專利名稱：微滲透藥物控釋系統(tǒng)的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于治療劑控釋的滲透性釋放系統(tǒng)的領(lǐng)域。滲透性釋放系統(tǒng)使藥劑根據(jù)劑型中的滲透壓變化而從劑型中控釋變得容易。滲透性釋放系統(tǒng)對(duì)釋放溶解性差的和溶解性大的治療劑都有用。
發(fā)明概要根據(jù)本發(fā)明，開發(fā)了一種微滲透藥物控釋系統(tǒng)。該微滲透系統(tǒng)包含以下部分微滲透芯、藥物成分，視需要，還可包含控釋基質(zhì)和/或衣層。
微滲透芯包含至少一種滲透劑，視需要，還可包含溶脹劑和/或膠凝劑。滲透劑使水性生物體液容易進(jìn)入微滲透芯。滲透劑例如包括山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、氯化鈉或任何其它這類溶解性好且可藥用的賦形劑。較佳的滲透劑例如包括噴霧干燥的山梨糖醇，尤其是Sorbitol Instant(紐約州Hawthorne的EMIndustries公司產(chǎn)品)，其表面積為～1m2/g；噴霧干燥的甘露醇；具有多晶型組成(干燥狀態(tài))的甘露醇，它含不少于約85％的“δ”型甘露醇；山梨糖醇-甘露醇-木糖醇的組合，較好的是，如德國(guó)專利申請(qǐng)DE 196 47 282 A1、P96 47282-DE和國(guó)際專利申請(qǐng)WO44 39 858、PCT/EP95/04059中所述的，山梨糖醇≥90％，甘露醇≥4％，木糖醇≥4％。
視需要，微滲透芯還可含溶脹劑。溶脹劑在與水性生物體液接觸時(shí)會(huì)使體積膨脹，從而改變微滲透芯的體積。溶脹劑最好可使體積膨脹至其干燥狀態(tài)時(shí)的體積的許多倍。較佳的溶脹劑例如包括淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、纖維素和微晶纖維素。
視需要，微滲透芯還可含膠凝劑。膠凝劑的作用是，保持溶脹劑的完整性，由此保持微滲透芯的完整性。膠凝劑最好是水溶性聚合物。較佳的膠凝劑例如包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物，黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、角叉菜膠和其它碳水化合物衍生的樹膠，藻酸及其衍生物，和卡波姆(carbomers)。
微滲透芯是直徑約為2-3000μm(較好的約為200-3000μm，更好的約為200-1500μm)的小微粒。這些微?？梢允俏⑿推瑒?，例如可以用水溶性潤(rùn)滑劑(如PEG8000)形成。還可將微滲透芯擠出并滾圓成小球和/或噴霧凝結(jié)成微粒。滲透劑/溶脹劑/膠凝劑可以100/0/0至0.05/99.9/0.05至99.9/0.05/0.05至0.05/0.05/99.9的重量比組合。較佳的滲透劑/溶脹劑/膠凝劑的比率為1/8/1、2/7/1、3/6/1、4/5/1、6/2/2、7/1/2、8/1/1、9/0.5/0.5和5/4/1。
用藥物成分涂布本發(fā)明的微滲透芯以得到含藥的芯子?！巴坎肌币辉~在此是指藥物成分與微滲透芯之間任何一種物理接觸。例如，可將藥物成分完全或部分涂布微滲透芯，或者浸漬。含藥的芯的直徑約為2-3000μm，較好的約為200-3000μm，最好約為200-1500μm。藥物成分包含至少一種治療劑。藥物成分中的治療劑可以是例如固體、固態(tài)溶液、固態(tài)溶液-分散體、微分散體系、溶液-懸浮液(例如水性的、醇性的或水-醇性的)、或它們的任何組合。治療劑可與選定的賦形劑和/或粘合劑混合。視需要，溶液-懸浮液型的治療劑可在水、醇或水-醇體系之外還包含親水性試劑，如HPMC、HPC、PVP、山梨糖醇和/或天然樹膠(如阿拉伯膠)。
“固態(tài)溶液”一詞在此是指固態(tài)治療劑的溶液。治療劑的固態(tài)溶液的特征是，在治療劑的熔點(diǎn)處沒有熔點(diǎn)峰，表明沒有固態(tài)治療劑。“固態(tài)溶液-分散體”一詞在此是指這樣的體系其中的部分治療劑為固態(tài)溶液，部分治療劑為充分分散的固體。較好的是，1％以上的總治療劑含量存在于體系中的溶液中，或者存在于固相、半固相或液相中。該體系的特征還在于，至少一種治療劑可作為固體分散體存在。作為固體分散體存在的任何部分的治療劑最好具有這樣的粒徑分布約90％的微粒的直徑小于約10μm。
在固態(tài)溶液-分散體中，被溶解的治療劑/被分散的治療劑之比為1/99至100/0。較好的是，約30％至約100％的治療劑存在于溶液中，更好的是，約60％至約90％的治療劑存在于溶液中。以固態(tài)溶液形式存在的治療劑的量與以固態(tài)分散體形式存在的量之比可容易地用熱分析技術(shù)〔如差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)和差示掃描微量熱法〕加以確定。治療劑的結(jié)晶性可容易地用X射線衍射法加以確定。
(尤其是用于水溶性差的治療劑的)固態(tài)溶液-分散體體系的一個(gè)例子是例如美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/050913和美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.60/080163、60/085417、60/085333和60/092767中所述的經(jīng)聚乙二醇處理的飽和的甘油酯(saturated polyglycolyzed glycerides)(例如，Gelucire，Gattefosse公司產(chǎn)品)、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，PluronicNF表面活性劑，BASF公司產(chǎn)品)和治療劑的混合物。藥學(xué)載體組合物的經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯組分可包括所有等級(jí)的經(jīng)聚乙二醇處理的飽和的和不飽和的甘油酯，最好包括親水親油平衡(HLB)＞10的經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯。較佳的經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯例如包括Gelucire44/13和Gelucire50/13。混合物還可包括所有等級(jí)的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，最好包括HLB＞10的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。較佳的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物例如包括PluronicL44、PluronicF68、PluronicF108和PluronicF127。經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物可以約0.10/99.9至約99.0/0.10的重量比組合。較佳的比率1/9、2/8、3/7、4/6、6/4、7/3、8/2、9/1和5/5。經(jīng)聚乙二醇處理的飽和的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物的熔點(diǎn)以約30-70℃為佳，更好的約為50-70℃。使用經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物混合物時(shí)，混合物在藥物成分的最終組合物中的量約為0.10-99.9％，最好約為5-75％。藥物成分的最終組合物中的治療劑的量約為0.10-99.9％，最好約為5-75％。
可在本發(fā)明中使用的治療劑的例子包括二氫吡啶類化合物(例如包括硝苯地平、非洛地平、尼卡地平)、環(huán)肽(例如包括環(huán)孢素)、奧美拉唑、螺內(nèi)酯、呋塞米、特布他林、核黃素、吉非貝齊、吲哚美辛、布洛芬、苯妥英和格列本脲。此外，任何固有溶解度小于約10.0g/L且在下述領(lǐng)域中的任一個(gè)具有治療活性的治療劑被考慮作為本發(fā)明的一部分在心血管系統(tǒng)的活性、免疫抑制活性、降低膽固醇活性、抗高血壓活性、抗癲癇活性、激素活性、降血糖活性、抗病毒活性、抗組胺活性、緩解鼻充血的活性、抗微生物活性、抗心律失?；钚浴㈡?zhèn)痛活性、抗分支桿菌活性、抗癌活性、利尿活性、抗真菌活性、抗寄生蟲活性、作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)刺激劑的活性、作為CNS抑制劑的活性、作為5-HT抑制劑的活性、抗精神分裂癥活性、抗早老性癡呆癥活性、抗牛皮癬活性、抗?jié)兓钚?、作為質(zhì)子泵抑制劑的活性、抗哮喘活性、作為支氣管擴(kuò)張劑的活性和溶血栓活性。治療劑可以是例如蛋白質(zhì)、肽、環(huán)肽、甾類分子、維生素、低聚核苷酸，或任何小的或大的分子，或前述化合物的任何組合。
除一種或多種治療劑之外，視需要，藥物成分可包括賦形劑。賦形劑以占藥物成分的最終組合物的約5-95重量％為佳，更好的是約占10-70％。合適的賦形劑的例子包括但不限于棕櫚酸抗壞血酸酯、乙酸生育酚、甘油、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitosterate)、三酸甘油酯、二酸甘油酯、單酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇(PEG)的二酯、PEG的單酯、聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯；聚氧乙烯聚乙二醇脂肪酸甘油酯和醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、淀粉乙醇酸鈉、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸聚烴氧基酯、聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯醇類，陰離子、陽(yáng)離子、兩性化合物、卵磷脂、磷脂、碳水化合物(例如包括乳糖、麥芽糖糊精、蔗糖和淀粉)、多元醇(例如包括山梨糖醇、甘露醇和木糖醇)、微晶纖維素、維生素(例如包括抗壞血酸和煙酰胺)、生物類黃酮(例如包括櫟精、異櫟精、柚皮苷、蕓香苷等)、無機(jī)化合物(例如包括碳酸鈣、磷酸二鈣)和上述物質(zhì)的任何組合。
用藥物成分涂布的微滲透芯(含藥的芯)可以包以合適的聚合物衣層和/或與聚合物基質(zhì)體系混合。聚合物涂層或聚合物基質(zhì)可以起改變含藥的芯的治療劑釋放特性的作用。聚合物衣層可包含例如親水性聚合物，例如HPMC、HPC、纖維素衍生物、淀粉衍生物、PVP和PVP衍生物、carbomers；水不溶性聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯聚合物(例如Eudragit聚合物)和上述聚合物的假膠乳分散體；腸溶性聚合物，例如蟲膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素；增塑劑，例如癸二酸二丁酯、三醋精、乙?；』彵蕉姿狨?；珠光色素，例如CandurinTM色素系列(紐約州Hawthorne的EMIndustries公司產(chǎn)品)?？捎帽绢I(lǐng)域周知的制藥技術(shù)(包括沃斯特氏包衣法、旋轉(zhuǎn)包衣法和/或衣鍋包衣法等技術(shù))給含藥的芯包衣。
聚合物基質(zhì)包含至少一種親水性聚合物，例如纖維素及其衍生物〔包括例如HPMC、HEC、Carbomers(如Carbopol P934、Carbopol P974)〕和藻酸及其衍生物。聚合物基質(zhì)的親水性聚合物的分子量最好約為100-4,000,000。親水性聚合物還最好與至少一種能使親水性聚合物更快水合的水合增強(qiáng)劑結(jié)合使用。水合增強(qiáng)劑例如包括山梨糖醇、甘露醇、木糖醇和微晶纖維索及它們的任何組合。較佳的水合增強(qiáng)劑是專用的噴霧凝結(jié)型山梨糖醇(市售品有SorbitolInstant，紐約州Hawthorne的EM Industries公司產(chǎn)品)，其表面積為1m2/g。可將不同分子量和不同化學(xué)性質(zhì)的親水性聚合物組合以得到所需的治療劑釋放特性。
可將含藥的芯與聚合物基質(zhì)干混合，然后用合適的溶劑(例如水性的和/或有機(jī)的)制粒和/或加工成珠?；蚯蛄＃蛘哂煤线m的潤(rùn)滑劑壓成片劑。適用于將含藥的芯與聚合物基質(zhì)的干混合物壓片的潤(rùn)滑劑例如包括十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸鎂、PEG 8000。也可使用流動(dòng)促進(jìn)劑(如膠態(tài)二氧化硅)作為壓片步驟的一部分。
可將由上述步驟得到的產(chǎn)物(該產(chǎn)物包含含藥的芯，可以是有包衣的，也可以是沒有包衣的，視需要，可與聚合物基質(zhì)混合，形成干混合物，并可視需要進(jìn)一步加工成顆粒、珠粒、球?；蚱瑒?進(jìn)一步加工成下述最終劑型。作為一個(gè)例子，可將顆粒、球粒、珠?；蚋苫旌衔飰撼善瑒?，并可視需要，給所得片劑包以聚合物衣層，以改變治療劑的釋放特性。聚合物包衣基本上如上所述包衣。作為另一個(gè)例子，可用基本上如上所述的聚合物衣層給珠粒、球?；蝾w粒包衣。然后可將已包衣的珠粒、球粒或顆粒裝入膠囊中或用合適的藥用賦形劑壓成片劑。
在本發(fā)明中，最終劑型可包含多種類型的含藥的芯。例如，可將含同一治療劑但釋放特性不同的含藥的芯摻入到最終劑型中。含同一治療劑的含藥的芯的不同釋放特性例如可通過改變微滲透芯的內(nèi)含物或含藥的芯的聚合物包衣而得到。或者，也可將具有不同治療劑的含藥的芯摻入到同一最終劑型中。
本發(fā)明還涉及藥學(xué)組合物的制造方法。該方法包括以下步驟形成微滲透芯，用藥物成分涂布微滲透芯形成含藥的芯，視需要，將含藥的芯配制成上述最終劑型。
本發(fā)明還涉及將一種或多種治療劑釋放至生理靶部位的方法。該方法包括形成本發(fā)明的以下組合物并將藥學(xué)有效量的藥學(xué)組合物導(dǎo)入生理靶部位的步驟。將藥學(xué)組合物導(dǎo)入生理靶部位例如可通過局部給藥、皮下給藥、肌肉給藥、腹膜內(nèi)給藥、經(jīng)鼻給藥、肺部給藥、陰道給藥、直腸給藥、耳部給藥、經(jīng)口給藥或眼部給藥而實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明所設(shè)想的將至少一種治療劑釋放至生理靶部位的較佳方法是經(jīng)口給藥。
附圖的簡(jiǎn)單說明

圖1是實(shí)施例17的片劑中的非洛地平的體外釋放特性曲線圖。
圖2是實(shí)施例18的片劑中的非洛地平的體外釋放特性曲線圖。
圖3是實(shí)施例19的片劑中的非洛地平的體外釋放特性曲線圖。
圖4是實(shí)施例20的片劑中的非洛地平的體外釋放特性曲線圖。
圖5是實(shí)施例21的片劑中的非洛地平的體外釋放特性曲線圖。
圖6是實(shí)施例22的片劑中的非洛地平的體外釋放特性曲線圖。
圖7是實(shí)施例23的片劑中的非洛地平的體外釋放特性曲線圖。
無需進(jìn)一步詳細(xì)說明，可以相信，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)前面的描述，可最大程度地利用本發(fā)明。因此，下面的較佳具體實(shí)施方式
應(yīng)認(rèn)為僅是舉例說明，而不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例在下面的實(shí)施例中，所有的份和百分比均以重量計(jì)，除非另有說明。
在下面的實(shí)施例17-23中，使用以下成分。
1.PruvTM…十八烷基富馬酸鈉，Mendell公司產(chǎn)品2.AvicelTMPH200…微晶纖維素NF，F(xiàn)MC公司產(chǎn)品3.Sorbitol Instant P300…Sorbitol NF，Merck KGaA公司產(chǎn)品4.MethocelTME4M Premium CR…羥丙基甲基纖維素NF，Dow Chemical公司產(chǎn)品5.MethocelTMK100M…羥丙基甲基纖維素NF，Dow Chemical公司產(chǎn)品6.TriacetinTM…甘油三乙酸酯，Spectrum Quality Products公司產(chǎn)品7.EudragitNE30D…聚丙烯酸酯共聚物的30％水分散體，Roehm公司產(chǎn)品8.EudragitL30D…甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物的30％水分散體，Roehm公司產(chǎn)品9.PVP30…聚乙烯基吡咯烷酮(MW44,000-54,000)，商品名是Kollidon30，BASF公司產(chǎn)品10.Gelucire50/13…〔經(jīng)聚乙二醇處理的飽和的氫化植物油的甘油酯，包含甘油酯和PEG-酯〕，Gattefosse公司產(chǎn)品11.PluronicF68…聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，BASF公司產(chǎn)品實(shí)施例1微滲透芯的制備可用各種材料，通過任何本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備微滲透芯。下面是這些技術(shù)和材料中的幾個(gè)(1)使用結(jié)晶型或噴霧凝結(jié)型山梨糖醇作為微滲透芯；(2)將山梨糖醇、淀粉乙醇酸鈉和HPMC混合，使用PEG8000作為潤(rùn)滑劑壓成微型片劑(例如，直徑＜1mm)；(3)將山梨糖醇粉末和淀粉乙醇酸鈉混合，并將混合物擠出并滾圓形成球粒；(4)將淀粉乙醇酸鈉噴霧凝結(jié)在山梨糖醇上。
可用上述方法中的任一種或用本領(lǐng)域周知的其它任何技術(shù)(包括制粒法)制備微滲透芯。實(shí)施例2作為固態(tài)溶液-分散體的治療劑的制備將經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯與聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物加熱至比熔點(diǎn)高20℃的溫度(～50℃)。將治療劑逐漸加入到熔融的混合物中。最好將治療劑磨成微粒，使至少90％微粒的直徑小于約75微米。將混合物保持于比經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯與聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物的熔點(diǎn)高20℃的溫度。選擇經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯與聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物之比率，使1％以上(最好是30-100％)的治療劑能溶解在混合物中。實(shí)施例3含硝苯地平的控釋片成 分 量(mg/片)作用1.Sorbitol Instant P300 50 微滲透芯2.硝苯地平，美國(guó)藥典90 活性成分3.Gelucire 50/1390 賦形劑4.Pluronic F68 90 賦形劑5.HPMC E4M(CR級(jí))300 親水性聚合物6.Sorbitol Instant P300 75 水合增強(qiáng)劑7.微晶纖維素75 水合增強(qiáng)劑8.硬脂酸鎂 6.8 潤(rùn)滑劑用Sorbitol Instant P300作為滲透芯。將Gelucire 50/13、Pluronic F68和硝苯地平一起加工，得到含治療劑硝苯地平的藥物成分，硝苯地平呈固態(tài)溶液-分散體存在。然后將藥物成分噴霧凝結(jié)在Sorbitol Instant上。將上面制得的含藥的芯與含Sorbitol Instant P300、HPMC E4M(CR級(jí))、微晶纖維素和硬脂酸鎂的聚合物基質(zhì)混合。然后將含藥的芯與聚合物配方的混合物壓片，得到控釋片劑。實(shí)施例4含非洛地平的控釋片成 分 量(mg/片)作 用1.Sorbitol Instant P300 50 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20 溶脹劑3.非洛地平，美國(guó)藥典90活性成分4.Gelucire 50/1390賦形劑5.Pluronic F68 90賦形劑6.HPMC E4M(CR級(jí))300 親水性聚合物7.Sorbitol Instant P300 75水合增強(qiáng)劑8.微晶纖維素75水合增強(qiáng)劑9.硬脂酸鎂 6.8 潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300與淀粉乙醇酸鈉組合形成微滲透芯。將Gelucire50/13、Pluronic F68和非洛地平混合，得到含呈固態(tài)溶液的非洛地平的藥物成分。然后將藥物成分噴霧凝結(jié)在微滲透芯上。將上面制得的含藥的芯與SorbitolInstant P300、HPMC E4M(CR級(jí))、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合。然后將含藥的芯與聚合物配方的混合物壓片，得到控釋片劑。實(shí)施例5含苯妥因的控釋片成 分量(mg/片)作 用1.Sorbitol Instant P300 50滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20溶脹劑3.HPMC E4M 10膠凝劑4.苯妥因，美國(guó)藥典 95活性成分5.Gelucire 50/1390賦形劑6.Pluronic F68 90賦形劑7.HPMC(K100級(jí)) 300 親水性聚合物8.Sorbitol Instant P300 150 水合增強(qiáng)劑9.硬脂酸鎂 6.8 潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將Gelucire 50/13、Pluronic F68和苯妥因一起加工，得到苯妥因在基質(zhì)中的固態(tài)溶液。將該藥物成分噴霧凝結(jié)在微滲透芯上。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯與Sorbitol Instant P300、HPMC E4M(CR級(jí))、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合。用上述配方壓片，得到控釋片劑。實(shí)施例6含吲哚美辛的控釋片成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 50 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20 溶脹劑3.HPMC E4M 10 膠凝劑4.吲哚美辛，美國(guó)藥典100活性成分5.PVP 90 賦形劑、粘合劑6.HPMC(K100級(jí)) 300親水性聚合物7.Sorbitol Instant P300 150水合增強(qiáng)劑8.硬脂酸鎂 6.8潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和吲哚美辛一起加工，得到在乙醇中的混懸液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯與Sorbitol Instant P300、HPMCE4M(CR級(jí))、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合。用上述制劑壓片，得到控釋片劑。實(shí)施例7含撲爾敏的控釋片成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 50 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20 溶脹劑3.HPMC E4M 10 膠凝劑4.撲爾敏10 活性成分5.PVP 20 賦形劑、粘合劑6.HPMC(K100級(jí)) 300 親水性聚合物7.SorbitolInstant P300 150 水合增強(qiáng)劑8.微晶硬脂酸鹽 6.8 潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和撲爾敏一起加工，得到水溶液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯與Sorbitol Instant P300、HPMC E4M(CR級(jí))、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合。用上述配方壓片，得到控釋片劑。實(shí)施例8含鹽酸地爾硫的控釋片成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 160 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 40 溶脹劑3.HPMCE4M 20 膠凝劑4.鹽酸地爾硫 300 活性成分5.PVP 60 賦形劑、粘合劑6.乙基纖維素分散體 適量親水性聚合物7.癸二酸二丁酯 適量增塑劑8.滑石粉適量防結(jié)塊劑將Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和鹽酸地爾硫一起加工，得到水溶液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將用癸二酸二丁酯增塑的乙基纖維素分散體在上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯上包衣。用上述配方壓片，得到控釋片劑。實(shí)施例9含撲爾敏控釋微丸的膠囊成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 50 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20 溶脹劑3.PVP 10 膠凝劑4.撲爾敏10 活性成分5.PVP 20 賦形劑、粘合劑6.Eudragit RS30D分散體 適量疏水性聚合物7.癸二酸二丁酯 適量增塑劑8.滑石粉適量防結(jié)塊劑將Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和撲爾敏一起加工，得到水溶液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將用癸二酸二丁酯增塑的Eudragit RS30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物)分散體在上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯上包衣。將控釋微丸裝入膠囊中。實(shí)施例10含硝苯地平的控釋片成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 50 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20 溶脹劑3.HPMC E4M 10 膠凝劑4.硝苯地平，美國(guó)藥典90 活性成分5.PVP 90 賦形劑、粘合劑6.刺槐豆膠 175親水性聚合物7.黃原膠175親水性聚合物8.Sorbitol Instant P300 150水合增強(qiáng)劑9.氯化鈣25 交聯(lián)劑10.硬脂酸鎂 6.8潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300、HPMC E4M和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的混懸溶液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯與Sorbitol Instant P300、刺槐豆膠、黃原膠、氯化鈣混合，最后與硬脂酸鎂混合。用上述配方壓片，得到控釋片劑。實(shí)施例11含硝苯地平的控釋片成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 50 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20 溶脹劑3.硝苯地平，美國(guó)藥典90 活性成分4.PVP 90 賦形劑、粘合劑5.HPMC(K100級(jí)) 300 親水性聚合物6.Sorbitol Instant P300 150 水合增強(qiáng)劑7.乙基纖維素100 親水性聚合物8.甘油三乙酸酯 25 增塑劑9.硬脂酸鎂 6.8 潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的混懸液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯與Sorbitol Instant P300、HPMC(K100級(jí))混合，用由乙基纖維素和甘油三乙酸酯組成的制粒用溶劑制成顆粒，干燥，將團(tuán)塊粉碎，最后與硬脂酸鎂混合。用上述配方壓片，得到控釋片劑。實(shí)施例12含硝苯地平的控釋片成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 50 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20 溶脹劑3.硝苯地平，美國(guó)藥典90 活性成分4.PVP 90 賦形劑、粘合劑5.HPMC(K100級(jí)) 300 親水性聚合物6.Sorbitol Instant P300 150 水合增強(qiáng)劑7.乙基纖維素100 疏水性聚合物8.甘油三乙酸酯 25 增塑劑9.HPMC E4M 10 親水性聚合物10.硬脂酸鎂 6.8 潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的混懸溶液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯與Sorbitol Instant P300、HPMC(K100級(jí))混合，用由乙基纖維素、HPMC E4M和甘油三乙酸酯組成的制粒用溶劑制成顆粒，干燥，將團(tuán)塊粉碎，最后與硬脂酸鎂混合。用上述配方壓片，得到控釋片劑。實(shí)施例13含硝苯地平的控釋片成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 50 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20 溶脹劑3.硝苯地平，美國(guó)藥典90 活性成分4.PVP 90 賦形劑、粘合劑5.HPMC(K100級(jí)) 300 親水性聚合物6.Sorbitol Instant P300 150 水合增強(qiáng)劑7.乙基纖維素100 疏水性聚合物8.甘油三乙酸酯 25 增塑劑9.HPMC E4M 10 親水性聚合物10.硬脂酸鎂 6.8 潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的混懸液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯與Sorbitol Instant P300、HPMC(K100級(jí))混合，用由乙基纖維素和甘油三乙酸酯組成的制粒用溶劑制成顆粒，干燥，將團(tuán)塊粉碎，最后與硬脂酸鎂混合。用上述配方壓片，得到控釋片劑。用由乙基纖維素、HPMC E4M和甘油三乙酸酯組成的半滲透性聚合物包衣體系將這些片劑包衣。實(shí)施例14含硝苯地平的控釋片成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 50 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 20 溶脹劑3.硝苯地平，美國(guó)藥典90 活性成分4.PVP 90 賦形劑、粘合劑5.HPMC(K100級(jí)) 300 親水性聚合物6.Sorbitol Instant P300 150 水合增強(qiáng)劑7.Eudragit NE30D100 疏水性聚合物8.癸二酸二丁酯 25 增塑劑9.HPMC E4M 10 親水性聚合物10.硬脂酸鎂 6.8 潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和硝苯地平一起加工，得到在乙醇中的懸混液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯與Sorbitol Instant P300、HPMC(K100級(jí))混合，用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散體)和甘油三乙酸酯組成的制粒用溶劑制成顆粒，干燥，將團(tuán)塊粉碎，最后與硬脂酸鎂混合。用上述配方壓片，得到控釋片劑。用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散體)、HPMC E4M和甘油三乙酸酯組成的半滲透性聚合物包衣體系將這些片劑包衣。實(shí)施例l5含鹽酸維拉帕米的控釋片成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 220滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 40 溶脹劑3.鹽酸維拉帕米 240活性成分4.PVP 60 賦形劑、粘合劑5.HPMC(K100級(jí)) 300親水性聚合物6.Sorbitol Instant P300 50 水合增強(qiáng)劑7.Eudragit NE30D150疏水性聚合物8.Eudragit L30D 100疏水性聚合物9.癸二酸二丁酯 75 增塑劑10.HPMC E4M 10 親水性聚合物11.硬脂酸鎂 6.8潤(rùn)滑劑將Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸鈉混合，形成微滲透芯。將PVP和鹽酸維拉帕米一起加工，得到水溶液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將藥物微滲透芯分成二份。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯中的一份與SorbitolInstant P300、HPMC(K100級(jí))混合，用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散體)和甘油三乙酸酯組成的制粒用溶劑制成顆粒，干燥，將團(tuán)塊粉碎。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯中的另一份與Sorbitol Instant P300、HPMC(K100級(jí))混合，用由Eudragit L30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散體)和甘油三乙酸酯組成的制粒用溶劑制成顆粒，干燥，將團(tuán)塊粉碎。將在步驟c和d中得到的材料合并，與硬脂酸鎂混合。用上述配方壓片，得到控釋片劑。用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散體)、HPMC E4M和甘油三乙酸酯組成的半滲透性聚合物包衣體系將這些片劑包衣。實(shí)施例16含鹽酸維拉帕米的膠囊成 分 量(mg/片) 作 用1.Sorbitol Instant P300 220 滲透劑2.淀粉乙醇酸鈉 40 溶脹劑3.鹽酸維拉帕米 240 活性成分4.PVP 6 賦形劑、粘合劑5.HPMC(K100級(jí)) 300 親水性聚合物6.Sorbitol Instant P300 50 水合增強(qiáng)劑7.Eudragit NE30D100 疏水性聚合物8.Eudragit L30D 150 疏水性聚合物9.癸二酸二丁酯 75 增塑劑10.滑石粉 適量防結(jié)塊劑將Sorbitol Instant P300和淀粉乙醇酸鈉一起加工成微滲透芯。將PVP和鹽酸維拉帕米一起加工，得到水溶液。將該藥物系統(tǒng)噴涂在微滲透芯上。將藥物微滲透芯分成二份。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯中的一份與SorbitolInstant P300、HPMC(K100級(jí))混合，用由Eudragit NE30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散體)和甘油三乙酸酯組成的制粒用溶劑制成顆粒，干燥，將團(tuán)塊粉碎。然后用由癸二酸二丁酯增塑的Eudragit L30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物)體系將這些顆粒包衣。將上面制得的藥物系統(tǒng)微滲透芯中的另一份與SorbitolInstant P300、HPMC(K100級(jí))混合，形成微丸，用由Eudragit L30D(聚甲基丙烯酸酯共聚物分散體)和甘油三乙酸酯組成的制粒用溶劑制成顆粒，干燥，將團(tuán)塊粉碎。將在步驟c和d中得到的材料合并，與滑石粉混合，裝入膠囊中。
在下面的實(shí)施例17-23中，使用下述非洛地平基質(zhì)成分非洛地平，美國(guó)藥典1.5gGelucire 50/131.5gPluronic F68 1.5gSorbitol Instant P300 4.0g將Gelucire和Pluronic熔化在一起。將非洛地平溶解在混合液中并將溶液加入到Sorbitol Instant P300中同時(shí)進(jìn)行攪拌。將混合物充分混合，讓其凝結(jié)。然后使凝結(jié)的混合物通過#20目篩。實(shí)施例17具有微滲透芯的非洛地平片劑的體外釋放特性賦 形 劑 mg/片 供 應(yīng) 商HPMC E4M 112.5 Dow Chemical公司Sorbitol P300 66EMI公司Avicel PH200 209.48FMC公司非洛地平基質(zhì) 60.98 EMI公司Pruv 1 Mendell公司將HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和非洛地平基質(zhì)合并。將Pruv加入到上述混合物中并將混合物充分混合。用Carver壓片機(jī)以2噸的壓力將上述混合物的試樣(450mg)壓成片劑。將每一片放入轉(zhuǎn)籃中，用槳以50rpm攪拌，測(cè)定其在900mL含1％十二烷基硫酸鈉的去離子水溶液中的體外釋放特性。在不同時(shí)間采取溶液試樣，測(cè)定其在362nm的吸光度。測(cè)定結(jié)果見下面的表和圖1。<
>根據(jù)Higuchi方程式％＝Kt1/2+常數(shù)<
根據(jù)零級(jí)釋放<
實(shí)施例18具有微滲透芯的非洛地平片劑的體外釋放特性賦 形 劑mg/片 供 應(yīng) 商HPMC E4M Premium CR 112.5 Dow Chemical公司Sorbitol P300 67.5 EMI公司Avicel PH200212.3 FMC公司非洛地平基質(zhì)56.7 EMI公司Pruv1 Mendell公司按與上述實(shí)施例17相同的方法進(jìn)行操作。測(cè)定結(jié)果見下面的表和圖2。
根據(jù)Higuchi方程式％＝Kt1/2+常數(shù)
根據(jù)零級(jí)釋放
實(shí)施例19非洛地平片劑的體外釋放特性賦 形 劑 mg/片 供 應(yīng) 商E4M &amp; K100M配方HPMC E4M 106.88Dow Chemical公司HPMC K100M 5.62 Dow Chemical公司Sorbitol P30073.39 EMI公司Avicel PH200 227.76FMC公司非洛地平基質(zhì) 30.36 EMI公司Pruv 0.99 Mendell公司E4M配方HPMC E4M 112.5 Dow Chemical公司Sorbitol P30073.39 EMI公司Avicel PH200 227.76FMC公司非洛地平基質(zhì) 30.36 EMI公司Pruv 0.99 Mendell公司將HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。將Pruv加入到上述混合物中并將混合物充分混合。用Carver壓片機(jī)以2噸的壓力將上述混合物的試樣(445mg)壓成片劑。將每一片放入轉(zhuǎn)籃中，用槳以50rpm攪拌，測(cè)定其在900mL含1％十二烷基硫酸鈉的去離子水溶液中的體外釋放特性。在不同時(shí)間采取溶液試樣，測(cè)定其在362nm的吸光度。測(cè)定結(jié)果見下面的表和圖3。
根據(jù)Higuchi方程式％＝Kt1/2+常數(shù)
根據(jù)零級(jí)釋放<
實(shí)施例20非洛地平片劑的體外釋放特性賦 形 劑 mg/片 供 應(yīng) 商HPMC E4M 101.25 Dow Chemical公司HPMC K100M 11.25 Dow Chemical公司Sorbitol P300 73.39 EMI公司Avicel PH200 227.76 FMC公司非洛地平基質(zhì) 30.36 EMI公司Pruv 0.99Mendell公司將HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。將Pruv加入到上述混合物中并將混合物充分混合。用Carver壓片機(jī)以2噸的壓力將上述混合物的試樣(445mg)壓成片劑。將每一片放入轉(zhuǎn)籃中，用槳以50rpm攪拌，測(cè)定其在900mL含1％十二烷基硫酸鈉的去離子水溶液中的體外釋放特性。在不同時(shí)間采取溶液試樣，測(cè)定其在362nm的吸光度。測(cè)定結(jié)果見下面的表和圖4。<
根據(jù)Higuchi方程式％＝Kt1/2+常數(shù)
根據(jù)零級(jí)釋放
實(shí)施例21非洛地平片劑的體外釋放特性賦 形 劑 mg/片 供 應(yīng) 商K100M配方HPMC K100M 50.75 Dow Chemical公司Sorbitol P300 33.2 EMI公司AvicelPH200103.3 FMC公司非洛地平基質(zhì) 15.18 EMI公司Pruv 0.45 Mendell公司E4M &amp; K100M配方HPMC E4M 40.6 Dow Chemical公司HPMC K100M 10.15 Dow Chemical公司Sorbitol P300 33.2 EMI公司Avicel PH200 103.3 FMC公司非洛地平基質(zhì) 15.18 EMI公司Pruv 0.45 Mendell公司將HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。將Pruv加入到上述混合物中并將混合物充分混合。用Carver壓片機(jī)以2噸的壓力將上述混合物的試樣(203mg)壓成片劑。將每一片放入轉(zhuǎn)籃中，用槳以50rpm攪拌，測(cè)定其在900mL含1％十二烷基硫酸鈉的去離子水溶液中的體外釋放特性。在不同時(shí)間采取溶液試樣，測(cè)定其在362nm的吸光度。測(cè)定結(jié)果見下面的表和圖5。
根據(jù)Higuchi方程式％＝Kt1/2+常數(shù)
根據(jù)零級(jí)釋放
實(shí)施例22由hydrosolve制成的片劑的體外釋放特性配方I(10％山梨糖醇)賦 形 劑 mg/片 供 應(yīng) 商HPMC E4M 50.75 Dow Chemical公司Sorbitol P300 33.2EMI公司Avicel PH200 103.3 FMC公司非洛地平基質(zhì) 15.18 EMI公司Pruv 0.45Mendell公司將HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。將Pruv加入到上述混合物中并將混合物充分混合。用Carver壓片機(jī)以2噸的壓力將上述混合物的試樣(203mg)壓成片劑。將每一片放入轉(zhuǎn)籃中，用槳以50rpm攪拌，測(cè)定其在900mL含1％十二烷基硫酸鈉的去離子水溶液中的體外釋放特性。在不同時(shí)間采取溶液試樣，測(cè)定其在362nm的吸光度。測(cè)定結(jié)果見下面的表和圖6。
根據(jù)Higuchi方程式％＝Kt1/2+常數(shù)
根據(jù)零級(jí)釋放<
實(shí)施例23非洛地平片劑的體外釋放特性賦 形 劑 mg/片 供 應(yīng) 商HPMC E4M 62.19 Dow Chemical公司Sorbitol P300 30.45 EMI公司Avicel PH200 94.73 FMC公司非洛地平基質(zhì) 15.18 EMI公司Pruv 0.45Mendell公司將HPMC、Sorbitol Instant、Avicel和Hydrosolve-非洛地平成分合并。將Pruv加入到上述混合物中并將混合物充分混合。用Carver壓片機(jī)以2噸的壓力將上述混合物的試樣(203mg)壓成片劑。將每一片放入轉(zhuǎn)籃中，用槳以50rpm攪拌，測(cè)定其在900mL含1％十二烷基硫酸鈉的去離子水溶液中的體外釋放特性。在不同時(shí)間采取溶液試樣，測(cè)定其在362nm的吸光度。測(cè)定結(jié)果見下面的表和圖7。
根據(jù)Higuchi方程式％＝Kt1/2+常數(shù)
根據(jù)零級(jí)釋放法
可通過用本發(fā)明一般描述的或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件替換前述實(shí)施例中的相應(yīng)反應(yīng)物和/或操作條件而重復(fù)前述實(shí)施例并得到類似成功。
無需進(jìn)一步詳細(xì)說明，可以相信，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)前面的描述，可最大程度地利用本發(fā)明。因此，前述較佳具體實(shí)施方式
應(yīng)認(rèn)為僅是舉例說明，而不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的任何限定。
本文中引述的所有專利申請(qǐng)、專利和出版物的全部?jī)?nèi)容在此納為參考。
根據(jù)前面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定本發(fā)明的必要特征并可在不偏離其實(shí)質(zhì)和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明作各種變化和修改以使其適合各種用途和條件。
權(quán)利要求
1.藥學(xué)組合物，它包含含藥的芯，該含藥的芯是上面涂有一層藥物成分的微滲透芯，其中，所述微滲透芯包含至少一種微滲透劑，所述藥物成分包含至少一種治療劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其中，至少一種微滲透劑是山梨糖醇、甘露醇、木糖醇或氯化鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其中，所述微滲透芯還包含至少一種溶脹劑或至少一種膠凝劑。
4.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其中，所述藥物成分中的至少一種專利局的至少一部分呈固態(tài)溶液。
5.如權(quán)利要求4所述的藥學(xué)組合物，其中，所述藥物成分包含經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯成分和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分。
6.如權(quán)利要求5所述的藥學(xué)組合物，其中，至少一種治療劑的至少一部分d混合物中呈固態(tài)溶液，該混合物包含經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯成分和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分。
7.如權(quán)利要求6所述的藥學(xué)組合物，其中，所述呈固態(tài)溶液的一部分治療劑占藥物成分中的治療劑的30-100％。
8.如權(quán)利要求6所述的藥學(xué)組合物，其中，所述含藥的芯包有聚合物外衣。
9.如權(quán)利要求6所述的藥學(xué)組合物，其中，所述含藥的芯與聚合物基質(zhì)混合。
10.如權(quán)利要求6所述的藥學(xué)組合物，其中，所述含藥的芯包有高分子外衣并與聚合物基質(zhì)混合。
11.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其中，所述含藥的芯的直徑為2μm至3mm。
12.如權(quán)利要求6所述的藥學(xué)組合物，其中，所述治療劑是二氫吡啶類化合物。
13.將至少一種治療劑釋放至生理靶部位的方法，它包括以下步驟提供權(quán)利要求6所述的藥學(xué)組合物；將藥學(xué)有效量的藥學(xué)組合物導(dǎo)入生理靶部位。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述生理靶部位是腸胃道。
15.將至少一種治療劑釋放至生理靶部位的方法，它包括以下步驟提供權(quán)利要求7所述的藥學(xué)組合物；將藥學(xué)有效量的藥學(xué)組合物導(dǎo)入生理靶部位。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述生理靶部位是腸胃道。
17.將至少一種治療劑釋放至生理靶部位的方法，它包括以下步驟提供權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物；將藥學(xué)有效量的藥學(xué)組合物導(dǎo)入生理靶部位。
18.配制藥學(xué)組合物的方法，它包括以下步驟制備微滲透芯，在該微滲透芯上涂布藥物成分。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述藥物成分包含經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯成分與聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分的混合物。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，至少一種治療劑的至少一部分在混合物中呈固態(tài)溶液。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述至少一種治療劑的一部分占30-100％。
全文摘要
本文公開了使用微滲透芯控釋治療劑的藥學(xué)組合物及其使用和制備方法。本發(fā)明尤其涉及在組合物中部分地以固態(tài)溶液存在的治療劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1272785SQ99800925
公開日2000年11月8日 申請(qǐng)日期1999年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月11日
發(fā)明者S·N·塔拉芙哈拉 申請(qǐng)人:Em工業(yè)股份有限公司