2.75(m，2H)，2.62(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，4H)，1.55(m，2H)。
3-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-(E)-壬-4-烯酸乙酯(15-5)將烯丙基醇15-4(1.4g，3.75mmol)的原乙酸三乙酯(64ml)溶液用丙酸(0.014ml，0.19mmol)處理并回流1.5小時(shí)。用1∶1的飽和的鹽水/1N鹽酸(50ml)處理冷卻的混合液，然后用二氯甲烷(3×125ml)萃取。用飽和的碳酸氫鈉洗滌合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析(5％甲醇/二氟甲烷)，得到為黃色玻璃狀物的15-5。
Rf(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)=0.25。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(br，s，1H)，8.92(d，J=1.8 Hz，1H)，8.15(d，J=8.5 Hz，1H)，7.96(d，J=1.8 Hz，1H)，7.82(d，J=7.5Hz，1H)，7.71(t，J=7.5 Hz，1H)，7.54(t，J=7.5 Hz，1H)，7.05(d，J=7.3 Hz，1H)，6.25(d，J=7.32 Hz，1H)，5.6(m，2H)，4.05(m，2H)，4.05(m，1H)，3.40(m，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，2.58(m，2H)，2.01(m，2H)，1.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)，1.08(t，J=7.5 Hz，3H)。
3(S或R)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸乙酯或3(R或S)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸乙酯(15-6a或15-6b)將15-5(1.0g，2.25mmol)的乙醇溶液用10％披鈀炭(200mg)處理，于氫氣環(huán)境下將該混合液攪拌3小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾去除催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到為無(wú)色玻璃狀物的對(duì)映體的混合物。
Rf(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)=0.25。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(d，J=1.8 Hz，1H)，8.60(br，s，1H)，8.15(d，J=8.5 Hz，1H)，7.96(d，J=1.8 Hz，1H)，7.82(d，J=7.5Hz，1H)，7.71(t，J=7.5 Hz，1H)，7.54(t，J=7.5 Hz，1H)，7.15(d，J=7.3 Hz，1H)，6.25(d，J=7.32 Hz，1 H)，4.05(m，2H)，3.40(m，2H)，3.25(m，1H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，2.58(m，2H)，1.87(m，2H)，1.81(m，2H)，1.75(m，2H)，1.25(m，4H)，1.08(t，J=7.5 Hz，3H)。
在250×20mm Chiralpak AD柱上分離對(duì)映體15-6a和15-6b (流速=8ml/min，A∶B=50∶50)(A=0.1％二乙胺/己烷，B=1-丙醇)。Rt(15-6a)=18.8min，Rt(15-6b)=20.9min。
3(R或S)-(喹啉-3-基)-9-[5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(15-7a)用固體氫氧化鋰(27mg，0.65mmol)處理15-6a(193mg，0.43mmol)在50％四氫呋喃水溶液(10ml)中的溶液，于室溫下將該混合液攪拌18小時(shí)，然后用1N鹽酸中和。經(jīng)硅膠層析(50％A∶50％乙酸乙酯)(A=20∶1∶1乙醇∶氫氧化銨∶水)，得到為無(wú)色玻璃狀物的15-7a。
Rf(硅膠，5％A∶乙酸乙酯)=0.45。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.2(br，s，1H)，8.92(d，J=1.8 Hz，1H)，8.15(d，J=8.5 Hz，1H)，7.96(d，J=1.8 Hz，1H)，7.82(d，J=7.5Hz，1H)，7.71(t，J=7.5 Hz，1H)，7.54(t，J=7.5 Hz，1H)，7.05(d，J=7.3 Hz，1H)，6.25(d，J=7.32 Hz，1H)，5.6(m，2H)，3.56(m，1H)，3.40(m，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，2.58(m，2H)，2.01(m，2H)，1.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。
3(S或R)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(15-7b)根據(jù)上述制備15-7a的方法，由15-6b制備該化合物。
5-溴代-2-甲氧基吡啶(16-2)向氫氧化鉀(4.2g，0.075mol)的水(750ml)溶液中加入2-甲氧基吡啶16-1(16.4g，0.15mol)，接著滴加溴(24g，0.15mol)的1N溴化鉀水溶液(750ml)，于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌5小時(shí)。加入固體碳酸氫鈉至呈堿性，用氯仿(3×500ml)萃取該溶液。用10％亞硫酸氫鈉和鹽水依次洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空去除溶劑。得到的深棕色油狀物主要為所需化合物16-2，將其直接用于下一步驟。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91(3H，s)，6.66(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.20(1H，d)。
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(16-3)用氬氣使5-溴代-2-甲氧基吡啶16-2(74.3g，0.4mol)、丙烯酸乙酯(150ml，1.4mol)、三乙胺(150ml，1.08mol)、乙酸鈀(10g，0.045mol)和三-o-甲苯基膦(20g，0.066mol)的100ml乙腈溶液脫氣10分鐘。于90℃將該混合液加熱12小時(shí)，然后真空去除揮發(fā)物。加入甲苯(300ml)，再次濃縮該混合液。加入乙醚(300ml)，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾該混合液，用800ml乙醚洗脫。去除乙醚后，殘留物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷1∶19、1∶14、1∶9依次洗脫，得到為黃色固體的16-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t)，3.97(3H，s)，4.26(2H，q)，6.34(1H，d)，6.76(1H，d)，7.63(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.27(1H，d)。
N-芐基-(R)-α-甲基芐基-3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-β-丙氨酸乙酯(16-4)于0℃，向N-芐基-(R)-α-甲基芐胺(97.5g，462mmol)的四氫呋喃(750ml)溶液中加入正丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，178.5ml，446mmol)。于0℃將該深紫色溶液攪拌20分鐘，冷卻至-78℃，用60分鐘加入酯16-3(63.7g，308mmol)的四氫呋喃(250ml)溶液。于-78℃將產(chǎn)生的溶液攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)導(dǎo)管加入飽和的氯化銨中，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水依次洗滌，干燥并真空濃縮，得到油狀物。經(jīng)柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1，然后4∶1)，得到含有N-芐基-(R)-α-甲基芐胺的為油狀物的16-4。將該油狀物溶于5％的乙酸水溶液中，用乙醚(4×)萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，去除溶劑，得到目標(biāo)化合物16-4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(3H，t)，1.27(3H，d)，2.52(1H，dd)，2.62(1H，dd)，3.66(1H，d)，3.70(1H，d)，3.93(3H，s)，3.95(2H，m)，4.41(1H，dd)，6.74(1H，d)，7.15-7.45(10H，m)，7.64(1H，dd)，8.15(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-β-丙氨酸乙酯(16-5)向脫氣(氬氣)的酯16-4(70g)的乙醇(250ml)、乙酸(25ml)和水(2ml)溶液中加入20％炭負(fù)載的氫氧化鈀。將該混合液置于氫氣環(huán)境下，將產(chǎn)生的混合液攪拌24小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾(用乙酸乙酯洗滌)，真空去除溶劑得到蠟狀固體。將其溶于200ml水中，用乙醚(2×200ml)萃取。然后用固體碳酸鉀處理水層至完全飽和，用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥后，真空去除溶劑，得到為油狀物的目標(biāo)化合物16-5，在冰箱中放置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t)，2.61(1H，dd)，2.68(1H，dd)，3.92(3H，s)，4.15(2H，q)，4.41(1H，dd)，6.93(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.13(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丙酸乙酯(16-6)用碳酸氫鈉水溶液(4.4g在20ml水中)處理氨基酯16-5(3.0g，13.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。加入2，4-二硝基苯磺酰氯(4.3g，16mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。用二氯甲烷(3×40ml)萃取該溶液，用飽和的碳酸氫鈉(40ml)和鹽水(40ml)洗滌合并的有機(jī)溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(97∶3二氯甲烷/甲醇)，得到所需產(chǎn)物16-6。
TLC Rf=0.45(5％甲醇/二氯甲烷)。
3(S)-((6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[甲基-(4-硝基-苯磺?；?-氨基]-丙酸乙酯(16-7)將三苯膦(3.9g，15mmol)加至磺酰胺16-6(4.5g，10mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中。向該溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(2.4ml，15mmol)的四氫呋喃/甲醇(10ml/2.02ml)溶液。產(chǎn)生劇烈放熱反應(yīng)，于室溫將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。濃縮深色混合液。將深色油狀殘留物經(jīng)快速層析純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到所需產(chǎn)物16-7。
TLC Rf=0.37(40％乙酸乙酯/己烷)。
3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氨基-丙酸乙酯(16-8)用三乙胺(2.8ml，20mmol)和巰基乙酸(1.04ml，15mmol)處理磺酰胺16-7(4.7g，10mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌90分鐘。用乙酸乙酯(500ml)稀釋該綠色溶液，用飽和的碳酸氫鈉(150ml)、水(3×100ml)和鹽水(3×100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥該溶液，過(guò)濾并濃縮，得到黑色油狀物。殘留物經(jīng)快速層析純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到所需產(chǎn)物16-8。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J=2.4 Hz，1H)，7.57(m，1H)，6.73(m，1H)，4.11(q，J=7.3 Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.72(m，2H)，1.21(t，J=7.3 Hz，3H)ppm。
3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-[N-甲基-3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基-丙?；?-氨基]-丙酸乙酯(16-9)用手性HPLC(Chiracel OD柱，25×2mm，用95∶5己烷/異丙醇/0.1％二乙胺以8ml/min的速率洗脫，RT=6.48和7.21min)對(duì)外消旋三環(huán)酯14-3進(jìn)行拆分。水解極性較大的對(duì)映體得到羧酸酯14-4a。用二異丙基乙胺(0.540，3.10mmol)、在二甲基甲酰胺(2ml)中的氨基酯16-8(0.162g，0.68mmol)和PyCLU(0.224g，0.62mmol)處理14-4a(0.175g，0.62mmol)的二甲基甲酰胺/1N鹽酸(10ml/0.62ml)溶液。于室溫下攪拌12小時(shí)后，濃縮該溶液，使殘留物分配于乙酸乙酯(20ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)之間。用鹽水(10ml)洗滌有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到所需酰胺16-9。
TLC Rf=0.28(5％甲醇/二氯甲烷)。
3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-[N-甲基-3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基-丙?；?-氨基]-丙酸(16-10)用1N氫氧化鈉水溶液(0.56ml，0.56mmol)處理酯16-9(0.133g，0.28mmol)的甲醇/四氫呋喃/水(1ml/1ml/1ml)溶液。于室溫下攪拌12小時(shí)后，濃縮該混合液，用1N鹽酸水溶液(0.56ml)中和殘留物水溶液。殘留物經(jīng)快速層析純化(15％乙醇/15％乙酸乙酯/1％氫氧化銨水溶液/1％水)，得到所需酸16-10。
旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.62(m，1H)，7.35(m，1H)，6.80(m，1H)，6.38(m，1H)，4.90(s，3H)，3.45(m，1H)，3.78(m，13H)，1.93(m，7H)，1.42(m，1H)ppm。 3-芐氧基羰基氨基-2-(3-氟-苯基)-丙酸乙酯(17-2)于-78℃，向LDA(9.43ml，2.0M在四氫呋喃中的溶液，18.86mmol)的四氫呋喃(80ml)溶液中加入3-氟苯基乙酸乙酯17-1(3.12g，17.15mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。10分鐘后，加入氨基甲基苯并三唑(4.8g，17.15mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，用5小時(shí)使該溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝?。用飽和的氯化銨水溶液驟冷該反應(yīng)物，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到所需產(chǎn)物17-2。
TLC Rf=0.19(20％乙酸乙酯/己烷)。
2-(3-氟苯基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸(17-5)用氬氣吹洗酯17-2(0.47g，1.36mmol)的乙醇(15ml)溶液，用Pd/C(0.047g)處理。將該多相混合液置于1atm氫氣環(huán)境下12小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該混合液，濃縮得到為淡黃色油狀物的胺17-3(0.30g，100％)。用BOP-試劑(0.15g，0.33mmol)處理攪拌的酸1-6(0.09g，0.33mmol)、胺17-3(0.071，0.33mmol)和N-甲基嗎啉(0.11ml，0.99mmol)的乙腈(5ml)溶液。于室溫下攪拌12小時(shí)后，濃縮該混合物，將殘留物再溶于二氯甲烷(30ml)中。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌有機(jī)溶液。經(jīng)硫酸鈉干燥該溶液，過(guò)濾并濃縮，得到0.140g粗品加成物17-4。將酯17-4(0.140g，0.33mmol)溶于甲醇/四氫呋喃(2ml/5ml)中，用1N氫氧化鋰(1.0ml)水溶液處理。于室溫下將該溶液攪拌12小時(shí)。所需產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化(95∶5至5∶95水/乙腈梯度洗脫)，得到酸17-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(d，J=7.6 Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.13(m，3H)，6.59(d，J=7.6 Hz，1H)，3.89(t，J=7.3 Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.56(m，2H)，2.80(t，J=6.1 Hz)，2.65(m，2H)，2.19(m，2H)，1.96(m，2H)，1.58(m，4H)ppm。 6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(18-2)將正丁基鋰(3.46ml，1.6M的己烷溶液)的四氫呋喃(18ml)溶液冷卻至-78℃，用5-溴代-2-甲氧基吡啶(Johnson，C.R.；Sirisoma，N.S.Tetrahedron Lett.1998，39，2059)、18-1(1.04g，5.53mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液處理。將該多相混合液攪拌40分鐘，加入無(wú)水二甲基甲酰胺(1.5ml)。于-78℃將該溶液攪拌90分鐘，用飽和的氯化銨水溶液(2ml)驟冷。去除冷卻浴，使該混合液溫?zé)嶂潦覝?。用乙酸乙?2×30ml)萃取該混合物，用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到所需醛18-2。
TLC Rf=0.45(10％乙酸乙酯/己烷)。
3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-壬酸(18-3)根據(jù)流程15所述方法，將6-甲氧基吡啶甲醛18-2轉(zhuǎn)化為酸18-3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(m，1H)，8.19(s，1H)，7.59(m，1H)，7.45(m，1H)，6.60(m，1H)，4.16(s，3H)，3.51(m，2H)，3.20(m，1H)，2.79(m，6H)，1.95(m，2H)，1.71(m，4H)，1.37(m，3H)ppm。 3(R或S)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸和3(S或R)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(19-3a和19-3b)根據(jù)流程15所述方法，將5-嘧啶甲醛19-1(Rho，T.；Abuh，Y.FSynthetic Comm.1994，24，253)轉(zhuǎn)化為酸19-2。經(jīng)HPLC(Chiralcel OD；25×2mm柱，用90/10至40/60己烷/異丙醇/0.1％二乙胺以7.0ml/min的流速洗脫60分鐘)進(jìn)行外消旋乙酯19-2的對(duì)映體的分離，得到兩個(gè)對(duì)映體(RT=7.79min和8.72min)。根據(jù)流程15的方法水解產(chǎn)生的旋光活性酯，得到酸19-3a和19-3b。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.01(s，1H)，8.71(s，2H)，7.57(d，J=7.4 Hz，1H)，6.59(d，J=7.4 Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.12(m，1H)，2.72(m，6H)，1.96(m，2H)，1.72(m，4H)，1.30(m，6H)ppm。 苯并呋喃-6-醇(20-2)于室溫下，向6-羥基-[2H]-苯并呋喃-3-酮20-1(7.84g，62.2mmo1)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入三乙胺(8.17g，80.9mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氟(10.32g，68.4mmol)。攪拌2小時(shí)后，用乙醚(300ml)稀釋該溶液，用飽和的氯化銨水溶液(150ml)和鹽水(100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過(guò)濾并濃縮，得到為黃色油狀物的苯并呋喃酮，放置后固化，不經(jīng)進(jìn)一步純化。于室溫下，以4份相當(dāng)?shù)牧康呐饸浠c(9.5g，251mmol，1.5equiv)處理該酮(44.2g，167mmol)的400ml甲醇溶液至經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成(約1小時(shí))。加入丙酮(10ml)驟冷該反應(yīng)混合物。然后用3N鹽酸(200ml)水溶液于室溫下處理該混合物至經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成(約24小時(shí))。真空濃縮產(chǎn)生的溶液至150ml，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物(硫酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到酚20-2(99％)。
TLC Rf=0.35(30％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J=1.5 Hz，1H)，7.41(d，J=6.3 Hz，1H)，7.1(br s，1H)，6.81-6.78(dd，J=1.5，6.3 Hz，1H)，6.69(d，J=1.5 Hz，1H)ppm。
三氟甲磺酸苯并呋喃-6-基酯(20-3)用三乙胺(5.37ml，3.92g，38.81mmol)處理冷卻至0℃的苯并呋喃-6-醇20-2(4.00g，29.85mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亞胺(triflimide)(10.66g，29.85mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液。用90分鐘將該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀靡颐?200ml)稀釋。用飽和的氯化銨水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌有機(jī)溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到為無(wú)色油狀物的三氟甲磺酸酯20-3，放置后固化。
TLC Rf=0.39(10％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J=1.0 Hz，1H)，7.63(d，J=8.4 Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.20(dd，J=8.4，1.0 Hz，1H)，6.82(br s，1H)ppm。
苯并呋喃-6-甲醛(20-4)將三氟甲磺酸酯20-3(0.798g，3.0mmo1)、乙酸鈀(13.5mg，0.060mmol)和二苯基膦基丙烷(24mg，0.060mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液加熱至70℃，同時(shí)通入溫和CO(g)流。依次加入三乙胺(1.66ml，12mmol)和三辛基硅烷(2.70ml，6.0mmol)。將該溶液維持于70℃ 2小時(shí)，冷卻至室溫。用水(10ml)稀釋該溶液。用乙醚(2×30ml)萃取該混合液。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(5％丙酮/己烷)，得到所需的醛20-4。
TLC Rf=0.39(10％乙酸乙酯/己烷)。
3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(20-5)根據(jù)流程15所述方法，將醛20-4轉(zhuǎn)化為酸20-5。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.3(m，1H)，7.11(m，1H)，6.8(m，1H)，6.62(s，1H)，6.35(m，1H)，4.5(m，2H)，3.51(m，2H)，3.15(m，3H)，2.61(m，5H)，1.91(m，3H)，1.72(m，4H)，1.4(m，6H)ppm。
[4-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(21-2)將N-Boc-氨基戊酸21-1(92mmol)溶于乙腈(300ml)中，然后用HCl·HN(Me)OMe(10.8g，110mmol)、EDC(17.6g，92mmol)、HOBT(12.4g，92mmol)和NMM(61ml，552mmol)處理。將該混合液攪拌18小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、10％硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到為棕色油狀物的酰胺21-2。
TLC Rf=0.67(硅膠，乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.66(s，1H)，3.68(s，3H)，3.18(s，3H)，3.13(t，2H，6 Hz)，2.45(m，2H)，1.65(m，2H)，1.53(m，2H)，1.44(s，9H)。
(5-氧代-5-喹啉-3-基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(21-3)于-78℃，用30分鐘向攪拌的3-溴代喹啉(25g，120mmol)的乙醚溶液中滴加正丁基鋰(2.5M在四氫呋喃中的溶液，48ml，120mmol)。30分鐘后，用10分鐘滴加溶于50ml乙醚中的21-2(3.9g，15mmol)。30分鐘后，去除冷卻浴。1.0小時(shí)后，用飽和的氯化銨驟冷該反應(yīng)物。分離有機(jī)部分，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色固體的21-3。
TLC Rf=0.33(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
7-叔丁氧基羰基氨基-3-喹啉-3-基-庚酸甲酯(21-5)于0℃，用30分鐘向攪拌的三甲基膦酰基乙酸酯(6.7g，36.5mmol)和四氫呋喃溶液中滴加NaHMDS(1.0M在四氫呋喃中的溶液，37ml，37mmol)。30分鐘后，加入溶于100ml四氫呋喃中的21-3(3.0g，9.13mmol)。將該反應(yīng)物加熱至回流。1.0小時(shí)后，用乙醚稀釋該反應(yīng)物，然后用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色油狀物體的21-4。于氫氣環(huán)境下，將21-4(3.5g，9.13mmol)和10％ Pd/C(1.0g)的甲醇(50ml)混合液攪拌6小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)去除溶劑后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色油狀物體的21-5。
TLC Rf=0.43(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(d，1H，J=2 Hz)，8.08(d，1H，J=9 Hz)，7.93(s，1H)，7.79(d，1H，J=8 Hz)，7.68(m，1H)，7.54(m，1H)，4.47(s，1H)，3.57(s，3H)，3.30(m，1H)，3.04(m，2H)，2.73(m，2H)，1.78(m，2H)，1.45(m，2H)，1.39(s，9H)，1.26(m，2H)。
(7-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-3-(喹啉-3-基)-庚酸甲酯(21-7)將酯21-5(9.1mmol)溶于4M HCl/二氧六環(huán)(10ml)中，攪拌30分鐘，然后濃縮，得到為黃色油狀物的胺21-6。將21-6(900mg，2.5mmol)、3-甲?；?5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘(405mg，2.5mmol)、粉狀分子篩(2g)、DIPEA(0.35ml，2.5mmol)和DCE(100ml)混合液攪拌30分鐘。將該混合液冷卻至0℃，然后加入Na(OAc)3BH(730mg，3.5mmol)。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，然后用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，10％[10∶10∶1乙醇/氫氧化銨/水]/70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇]，得到為黃色油狀物的21-7。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(d，1H，J=2 Hz)，8.08(d，1H，J=9 Hz)，7.93(d，1H，J=2Hz)，7.78(d，1H，J=8 Hz)，7.67(m，1H)，7.54(m，1H)，7.05(d，1H，J=7 Hz)，6.39(d，1H，J=7 Hz)，4.83(s，1H)，3.58(s，2H)，3.57(s，3H)，3.34(m，3H)，2.73(m，4H)，2.53(t，2H，J=7 Hz)，1.89(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(m，2H)，1.24(m，2H)。
(7-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-3-(喹啉-3-基)-庚酸(21-8)向21.7(0.8255mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(1.0ml，1.0mmol)。攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)層析(硅膠，20∶10∶1∶1，然后15∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨依次洗脫)，得到為白色固體的21-8。
TLC Rf=0.10(10∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(d，1H，J=2 Hz)，8.20(d，1H，J=2 Hz)，7.97(d，1H，J=9 Hz)，7.89(d，1H，J=8 Hz)，7.71(m，1H)，7.58(m，1H)，7.16(d，1H，J=7 Hz)，6.43(d，1H，J=7 Hz)，3.96(s，2H)，3.36(m，2H)，2.94(m，2H)，2.65(m，2H)，1.83(m，5H)，1.69(t，2H，J=8Hz)，1.30(m，2H)。
4-(喹啉-3-基)-丁-3-烯-2-酮(22-1)用DBU(2.9ml，19.1mmol)處理(2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.1g，19.1mmol)、無(wú)水氯化鋰(972mg，23mmol)和3-喹啉甲醛6-1(3.0g，19.1mmol)的無(wú)水乙腈(70ml)溶液，于室溫下將產(chǎn)生的懸浮液攪拌1小時(shí)。減壓去除溶劑，使產(chǎn)生的殘留物分配于鹽水和二氯甲烷之間。取出有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，得到黃色固體，使其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的22-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(d，J=1.8 Hz，1H)，8.35(d，J=1.8 Hz，1H)，8.09(d，J=8.5 Hz，1H)，7.86(d，J=7.5 Hz，1H)，7.75(t，J=7.5 Hz，1H)，7.65(d，J=16 Hz，1H)，7.55(t，J=7.5 Hz，1H)，6.53(d，J=16 Hz，1H)，1.44(s，3H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(d，J=1.8 Hz，1H)，8.13(d，J=8.5 Hz，1H)，8.09(d，J=1.8 Hz，1H)，7.81(d，J=7.5 Hz，1H)，7.73(t，J=7.5 Hz，1H)，7.55(t，J=7.5 Hz，1H)，6.75(d，J=16 Hz，1H)，6.53(dd，J=16，5.8 Hz，1H)，4.56(m，1H)，1.44(d，J=4.6 Hz，3H)。
4-(喹啉-3-基)-丁-3-烯-2-醇(22-2)將22-1(1.2g，6.1mmol)的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液冷卻至-78℃，然后滴加二異丁基氫化鋁(12.75ml，12.2mmol)進(jìn)行處理。于-78℃將產(chǎn)生的溶液攪拌20分鐘，然后用乙酸乙酯(20ml)驟冷，溫?zé)嶂潦覝?，?M酒石酸鉀鈉(25ml)處理并攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取該混合液，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到為黃色油狀物的22-2。
Rf(硅膠，乙酸乙酯)=0.30。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(d，J=1.8 Hz，1H)，8.13(d，J=8.5 Hz，1H)，8.09(d，J=1.8 Hz，1H)，7.81(d，J=7.5 Hz，1H)，7.73(t，J=7.5 Hz，1H)，7.55(t，J=7.5 Hz，1H)，6.75(d，J=16 Hz，1H)，6.53(dd，J=16，5.8 Hz，1H)，4.56(m，1H)，1.44(d，J=4.6 Hz，3H)。
3-(喹啉-3-基)-己-4-烯酸乙酯(22-3)用丙酸(0.022ml，0.31mmol)處理烯丙醇22-2(1.2g，6.1mmol)的原乙酸三乙酯(50ml)溶液并回流2小時(shí)。用1∶1飽和的鹽水/1N鹽酸(150ml)處理冷卻的混合液，然后用二氯甲烷(3×125ml)萃取。用飽和的碳酸氫鈉洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。硅膠層析(乙酸乙酯)，得到為黃色玻璃狀物的22-3。
Rf(硅膠，乙酸乙酯)=0.65。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(d，J=1.8 Hz，1H)，8.15(d，J=8.5 Hz，1H)，7.96(d，J=1.8 Hz，1H)，7.82(d，J=7.5 Hz，1H)，7.71(t，J=7.5 Hz，1H)，7.54(t，J=7.5 Hz，1H)，5.6(m，2H)，4.21(m，1H)，4.05(t，J=7.4 Hz，2H)，2.79(m，2H)，1.91(d，J=6 Hz，2H)，1.08(t，J=7.4 Hz，3H)。
4-氧代-3-(喹啉-3-基)-丁酸乙酯(22-4)將22-3(1.0g，3.7mmol)、三氟乙酸(0.06ml，3.9mmol)和蘇丹紅(0.5mg)的無(wú)水二氯甲烷(50ml)溶液冷卻至-78℃，用臭氧處理至蘇丹紅顏色消失(5分鐘)。加入固體三苯膦(1.4g，5.6mmol)，使該溶液溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，用飽和的碳酸氫鈉洗滌該溶液，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析(10％丙酮/乙酸乙酯)，得到為無(wú)色玻璃狀物的22-4。
Rf(硅膠，乙酸乙酯)=0.25。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.82(d，J=1.8 Hz，1H)，8.13(d，J=8.5 Hz，1H)，7.96(d，J=1.8 Hz，1H)，7.82(d，J=7.5 Hz，1H)，7.76(t，J=7.5 Hz，1H)，7.58(t，J=7.5 Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.05(t，J=7.4 Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.30(dd，J=7.6，16 Hz，1H)，2.87(dd，J=7.2，16 Hz，1H)，1.20(m，3H)。
2-氧代-5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-戊基-膦酸二甲酯(22-5)將甲基膦酸二甲酯(10.0g，80.5mmol)的無(wú)水四氫呋喃(125ml)溶液冷卻至-78℃，滴加2.5M正丁基鋰(32.2ml)處理。于-78℃攪拌45分鐘后，滴加酯22-4(6.6g，26.6mmol)的四氫呋喃(35ml)溶液，于-78℃將產(chǎn)生的溶液攪拌30分鐘，用飽和的氯化銨(100ml)驟冷，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并濃縮，得到黃色油狀物。經(jīng)硅膠層析(5％甲醇/二氯甲烷)，得到為黃色油狀物的22-5。
Rf(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)=0.20。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(d，J=7.3 Hz，1H)，6.34(d，J=7.32 Hz，1H)，4.80(br，s，1H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.4(m，2H)，3.08(d，J=22.7 Hz)，2.72(m，6H)，2.56(t，2H)，1.91(m，2H)。
6-氧代-(3-喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(22-7)用DBU(0.52ml，3.3mmol)處理酮基膦酸酯22-5(1.0g，3.1mmol)、無(wú)水氯化鋰(170mg，4.0mmol)和22-4(0.797g，3.1mmol)的無(wú)水乙腈(60ml)溶液，于室溫下將產(chǎn)生的懸浮液攪拌1小時(shí)。減壓去除溶劑，使產(chǎn)生的殘留物分配于鹽水和二氯甲烷之間。取出有機(jī)層，干燥并濃縮，得到為E和Z烯烴混合物的22-6。將粗品混合物溶于乙醇(50ml)中，用10％ Pd/C(200mg)處理，在氫氣環(huán)境下攪拌4小時(shí)，然后過(guò)濾。用氫氧化鋰(2.0eq)和水(20ml)處理濾液，于室溫下攪拌12小時(shí)，然后用1N鹽酸中和并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析(10％甲醇/二氯甲烷)，得到為白色固體的22-7。
Rf(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)=0.20。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.9(br，s，1H)，8.92(d，J=1.8 Hz，1H)，8.21(d，J=7.5 Hz，1H)，8.05(d，J=1.8 Hz，1H)，7.87(d，J=7.5Hz，1H)，7.81(t，J=7.5 Hz，1H)，7.58(t，J=7.5 Hz，1H)，7.25(d，J=7.3 Hz，1H)，6.34(d，J=7.3 Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.44(m，2H)，3.0-2.2(m，12H)，1.92(m，2H)，1.68(m，1H)，1.42(m，1H)。
3-(N-氧代-喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(23-2)用Oxone(414mg，0.66mmol)處理15-6(100mg，0.22mmol)的50乙醇水溶液(30mg)，于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌18小時(shí)，用二氯甲烷(3×60ml)萃取，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到為黃色膜狀物的23-1。用氫氧化鋰水解粗品23-1，經(jīng)硅膠層析(50％A∶50乙酸乙酯)(A=20∶1∶1乙醇∶氫氧化銨∶水)，得到為無(wú)色玻璃狀物的23-2。
Rf(硅膠，50％A∶乙酸乙酯)=0.30。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(d，J=1.8 Hz，1H)，8.63(d，J=8.5 Hz，1H)，8.09(d，J=1.8 Hz，1H)，8.03(d，J=7.5 Hz，1H)，7.82(t，J=7.5 Hz，1H)，7.74(t，J=7.5 Hz，1H)，7.30(d，J=7.3 Hz，1H)，6.41(d，J=7.32 Hz，1H)，5.6(m，2H)，3.56(m，1H)，3.40(m，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，2.58(m，2H)，2.01(m，2H)，1.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。
呋喃并-[2，3-b]吡啶-5-甲醛(24-2)用過(guò)量的二氧化錳(10eq)處理醇24-1(Bhupathy，M.等J.Heterocycl,Chem.(1995)，32，1283-1287)的溶液，于室溫下將混合液攪拌16小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)，得到為白色固體的24-2。
TLC Rf=0.40(25％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，9.05(d，J=1.8 Hz，1H)，8.27(d，J=1.7 Hz，1H)，8.08(d，J=1.8 Hz，1H)，7.10(d，J=1.7Hz，1H)。
3-呋喃并-[2，3-b]吡啶-5-基-7-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-(E)-庚-1-烯-3-酮(24-3)用DBU(0.25ml，1.8mmol)處理酮基膦酸酯15-1(0.69g，2.0mmol)、無(wú)水氯化鋰(86mg，2.0mmol)和24-2(0.25g，1.7mmol)的無(wú)水乙腈(25ml)溶液，于室溫下將產(chǎn)生的懸浮液攪拌1小時(shí)。減壓去除溶劑，使產(chǎn)生的殘留物分配于鹽水和二氯甲烷之間。取出有機(jī)層，干燥并濃縮，得到黃色固體，將其經(jīng)硅膠層析(5％異丙醇/氯仿)，得到為灰白色固體的24-3。
Rf(硅膠，5％異丙醇/二氟甲烷)=0.45。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，J=2.1 Hz，1H)，8.13(d，J=2.1 Hz，1H)，7.75(d，J=2.4 Hz，1H)，7.60(d，J=16 Hz，1H)，7.06(d，J=7.3 Hz，1H)，6.83(d，J=2.4 Hz，1H)，6.77(d，J=16 Hz，1H)，6.36(d，J=7.3 Hz，1H)，4.85(br，s，1H)，3.4(m，2H)，2.7-2.5(m，6H)，1.91(m，2H)，1.68(m，4H)。
3-(呋喃并-[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-(E)-壬-4-烯酸乙酯(24-4)根據(jù)將15-4轉(zhuǎn)化為15-5的所述方法，將24-3轉(zhuǎn)化為24-4。
Rf(硅膠，5％異丙醇/二氯甲烷)=0.40。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J=2.1 Hz，1H)，7.91(d，J=2.1 Hz，1H)，7.72(d，J=2.4 Hz，1H)，7.05(d，J=7.3 Hz，1H)，6.53(d，J=2.4 Hz，1H)，6.36(d，J=7.3 Hz，1H)，5.3(m，2H)，4.85 (br，s，1H)，4.05(q，J=7.5 Hz，2H)，4.05(m，1H)，3.40(m，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，2.58(m，2H)，2.01(m，2H)，1.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)，1.08(t，J=7.5 Hz，3H)。
3-(呋喃并-[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-壬酸(24-5a)用10％ Pd/C(30mg)處理24-4(108mg，0.25mmol)的乙醇溶液，于氫氣環(huán)境下攪拌6小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)。用氫氧化鋰水解粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析((50％A∶50乙酸乙酯)(A=20∶1∶1乙醇∶氫氧化銨∶水)，得到為白色固體的24-5a和24-5b。
Rf(硅膠，50％A∶乙酸乙酯)=0.45。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.7(br，s，1H)，8.25(d，J=1.8 Hz，1H)，7.81(d，J=1.8 Hz，1H)，7.68(d，J=1.8 Hz，1H)，7.21(d，J=7.3Hz，1H)，6.75(d，J=1.7 Hz，1H)，6.25(d，J=7.3 Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.40(m，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，2.58(m，2H)，2.01(m，2H)，1.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。
3-(2，3-二氫-呋喃并-[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-壬酸(24-5b)Rf(硅膠，50％A∶乙酸乙酯)=0.45。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.8(br，s，1H)，7.85(d，J=1.8 Hz，1H)，7.40(d，J=1.8 Hz，1H)，7.21(d，J=7.3 Hz，1H)，6.25(d，J=7.3Hz，1H)，4.60(t，J=7.4 Hz，2H)，3.7(m，1H)，3.40(m，2H)，3.20(t，J=7，4 Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，2.58(m，2H)，2.01(m，2H)，1.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。 2，3-二氫-呋喃并-[3，2-b]吡啶-5-乙基羧酸酯(25-2)用10％ Pd/C(30％wt)處理酯25-1(Hoffnan，Jacob MJr.美國(guó)專利號(hào)4，808，595)的乙醇溶液，于氫氣環(huán)境下攪拌22小時(shí)，然后過(guò)濾并蒸發(fā)，得到為褐色固體的25-2。
TLC Rf=0.40(25％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，J=1.8 Hz，1H)，7.23(d，J=1.8 Hz，1H)，4.72(t，J=7.5 Hz，2H)，4.01(q，J=7.4 Hz，2H)，3.42(t，J=7.5 Hz，2H)，1.02(t，J=7.4 Hz，3H)。2，3-二氫-呋喃并-[3，2-b]吡啶-5-甲醇(25-3)將酯25-2(1.93g，10mmol)的無(wú)水四氫呋喃(150ml)溶液冷卻至-78℃，然后滴加LAH(10.75ml，10.75mmol)處理。于-78℃將產(chǎn)生的溶液攪拌20分鐘，然后溫?zé)嶂?5℃，攪拌4小時(shí)，然后用乙酸乙酯(20ml)驟冷，用1M酒石酸鉀鈉(25ml)處理，攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取該混合液，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到為白色固體的25-3，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化。
TLC Rf=0.6(乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J=1.8 Hz，1H)，7.13(d，J=1.8 Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.65(t，J=7.5 Hz，2H)，3.36(t，J=7.5 Hz，2H)。
2，3-二氫-呋喃并-[3，2-b]吡啶-5-甲醛(25-4)用過(guò)量的二氧化錳(10eq)處理醇25-3溶液，于室溫下將該混合液攪拌16小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)，得到為白色固體的25-4。
TLC Rf=0.35(25％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.43(d，J=1.8 Hz，1H)，7.45(d，J=1.8 Hz，1H)，4.72(t，J=7.5 Hz，2H)，3.42(t，J=7.5 Hz，2H)。
3-(2，3-二氫-呋喃并-[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(25-5)根據(jù)制備15-7所述方法，由醛25-4制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(d，J=1.5 Hz，1H)，7.41(d，J=7.3 Hz，1H)，7.02(d，J=1.5 Hz，1H)，6.45(d，J=7.3 Hz，1H)，4.72(t，J=7.5 Hz，2H)，3.56(m，1H)，3.46(m，2H)，3.42(t，J=7.5 Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.62(m，2H)，2.50(m，2H)，1.95(m，2H)，1.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。
4-碘代-2-甲硫基嘧啶(26-2)將氯化物26-1(10g，62.3mmol)滴加至57％HI(50ml)的0℃溶液中，30分鐘后去除冰浴，于室溫下將產(chǎn)生的橙色懸浮液攪拌16小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉(400ml)小心驟冷該溶液，用固體碳酸鈉將該溶液的pH調(diào)至9，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物并蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀物，將其溶于沸騰的己烷中，然后冷卻得到為無(wú)色針狀物的26-2。
TLC Rf=0.4(20％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J=5.1 Hz，1H)，7.41(d，J=5.1 Hz，1H)，2.54(s，3H)。
5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-戊酸乙酯(26-3)用乙酸鈀(0.43g，1.9mmol)和三乙胺(8.0g，80mmol)處理26-2(9.5g，38mmol)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液，用氬氣吹洗，將該混合液加熱至50℃ 16小時(shí)。減壓去除溶劑，使棕色殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉之間。干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到為油狀物的26-3。
TLC Rf=0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J=5.1 Hz，1H)，7.0(m，1H)，6.80(d，J=5.1 Hz，1H)，6.38(d，J=15.8 Hz，1H)，4.18(q，J=7.3 Hz，2H)，2.7-2.5(4H)，2.57(s，3H)，1.25(t，J=7.3 Hz，3H)。
在1atm氫氣下，用10％ Pd/C(1.2g，20％wt)在乙醇中還原該物質(zhì)(5.6g，22mmol)，得到為無(wú)色油狀物的26-3。
TLC Rf=0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J=5.1 Hz，1H)，6.80(d，J=5.1 Hz，1H)，4.18(q，J=7.3 Hz，2H)，2.65(t，J=7.4 Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.35(t，J=7.4 Hz，2H)，1.7(4H)，1.25(t，J=7.3 Hz，3H)。
5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-戊酸乙酯(26-4)向26-3(2.0g，8.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入Oxone(14.5g，24mmol)的水(100ml)溶液。于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌20小時(shí)，然后減壓去除甲醇，用飽和的碳酸氫鈉(100ml)稀釋水相，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，得到為無(wú)色油狀物的264。
TLC Rf=0.3(20％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(d，J=5.1 Hz，1H)，7.43(d，J=5.1 Hz，1H)，4.18(q，J=7.3 Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.92(t，J=7.4 Hz，2H)，2.37(t，J=7.4 Hz，2H)，1.87(m，2H)，1.72(m，2H)，1.25(t，J=7.3Hz，3H)。
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-戊酸(26-5)將26-4(0.19g，0.67mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液冷卻至0℃，用氨氣飽和。于0℃將該混合液攪拌4小時(shí)，然后蒸發(fā)，使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉之間。干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，得到氨基酯26-5。
TLC Rf=0.3(乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.16(d，J=5.1 Hz，1H)，6.75(d，J=5.1 Hz，1H)，4.18(q，J=7.3 Hz，2H)，2.58(t，J=7.4 Hz，2H)，2.35(t，J=7.4 Hz，2H)，1.7(4H)，1.25(t，J=7.3 Hz，3H)。
將上述獲得的酯溶于6N鹽酸中，于室溫下攪拌16小時(shí)，然后濃縮，得到為鹽酸鹽的26-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.53(d，J=5.1 Hz，1H)，6.85(d，J=5.1 Hz，1H)，2.58(t，J=7.4 Hz，2H)，2.35(t，J=7.4 Hz，2H)，1.7(4H)。
3-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-戊酰氨基]-3(S)-(喹啉-3-基)-丙酸(26-6)根據(jù)用1-6和1-7得到1-9所述方法，使26-5和5-7偶合、隨后進(jìn)行皂化，得到26-6。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，20(s，1H)，7.7(d，J=7Hz，1H)，7.7-7.4(4H)，6.11(d，J=5 Hz，1H)，5.3(m，1H)，3.5(m，3H)，2.5(m，2H)，2.10(m，4H)，1.51(m，2H)，1.3(m，2H)。 3-(4-氨基丁酰氨基)-3(S)-(3-氟苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(27-2)于氬氣環(huán)境下，將27-1(245mg，1.2mmol)、9-1(300mg，1.21mmol)、EDC(300mg，1.57mmol)、NMM(490mg，4.84mmol)和HOBT(213mg，157mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)混合液攪拌16小時(shí)，然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋，依次用飽和的碳酸氫鈉、水、10％硫酸氫鉀和鹽水(20ml)洗滌，干燥并濃縮，得到為油狀物的Boc-保護(hù)的氨基酯。
TLC Rf=0.7(90％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.3(t，J=7.8 Hz，1H)，7.1(d，J=7.8Hz，1H)，7.07(d，J=7.8 Hz，1H)，6.92(t，J=7.8 Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.80(br，t，1H)，4.18(q，J=7.3 Hz，2H)，3.20(m，2H)，2.82(t，J=7.4 Hz，2H)，2.35(t，J=7.4 Hz，2H)，1.7(4H)，1.25(t，J=7.3 Hz，3H)。
將上述獲得的Boc保護(hù)的氨基酯(440mg，1.1mmol)溶于2.3N醇制HCl(10ml)中，于室溫下攪拌3小時(shí)，然后濃縮，得到為鹽酸鹽的27-2。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.3(t，J=7.8 Hz，1H)，7.1(d，J=7.8 Hz，1H)，7.07(d，J=7.8 Hz，1H)，6.92(t，J=7.8 Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.18(q，J=7.3 Hz，2H)，3.20(m，2H)，2.82(t，J=7.4 Hz，2H)，2.35(t，J=7.4 Hz，2H)，1.7(4H)，1.25(t，J=7.3 Hz，3H)。
3(S)-(3-氟苯基)-3-[4-[1，8]二氮萘-2-基氨基)丁酰氨基]丙酸乙酯(27-4)于回流下，將胺鹽酸鹽27-2(350mg，1.1mmol)、溴化物27-3(230mg，1.1mmol)(其制備見(jiàn)Roszkiewicz，W.；Wozniak，M.；Synthesis1976，691-2)和DIPEA(355mg，2.75mmol)的乙腈(5.5mmol)混合液加熱20小時(shí)。濃縮該溶液，使棕色殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并濃縮，將油狀物經(jīng)硅膠層析(5％乙醇/乙酸乙酯)，得到為無(wú)色玻璃狀物的27-4。
TLC Rf=0.45(5％乙醇/乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(d，J=1.8 Hz，1H)，8.50(br，d，J=7 Hz，1H)，7.85(d，d，J=1.8，7.0 Hz，1H)，7.75(d，J=7.5 Hz，1H)，7.2-6.8(5H)，6.62(d，J=7.5 Hz，1H)，5.61(m，1H)，5.31(br，t，1H)，4.18(q，J=7.3 Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.2(dd，J=6.0，10.5 Hz，1H)，3.02(dd，J=5.6，10.5 Hz，1H)，2.22(t，J=7.4 Hz，2H)，1.92(m，2H)，1.25(t，J=7.3 Hz，3H)。
3(S)-(3-氟苯基)-3-[4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基氨基)-丁酰氨基]-丙酸雙三氟乙酸鹽(27-5)用10％ Pd/C(60mg)處理27-4(90mg，0.21mmol)的乙醇(3ml)溶液，于氫氣環(huán)境下將該混合液攪拌24小時(shí)。過(guò)濾去除催化劑，濃縮濾液得到粗品還原的酯。用氫氧化鋰水解該物質(zhì)，用1N鹽酸中和，濃縮，將殘留物經(jīng)反相層析純化，得到為雙三氟乙酸鹽的27-5。
高分辨質(zhì)譜計(jì)算值=401.1977，實(shí)測(cè)值401.1983。 8-氧代-壬醛(28-2)向冷卻(-78℃)的1-甲基-環(huán)辛烯28-1(5.2g，41.9mmol)的200ml二氯甲烷溶液中導(dǎo)入臭氧30分鐘。將該混合液攪拌1小時(shí)，用氬氣吹洗。然后用三苯膦處理。濃縮該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/己烷1∶10)，得到為油狀物的所需產(chǎn)物28-2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(t，J=2.0 Hz，1H)，2.38(m，4H)，2.09(s，3H)，1.61-1.52(m，4H)，1.28(m，4H)。
10-氧代-十一-2-烯酸乙酯(28-3)用15分鐘向冷卻(-40℃)的28-2(10.8g，69.2mmol)的150ml二氯甲烷溶液中逐漸加入(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(24.1g，69.2mmol)的100ml二氯甲烷溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。去除溶劑后，殘留物?jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/己烷1∶8至1∶6)，得到為油狀物的所需產(chǎn)物28-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(m，1H)，5.80(d，J=15.6 Hz，1H)，4.18(d，J=7.2 Hz，2H)，2.42(t，J=7.2 Hz，2H)，2.20(m，2H)，2.13(s，3H)，1.57(m，2H)，1.46(m，2H)，1.29(m，7H)。
9-[1，8]二氮萘-2-基-壬-2-烯酸乙酯(28-4)于110℃，將28-3(4.1g，18.3mmol)、脯氨酸(2.7g，23.8mmol)和1-3(2.9g，23.8mmol)的50ml乙醇中的混合溶液加熱24小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅膠層析純化(乙酸乙酯，100％)，得到為固體的所需產(chǎn)物28-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(dd，J=4.4，2.0 Hz，1H)，8.15(dd，J=8.0，2.0 Hz，1H)，8.09(d，J=8.4 Hz，1H)，7.44(dd，J=8.0，4.4，1H)，7.38(d，J=8.4 Hz，1H)，6.95(dt，J=15.6，7.2 Hz，1H)，5.80(dt，J=15.6，1.6 Hz，1H)，4.15(q，J=7.2 Hz，2H)，3.05(t，J=7.6 Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.90(m，2H)，1.43(m，6H)，1.28(t，J=7.2 Hz，3H)。
3-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-[1，8]二氮萘-2-基-壬-2-烯酸乙酯(28-5)用氬氣將28-4(0.3g，1.0mmol)、2-氨基-5-溴代吡啶(0.3g，1.9mmol)、乙酸鉀(0.3g，2.4mmol)和乙酸鈀(0.02g，0.1mmol)的6ml二甲基甲酰胺混合溶液吹洗5分鐘，然后于90℃加熱7小時(shí)，于115℃加熱48小時(shí)。冷卻，用50ml水處理，用乙酸乙酯(3×)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(100％乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇10∶1)，得到為油狀物的所需產(chǎn)物28-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(dd，J=4.4，2.0 Hz，1H)，8.18(d，J=2.0 Hz，1H)，8.14(dd，J=8.0，2.0 Hz，1H)，8.07(d，J=8.4 Hz，1H)，7.53(dd，J=8.8，2.0 Hz，1H)，7.44(dd，J=8.0，4.4，1H)，7.38(d，J=8.4Hz，1H)，6.50(d，J=8.8 Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.83(bs，2H)，4.18(q，J=7.2 Hz，2H)，3.02(m，4H)，1.85(m，2H)，1.43(m，6H)，1.29(t，J=7.2 Hz，3H)。
3-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸乙酯(28-6)于真空下，用氬氣吹洗28-5(0.1g，0.3mmol)和10％ Pd/C(0.1g)的10ml甲醇混合液，然后于氣囊氫化條件下處理40小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。濃縮該溶液。殘留物經(jīng)硅膠層析純化(100％氯仿至氯仿/甲醇5∶1)，得到為油狀物的所需產(chǎn)物28-6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J=2.0 Hz，1H)，7.25(dd，J=8.4，2.0 Hz，1H)，7.05(d，J=7.6 Hz，1H)，6.45(d，J=8.4 Hz，1H)，6.31(d，J=7.6 Hz，1H)，4.98(bs，1H)，4.34(bs，2H)，4.04(q，J=7.2 Hz，2H)，3.39(m，2H)，2.95(m，1H)，2.68(m，2H)，2.60-2.43(m，4H)，1.89(m，2H)，1.64-1.44(m，4H)，1.27(m，6H)，1.29(t，J=7.2 Hz，3H)。
3-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(28-7)于室溫下，將28-6(0.04g，0.1mmol)和氫氧化鋰(1M，0.3ml，0.3mmol)的1ml乙醇和0.5ml水混合液攪拌12小時(shí)。濃縮并用1N鹽酸(2ml)稀釋。經(jīng)反相HPLC(C18柱，用95∶5∶0.1至5∶95∶0.1的水/乙腈/三氟乙酸梯度洗脫45分鐘)，得到為三氟乙酸鹽的純品28-7。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(dd，J=9.2，2.0 Hz，1H)，7.67(d，J=2.0 Hz，1H)，7.54(d，J=7.6 Hz，1H)，6.99(d，J=9.2 Hz，1H)，6.55(d，J=7.6 Hz，1H)，3.48(m，2H)，3.00(m，1H)，2.80(m，2H)，2.66(m，5H)，2.53(m，1H)，1.94(m，2H)，1.64(m，4H)，1.27(m，4H)。 8-氧代-壬酸甲酯(29-2)于-78℃，向攪拌的氰化亞銅(2.87g，32.0mmol)的四氫呋喃(100ml)懸浮液中加入甲基溴化鎂(9.9ml 3.0M在四氫呋喃中的溶液)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?15℃ 5分鐘，然后冷卻至-78℃。向其中加入7-(氯代甲酰基)-庚酸甲酯29-1(4.9g，23.7mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?10℃ 1.5小時(shí)。向該混合溶液中加入9∶1的飽和的氯化銨水溶液和濃氫氧化銨水溶液(200ml)，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取產(chǎn)生的混合液。依次用飽和的氯化銨水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)萃取物。然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到為油狀物的29-1，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
7-[1，8]二氮萘-2-基-庚酸甲酯(29-3)向攪拌的8-氧代-壬酸甲酯29-2(3.8g，20.4mmol)的無(wú)水乙醇(100ml)溶液中加入2-氨基吡啶-3-甲醛(2.49g，20.4mmol)和L-脯氨酸(1.17g，10.2mmol)，將該混合液加熱至95℃ 18小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，隨后減壓濃縮。產(chǎn)生的固體經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用95∶5乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到為白色固體的29-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(dd，J=2.0，4.2 Hz，1H)，8.17(dd，J=1.9，8.1 Hz，1H)，8.14(d，J=8.4 Hz，1H)，7.44(dd，J=4.4，8.1Hz，1H)，7.39(d，J=8.3 Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.03(表觀的t，J=6.2 Hz，2H)，2.32(表觀的t，J=7.7 Hz，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.70-1.57(m，2H)，1.50-1.33(m，4H)。
7-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-庚酸甲酯(29-4)向攪拌的10％披鈀炭(600mg)的乙醇(25ml)懸浮液中加入7-[1，8]二氮萘-2-基-庚酸甲酯29-3(3.6g)的乙醇(75ml)溶液，將該混合液置于氫氣環(huán)境下18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)混合物并減壓濃縮，得到為油狀物的29-4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(d，J=7.3 Hz，1H)，6.33(d，J=7.3 Hz，1H)，5.01(br s，1H)，3.66(s，3H)，3.42-3.37(m，2H)，2.69(表觀的t，J=6.3 Hz，2H)，2.53(表觀的t，J=7.6 Hz，2H)，2.29(表觀的t，J=7.5 Hz，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.37-1.33(m，4H)。
3-氧代-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸叔丁酯(29-5)于-78℃，向攪拌的二異丙基胺(5.17ml，36.9mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(16.2ml，2.5M的溶液)。5分鐘后，加入乙酸叔丁酯(4.97ml，36.9mmol)。再過(guò)5分鐘后，加入7-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-庚酸甲酯29-4(3.4g，12.3mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液，使該溶液溫?zé)嶂?40℃ 1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠快速柱層析純化產(chǎn)生的油狀物，用乙酸乙酯洗脫，得到為微黃色油狀物的29-5。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(d，J=7.3 Hz，1H)，6.33(d，J=7.3 Hz，1H)，4.84(br s，1H)，3.42-3.37(m，2H)，3.33(s，2H)，2.69(表觀的t，J=6.4 Hz，2H)，2.58-2.44(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.72-1.52(m，4H)，1.47(s，9H)，1.39-1.28(m，4H)。
9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-3-(三氟甲烷磺酰氧基)-壬-2-烯酸叔丁酯(29-6)于0℃，向攪拌的3-氧代-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸叔丁酯29-5(1.0g，2.77mmol)的無(wú)水四氫呋喃(25ml)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的甲苯溶液(7.2ml，0.5M的溶液)。5分鐘后，一次性加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(1.49g，4.17mmol)，使產(chǎn)生的溶液溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用3∶2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為微黃色半固體的29-6。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(d，J=7.3 Hz，1H)，6.34(d，J=7.3 Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.09(br s，1H)，3.44-3.37(m，2H)，2.68(表觀的t，J=6.2 Hz，2H)，2.56(表觀的t，J=7.7 Hz，2H)，2.33(表觀的t，J=7.6 Hz，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.70-1.48(m，4H)，1.49(s，9H)，1.37-1.29(m，4H)。
3-苯基-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-2-烯酸叔丁酯(29-7a)向攪拌的9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-壬-2-烯酸叔丁酯29-6(100mg，0.20mmol)的甲苯(2.5ml)溶液中加入四-(三苯膦)鈀(23mg，0.020mmol)、苯硼酸(50mg，0.41mmol)和碳酸鉀(56mg，0.41mmol)。于90-100℃將產(chǎn)生的懸浮液加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。隨后將該反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為無(wú)色油狀物的29-7a。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.15(m，5H)，7.02(d，J=7.3Hz，1H)，6.31(d，J=7.2 Hz，1H)，5.77(br s，1H)，4.77(br s，1H)，3.42-3.34(m，2H)，2.69(表觀的t，J=6.3 Hz，2H)，2.50(表觀的t，J=7.6 Hz，2H)，2.39(表觀的t，J=7.8 Hz，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.66-1.54(m，4H)，1.42-1.26(m，8H)，1.21(s，9H)。
3-苯基-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸叔丁酯(29-8a)向攪拌的10％披鈀炭(15mg)的乙醇(2ml)懸浮液中加入3-苯基-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-2-烯酸叔丁酯29-7a(62mg)的乙醇(3ml)溶液，將該混合物置于氫氣環(huán)境下6小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)混合物并減壓濃縮，得到為油狀物的29-8a。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.13(m，5H)，7.04(d，J=7.3Hz，1H)，6.31(d，J=7.2 Hz，1H)，4.92(br s，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.06-2.94(m，1H)，2.69(表觀的t，J=6.2 Hz，2H)，2.58-2.40(m，4H)，1.94-1.85(m，2H)，1.66-1.48(m，4H)，1.36-1.18(m，17H)。3-苯基-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽(29-9a)于0℃，向攪拌的3-苯基-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸叔丁酯29-8a(60mg)的乙酸乙酯溶液中通入氯化氫氣體1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后減壓濃縮。將產(chǎn)生的固體29-9a在真空下干燥過(guò)夜。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78(d，J=7.1 Hz，1H)，7.33-7.11(m，5H)，6.58(d，J=7.2 Hz，1H)，3.52-3.42(m，2H)，3.10-2.96(m，1H)，2.82(表觀的t，J=7.0 Hz，2H)，2.68-2.43(m，4H)，1.98-1.89(m，2H)，1.76-1.50(m，4H)，1.40-1.05(m，8H)。
3-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-2-烯酸叔丁酯(29-7b)向攪拌的9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-3-(三氟甲烷磺酰氧基)-壬-2-烯酸叔丁酯29-6(100mg，0.20mmol)的甲苯(2.5ml)溶液中加入四-(三苯膦)鈀(23mg，0.020mmol)、苯并[b]噻吩-2-硼酸(50mg，0.41mmol)和碳酸鉀(56mg，0.41mmol)。于90-100℃將產(chǎn)生的懸浮液加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。隨后將該反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為無(wú)色油狀物的29-7b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.70(m，2H)，7.53(s，1H)，7.39-7.22(m，2H)，7.02(d，J=7.3 Hz，1H)，6.33(d，J=7.3 Hz，1H)，5.89(br s，1H)，4.78(br s，1H)，3.42-3.36(m，2H)，2.74(表觀的t，J=6.2 Hz，2H)，2.58-2.42(m，2H)，1.95-1.77(m，4H)，1.70-1.10(m，17H)。
3-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸叔丁酯(29-8b)向攪拌的10％披鈀炭(45mg)的甲醇(5ml)懸浮液中加入3-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-2-烯酸叔丁酯29-7b(220mg)的乙醇(5ml)溶液，將該混合物置于氫氣環(huán)境下48小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)混合物并減壓濃縮。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用9∶1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到為無(wú)色油狀物的29-8b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.64(m，4H)，7.03(s，1H)，7.02(d，J=7.3 Hz，1H)，6.29(d，J=7.3 Hz，1H)，4.85(br s，1H)，3.44-3.34(m，3H)，2.72-2.44(m，6H)，1.94-1.84(m，2H)，1.72-1.52(m，4H)，1.34(s，9H)，1.33-1.22(m，8H)。
3-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸(29-9b)于0℃，向攪拌的3-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸叔丁酯29-8b(85mg)的乙酸乙酯溶液中通入氯化氫氣體1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后減壓濃縮。用濃氫氧化銨中和產(chǎn)生的固體，然后經(jīng)硅膠快速柱層析純化產(chǎn)生的游離堿，用25∶3∶2的氯仿/乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到為無(wú)色油狀物的29-9b。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77-7.62(m，2H)，7.38(d，J=7.3Hz，1H)，7.30-7.18(m，2H)，7.09(s，1H)，6.45(d，J=7.2 Hz，1H)，3.60-3.51(m，1H)，3.41(表觀的t，J=6.4 Hz，2H)，2.78-2.52(m，6H)，1.94-1.56(m，8H)，1.44-1.28(m，8H)。
3-(苯并噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-2-烯酸叔丁酯(29-7c)于-78℃，向攪拌的苯并噻唑(165mg，1.22mmol)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(0.52ml，2.5M的溶液)。5分鐘后，加入氯化鋅的四氫呋喃溶液(2.6ml，0.5M的溶液)，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。向產(chǎn)生的溶液中加入9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-3-(三氟甲烷磺酰氧基)-壬-2-烯酸叔丁酯29-6(400mg，0.81mmol)和四-(三苯膦)鈀(94mg，0.081mmol)，于室溫下將該混合液攪拌1小時(shí)。隨后將該反應(yīng)混合物傾至飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為無(wú)色油狀物的29-7c。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-7.85(m，2H)，7.50-7.35(m，2H)，7.02(d，J=7.2 Hz，1H)，6.35(d，J=7.2 Hz，1H)，6.05(br s，1H)，5.55(br s，1H)，3.45-3.36(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，2.62-2.42(m，2H)，2.28(表觀的t，J=7.2 Hz，2H)，1.95-1.82(m，2H)，1.70-1.15(m，17H)。
3-(苯并噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸叔丁酯(29-8c)向攪拌的10％披鈀炭(50mg)的甲醇(5ml)懸浮溶液中加入3-(苯并噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-2-烯酸叔丁酯29-7c(190mg)的乙醇(5ml)溶液，將該混合物置于氫氣環(huán)境下48小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)混合物并減壓濃縮。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用4∶1己烷/丙酮洗脫，得到為無(wú)色油狀物的29-8c。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99-7.81(m，2H)，7.48-7.31(m，2H)，7.04(d，J=7.3 Hz，1H)，6.30(d，J=7.2 Hz，1H)，4.95(br s，1H)，3.66-3.56(m，1H)，3.38(表觀的t，J=6.3 Hz，2H)，2.90-2.63(m，6H)，2.48(表觀的t，J=7.6 Hz，2H)，1.94-1.74(m，4H)，1.64-1.52(m，2H)，1.36(s，9H)，1.34-1.22(m，8H)。
3-(苯并噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮蔡-2-基)-壬酸鹽酸鹽(29-9c)于0℃，向攪拌的3-(苯并噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸叔丁酯29-9b(80mg)的乙酸乙酯溶液中通入氯化氫氣體1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后減壓濃縮。將產(chǎn)生的固體29-9c抽真空過(guò)夜。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01-7.90(m，2H)，7.60-7.41(m，3H)，6.58(d，J=7.3 Hz，1H)，3.78-3.62(m，1H)，3.49(表觀的t，J=6.4Hz，2H)，2.98-2.59(m，6H)，1.97-1.82(m，4H)，1.70-1.56(m，2H)，1.44-1.28(m，6H)。
N-(4-碘代-苯磺酰氨基)-L-天冬酰胺(A-2)于0℃，向攪拌的酸A-1(4.39g，33.2mmol)、氫氧化鈉(1.49g，37.2mmol)、二氧六環(huán)(30ml)和水(30ml)的溶液中加入對(duì)碘苯磺?；?10.34g，34.2mmol)。約5分鐘后，加入溶于水(15ml)中的氫氧化鈉(1.49g，37.2mmol)，接著去除冷卻浴。2.0小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)混合物。將殘留物溶于水(300ml)中，然后用乙酸乙酯洗滌。將含水部分冷卻至0℃，然后用濃鹽酸酸化。收集固體，然后用乙醚洗滌，得到為白色固體的酸A-2。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ7.86(d，2H，J=8 Hz)，7.48(d，2H，J=8 Hz)，3.70(m，1H)，2.39(m，2H)。
2-(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸(A-3)于0℃，用10分鐘向攪拌的氫氧化鈉(7.14g，181.8mmol)和水(40ml)溶液中滴加溴(1.30ml，24.9mmol)。約5分鐘后，將酸A-2(9.9g，24.9mmol)、氫氧化鈉(2.00g，49.8mmol)和水(35ml)混合，冷卻至0℃，然后一次性加至上述反應(yīng)物中。于0℃攪拌20分鐘后，將該反應(yīng)物加熱至90℃ 30分鐘，然后冷卻至0℃。滴加濃鹽酸將pH調(diào)至約7。收集固體，用乙酸乙酯洗滌，然后真空干燥，得到為白色固體的酸A-3。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ8.02(d，2H，J=8 Hz)，7.63(d，2H，J=8 Hz)，4.36(m，1H)，3.51(dd，1H，J=5 Hz，13 Hz)，3.21(m，1H)。
2-(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(A-4)于O℃，用10分鐘向酸A-3(4.0g，10.81mmol)的乙醇(50ml)懸浮溶液中快速通入HCl氣體。去除冷卻浴，將該反應(yīng)物加熱至60℃。18小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)物，得到為白色固體的酯A-4。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.98(d，2H，J=8 Hz)，7.63(d，2H，J=8 Hz)，4.25(q，1H，J=5 Hz)，3.92(m，2H)，3.33(m，1H)，3.06(m，1H)，1.01(t，3H，J=7 Hz)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酸乙酯(A-5a)于1atm氫氣環(huán)境下，攪拌酯A-5(700mg，2.63mmol)(其制備見(jiàn)1995年12月7日公開(kāi)的PCT國(guó)際專利公布號(hào)WO 95/32710的流程29)、10％ Pd/C(350mg)和乙醇的混合液。20小時(shí)后，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾該反應(yīng)物，然后濃縮得到為棕色油狀物的酯A-5a。
TLC Rf=0.23(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H，J=8 Hz)，7.26(m，3H)，6.43(d，1H，J=7 Hz)，6.35(d，1H，J=8 Hz)，4.37(m，4H)，3.05(m，2H)，2.91(m，2H)，1.39(t，3H，J=7 Hz)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酸鹽酸鹽(A-6)將酯A-5a(625mg，2.31mmol)的6N鹽酸(12ml)懸浮液加熱至60℃。約20小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)物，得到為褐色固體的酸A-6。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 7.96(d，2H，J=8 Hz)，7.80(m，1H)，7.33(d，2H，J=8 Hz)，6.84(d，1H，J=9 Hz)，6.69(d，1H，J=7 Hz)，3.09(m，4H)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲?；?2(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸乙酯(A-7)將酸15-6(400mg，1.43mmol)、胺A-4(686mg，1.57mmol)、EDC(358mg，1.86mmol)、HOBT(252mg，1.86mmol)、NMM(632μl，5.72mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液攪拌約20小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，然后用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖賹游?硅膠，乙酸乙酯和5％異丙醇/乙酸乙酯依次洗脫)，得到為白色固體的酰胺A-7。
TLC Rf=0.4(硅膠，10％異丙醇/乙酸乙酯)。
1H NMR(300 MHz，CD30D)δ7.79(d，2H，J=9 Hz)，7.61(d，2H，J=8 Hz)，7.52(d，2H，J=9 Hz)，7.29(m，1H)，7.27(d，2H，J=8 Hz)，4.20(m，1H)，3.95(q，2H，J=7 Hz)，3.66(dd，1H，J=6 Hz，14 Hz)，3.49(dd，1H，J=8 Hz，13 Hz)，3.01(m，2H)，2.86(m，2H)，1.08(t，3H，J=7Hz)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酰基-2(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸(A-8)將酯A-7(200mg，0.3213mmol)和6N鹽酸(30ml)溶液加熱至60℃。約20小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)混合物?？焖賹游?硅膠，20∶20∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/氫氧化銨/水)，得到為白色固體的酸A-8。
TLC Rf=0.45(硅膠，20∶20∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/氫氧化銨/水)。
1H NMR(400 MHz，DMSO)δ8.40(m，1H)，8.14(bs，1H)，7.81(d，2H，J=8 Hz)，7.62(d，2H，J=8 Hz)，7.48(d，2H，J=8 Hz)，7.27(m，3H)，6.34(d，1H，J=7 Hz)，6.25(d，1H，J=8 Hz)，5.85(bs，2H)，3.89(bs，1H)，3.35(m，2H)，2.97(m，2H)，2.79(m，2H)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酰基-2(S)-(4-三甲基甲錫烷基-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸(A-9)將碘化物A-8(70mg，0.1178mmol)、[(CH3)3Sn]2(49μl，0.2356mmol)、Pd(PPh3)4(5mg)和二氧六環(huán)(7ml)溶液加熱至90℃。2小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)物，然后經(jīng)制備性HPLC純化(Delta-PakC1815μM100A°，40×100mm，95∶5和5∶95水/乙腈依次洗脫)，得到三氟乙酸鹽。將該鹽懸浮于水(10ml)中，用氫氧化銨(5滴)處理，然后冷凍干燥，得到為白色固體的酰胺A-9。
1H NMR(400 MHz，DMSO)δ8.40(m，1H)，8.18(d，1H，J=8 Hz)，7.67(m，5H)，7.56(d，2H，J=8 Hz)，7.29(d，2H，J=8 Hz)，6.95-7.52(m，2H)，6.45(bs，2H)，4.00(m，1H)，3.50(m，1H)，3.33(m，1H)，2.97(m，2H)，2.86(m，2H)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲?；?2(S)-4-125碘代-苯磺酰氨基-β-丙氨酸(A-10)將碘珠(iodobead)(Pierce)加至5mCi的Na125I(Amersham，IMS30)運(yùn)輸管制瓶中，于室溫下攪拌5分鐘。制備0.1mg A-9在0.05ml 10％硫酸/甲醇中的溶液，并立即加至Na125I/碘珠管制瓶中。于室溫下攪拌3分鐘后，加入約0.04-0.05ml氫氧化銨使該反應(yīng)混合物的pH為6-7。將全部反應(yīng)混合物注射上樣于HPLC進(jìn)行純化[Vydac肽-蛋白C-18柱，4.6×250mm，10％乙腈(0.1％三氟乙酸)∶水(0.1％三氟乙酸)至90％乙腈(0.1％三氟乙酸)∶水(0.1％三氟乙酸)線性梯度洗脫30分鐘，1ml/min]。在這些條件下A-10的保留時(shí)間為17分鐘。收集含有大部分放射活性的組分，冷凍干燥并用乙醇稀釋，得到約1mCi的A-10，在HPLC分析中與A-8真實(shí)樣品共洗脫。
用上面所述方法制備下列另外的非限定性實(shí)施例，同時(shí)給出它們的質(zhì)譜鑒定數(shù)據(jù)化合物編號(hào) 化合物名稱 MS*(1)3(R)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮433萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸； (2)3-(喹啉-3-基)-3-(7-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘- 4612-基)-庚酰氨基)-丙酸雙(三氟乙酸鹽)； (3)3-(喹啉-3-基)-3-(6-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘- 4472-基)-己酰氨基)-丙酸； (4)3(S)-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰 332氨基)-戊-4-烯酸； (5)2-(3-氟苯基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘- 4002-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽； (6)3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(5，6，7，8- 442四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基硫烷基)丙酰氨基)-丙酸雙(三氟乙酸鹽)； (7)2(S)-(苯磺酰氨基)-10-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮 460萘-2-基)-癸酸； (8)2(S)-(苯磺酰氨基)-8-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮432萘-2-基)-辛酸； (9)2(S)-(環(huán)己基甲磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-466[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽； (10)2(S)-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)[2.2.1]庚-1(S)- 520基甲磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽； (11)2(S)-(苯甲磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二 460氮萘-2-基)-壬酸； (12)2(S)-(環(huán)己烷磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8] 452二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽； (13)2(S)-(3-芐基脲基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘 439-2-基)-壬酸； (14)2(S)-(芐氧基羰基氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]440二氮萘-2-基)-壬酸； (15)2(S)-(苯基乙酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二424氮萘-2-基)-壬酸； (16)2(S)-(乙酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘- 3482-基)-壬酸； (17)2(S)-(苯甲酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮410萘-2-基)-壬酸； (18)3-(喹啉-3-基)-7-[乙?；?(5，6，7，8-四氫-[1，8]二 461氮萘-2-基甲基)氨基]-庚酸； (19)3-(喹啉-3-基)-7-[甲磺?；?(5，6，7，8-四氫-[1，8] 497二氮萘-2-基甲基)氨基]-庚酸； (20)3-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫 384-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸雙(三氟乙酸鹽)； (21)3-(喹啉-3-基)-7-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并 444[1，8]二氮萘-8-基)-庚酸雙(鹽酸鹽)； (22)3-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-368基)-壬酸； (23)3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫- 407[1，8]二氮萘-2-基)-壬-4-烯酸三氟乙酸鹽； (24)2-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2- 444基)-壬-4-烯酸雙(三氟乙酸鹽)； *m/e，M+或(M+1)+也可以根據(jù)上面所述方法和流程1-29所述方法，采用有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知并理解的合成方法或?qū)ζ涞男薷姆椒▉?lái)制備已知其結(jié)構(gòu)如下的化合物I-XXX。 儀器設(shè)備分析和制備性HPLC采用Waters 600E Powerline MultiSolvent Delivery System進(jìn)行，該系統(tǒng)帶有0.1ml具有Rheodyne 7125注射器的頂部，具有Gilson FC203 Microfraction收集器的Waters 990Photodiode Array Detector。進(jìn)行分析和制備性HPLC時(shí)，Vydac肽-蛋白C-18柱4.6×250mm采用C-18 Brownlee modular guard柱。用于HPLC分析的乙腈為Fisher Optima級(jí)。使用的HPLC放射檢測(cè)器為Beckman 170放射性同位素檢測(cè)器。分析和制備性HPLC使用VydacC-18蛋白和肽柱3.9×250mm。用Speedvac真空離心機(jī)濃縮放射活性溶液。用Hewlett Packard Model 845 2A UV/Vis Diode ArraySpectrophotometer測(cè)定校正曲線和化學(xué)濃度。用Packard A5530γ計(jì)數(shù)儀測(cè)定樣品的放射活性。
用于測(cè)定本發(fā)明化合物與ανβ3和ανβ5結(jié)合及對(duì)骨吸收抑制活性的測(cè)試方法如下述骨吸收-凹窩測(cè)定當(dāng)破骨細(xì)胞參與骨吸收時(shí)，它們可在它們作用的骨表面引起凹窩的形成。因此，當(dāng)進(jìn)行受試化合物對(duì)破骨細(xì)胞抑制能力試驗(yàn)時(shí)，測(cè)定抑制化合物存在下破骨細(xì)胞挖掘這些吸收凹窩的能力是有用的。
用低速金剛石鋸(Isomet，Beuler，LtdLake Bluff，Ⅱ)將得自牛股骨干的6mm的圓柱體切割成連續(xù)的200μm厚的橫切片。收集骨切片，置于10％乙醇溶液中并置于冰箱中待用。
其試驗(yàn)前，將牛骨切片在水中超聲兩次，每次20分鐘。將干凈的切片置于96孔培養(yǎng)板中使得獲得測(cè)試兩個(gè)對(duì)照道和一個(gè)藥物道(每個(gè)劑量)。每個(gè)道為三復(fù)份或四復(fù)份培養(yǎng)物。用UV照射為96孔培養(yǎng)板中的骨切片進(jìn)行滅菌。在與破骨細(xì)胞一起孵育前，加入0.1ml αMEM進(jìn)行水化，該培養(yǎng)基的pH為6.9，含有5％胎牛血清和1％青霉素/鏈霉素。
剖割7-14天齡家兔(New Zealand White Hare)的長(zhǎng)骨，清除軟組織并置于含有20mM HEPES的αMEM中。用剪刀將該骨切碎至碎片＜1mm，以25ml的量轉(zhuǎn)移至50ml試管中。手工將該管輕輕振搖60個(gè)循環(huán)，使該組織沉淀1分鐘，去除上清液。向組織中再加入25ml培養(yǎng)基，再次振搖。將第二次上清液與第一次的合并。對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)(不包括紅細(xì)胞)(一般約為2×107細(xì)胞/ml)。制備在每ml含有5％胎牛血清、10nM 1，25(OH)2D3和青霉素-鏈霉素的αMEM中含有5×106個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞懸浮液。以每份200ml加至牛骨切片(200mm×6mm)中，于37℃、在濕化的5％二氧化碳環(huán)境下孵育2小時(shí)。用微量吸管輕輕去除培養(yǎng)基，加入含有受試化合物的新鮮培養(yǎng)基。將該培養(yǎng)物孵育48小時(shí)，通過(guò)用于培養(yǎng)基的Crosslaps(Herlev，Denmark)測(cè)定c-端肽(I型膠原蛋白al鏈的片段)。
將牛骨切片暴露于破骨細(xì)胞20-24小時(shí)并對(duì)其進(jìn)行處理染色。從各骨切片中去除組織培養(yǎng)基。用200ml水洗滌各孔，然后將骨切片在2.5％戊二醛、0.1M二甲胂酸鹽(pH為7.4)中固定20分鐘。固定后，通過(guò)在0.25M氫氧化銨存在下超聲2分鐘，接著在水中超聲2×15分鐘去除任何殘留的細(xì)胞碎片。立即用過(guò)濾的1％甲苯胺藍(lán)和1％硼沙對(duì)骨切片染色6-8分鐘。
骨切片干燥后，對(duì)受試和對(duì)照切片的吸收凹窩進(jìn)行計(jì)數(shù)。用偏振Nikon IGS filter cube在Microphot Fx (Nikon)熒光顯微鏡下觀測(cè)吸收凹窩。將受試劑量的結(jié)果與對(duì)照相比較，測(cè)定每種受試混合物的IC50值。
來(lái)自對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人)疾病狀態(tài)的外推數(shù)據(jù)的適當(dāng)性在Sato，M.等Joumal of Bone and Mineral Research第5卷，第1期，第31-40頁(yè)(1990)中得到支持，在此引入該文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容作參考。該文章指出某些雙膦酸化合物已經(jīng)被用于臨床中，并且似乎可有效地治療佩吉特病、惡性高鈣血癥、由骨轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的溶骨損害以及由于固定術(shù)或性激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)丟失。因此將這些雙膦酸化合物在上述的吸收凹窩測(cè)試中進(jìn)行了試驗(yàn)以證實(shí)它們的已知的可應(yīng)用性和在該測(cè)定中陽(yáng)性結(jié)果的相關(guān)性。
EIB測(cè)定Duong等在J.Bone Miner.Res8S378(1993)中描述了表達(dá)人整聯(lián)蛋白ανβ3的系統(tǒng)。人們認(rèn)為因?yàn)檎?lián)蛋白可以刺激破骨細(xì)胞與骨基質(zhì)的粘附，所以抗整聯(lián)蛋白的抗體或含有RGD的分子如鋸鱗血抑肽(歐洲公開(kāi)號(hào)382 451)可以有效地阻止骨吸收。
反應(yīng)混合液1．175μl TBS緩沖液(50mM Tris·HCl pH 7.2，150mM NaCl，1％BSA，1mM CaCl2，1mM MgCl2)。
2．25ml細(xì)胞提取液(用100mM辛基葡糖苷緩中液稀釋至2000cpm/25μl)。
3．1251-鋸鱗血抑肽(25μl/50，000 cpm)(見(jiàn)EP 382 451)。
4．25μl緩中液(總結(jié)合)或未標(biāo)記的鋸鱗血抑肽(非特異性結(jié)合)。
于室溫下將該反應(yīng)混合物孵育1小時(shí)。用Skatron細(xì)胞捕獲儀過(guò)濾分離未結(jié)合的和結(jié)合的ανβ3。然后用洗滌緩沖液(50mM Tris HCl，1mM CaCl2/MgCl2，pH 7.2)洗滌濾膜(在1.5％聚乙烯亞胺中預(yù)濕10分鐘)。然后在γ計(jì)數(shù)儀上對(duì)濾膜進(jìn)行計(jì)數(shù)。
SPA測(cè)定材料1．小麥胚凝集素閃爍親近珠(Scintillation Proximity Beads)(SPA)Amersham2．辛基葡吡喃糖苷Calbiochem3．HEPESCalbiochem4．NaClFisher5．CaCl2Fisher6．MgCl2SIGMA7．苯基甲磺酰氟(PMSF)SIGMA8．OptiplatePACKARD9．化合物A-10(比活性500-1000 Ci/mmol)10．受試化合物11．純化的整聯(lián)蛋白受體根據(jù)Pytela(Methods in Enzymology，144475，1987)所述方法，由過(guò)度表達(dá)ανβ3的293細(xì)胞純化ανβ3(Duong等J.Bone Min.Res8S378，1 993)。
12．結(jié)合緩中液50mM HEPES，pH 7.8，100mM NaCl，1mMCa2+/Mg2+，0.5mM PMSF13．50mM辛基葡糖苷的結(jié)合緩沖液中的溶液50-OG緩沖液方法1．SPA珠的預(yù)處理首先用200ml 50-OG緩沖液將500mg冷凍干燥的SPA珠洗滌四次，用100ml結(jié)合緩沖液洗滌一次，然后再懸浮于12.5ml結(jié)合緩沖液中。
2．SPA珠和受體混合液的制備在每一測(cè)定試管中，將2.5μl(40mg/ml)預(yù)處理的珠懸浮于97.5μl結(jié)合緩中液和20ml 50-OG緩沖液中。將5ml(約30ng/μl)純化的受體加至該珠的懸浮液中，同時(shí)于室溫下攪拌30分鐘。然后于4℃、在Beckman GPR臺(tái)式離心機(jī)中于2500rpm離心該混合物10分鐘。隨后將沉淀再懸浮于50μl結(jié)合緩沖液和25μl 50-OG緩沖液中。
3．反應(yīng)將下列物質(zhì)依次加至Optiplate的相應(yīng)孔中(ⅰ)受體/珠混合液(75μl)(ⅱ)下列物質(zhì)各25μl受試化合物、用于總結(jié)合的結(jié)合緩沖液或用于非特異性結(jié)合的A-8(終濃度1μM)(ⅲ)在結(jié)合緩沖液中的A-10(25μl，終濃度40pM)(ⅳ)結(jié)合緩沖液(125μl)(ⅴ)用得自PACKARD的封板膜密封各板并于4℃振搖下孵育過(guò)夜4．用PACKARD TOPCOUNT對(duì)培養(yǎng)板進(jìn)行計(jì)數(shù)5．根據(jù)如下計(jì)算％抑制率A=總計(jì)數(shù)B=非特異性計(jì)數(shù)C=樣品計(jì)數(shù)％抑制率=[{(A-B)-(C-B)}/(A-B)]/(A-B)×100OCFORM測(cè)定將來(lái)源于小鼠顱蓋的成骨細(xì)胞(1.8細(xì)胞)平板接種于CORNING24孔組織培養(yǎng)板中，其中αMEM培養(yǎng)基含有核糖核苷和脫氧核糖核苷、10％胎牛血清和青霉素～鏈霉素。在清晨將細(xì)胞以每孔40，000個(gè)細(xì)胞進(jìn)行接種。下午根據(jù)如下由6周齡雄性Balb/C小鼠制備骨髓細(xì)胞處死小鼠，取出脛骨并置于上述培養(yǎng)基中。切下端部，用帶有27.5號(hào)針頭的1ml注射器使骨髓從骨髓腔流入試管中。通過(guò)上下吹吸使骨髓懸浮。使該懸浮液通過(guò)＞100mm的尼龍細(xì)胞滲濾器。將所得懸浮液于350×g離心7分鐘。將沉淀再懸浮，用2％乙酸稀釋樣品以溶解紅細(xì)胞。用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器對(duì)殘留細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。沉淀細(xì)胞并以1×106細(xì)胞/ml再懸浮。每孔1.8細(xì)胞中加入50μl使每孔含有50，000個(gè)細(xì)胞，向各孔加入1，25-二羥基-維生素D3(D3)使終濃度為10nM。于37℃、濕化的5％二氧化碳環(huán)境下孵育培養(yǎng)物。48小時(shí)后，改變培養(yǎng)基。加入骨髓后72小時(shí)，加入受試化合物和含有D3的新鮮培養(yǎng)基，一式四孔。48小時(shí)后，再次加入化合物和含有D3的新鮮培養(yǎng)基。再過(guò)48小時(shí)后，去除培養(yǎng)基，于室溫下用10％甲醛的磷酸鹽緩沖液固定細(xì)胞10分鐘，隨后用乙醇∶丙酮(1∶1)處理1-2分鐘，風(fēng)干。然后根據(jù)如下對(duì)細(xì)胞進(jìn)行染色檢測(cè)抗酒石酸鹽的酸性磷酸酶于室溫下，將所述細(xì)胞用50mM乙酸鹽緩沖液(pH 5.0，含有30mM酒石酸鈉，0.3mg/ml固紅紫LB鹽和0.1mg/ml萘酚AS-MX磷酸鹽)染色10-15分鐘。染色后，用去離子水充分洗滌培養(yǎng)板并風(fēng)干。對(duì)每孔的多核陽(yáng)性染色細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。
ανβ5粘附測(cè)定Duong等J.Bone Miner.Res11S290(1996)描述表達(dá)人ανβ5整聯(lián)蛋白受體的系統(tǒng)。
材料1．用于該測(cè)定中的培養(yǎng)基和溶液購(gòu)自BRL/Gibco，但是BSA和化學(xué)品購(gòu)自Sigma。
2．粘附培養(yǎng)基含有1mg/ml熱滅活不含脂肪酸的BSA和2mMCaCl2的HBSS。
3．氨基葡糖苷酶底物溶液3.75mM對(duì)-硝基苯基N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷、0.1M檸檬酸鈉、0.25％Triton，pH 5.0。
4．甘氨酸-EDTA展開(kāi)液50mM甘氨酸、5mM EDTA，pH10.5。
方法1．于4℃，用人玻連蛋白(3μg/ml)的50mM碳酸鹽緩沖液(pH 9.6)以每孔100μl將培養(yǎng)板(96孔，Nunc Maxi Sorp)包被過(guò)夜。然后用DPBS將各板洗滌兩次，于室溫下用2％BSA的DPBS溶液封閉。用DPBS再洗滌兩次，將各板用于細(xì)胞粘附測(cè)定。
2．在10％胎牛血清存在下，使293(ανβ5)細(xì)胞在αMEM培養(yǎng)基中生長(zhǎng)至90％匯合。然后用1×胰蛋白酶/EDTA使細(xì)胞從培養(yǎng)皿中懸浮，用不含血清的αMEM洗滌三次。將細(xì)胞再懸浮于粘附培養(yǎng)基(3×105個(gè)細(xì)胞/ml)。
3．以2×濃度制備受試化合物的系列稀釋液，并以50μl/孔加入。然后以每孔50ml加入細(xì)胞懸浮液。于37℃、在55二氧化碳下孵育培養(yǎng)板1小時(shí)進(jìn)行粘附。
4．輕輕用DPBS洗滌培養(yǎng)板(3×)去除未粘附細(xì)胞，然后于室溫下與氨基葡糖苷酶底物溶液(100μl/孔)一起避光孵育過(guò)夜。對(duì)細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行定量時(shí)，通過(guò)將細(xì)胞懸浮液樣品直接加至含有所述酶底物溶液的各孔中測(cè)定每個(gè)試驗(yàn)的氨基葡糖苷酶活性的標(biāo)準(zhǔn)曲線。
5．第二天，每孔加入185μl甘氨酸/EDTA溶液進(jìn)行反應(yīng)，用Molecular Devices V-Max讀板儀于405nm處讀取吸收度。計(jì)算試驗(yàn)的平均吸收值(每個(gè)試驗(yàn)樣品4個(gè)孔)。然后用Softmax程序?qū)γ總€(gè)藥物濃度下粘附細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行定量(相對(duì)于細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)曲線)。
藥用制劑實(shí)施例作為口服組合物的具體實(shí)施方案，將100mg本發(fā)明的任一化合物與足夠細(xì)的乳糖一起配制，從而使得填充于零號(hào)硬膠囊中的總量為580-590mg。
對(duì)本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它們可以與人ανβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合。在SPA測(cè)定中發(fā)現(xiàn)這些化合物的IC50值一般低于約100nM。
對(duì)本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它們可以抑制≥50％的ανβ5表達(dá)細(xì)胞粘附于用約1μM濃度的玻連蛋白包被的培養(yǎng)板上。
盡管已參照部分優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述和說(shuō)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到在不偏離本發(fā)明宗旨和范圍的情況下可以對(duì)其進(jìn)行各種修改、改變和替換。例如，由于所治療的哺乳動(dòng)物由吸收引起的骨疾病或上述本發(fā)明化合物的其它適應(yīng)癥的嚴(yán)重性的反應(yīng)性的改變而導(dǎo)致的非上述優(yōu)選劑量的有效劑量也是適用的。同樣，所觀察到的具體的藥理反應(yīng)可以根據(jù)所選擇的具體活性化合物或是否存在藥用載體以及所使用的制劑的類型和給藥方式二產(chǎn)生變化，并且認(rèn)為預(yù)期變化或結(jié)果的不同與本發(fā)明的目的和實(shí)施相符。因此本發(fā)明僅僅受限于下列所附的權(quán)利要求書的范圍，并且這些權(quán)利要求在合理的基礎(chǔ)上作最廣義的解釋。
權(quán)利要求
1．下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X選自 具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5元或6元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，和9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的；Y選自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，和-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；Z選自 -CH2CH2-和-CH=CH-，其中兩個(gè)碳原子中的任何一個(gè)均可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；R1和R2分別獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基碳基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基羰基、C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；或者在同一碳原子上的兩個(gè)R1取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基；每個(gè)R3獨(dú)立選自氫，芳基，C1-10烷基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-CO-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-CO-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，氧代，三氟甲基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基碳基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基碳基C1-6烷基，或者當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)，兩個(gè)R3取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基或環(huán)丙基，其中R3的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對(duì)每個(gè)R3進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R3的所述碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫，芳基，氨基羰基，C3-8環(huán)烷基，氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基，(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，羥基羰基C1-6烷基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，C1-8烷基磺酰基，C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，氨基磺?；珻1-8烷基氨基磺?；?，(芳基)p氨基磺?；?芳基C1-8烷基)p氨基磺?；?，芳基磺?；?，芳基C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基羰基，芳硫基羰基，和芳基C1-6烷硫基羰基，其中R4的任何烷基為未取代的或被1-3個(gè)R1取代基取代的；R5和R6分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)炕基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成碳基，其中R5或R6的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對(duì)每個(gè)R5和R6進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R5和R6的碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子；R7和R8分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)1-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基羰基氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，和C7-20多環(huán)基C0-8烷基磺酰氨基，其中R7和R8的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對(duì)每個(gè)R7和R8進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R7和R8的碳原子本身連接不超過(guò)一個(gè)以上的雜原子；R9選自氫，C1-8烷基，芳基，芳基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，芳基C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，C1-8烷氨基羰基亞甲基，和C1-8二烷氨基羰基亞甲基；其中每個(gè)m獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)n獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)p獨(dú)立為0-2的整數(shù)；每個(gè)r獨(dú)立為1-3的整數(shù)；每個(gè)s獨(dú)立為0-3的整數(shù)；和每個(gè)t獨(dú)立為0-3的整數(shù)。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中X為具有1或2個(gè)氮原子的6元單環(huán)芳族環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，或9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中X選自 R1與上述權(quán)利要求1中定義相同。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中X為 R1與上述權(quán)利要求1中定義相同。
5．權(quán)利要求3的化合物，其中Y選自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，和-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；Z選自 -CH2CH2-和-CH=CH-，其中兩個(gè)碳原子中的任何一個(gè)均可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
6．權(quán)利要求5的化合物，其中Y選自(CH2)m、(CH2)m-S-(CH2)n和(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；Z選自 -CH2CH2-，其中兩個(gè)碳原子中的任何一個(gè)均可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立選自氫，氟代，三氟甲基，芳基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，羥基，氧代，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷氨基羰基，氨基羰基，和氨基碳基C1-6烷基；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫，芳基，C3-8環(huán)烷基，C1-8烷基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺?；?，芳基磺?；蓟鵆1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基羰基，C1-8烷基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，和C1-8烷氧基羰基。
8．權(quán)利要求7的化合物，其中R6、R7和R8各自為氫，R5選自氫，芳基，C1-8烷基，芳基-C≡C-(CH2)t-，芳基C1-6烷基，CH2=CH-(CH2)t-，和HC≡C-(CH2)t-。
9．權(quán)利要求8的化合物，其中R9選自氫、甲基和乙基。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中R9為氫。
11．權(quán)利要求7的化合物，其中R5、R6和R8各自為氫，R7選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基羰基氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基碳基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基碳基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，和C7-20多環(huán)基C0-8烷基磺酰氨基。
12．權(quán)利要求11的化合物，其中R5、R6和R8各自為氫，R7選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，和(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基。
13．權(quán)利要求12的化合物，其中R9選自氫、甲基和乙基。
14．權(quán)利要求13的化合物，其中R9為氫。
15．權(quán)利要求7的化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3-(5-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-戌酰氨基)-丙酸(三氟乙酸鹽)；2(S)-苯磺酰氨基-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戌酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3-(喹啉-3-基)-3-(7-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-庚酰氨基)-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3-(喹啉-3-基)-3-(6-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-己酰氨基)-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-(4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基氨基)-丁酰氨基)-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(S)-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-戊-4-烯酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；2-(3-氟苯基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(3-氟苯基)-3-{3-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-丙酰氨基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-(2-{丙基-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙基]-氨基}-乙酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(3-氟苯基)-3-(2-{苯乙基-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙基]-氨基}-乙酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(3-氟苯基)-3-{3(S)-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-戊-4-炔酰氨基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{3(S)-(3-氟苯基)-3-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-丙酰氨基}-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(S)-(3-氟-4-苯基-苯基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；2(S)-(2-噻吩基磺酰氨基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(3-氟苯基)-3-{3-甲基-3-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)-氨基]-丙酰氨基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-乙氨基]-乙酰氨基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-脲基}-丙酸；2(S)-(甲磺酰氨基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮蔡-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(1，2，3，4，6，7，8(R或S)，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基]-丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(1，2，3，4，6，7，8(S或R)，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基)-丙酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-[N-甲基-3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基-丙?；?-氨基]丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基硫烷基(sulfsnyl))-丙酰氨基]-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3-(喹啉-3-基)-7-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)氨基]-庚酸；3-(喹啉-3-基)-7-[乙酰基-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)氨基]-庚酸；3-(喹啉-3-基)-7-[甲磺?；?(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基甲基)氨基]-庚酸；3-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-戊酰氨基]-3(S)-(喹啉-3-基)-丙酸；9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-4-烯酸雙(三氟乙酸鹽)；2(S)-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(R)-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(苯磺酰氨基)-10-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-癸酸；2(S)-(苯磺酰氨基)-8-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-辛酸；2(S)-(環(huán)己基甲磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；2(S)-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)[2．2．1]庚-1(S)-基甲磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；2(S)-(苯基甲磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(環(huán)己磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；2(S)-(丁烷-1-磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；2(S)-(3-芐基脲基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(芐氧基羰基氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(苯乙酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(乙酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；2(S)-(苯甲酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(喹啉-3-基)-7-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]-二氮萘-8-基)-庚酸雙(鹽酸鹽)；6-氧代-3-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(N-氧代-喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬-4-烯酸三氟乙酸鹽；3-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮蔡-2-基)-壬酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸三氟乙酸鹽；3(R)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸三氟乙酸鹽；3(S)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸三氟乙酸鹽；3-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；3(R)-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；3(S)-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；3-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸雙-(三氟乙酸鹽)。
16．權(quán)利要求15的化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(S)-(吡啶-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；2(S)-苯磺酰氨基-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸；2(S)-(2-噻吩基磺酰氨基)-3-(5-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-戊酰氨基)-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(1，2，3，4，6，7，8(R或S)，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基)-丙酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-[3-(1，2，3，4，6，7，8(S或R)，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基)-丙酰氨基]-丙酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-[N-甲基-3-(1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-苯并[b][1，8]二氮萘-8-基-丙?；?-氨基]丙酸；3-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-戊酰氨基]-3(S)-(喹啉-3-基)-丙酸；2-(苯磺酰氨基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮萘-2-基)-壬-4-烯酸雙(三氟乙酸鹽)。
17．權(quán)利要求15的化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(R)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(喹啉-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(苯并[b]噻吩-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(3-氟苯基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(呋喃并[2，3b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(嘧啶-5-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸；3(R)-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽；3(S)-(苯并[b]噻唑-2-基)-9-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-壬酸鹽酸鹽。
18．藥用組合物，它含有權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
19．通過(guò)將權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥用組合物。
20．制備藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
21．權(quán)利要求18的組合物，它還含有選自下列的活性組分a)有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，b)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，c)細(xì)胞毒/抗增生劑，d)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，e)表皮衍生的生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞衍生的生長(zhǎng)因子或血小板衍生的生長(zhǎng)因子抑制劑，f)VEGF抑制劑，g)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tie-1抑制劑，h)組織蛋白酶K抑制劑，和i)異戊二烯基化抑制劑，如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或法尼基/香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶雙重抑制劑；及其混合物。
22．權(quán)利要求21的組合物，其中所述活性組分選自a)有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，b)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，和c)組織蛋白酶K抑制劑；及其混合物。
23．權(quán)利要求22的組合物，其中所述有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿侖膦酸單鈉三水合物。
24．權(quán)利要求21的組合物，其中所述活性組分選自a)細(xì)胞毒/抗增生劑，b)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，c)表皮衍生的生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞衍生的生長(zhǎng)因子或血小板衍生的生長(zhǎng)因子抑制劑，d)VEGF抑制劑，e)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tie-1抑制劑，和f)組織蛋白酶K抑制劑，及其混合物。
25．在需要的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生對(duì)整聯(lián)蛋白受體拮抗作用的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26．權(quán)利要求25的方法，其中所述對(duì)整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對(duì)ανβ3的拮抗作用。
27．權(quán)利要求26的方法，其中所述對(duì)ανβ3拮抗作用選自對(duì)骨吸收、再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用。
28．權(quán)利要求27的方法，其中所述對(duì)ανβ3拮抗作用為對(duì)骨吸收的抑制作用。
29．權(quán)利要求25的方法，其中所述對(duì)整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對(duì)ανβ5的拮抗作用。
30．權(quán)利要求29的方法，其中所述對(duì)ανβ5拮抗作用選自對(duì)再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用。
31．權(quán)利要求25的方法，其中所述對(duì)整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對(duì)ανβ3/ανβ5的雙重拮抗作用。
32．權(quán)利要求31的方法，其中所述對(duì)ανβ3/ανβ5的雙重拮抗作用選自對(duì)骨吸收、再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用。
33．權(quán)利要求25的方法，其中所述對(duì)整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對(duì)ανβ6的拮抗作用。
34．權(quán)利要求33的方法，其中所述對(duì)ανβ6的拮抗作用選自血管生成、炎性反應(yīng)和傷口愈合。
35．在需要的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生整聯(lián)蛋白受體拮抗作用的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求18的組合物。
36．治療或預(yù)防需要的哺乳動(dòng)物由整聯(lián)蛋白受體的拮抗作用介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求18的組合物。
37．抑制需要的哺乳動(dòng)物骨吸收的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求18的組合物。
38．抑制需要的哺乳動(dòng)物骨吸收的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求22的組合物。
39．治療需要的哺乳動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求24的組合物。
40．治療需要的哺乳動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物并結(jié)合使用放療。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物及其衍生物、它們的合成方法以及它們作為整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的用途。更具體地講,本發(fā)明的化合物為整聯(lián)蛋白受體ανβ3、ανβ5和/或ανβ6的拮抗劑,可以用于抑制骨吸收,治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松并抑制血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化癥、炎癥、傷口愈合、病毒性疾病、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1284944SQ98813567
公開(kāi)日2001年2月21日 申請(qǐng)日期1998年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月17日
發(fā)明者B·C·阿斯庫(kù), P·J·科勒曼, M·E·杜甘, W·哈爾岑科, G·D·哈特曼, C·亨特, J·H·哈欽森, R·S·梅斯納, M·A·帕塔尼, G·R·史密斯, 王家炳 申請(qǐng)人:麥克公司