專(zhuān)利名稱(chēng)：制備托諾氟沙星酸式鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備托諾氟沙星(trovafloxacin)酸式鹽的方法。托諾氟沙星酸式鹽可應(yīng)用溫和的條件從亞胺中間體的水解而得。
喹諾酮羧酸和二氮雜萘酮(naphthyridone)羧酸、其兩性離子鹽、及其藥物上可接受的鹽都適用作抗菌劑，并且已按例如下列文獻(xiàn)中描述的方法制備了授予Matsumoto等的美國(guó)專(zhuān)利No 4,738,968、授予Matsumoto等的美國(guó)專(zhuān)利No.4,382,937、授予Hayakawa等的美國(guó)專(zhuān)利4,382,892、授予Hutt等的美國(guó)專(zhuān)利4,571,396、授予Ishikawa等的美國(guó)專(zhuān)利4,416,884、授予Jefson等的美國(guó)專(zhuān)利No.4,775,668、授予Brighty的美國(guó)專(zhuān)利No.5,164,402和Toyama Chemical Co.Ltd.的英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.2,191,776。
(1α，5α，6α)-7-(6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(也稱(chēng)為托諾氟沙星)是一類(lèi)具有較優(yōu)的抗菌性能的二氮雜萘酮羧酸。
托諾氟沙星與托諾氟沙星一樣，托諾氟沙星酸式鹽也具有抗菌性能。托諾氟沙星酸式鹽是托諾氟沙星的水溶性前體藥物形式。托諾氟沙星鹽酸鹽以前已通過(guò)下述方法獲得將7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯
與[1α，5α，6α]-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷偶聯(lián)
再用鹽酸水溶液水解生成的產(chǎn)物(授予Brighty的美國(guó)專(zhuān)利No5,164,402，實(shí)施例12A)。
最近，托諾氟沙星甲磺酸鹽已通過(guò)下述方法獲得將7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯與[1α，5α，6α]-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷偶聯(lián)，再用甲磺酸水解生成的產(chǎn)物(授予Handanyan等的美國(guó)專(zhuān)利No.5,763,454)。
雖然上述方法可靠地提供了有用量的托諾氟沙星酸式鹽，但上述方法還產(chǎn)生等摩爾量的異丁烯氣體(作為叔丁氧基羰基保護(hù)基的水解副產(chǎn)物)。異丁烯是高度易燃的，并認(rèn)為它對(duì)大氣臭氧層產(chǎn)生有害作用。因此，一種獲得托諾氟沙星酸式鹽又不導(dǎo)致生成有害的異丁烯氣體的方法應(yīng)是極為所需和有利的。
本申請(qǐng)的發(fā)明背景部分中任何文獻(xiàn)的引述都不能視為承認(rèn)這些文獻(xiàn)是可作為有關(guān)本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)獲得的。
本發(fā)明提供了一種制備具有式(IV)結(jié)構(gòu)的托諾氟沙星酸式鹽的方法
其中ZH是無(wú)機(jī)酸，該方法包括如下步驟，即將式(I)的化合物
其中R是C1～C6烷基；并且式(I)化合物的亞芐基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，與包括所述無(wú)機(jī)酸ZH和水的組合物接觸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(I)的新型化合物。式(I)的化合物適用作合成托諾氟沙星酸式鹽的中間體。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的化合物是(1α，5α，6α)-7-(6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯
此外，本發(fā)明還提供了一種制備具有式(IV)結(jié)構(gòu)的托諾氟沙星酸式鹽的方法，該方法包括如下步驟(a)在叔胺堿的存在下，將式(V)的化合物
其中R如前述定義，與式(II)的化合物接觸
其中式(II)化合物的亞芐基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1～C6烷氧基取代，生成式(I)的化合物；以及(b)將式(I)的化合物與包括所述無(wú)機(jī)酸ZH和水的組合物接觸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(II)的新型化合物，該化合物適用作合成式(I)的化合物和托諾氟沙星酸式鹽的中間體。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(II)的化合物是(1α，5α，6α)-6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷
更進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了一種制備托諾氟沙星酸式鹽的方法，該方法包括如下步驟
(a)在大致無(wú)水的條件下，將式(I)的化合物與無(wú)機(jī)酸ZH接觸而生成式(III)的化合物
其中R和ZH如前述定義；以及(b)將式(III)的化合物與包括無(wú)機(jī)酸ZH和水的組合物接觸。
本發(fā)明更進(jìn)一步提供了式(III)的新型化合物，該化合物適用作合成托諾氟沙星酸式鹽的中間體。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(III)的化合物是托諾氟沙星乙酯甲磺酸鹽
由于式(I)和(II)的化合物都是亞胺，所以它們或者以順式構(gòu)型或者以反式構(gòu)型存在。應(yīng)懂得，所要求保護(hù)的本發(fā)明包括任一種構(gòu)型或其混合物。
定義本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括芳烴基，例如苯基或萘基，任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1～C6)烷氧基、(C6～C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1～C6)烷基。
本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“偶聯(lián)反應(yīng)”表示導(dǎo)致式(I)化合物的形成的反應(yīng)，即在叔胺堿存在下式(II)化合物與式(V)化合物之間的反應(yīng)。
本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“水解反應(yīng)”表示式(I)化合物與包括無(wú)機(jī)酸和水的組合物之間的反應(yīng)。
本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“亞胺形成反應(yīng)”表示(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷與任選取代的醛5的反應(yīng)(如示意

圖1中所示)。
本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“叔胺堿”表示一種有機(jī)化合物，它具有一個(gè)形成三個(gè)鍵(其中每個(gè)鍵是sp2鍵或sp3鍵，單獨(dú)地與碳原子連接)的氮原子。
本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“托諾氟沙星酸式鹽”表示托諾氟沙星的無(wú)機(jī)酸鹽。
本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“大致無(wú)水的條件”表示這樣的反應(yīng)條件其中存在的水量不大于反應(yīng)混合物的約1wt％。
式(II)的化合物式(II)的化合物可按示意圖1獲得。N-芐基馬來(lái)酰亞胺(1)的硝基環(huán)丙烷化生成(1α，5α，6α)-3-N-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(2)。在BF3-THF存在下用NaBH4還原2的亞氨基羰基生成(1α，5α，6α)-3-N-芐基-6-硝基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(3)。通過(guò)在碳負(fù)載的10％Pd存在下的氫化將3的硝基還原成氨基，伴隨其N(xiāo)-芐基的氫解，生成(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(4)。然后使(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷與任選取代的醛5在亞胺形成反應(yīng)中反應(yīng)生成式(II)的化合物，該化合物在(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的6-氨基上帶有一個(gè)亞氨基保護(hù)基?；衔?～4可應(yīng)用本文后述的方法獲得，或者可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得?；衔?可按Braish等在合成通訊(Synlett)1100(1996)中描述的方法制得。醛5任選被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代。醛5可商購(gòu)，或者容易通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成。合適的醛5包括但不限于苯甲醛、2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-乙基苯甲醛、鄰甲苯甲醛、間甲苯甲醛、對(duì)甲苯甲醛等。優(yōu)選地，醛5是苯甲醛。
示意圖1
導(dǎo)致式(II)化合物的形成的反應(yīng)(亞胺形成反應(yīng))是通過(guò)將(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(4)與醛5接觸而進(jìn)行的。通常，(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷與醛5的摩爾比在約3∶1～約1∶3范圍內(nèi)，優(yōu)選在約1.5∶1～約1∶1.5范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約1.1∶1～約1∶1.1范圍內(nèi)。
所述亞胺形成反應(yīng)可任選在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。合適的有機(jī)溶劑包括但不限于乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯，以及簡(jiǎn)單醇例如甲醇和異丙醇。當(dāng)該亞胺形成反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行時(shí)，該亞胺形成反應(yīng)是以約1％～約95％v/v的惰性有機(jī)溶劑中的溶液進(jìn)行的；優(yōu)選地，是以約5％～約40％v/v的惰性有機(jī)溶劑中的溶液進(jìn)行的。優(yōu)選地，該亞胺形成反應(yīng)在沒(méi)有惰性有機(jī)溶劑的情況下進(jìn)行。
不管是否應(yīng)用惰性有機(jī)溶劑，該亞胺形成反應(yīng)優(yōu)選在叔胺堿存在下進(jìn)行。不受任何特定的理論束縛，認(rèn)為叔胺堿的作用是消除反應(yīng)介質(zhì)中存在的任何痕量的酸<它可引起式(II)化合物的分解，例如水解>。合適的叔胺堿包括但不限于三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、二甲基異丙胺、甲基二丁胺、三苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-盧剔啶、2，4，6-可力丁、N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺等。優(yōu)選地，當(dāng)應(yīng)用叔胺堿時(shí)，該叔胺堿是三乙胺。當(dāng)應(yīng)用叔胺堿時(shí)，它優(yōu)選以超過(guò)(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷或醛5的量(不管哪一種的量更大)存在。更優(yōu)選地，叔胺堿與(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷或醛5(不管哪一種的量更大)的摩爾比為約10∶1～約2∶1，最優(yōu)選為約5∶1～約2∶1。
所述亞胺形成反應(yīng)是在大致室溫到應(yīng)用的任意惰性有機(jī)溶劑或叔胺堿的大致回流溫度的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選在大致室溫到約120℃的溫度下，更優(yōu)選在約45℃～約110℃的溫度下，最優(yōu)選在約70℃～約100℃的溫度下。
當(dāng)不存在惰性有機(jī)溶劑、但在三乙胺叔胺堿存在下進(jìn)行該亞胺形成反應(yīng)時(shí)，該亞胺形成反應(yīng)在大致三乙胺的回流溫度下進(jìn)行。
從亞胺形成反應(yīng)獲得的式(II)化合物可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)重結(jié)晶法從它們的反應(yīng)混合物純化，或者可通過(guò)僅僅濃縮所述亞胺形成反應(yīng)混合物(任選在真空下)以除去惰性有機(jī)溶劑或叔胺堿而獲得。備選地，式(II)的化合物可就地形成，未經(jīng)純化而作為中間體用于制得式(I)的化合物和托諾氟沙星酸式鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，醛5是苯甲醛，而式(II)的化合物是(1α，5α，6α)-6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷。
式(I)的化合物一般說(shuō)來(lái)，式(I)的化合物是在沒(méi)有優(yōu)選的順序下通過(guò)將式(II)的化合物、式(V)的化合物和叔胺堿化合而得到的。式(II)的化合物可按前述部分中描述的方法獲得。式(V)的化合物可按英國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)No.GB 2,191,776的方法獲得。
所述叔胺堿如上面對(duì)亞胺形成反應(yīng)所述的那樣。優(yōu)選地，該叔胺堿具有式(R2)(R2)(R2)N，其中每個(gè)R2獨(dú)立地是C1～C6烷基或(C6～C10)芳基；或者該叔胺堿是一種具有橋環(huán)氮原子的芳族化合物。合適的叔胺堿包括但不限于三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、二甲基異丙胺、甲基二丁胺、三苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-盧剔啶、2，4，6-可力丁、N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺等。優(yōu)選地，該叔胺堿是三乙胺。
式(II)化合物與式(V)化合物的摩爾比在約1.5∶1～約1∶1.5的范圍內(nèi)，優(yōu)選約1.3∶1～約1∶1.3。所述叔胺堿與式(II)化合物或與式(V)化合物(不管哪一種用量更大)的摩爾比一般為約10∶1～約1∶1，優(yōu)選約6∶1～約1∶1。
不受任何特定理論的束縛，認(rèn)為叔胺堿的應(yīng)用大體上避免了不希望有的副產(chǎn)物的形成，其中所述副產(chǎn)物得自亞胺水解和隨后的式(II)化合物的伯環(huán)外氨基與式(V)化合物中7-碳原子上的氯基的反應(yīng)。此外，叔胺堿促進(jìn)式(V)化合物的7-碳原子與式(II)化合物的環(huán)氮原子之間的鍵形成過(guò)程。
如果叔堿胺充分地溶解式(II)化合物和式(V)化合物，則所述偶聯(lián)反應(yīng)不必在另外的溶劑存在下進(jìn)行。然而，在某些情況下，可能希望該偶聯(lián)反應(yīng)在偶聯(lián)反應(yīng)溶劑存在下進(jìn)行，例如，以便更好地溶解試劑或控制反應(yīng)放熱性。合適的偶聯(lián)反應(yīng)溶劑包括(C1～C6)醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇；醚，例如四氫呋喃(THF)和乙醚；極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如二甲亞砜、乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；及其混合物。式(II)的化合物和式(V)的化合物應(yīng)至少部分地溶于選定的偶聯(lián)反應(yīng)溶劑中；因此，如果需要的話，選擇一種合適的溶劑或溶劑混合物也在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
所述偶聯(lián)反應(yīng)方便地在約60℃或以上的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間在約1小時(shí)～約48小時(shí)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約2小時(shí)～約24小時(shí)的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，該偶聯(lián)反應(yīng)在應(yīng)用的叔胺堿或特定溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間在約6小時(shí)～約20小時(shí)的范圍內(nèi)。
偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)物(即式(I)的化合物)可通過(guò)從通常的實(shí)驗(yàn)溶劑中重結(jié)晶而純化，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法純化。如果式(I)的化合物不溶于叔胺堿或所述偶聯(lián)反應(yīng)溶劑，就可通過(guò)過(guò)濾分離式(I)的化合物，并且任選從通常的實(shí)驗(yàn)溶劑或其混合物中重結(jié)晶式(I)化合物，或者應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方法純化式(I)的化合物。
偶聯(lián)反應(yīng)中應(yīng)用的式(II)化合物或者可從前述的亞胺形成反應(yīng)中被分離和純化，或者優(yōu)選就地形成并與式(V)的化合物和叔胺堿接觸。在這方面，式(II)的化合物是按上述亞胺形成反應(yīng)形成的，并且往亞胺形成反應(yīng)混合物中添加式(V)的化合物。如果叔胺堿被用于亞胺形成反應(yīng)中，任選往所述偶聯(lián)反應(yīng)中添加另外的叔胺堿。如果式(V)化合物的溶液中不存在叔胺堿，那么在添加式(V)化合物的同時(shí)、之前或之后向偶聯(lián)反應(yīng)中添加叔胺堿。
托諾氟沙星酸式鹽托諾氟沙星酸式鹽是通過(guò)將式(I)的化合物與包括無(wú)機(jī)酸和水的組合物接觸(水解反應(yīng))而獲得的。不受任何特定理論的束縛，認(rèn)為所述無(wú)機(jī)酸從式(I)化合物除去了亞氨基保護(hù)基，于是包括無(wú)機(jī)酸和水的組合物將式(I)化合物的3-碳原子上的酯基水解而生成托諾氟沙星，它與1當(dāng)量用于該水解反應(yīng)的無(wú)機(jī)酸形成穩(wěn)定的酸式鹽。
合適的無(wú)機(jī)酸包括但不限于甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸和馬來(lái)酸等。應(yīng)懂得，從所述水解反應(yīng)獲得的托諾氟沙星酸式鹽是本文應(yīng)用的特定無(wú)機(jī)酸的托諾氟沙星鹽。
一般說(shuō)來(lái)，無(wú)機(jī)酸與式(I)化合物的摩爾比在約10∶1～約1∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選約5∶1～約2∶1。水對(duì)式(I)化合物和無(wú)機(jī)酸的總重量的重量比是約10∶1～約2∶1。
任選地，可往所述水解反應(yīng)中添加水溶性有機(jī)溶劑以便幫助溶解式(I)的化合物。這種水溶性有機(jī)溶劑優(yōu)選是非親核性的，并且不與式(I)化合物的酯基、或不與托諾氟沙星酸基的羧基(在3-碳原子上)形成羧酸衍生物。適用于這方面的水溶性有機(jī)溶劑包括但不限于四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮等。如果在所述水解反應(yīng)中應(yīng)用水溶性有機(jī)溶劑，則該水溶性有機(jī)溶劑優(yōu)選是四氫呋喃。
該水解反應(yīng)在大致室溫到水的或該水溶性有機(jī)溶劑的大致回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行約1小時(shí)～約48小時(shí)。優(yōu)選地，該水解反應(yīng)在水的或所述水溶性有機(jī)溶劑的回流溫度下進(jìn)行約12小時(shí)～約36小時(shí)。
托諾氟沙星酸式鹽可這樣從水解反應(yīng)中分離將水解反應(yīng)混合物濃縮至減小的體積，任選冷卻所得的濃縮物，再過(guò)濾形成的托諾氟沙星酸式鹽沉淀。在濃縮前，可用脫色炭預(yù)處理該水解反應(yīng)混合物，接著過(guò)濾。此外，在過(guò)濾前可能需要手工?；驒C(jī)械粒化該托諾氟沙星酸式鹽。過(guò)濾后的托諾氟沙星酸式鹽產(chǎn)品可任選應(yīng)用通常的實(shí)驗(yàn)溶劑重結(jié)晶，或者應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法純化。
應(yīng)指出的是，托諾氟沙星酸式鹽還可從式(I)化合物經(jīng)過(guò)兩步操作法獲得第一步，除去式(I)化合物的亞氨基保護(hù)基但未水解其3-碳原子上的酯基，生成式(III)的化合物；第二步，將式(III)化合物的3-碳原子上的酯基水解而得托諾氟沙星酸式鹽。因此，式(III)的化合物適用作合成托諾氟沙星酸式鹽的中間體，以及作為托諾氟沙星酸式鹽的前體藥物。
式(III)的化合物是任選在惰性有機(jī)溶劑的存在下通過(guò)將式(I)的化合物與無(wú)機(jī)酸接觸而制備的。通常，無(wú)機(jī)酸與式(I)化合物的摩爾比在約10∶1～約1∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約5∶1～約2∶1的范圍內(nèi)?？商砑佣栊杂袡C(jī)溶劑而幫助溶解式(I)的化合物。如果添加惰性有機(jī)溶劑，則該惰性有機(jī)溶劑優(yōu)選是四氫呋喃。
應(yīng)懂得，由于式(III)的化合物在3-碳原子位置上保持一個(gè)酯基，所以用于形成式(III)化合物的反應(yīng)是在大致無(wú)水條件下進(jìn)行的以便排除能水解該酯基的水。
用于制得式(III)化合物的反應(yīng)在大致室溫到約80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行約1小時(shí)～約24小時(shí)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在約40℃～約60℃的溫度下進(jìn)行約5小時(shí)～約20小時(shí)。
生成的式(III)化合物可通過(guò)將反應(yīng)混合物冷卻到室溫或室溫以下，并過(guò)濾式(III)的化合物產(chǎn)物而分離。如果需要以粉末形式分離式(III)化合物，可在過(guò)濾前機(jī)械粒化或手工?；?III)化合物。一旦過(guò)濾，式(III)化合物可被重結(jié)晶，或者應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法純化。
一旦將式(III)的化合物分離，可通過(guò)將式(III)的化合物與包括無(wú)機(jī)酸和水的組合物接觸而將式(III)化合物轉(zhuǎn)化成托諾氟沙星酸式鹽。通常，無(wú)機(jī)酸與式(III)化合物的摩爾比在約5∶1～約1∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約3∶1～約1∶1的范圍內(nèi)。水對(duì)式(I)化合物和無(wú)機(jī)酸的總重量的重量比是約10∶1～約2∶1。
任選地，可添加前述水溶性有機(jī)溶劑而幫助溶解式(III)的化合物。如果應(yīng)用水溶性有機(jī)溶劑，則該水溶性有機(jī)溶劑優(yōu)選是四氫呋喃。
式(III)化合物至托諾氟沙星酸式鹽的轉(zhuǎn)化在大致室溫到水的或所述水溶性有機(jī)溶劑的大致回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行約1小時(shí)～約12小時(shí)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在約50℃～約100℃的溫度下進(jìn)行約4小時(shí)～約8小時(shí)。
這樣獲得的托諾氟沙星酸式鹽可按上述水解反應(yīng)的方法分離。
托諾氟沙星兩性離子雖然托諾氟沙星酸式鹽適用作抗菌劑，但可能希望配制的托諾氟沙星酸式鹽呈具有更高百分重量的活性化合物(即不存在酸式鹽)的形式。在這種情況下，可用飽和碳酸氫鈉水溶液處理按本文描述的方法獲得的托諾氟沙星酸式鹽(參見(jiàn)國(guó)際公開(kāi)No.WO97/07800，實(shí)施例1A)而形成具有如下結(jié)構(gòu)的托諾氟沙星兩性離子
應(yīng)用托諾氟沙星酸式鹽的方法托諾氟沙星酸式鹽適用于治療寬范圍的細(xì)菌感染，尤其是治療革蘭氏陽(yáng)性菌株的感染。
托諾氟沙星酸式鹽可單獨(dú)施用，但通常以與藥物載體(按照預(yù)期的制施途徑和標(biāo)準(zhǔn)的制藥慣例選定的)的摻和物形式施用。例如，它們可被經(jīng)口施藥或者呈片劑形式(含例如淀粉或乳糖這樣的賦形劑)，或者呈膠囊形式(單獨(dú)用或與賦形劑摻和)，或者呈酏劑或懸浮液形式(含調(diào)味劑或著色劑)施藥。就動(dòng)物來(lái)說(shuō)，它們以5～5000ppm、優(yōu)選25～500ppm的濃度被有利地含于動(dòng)物飼料或飲用水中。它們可被非腸道注射，例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射。至于非腸道施藥，它們最好呈無(wú)菌水溶液形式被應(yīng)用，該溶液可含其它溶質(zhì)(例如足量的鹽或葡萄糖)而使該溶液變成等滲性的。就動(dòng)物來(lái)說(shuō)，可在約0.1～50mg/kg/天、有利地0.2～10mg/kg/天的劑量水平下以每天單次劑量或多達(dá)3個(gè)均分劑量肌內(nèi)或皮下施用托諾氟沙星酸式鹽。
可通過(guò)經(jīng)口途徑或非腸道途徑給人施用托諾氟沙星酸式鹽而治療細(xì)菌病，并且可在約0.1～500mg/kg/天、有利地0.5～50mg/kg/天的劑量水平下以單次劑量或多達(dá)3個(gè)均分劑量經(jīng)口施藥。至于肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施藥，劑量水平是約0.1～200mg/kg/天，有利地0.5～50mg/kg/天。肌內(nèi)施藥可以是單次劑量或多達(dá)3個(gè)均分劑量，靜脈內(nèi)施藥可包括連續(xù)滴注。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道的那樣，將有必要根據(jù)受治療者的體重和狀況以及選定的具體施藥途徑而作出改變。
托諾氟沙星酸式鹽的抗菌活性通過(guò)按Streer’s的復(fù)制因子技術(shù)測(cè)試而證實(shí)，該技術(shù)是由E.Steers等在抗生素和化學(xué)療法(Antibiotics and Chemotherapy)，9，307(1959)中描述的一種標(biāo)準(zhǔn)體外細(xì)菌測(cè)試方法。
給出如下實(shí)施例而幫助理解本發(fā)明，但不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是限定本文所述的和所要求的本發(fā)明。對(duì)本發(fā)明的改變(包括對(duì)現(xiàn)在已知的和以后開(kāi)發(fā)的所有等效物的替代，這類(lèi)改變將屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi))應(yīng)被認(rèn)為屬于并入本文的本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1(1α，5α，6α)-3-N-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(2)。
在-10℃下的氮?dú)庵袛嚢鐽-芐基馬來(lái)酰亞胺(1)(500g，2.67摩爾)、90％溴硝基甲烷(831g，5.34摩爾)、粉狀分子篩(200目、2020g)和甲苯(12dm3)。在約3小時(shí)內(nèi)緩慢地添加1，2-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶(616g，5.49摩爾)，在整個(gè)添加期間保持反應(yīng)溫度在＜-8℃。添加完畢，在25℃下攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，用密封的壓濾器在氮?dú)鈿夥障逻^(guò)濾而脫除分子篩和生成的焦油，并用甲苯(2L)洗滌分子篩。將合并的濾液用2N稀鹽酸(3×750cm3)洗滌，在70℃下用碳(50g)處理1小時(shí)，過(guò)濾，濃縮，與2-丙醇(～4dm3)研制而得如上標(biāo)題化合物的晶體(223g，34％)mp 116-118℃；(實(shí)測(cè)值C，58.2；H，4.1；N，11.3。C12H10N2O4要求值C，58.5；H，4.1；N，11.4％)；m/z 246(M+)，200(M+-NO2，100％)；δH(300MHz；CDCl3)7.3(m，5H，Ph)，4.54(s，2H，芐基的)，4.45(s，1H，6b)，3.35(s，2H，3-環(huán))。
實(shí)施例2(1α，5α，6α)-3-N-芐基-6-硝基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(3)。
在氮?dú)庵袛嚢杷臍溥秽?350cm3)、硼氫化鈉(14.1g)和上面得到的(1α，5α，6α)-3-N-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(2)(35.0g，mmol)達(dá)0.25小時(shí)，然后用含21.5％BF3(44.9cm3)的三氟化硼THF復(fù)合物滴加處理使得放熱被控制在＜40℃。添加完畢，在40℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，緩慢地用水/THF(1∶1)(70cm3)驟冷以避免過(guò)多的起泡沫，再在50℃下攪拌0.5小時(shí)以保證完全驟冷未反應(yīng)的就地生成的乙硼烷。該驟冷形成一種鹽漿，將它過(guò)濾后用THF(140cm3)洗滌；部分地濃縮合并的濾液，用水(350cm3)稀釋?zhuān)M(jìn)一步濃縮而除去大部分THF，再用醋酸乙酯(140cm3)提取。濃縮形成的醋酸乙酯溶液而得清亮油狀如上標(biāo)題的化合物(30.6g，97％)。得自其甲磺酸鹽(它是通過(guò)將一當(dāng)量(1α，5α，6α)-3-N-芐基-6-硝基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷與一當(dāng)量甲磺酸在醇溶劑中混合，再濃縮形成的混合物而制備的)的元素分析(實(shí)測(cè)值C，49.8；H，6.0；N，9.1；S，10.2。C12H14N2O2·CH4O3S要求值C，49.7；H，5.8；N，8.9；S，10.2％)；m/z 218(M+)；δH(300MHz；CDCl3)7.3(m，5H，Ph)，4.63(s，1H，6b)，3.6(s，2H，芐基的)，3.14(d，2H，5-環(huán))，2.51(m，2H，3-環(huán))。
實(shí)施例3(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(4)。
將(1α，5α，6α)-3-N-芐基-6-硝基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(3)(25.2g，115.5mmol)、10％碳負(fù)載化Pd(55％的水含量)(10.0g)、水(125cm3)和2-丙醇(250cm3)在50℃、3.5atm下的帕爾裝置中氫化24小時(shí)。濾出催化劑，真空濃縮形成的濾液而得如上標(biāo)題的油狀化合物(10.4g，91.7％)，純度GC 83％。這樣獲得的該物質(zhì)未進(jìn)一步純化就可應(yīng)用。應(yīng)用55％CHCl3、35％CH3OH和10％濃NH4OH通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化得清亮的油狀如上標(biāo)題的化合物，m/z 96(M+-2)；δH(300MHz，CD3OD)4.86(s，NHs和MeOH)，2.97(2H，d，J＝11.4Hz)，2.77(2H，dt，J＝1.4和11.4Hz)，2.06(1H，t，J＝2.2Hz)，1.42(2H，td，J＝1.4和2.2Hz)；δC(75.5MHz，CD3OD)48.9，32.5，27.5。
實(shí)施例4(1α，5α，6α)-7-(6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。
將上面得到的(1α，5α，6α)-3-N-芐基-6-硝基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(3)(30.9g，142mmol)、2-丙醇(310cm3)、水(30cm3)和10％碳負(fù)載化Pd(50％的水含量)(12.3g)在50psi和50℃下在帕爾振蕩器中氫化18～24小時(shí)。濾出Pd催化劑，在恒定的體積下共沸蒸餾形成的淡黃色濾液而除去水。用三乙胺(46g，456mmol)處理形成的溶液并加熱至回流。在15分鐘內(nèi)滴加苯甲醛(15.0g，141mmol)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物達(dá)4小時(shí)而就地形成(1α，5α，6α)-6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷。將形成的橙色溶液冷卻到40～50℃，添加7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(42.45g，111mmol；參見(jiàn)英國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)No.GB2,191,776)和三乙胺(13.1g，130mmol)?；亓骷訜嵝纬傻臐{料達(dá)16～18小時(shí)，冷卻到20℃并攪拌5小時(shí)。過(guò)濾該漿料，分離出白色固態(tài)如上標(biāo)題的化合物(75.5％的產(chǎn)率，基于(1α，5α，6α)-3-N-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷；96.6％的產(chǎn)率，基于7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯)。從乙腈中重結(jié)晶如上標(biāo)題的化合物，mp148～155℃分解(實(shí)側(cè)值C，63.5；H，4.4；F，10.35；N，10.7。C29H23F3N4O3·H2O要求值C，63.3；H，4.6；F，10.35；N.10.2％)；m/z533(M++1)；δH(300MHz，CDCl3)8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(d，J＝7.1Hz，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.46(td，J＝5.77，8.6Hz，1H)，7.31-7.35(m，3H)，6.97-7.08(m，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(br.s，2H)3.64(br，s，2H)，2.75(t，J＝1.8Hz，1H)，2.13(s，2H)，1.32(t.J＝7.1Hz，3H)；v極大(KBr)cm-11730，1697，1632。
實(shí)施例5托諾氟沙星甲磺酸鹽(方法A)。
將四氫呋喃(250cm3)、前面得到的(1α，5α，6α)-7-(6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(25.05g，47mmol)和水(250cm3)用97％甲磺酸(13.3g，138mmol)處理并加熱至回流達(dá)24小時(shí)。將形成的溶液冷卻到45℃，用活性炭(2.5g)處理1小時(shí)后過(guò)濾。真空濃縮所得濾液至其原來(lái)體積的大致25％而形成白色晶體漿，冷卻到15～25℃，?；?小時(shí)再過(guò)濾，得如上標(biāo)題的化合物(16.86g，70.0％)。mp 253-256℃分解；(實(shí)測(cè)值C，49.3；H，3.75；F，11.2；N，11.0；S，6.3。C20H15F3N4O3·CH4O3S要求值C，49.2；H，3.7；F，11.1；N，10.9；S，6.3％)；δH(300MHz；d6-DMSO)8.85(s，1H)，8.17(br.m，2H)，8.11(d，1H)，7.83(m，2H)，7.62(m，2H)，7.37(m，2H)，3.67(br.s，3H)，2.45(s，1H)，2.37(s，3H)，2.08(s，2H)。如上標(biāo)題的化合物還可作為一水合物分離。
實(shí)施例6托諾氟沙星兩性離子。
將四氫呋喃(250cm3)、前面得到的(1α，5α，6α)-7-(6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(25.05g，47mmol)和水(250cm3)用97％甲磺酸(13.3g，138mmol)處理并加熱至回流達(dá)24小時(shí)。冷卻含托諾氟沙星甲磺酸鹽的所得溶液至45℃，用活性炭(2.5g)處理1小時(shí)后過(guò)濾。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理濾液至pH8(參見(jiàn)PCT公開(kāi)No.WO 97/07800，實(shí)施例1A)生成如上標(biāo)題的化合物。
實(shí)施例7托諾氟沙星乙酯甲磺酸鹽。
將前面得到的(1α，5α，6α)-7-(6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(6.02g，11.3mmol)、四氫呋喃(90cm3)和甲磺酸(1.11g，11.2mmol)一起混合而形成漿。加熱該漿料至45～55℃，在該溫度范圍內(nèi)保持4小時(shí)，此時(shí)往反應(yīng)混合物中添加另外的甲磺酸(2.2g，22.4mmol)。在45～55℃的溫度范圍又加熱12小時(shí)后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)混合物冷卻到0～25℃，?；_(dá)10小時(shí)，過(guò)濾，再在40～45℃下真空干燥得如上標(biāo)題的白色固體化合物(產(chǎn)量3.76g，62％)。
實(shí)施例8托諾氟沙星甲磺酸鹽(方法B)。
用四氫呋喃(450cm3)、水(50cm3)和甲磺酸(13.4g，139mmol)處理上面得到的托諾氟沙星乙酯甲磺酸鹽(50.0g，92.5mmol)而形成漿。在70～80℃下加熱該反應(yīng)混合物漿達(dá)4小時(shí)，然后通過(guò)蒸餾除去250cm3溶劑。用水(250cm3)稀釋形成的濃反應(yīng)混合物而成為溶液，在70～80℃下將該溶液加熱2小時(shí)直至反應(yīng)完畢。在55～65℃和真空下除去余下的溶劑(200cm3)。在20～25℃下?；纬傻臍?jiān)_(dá)16小時(shí)，過(guò)濾，在30～50℃下真空干燥而得如上標(biāo)題的化合物(產(chǎn)量43.8g，(92.4％))。如上標(biāo)題的化合物在所有的材料性能方面都與前面實(shí)施例5中獲得的托諾氟沙星甲磺酸鹽一致。
已引述了一些文獻(xiàn)，它們的全部公開(kāi)內(nèi)容都并入本文作參考。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式(IV)結(jié)構(gòu)的托諾氟沙星酸式鹽的方法
其中ZH是無(wú)機(jī)酸，該方法包括如下步驟，即將式(I)的化合物
其中R是C1～C6烷基；并且其中式(I)化合物的亞芐基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，與包括所述無(wú)機(jī)酸ZH和水的組合物接觸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R是乙基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述無(wú)機(jī)酸選自下組物質(zhì)甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸和馬來(lái)酸。
4.權(quán)利要求1的方法，其中該方法是在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的。
5.一種制備具有式(IV)結(jié)構(gòu)的托諾氟沙星酸式鹽的方法
其中ZH是無(wú)機(jī)酸，該方法包括如下步驟(a)在叔胺堿的存在下，將式(V)的化合物
其中R是C1～C6烷基，與式(II)的化合物接觸
其中式(II)化合物的亞芐基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，生成式(I)的化合物
并且(b)將式(I)的化合物與包括所述無(wú)機(jī)酸ZH和水的組合物接觸。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R是乙基。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述無(wú)機(jī)酸選自下組物質(zhì)甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸和馬來(lái)酸。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述叔胺堿選自下組物質(zhì)三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、二甲基異丙胺、甲基二丁胺、三苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-盧剔啶、2，4，6-可力丁和N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺。
9.權(quán)利要求6的方法，其中該方法的步驟(a)是在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的。
10.權(quán)利要求6的方法，其中該方法的步驟(b)是在水溶性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的。
11.一種制備具有式(IV)結(jié)構(gòu)的托諾氟沙星酸式鹽的方法
其中ZH是無(wú)機(jī)酸，該方法包括如下步驟(a)在大致無(wú)水的條件下，將式(I)的化合物
其中R是C1～C6烷基，并且式(I)化合物的亞芐基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代，與無(wú)機(jī)酸接觸而生成式(III)的化合物
并且(b)將式(III)的化合物與包括所述無(wú)機(jī)酸ZH和水的組合物接觸。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R是乙基。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述無(wú)機(jī)酸選自下組物質(zhì)甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸和馬來(lái)酸。
14.權(quán)利要求11的方法，其中該方法的步驟(a)是在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的。
15.權(quán)利要求11的方法，其中該方法的步驟(b)是在水溶性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的。
16.式(I)的化合物
其中R是C1～C6烷基，并且式(I)化合物的亞芐基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R是乙基。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中該化合物是(1α，5α，6α)-7-(6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。
19.式(II)的化合物
其中式(II)化合物的亞芐基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、碘、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中該化合物是(1α，5α，6α)-6-亞芐基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷。
21.式(III)的化合物
其中R是C1～C6烷基，ZH是無(wú)機(jī)酸。
全文摘要
應(yīng)用無(wú)機(jī)酸通過(guò)亞胺中間體的水解制備了托諾氟沙星酸式鹽,其中所述無(wú)機(jī)酸包括但不限于甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸和馬來(lái)酸。托諾氟沙星酸式鹽適用作抗生劑。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1248580SQ99118470
公開(kāi)日2000年3月29日 申請(qǐng)日期1999年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月3日
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