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      一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物顆粒劑的制作方法

      文檔序號:9336143閱讀:356來源:國知局
      一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物顆粒劑的制作方法
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物顆粒劑。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 達(dá)沙替尼,商品名SPRYCELTM,是由BMS公司研發(fā)的一種口服的酪氨酸激酶抑制 劑,用于成人慢性髓性白血?。–ML),還可用于治療費城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白 血病等疾病。其化學(xué)名稱為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2_羥乙基)-1_哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
      [0003] 由于達(dá)沙替尼可以有多種不同的晶態(tài),這些不同的晶態(tài)被成為同質(zhì)多晶,而化合 物的穩(wěn)定性會隨著同質(zhì)多晶的每種多晶型的改變而改變。所以對于同樣的達(dá)沙替尼化合 物,其不同的晶形、多晶型物在穩(wěn)定性、物理性質(zhì)、溶解性和制備方法上均有所不同。
      [0004] 對于藥物的多晶型而言,不同的多晶型可以具有不同的化學(xué)和物理特性,包括熔 點、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機械性質(zhì)、蒸汽壓和密度。這些性質(zhì)可以直 接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn),并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因 此,藥物的多晶型對于藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性具有重要的意義。 由于達(dá)沙替尼溶解性差,所以其制劑生物利用度較低,藥物的吸收速率又取決于溶出 速率。鑒于達(dá)沙替尼的藥學(xué)價值,雖然各種晶型已有報道,但仍然迫切需要一種理化性能優(yōu) 異,性質(zhì)穩(wěn)定的易于工業(yè)化生產(chǎn)的達(dá)沙替尼化合物晶體。因為獲得純度優(yōu)良、具有很確定晶 形且重現(xiàn)性極好的化合物是重要的,其結(jié)果是在制劑方面呈現(xiàn)出具有價值的特性,并且足 夠穩(wěn)定以使得它可以長時間儲存而沒有對溫度、光、濕度或氧氣水平的特殊要求。
      [0005] 本發(fā)明人從達(dá)沙替尼固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手,經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種達(dá)沙替尼晶體化合物,經(jīng)過試驗驚喜地發(fā)現(xiàn),該化合物晶體水溶性好,不易吸濕,水分 及雜質(zhì)含量低且穩(wěn)定性好,為制劑的制備帶來了方便,該達(dá)沙替尼新晶型化合物制備的顆 粒劑穩(wěn)定性好,水分及雜質(zhì)含量低,生物利用度高,提高了臨床應(yīng)用的安全性。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物顆粒劑。
      [0007] 為了完成本發(fā)明的目的,采用的技術(shù)方案為: 本發(fā)明涉及一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物顆粒劑,所述的組合物由達(dá)沙替尼、 山梨醇、甘露醇、亞硫酸鈉、蘋果香料、聚維酮K30、十二烷基硫酸鈉、純化水制成;所述的達(dá) 沙替尼為晶體,使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
      [0008] 作為優(yōu)選,以重量份計,所述的組合物由1-3重量份的達(dá)沙替尼、17-19重量份的 山梨醇、16-17. 2重量份的甘露醇、1. 5-2. 5重量份的亞硫酸鈉、0. 2-0. 4重量份的蘋果香 料、0. 3-0. 5重量份的聚維酮K30、0. 08-0. 12重量份的十二烷基硫酸鈉、4-6重量份的純化 水制成。
      [0009] 作為優(yōu)選,以重量份計,所述的組合物由2重量份的達(dá)沙替尼、18重量份的山梨 醇、16. 6重量份的甘露醇、2重量份的亞硫酸鈉、0. 3重量份的蘋果香料、0. 4重量份的聚維 酮K30、0. 1重量份的十二烷基硫酸鈉、5重量份的純化水制成。
      [0010] 作為優(yōu)選,所述的組合物的制備方法包括以下步驟: 1) 原輔料處理:用振動篩粉機將原料達(dá)沙替尼過80目篩; 2) 稱量:根據(jù)工藝處方量稱量; 3) 粘合劑配制:將處方量的聚維酮K30和十二烷基硫酸鈉加入到處方量的純化水中, 攪拌至溶解均勻; 4) 混合制粒:將處方量的達(dá)沙替尼、山梨醇、甘露醇、亞硫酸鈉、蘋果香料加到濕法混合 制粒機中,開啟攪拌電機干混10分鐘,加入配制好的粘合劑,濕混切割140-180秒制軟材, 選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機中制粒; 5) 干燥過篩:調(diào)節(jié)沸騰干燥機進(jìn)風(fēng)溫度55-65°C,將濕顆粒置于沸騰干燥機中進(jìn)行干 燥,干燥至水分低于3. 0%,將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-30目之間的顆粒; 6) 總混:將整粒后的干顆粒加入到混合機中,混合速度12r/min,開啟混合機混合5分 鐘; 7) 包裝:將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝,控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
      [0011] 本發(fā)明組合物中的達(dá)沙替尼晶體的制備方法包括以下步驟: (1) 將達(dá)沙替尼溶解于丙酮、二甲基亞砜和水的混合溶劑中,每克達(dá)沙替尼的需要溶劑 用量為80ml,丙酮、二甲基亞砜和水的體積比為0. 5:4:1 ; (2) 加熱到35°C溶解后,冷卻到室溫后加入晶種; (3) 冷卻至0°C以下,攪拌析晶,析晶的溫度為_15°C,過濾,干燥,收集結(jié)晶物即得達(dá)沙 替尼晶體。
      [0012] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明: 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制,制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的達(dá)沙替尼新晶 型,該達(dá)沙替尼晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性質(zhì), 經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn),該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物水溶性好,不易吸濕,水分及雜質(zhì)含量低且穩(wěn)定性好, 為制劑的制備帶來了方便,該達(dá)沙替尼新晶型化合物制備的顆粒劑穩(wěn)定性好,水分及雜質(zhì) 含量低,生物利用度高,提高了臨床應(yīng)用的安全性。
      【附圖說明】
      [0013] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的達(dá)沙替尼晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
      【具體實施方式】
      [0014] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
      【發(fā)明內(nèi)容】
      作進(jìn)一步詳細(xì)的說明,但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
      [0015] 實施例1:達(dá)沙替尼晶體的制備 (1) 將達(dá)沙替尼溶解于丙酮、二甲基亞砜和水的混合溶劑中,每克達(dá)沙替尼的需要溶劑 用量為80ml,丙酮、二甲基亞砜和水的體積比為0. 5:4:1 ; (2) 加熱到35°C溶解后,冷卻到室溫后加入晶種; (3)冷卻至0°C以下,攪拌析晶,析晶的溫度為-15°C,過濾,干燥,收集結(jié)晶物即得達(dá)沙 替尼晶體。
      [0016]制備得到的達(dá)沙替尼晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
      [0017] 實施例2:達(dá)沙替尼顆粒劑的制備 處方:以重量份計,實施例1制得的達(dá)沙替尼晶型化合物2份、山梨醇17份、甘露醇16 份、亞硫酸鈉1. 5份、蘋果香料0. 2份、聚維酮K30 0. 3份、十二烷基硫酸鈉0. 08份、純化水 4份。
      [0018] 制備方法: 1) 原輔料處理:用振動篩粉機將原料達(dá)沙替尼過80目篩; 2) 稱量:根據(jù)工藝處方量稱量; 3) 粘合劑配制:將處方量的聚維酮K30和十二烷基硫酸鈉加入到處方量的純化水中, 攪拌至溶解均勻; 4) 混合制粒:將處方量的達(dá)沙替尼、山梨醇、甘露醇、亞硫酸鈉、蘋果香料加到濕法混合 制粒機中,開啟攪拌電機干混10分鐘,加入配制好的粘合劑,濕混切割140-180秒制軟材, 選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機中制粒; 5) 干燥過篩:調(diào)節(jié)沸騰干燥機進(jìn)風(fēng)溫度55-65°C,將濕顆粒置于沸騰干燥機中進(jìn)行干 燥,干燥至水分低于3. 0%,將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-30目之間的顆粒; 6) 總混:將整粒后的干顆粒加入到混合機中,混合速度12r/min,開啟混合機混合5分 鐘; 7) 包裝:將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝,控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
      [0019] 實施例3:達(dá)沙替尼顆粒劑的制備 處方:以重量份計,實施例1制得的達(dá)沙替尼晶型化合物2份、山梨醇18份、甘露醇 16. 6份、亞硫酸鈉2份、蘋果香料0. 3份、聚維酮K30 0. 4份、十二烷基硫酸鈉0. 1份、純化 水5份。
      [0020] 制備方法: 1) 原輔料處理:用振動篩粉機將原料達(dá)沙替尼過80目篩; 2) 稱量:根據(jù)工藝處方量稱量; 3) 粘合劑配制:將處方量的聚維酮K30和十二烷基硫酸鈉加入到處方量的純化水中, 攪拌至溶解均勻; 4) 混合制粒:將處方量的達(dá)沙替尼、山梨醇、甘露醇、亞硫酸鈉、蘋果香料加到濕法混合 制粒機中,開啟攪拌電機干混10分鐘,加入配制好的粘合劑,濕混切割14
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