專利名稱：環(huán)烯衍生物、其制造方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于一種新型的環(huán)烯衍生物，其制造方法和用途，它對來自誘導型的一氧化氮合成酶的一氧化氮(NO)的產生和／或TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥性細胞因子的產生，具有抑制作用，對于心臟病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、中樞神經系病、感染性疾病、敗血癥、敗血性休克等疾病，可用作預防治療藥物。
背景技術：
據(jù)報告，一氧化氮(NO)對哺乳動物生物體內的生理活性擔負著各種作用，例如，在血管系統(tǒng)中作為血管擴張因子[藥物評論(pharmacol．Rev)第43卷、109-142頁(1991)]、在白血球系統(tǒng)內，表示有殺腫瘤細胞的殺菌作用的因子[免疫的現(xiàn)代評價第3卷，65-70頁(1991)]、在神經系統(tǒng)內，作為神經傳達因子[神經元(Neuron)第8卷、3-11頁(1992)]等。基本上NO是按照NO合成酶(NOS)由L-精氨酸生成，目前已經明確，它在基因中以神經型NOS、血管內皮型NOS、誘導型(inducible)NOS(iNOS)，三種異構形式存在[細胞(cell)第70卷，705-707頁(1992)]，從其存在形式，與后者iNOS對比，前二者也稱為構成型(constitutive)NOS(cNOS)。
cNOS存在于血管內皮細胞內、神經細胞內，有鈣·鈣調蛋白依賴性，由于各種受體的刺激而活性化，少量NO的產生，擔負著上述生理的調節(jié)作用。另一方面，iNOS，因各種細胞因子和細菌性脂糖多糖類(LPS)等，在巨噬細胞、中性白細胞等中衍生，不斷地產生大量的NO，在產生區(qū)域，不僅僅對上述生理活性，對細胞和組織也起傷害性作用[今日免疫(Immunol Today)第13卷，157-160頁(1992)]。作為發(fā)現(xiàn)iNOS的細胞組織，除上述細胞外，已知還有肝細胞、枯氏細胞、神經膠質細胞、血管平滑肌細胞、血管內皮細胞、心肌內膜、心肌細胞、腎小球膜細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、胰臟β細胞、破骨細胞等[美國聯(lián)合生物學會期刊(FASEB．J)第6卷．3051-3064頁(1992)、外科技刊(Arch Surg．)第128卷，396-401頁(1993)，生物化學雜志(J．Biol．Chem．)第44卷，27580-27588頁(1994)、細胞生物化學雜志(J．Cell．Biochem)第57卷、399-408頁(1995)]。都報道了由這些細胞、組織產生的NO與很多疾病和病態(tài)有關。因此可以認為抑制由iNOS誘導細胞產生NO的物質可作為很多種疾病的有效的預防藥、治療藥，例如，動脈硬化癥、心肌炎、心肌癥、腦缺血性障礙、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、敗血性休克、慣性風濕性關節(jié)炎、變形性關節(jié)癥、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿病、腎小球腎炎、骨質疏松癥、肺炎、肝炎、干癬、移植物排斥反應或疼痛等。從這種觀點考慮，到目前已有報道，作為阻礙iNOS的化合物有L-精氨酸類似物[藥物評論(Pharmacol．Rev)第43卷、109-142頁(1991)]、氨基胍[英國藥物化學(Br．J．Pharmacol．)第110卷，963-968(1993)]、S-乙基異硫脲[生物化學雜志(J．Biol．Chem．)第43卷、26669-26676頁(1994)]等。然而，這些化合物仍存在問題，很難說活性方面令人滿意，進而，不僅iNOS受到阻礙，而且承擔生理活性的cNOS也受到阻礙。
另一方面，TNF-α、IL-1、IL-6等細胞因子是從單細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、中性白細胞、線性芽細胞、血管內皮細胞等各種細胞中分泌出來的，與以炎癥為基本的生物體防疫、免疫機構有著廣泛聯(lián)系[細胞因子手冊，第二版科學出版社(The Cytokine Handbook、2nd ed．Academic PressLimited)(1994)、免疫進展(Advances Immunol．)第62卷，257-304頁(1996)]，由此稱為炎癥性細胞因子。形成這些細胞因子的標的細胞，由于炎癥系、血管系、中樞神經系、造血系、內分泌系等是多樣的，所以可以認為它的生物活性也是多樣的，作為有代表性的生物活性實例，TNF-α和IL-1表示如下活性，①發(fā)熱，②惡化巨噬細胞和中性白細胞等炎癥性細胞的活性化和趨藥性，③IL-1、IL-6、IL-8、TNF、CSF等炎癥性細胞因子和急性期蛋白質的誘導，④增強NO、O2-、PAF、前列腺素、白三烯、蛋白水解酶等各種化學介體的產生，IL-6顯示如下活性，①急性期蛋白質的衍生，②血小板增多，③淋巴細胞、NK細胞的分化、活性化，④破骨細胞的增殖等。然而，這些細胞因子過量產生和不適宜場所時間的產生，對生物體造成不舒服的感覺，例如明確知道原生動物、細菌、真菌、病毒、癌等產生的惡性液體、過敏性疾病、慢性風濕關節(jié)炎、膿瘍、植入物排斥反應、貧血、動脈硬化、自身免疫病、糖尿病、中樞神經系統(tǒng)、炎癥性腸疾病、心臟病、肝炎、肝硬化、腎炎、骨質疏松癥、干癬、敗血性休克等種種疾病，都與這些細胞因子有關。從這些觀點出發(fā)，抑制TNF-α、IL-1、IL-6等產生的物質和對抗物質等已有記載，并已成為這些疾病的治療藥，[歐洲免疫雜志(Eur．J．Immunol．)第18卷，951-956(1991)，免疫學(Immunol．)第83卷、262-267頁(1994)，自然科學研究進展(Proc．Natl．Acad．Sci．)第93卷3967-3971頁(1997)，免疫雜志(J．Immunol．)第147卷，1530-1536頁(1991)、現(xiàn)代免疫(Immunol．Today)第12卷404-410頁(1991)]。
發(fā)明公開到目前為止，雖然已經知道了很多治療心臟病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、敗血性休克等疾病的藥劑，就其療效和安全性方面還不能令人滿意，就因這點提供了進一步改進的預防治療心臟病，自身免疫疾病、炎癥性疾病、敗血性休克等疾病的藥物。
本發(fā)明者們鑒于這種現(xiàn)狀，對具有抑制由iNOS誘導細胞產生的NO和／或抑制產生炎癥性細胞因子作用的上述疾病的預防、治療藥劑開展了探索性研究，經過深入研究發(fā)現(xiàn)在具有羧酸酯基或羧基，和磺胺基的環(huán)烯結構上具有下述特征的新型化合物或它們的鹽，具有意想不到的、優(yōu)良的抑制NO和／或細胞因子產生的作用，對心臟病，自身免疫疾病、炎癥性疾病、敗血性休克等疾病，作為具有預防、治療作用的藥物，具有優(yōu)良的性質。式 表示的新型化合物或它的鹽，式中，R是可以具有取代基的脂肪族烴基、具有取代基的芳香族烴基、具有取代基的雜環(huán)基、由式OR1(式中R1表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，或式 (式中，R1b表示氫原子，具有取代基的脂肪族烴基，R1c可以和R1b相同或不同、表示氫原子，或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，環(huán)A是(ⅰ)具有取代基的脂肪族烴基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烴基，(ⅲ)式OR1(式中R1意義同前)表示的基和(ⅳ)選自鹵原子中的1～4個進行取代的環(huán)烯，R0表示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0一起形成鍵，Ar表示具有取代基的芳香族烴基，以式 表示的基，它是以式 或式 表示的基，n表示1～4的整數(shù)。和式 表示的新穎化合物或其鹽式中，R表示具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，式OR1(式中R1表示氫原子，或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，或式 (式中R1b表示氫原子，或具有取代基的脂肪族烴基、R1c可以和R1b相同或不同，表示氫原子，或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，R0表示氫原子或脂肪族烴基、或R和R0一起形成鍵，Ar表示具有取代基的芳香族烴基，式 表示的基，是式 或 表示的基，n表示1-4的整數(shù)。
但，n為1或2，(ⅰ)當R1是氫原子或乙基、R0是甲基、且Ar是苯基時，或(ⅱ)當R和R0一起形成鍵，且Ar是苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲基苯基時，則式 表示的基是 其中作為最好的，是在有羧酸酯基和磺胺基的環(huán)烯結構上有以下特征的式 表示的新型化合物或它的鹽等，式中R2表示氫原子或脂肪族烴基、R1、Ar意義同前，式 表示的基，是式 表示的基。但是，當Ar是苯基、R1是乙基，且R2是甲基時，則式 表示的基是 基。
該化合物的合成一開始就得到成功。
還有含有(ⅰ)式(1aa)表示的新型化合物或其鹽，和(ⅱ)式(1a)表示的新型化合物，是式 表示的化合物或它的鹽。
式中Ra表示具有取代基的脂肪族烴基、具有取代基的芳香族烴基、具有取代基的雜環(huán)基、式OR1a(式中R1a表示氫原子，或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，或式 (式中R1a意義同前，R1b可以和R1a相同或不同，表示氫原子，或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，R0a表示氫原子或脂肪族烴基，或Ra和R0a一起形成鍵，Ara表示具有取代基的芳香族烴基，式 表示的基，是式 表示的基，n表示1-4的整數(shù)。其中，作為更好的，是含有新型化合物(Id)或它的鹽，含式 表示的化合物或它的鹽等。式中R2a表示氫原子或脂肪族烴基，R1a和Ara意義同前，以式 表示的基，是式 表示的基。
對于上述疾病，不是單獨與TNFα、IL-1、IL-6等炎癥性細胞因子和NO有關，可以認為是一種錯縮復雜的關系，所以才會使疾病更為嚴重，這些化合物不僅抑制iNOS誘導細胞的NO產生，而且對炎癥性細胞因子的產生也具有優(yōu)良的作用，與以前的藥物比較，形成更有效果的預防，治療藥劑，在臨床上是很有用的。
即，本發(fā)明(1)是式(1aa)表示的化合物或其鹽， 式中，R是具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，以OR1(式中，R1表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，或以式 (式中，R1b為氫原子或具有取代基的脂肪族烴基，R1c和R1b相同或不同，表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，R0表示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0一起形成鍵，環(huán)A是(ⅰ)具有取代基的脂肪族烴基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烴基，(ⅲ)式OR1(式中，R1意義與上相同)表示的基，和(ⅳ)以選自鹵原子中的1-4個進行取代的環(huán)烯，Ar，表示具有取代基的芳香族烴基，式 表示的基，是式 表示的基，n為1-4的整數(shù)。(2)是式(1a)表示的化合物或它的鹽 式中，R表示具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，式OR1(式中，R1表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，或式 (式中，R1b表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基、R1c和R1b相同或不同，表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基、R0表示氫原子或脂肪族烴基、或R和R0一起形成鍵，Ar表示具有取代基的芳香族烴基，式 表示的基，是式 表示的基，n為1-4的整數(shù)。但是，n為1或2，(ⅰ)R1為氫原子或乙基、R0為甲基、且Ar為苯基時，或(ⅱ)R和R0一起形成鍵，且Ar為苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲基苯基時，則式 表示的基，是式 表示的基。
(3)是式(1a)表示的化合物是式(1b)表示的化合物，即上述(2)記載的化合物 式中，R2表示氫原子或脂肪族烴基，R1、Ar、n和式 表示的基，和上述(2)記載的意義相同。但是，n為1或2，Ar為苯基，R1為氫原子或乙基，且R2為甲基時，式 表示的基是式 表示的基。
(4)是，式(1a)表示的化合物是式(1c)表示的化合物，即上述(2)記載的化合物。 式中，Ar和n和上述(2)記載的意義相同。
(5)是，式(1aa)表示的化合物，是式(1bb)表示的化合物，即上述(1)記載的化合物， 式中各符號與上述(1)記載的意義相同。
(b)環(huán)A是低級烷基、苯基或用鹵素取代的環(huán)烯，R1是低級烷基、Ar是具有取代基的苯基、n為2的上述(5)記載的化合物，(7)R1是具有取代基的低級烷基的上述(3)記載的化合物，(8)R1是乙基的上述(3)記載的化合物，(9)R2是氫原子或低級烷基的上述(3)記載的化合物，
(10)R2是氫原子的上述(3)記載的化合物，(11)Ar是具有取代基的苯基的上述(3)記載的化合物，(12)Ar是用鹵素或／和低級烷基取代的苯基的上述(3)記載的化合物(13)Ar是以下式表示的基的上述(3)記載的化合物 式中，R4和R5是相同或不同的鹵原子或低級烷基，n為0-2的整數(shù)。
(14)鹵原子是氟原子或氯原子的上述(13)記載的化合物，(15)式 表示的基，是式 表示的基的上述(3)記載的化合物，式中n的意義和上述(2)記載的相同。
(16)n為1-3的上述(3)記載的化合物，(17)R1是具有取代基的低級烷基，R2是氫原子或低級烷基，Ar是具有取代基的苯基，n為1，2或3的上述(3)記載的化合物，(18)R1是具有取代基的低級烷基，R2是氫原子，Ar是用鹵素原子取代的苯基，n為2的上述(3)記載的化合物，(19)Ar是具有取代基的苯基，n為2的上述(4)記載的化合物，(20)式(1a)表示的化合物是以式(1d)表示的化合物，即上述(2)記載的化合物， 式中，R1、R2和Ar的意義和上述(3)記載的相同，以式 表示的基，是式 表示的基。但是，Ar為苯基，R1為氫原子或乙基、且R2為甲基時，式 表示的基，是 表示的基。
(21)d-乙基-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或其鹽的上述(2)記載的化合物，(22)乙基6-[N-(2-氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或其鹽的上述(2)記載的化合物，(23)乙基6-[N-(2-氯-4-甲苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或其鹽的上述(2)記載的化合物，(24)d-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或其鹽的上述(2)記載的化合物，(25)上述(3)記載的化合物的制造方法，其特征是使式(111a)表示的化合物或其鹽和式(111a)表示的化合物或其鹽進行反應， 式(11a)中R1和n的意義與上述(3)記載的相同，X1表示去離基。 式(111a)各符號的意義和上述(3)記載的相同。
(26)上述(4)記載的化合物制造方法，其特征是，使式(11b)表示的化合物或其鹽進行閉環(huán)反應， 式中各符號的意義和上述(4)記載的相同。
(27)上述(20)記載的化合物制造方法，其特征是，使式(11c)表示的化合物或其鹽和式(111a)表示的化合物或其鹽進行反應， 式(11c)中R1和上述(20)記載的意義相同，X1表示去離基。 式(111a)中各符號的意義和上述(20)記載的相同。
(28)含有以式(1aa)表示化合物或其鹽的藥物組合物， 式中R表示具有取代基的脂肪族烴基、具有取代基的芳香族烴基、具有取代基的雜環(huán)基、式OR1(式中R1表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基、或式 (式中，R1b表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基，R1c和R1b相同或不同，表示氫原子或具有取代基的脂肪烴基)表示的基，R0表示氫原子或脂肪族烴基，或者R和R0一起形成鍵，環(huán)A是(ⅰ)具有取代基的脂肪族烴基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烴基，(ⅲ)以式OR1(式中R1意義和上述相同。)表示的基和(ⅳ)用選自鹵原子中的1～4個進行取代的環(huán)烯，Ar表示具有取代基的芳香族烴基， 表示的基， 表示的基，n為1-4的整數(shù)。
(29)含有式(1e)表示的化合物或其鹽的藥物組合物，
式中Ra表示具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a(式中R1a表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，或式 (式中R1a的意義和上述相同，R1b和R1a相同或不同，表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，R0a表示氫原子或脂肪族烴基，或R1a和R0a一起形成鍵，Ar表示具有取代基的芳香族烴基，式 表示的基，是式 表示的基，n為1-4的整數(shù)。
(30)含有以式(1f)表示化合物或其鹽的藥物組合物 式中R2a表示氫原子或脂肪族烴基，R1a、Ara、n和式 表示的基和上述(29)記載的意義相同。
(31)含有以式(1g)表示化合物或其鹽的藥物組合物， 式中R1a、R2a和Ara和上述(30)記載的意義相同，式 表示的基，是 表示的基。
(32)一氧化氮和／或細胞因子的產生抑制劑的上述(28)～(31)中任何一項記載的藥物組合物。
(33)用于心臟病、自身免疫疾病或敗血性休克的預防治療劑的上述(32)記載的藥物組合物。
(34)為制造用于一氧化氮和／或細胞因子的產生抑制劑，使用式(1aa)或(1e)表示的化合物或其鹽。
(35)抑制一氧化氮和／或細胞因子產生的方法，其特征是對哺乳動物給予有效量的式(1aa)或(1e)表示的化合物或其鹽。
(36)為制造對心臟病，自身免疫疾病或敗血性休克的預防治療劑，使用式(1aa)或(1e)表示的化合物或其鹽，(37)對心臟病，自身免疫疾病或敗血性休克的預防治療方法，特征是對哺乳動物給予有效量的式(1aa)或(1e)表示的化合物或其鹽，(38)上述(1)或(2)記載化合物的前體藥物，(39)提供含有上述(38)記載的藥物前體的藥物組合物，等。
本說明書中，R表示具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，式OR1(式中R1表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基。)表示的基，或式 (式中R1b表示氫原子或具有取代基的脂肪烴基，R1c和R1b相同或不同，表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，或者與R0一起形成鍵，尤其是式OR1[R1意義與前同]表示的基為優(yōu)選。
Ra表示具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，式OR1a(式中R1a表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基)表示的基，或式 (式中R1a的意義同前，R1b和R1a相同或不同，表示氫原子或具有置換基的脂肪族烴基)表示的基，或者與R0a一起形成鍵，尤其是以式OR1a[R1a的意義同前。]表示的基為優(yōu)選。
R和R0一起形成鍵時，式(1aa)表示的化合物可以用式(1hh)表示 [式中各符號的意義同前。]具體地，可用式(1cc)或用式(1ii)表示 [式中，各符號和上述同意義相同] [式中，各符號和上述意義同相]R和R0一起形成鍵時，式(1a)表示的化合物可以用式(1h)表示， [式中，各符號和上述意義相同]，具體地，可用式(1c)或式(1i)表示 [式中，各符號和上述意義為相同] Ra和R0a一起形成鍵，式(1e)可用式(1j)表示 [式中，各符號和上述意義相同]具體地，可以用式(1k)或(1m)表示。 [式中，各記號的意義同前。]或 [式中，各記號的意義同前。]當R是式OR1[式中R1的意義同前。]表示的基時，式(1aa)表示的化合物可以用式(1bb)表示 [式中各符號的意義同前。]，具體地可用式(1nn)或(1oo)表示 [式中各符號的意義同前。]或 [式中各符號的意義同前。]當R是式OR1[式中R1的意義同前。]表示的基時，式(1a)表示的化合物可用式(1b)表示 具體可以用式(1n)或式(1o)表示。 [式中各符號的意義同前。]，或 [式中各符號的意義同前。]當Ra是用式OR1a[式中R1a的意義同前。]表示的基時，式(1e)表示的化合物可以用式(1f)表示 [式中各符號的意義同前。]，具體可以用式(1p)或式(1q)表示 [式中各符號的意義同前。]，或 [式中，各符號的意義同前。]作為式(1aa)表示的化合物優(yōu)選是式(1cc)或(1nn)表示的化合物，作為式(1a)表示的化合物優(yōu)選是式(1c)或式(1n)表示的化合物，作為式(1e)表示的化合物優(yōu)選是式(1k)或式(1p)表示的化合物。
同樣，式(1d)表示的化合物可以用式(1r)或式(1s)表示 [式中各符號的意義同前。]，或 [式中各符號的意義同前。]，式(1g)表示的化合物可以用式(1t)或式(1u)表示 [式中各符號的意義同前。]，或 [式中各符號的意義同前。]作為式(1d)表示的化合物優(yōu)選是式(Ir)表示的化合物，作為式(1g)表示的化合物優(yōu)選是式(1t)表示的化合物。
在式(1a)表示的化合物中，n為1或2，(ⅰ)當R1是氫原子或乙基，R0是甲基，且Ar是苯基時，或(ⅱ)R和R0一起形成鍵。且Ar是苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲基苯基時，則式 表示的基是式 表示的基。而且，n為1-4。當(ⅰ)R1是氫原子或具有取代基的低級烷基，R0是具有取代基的低級烷基，且Ar是具有取代基的苯基時，或(ⅱ)R和R0一起形成鍵，且Ar是具有取代基的苯基時， 示的基可以是式 表示的基。
在式(1b)表示的化合物中，n為1或2，當R1是氫原子或乙基，R0是甲基、且Ar是苯基時，式 表示的基是式 表示的基。而且，n為1-4，當R1是氫原子或具有取代基的低級烷基、R0是具有取代基的低級烷基，且Ar是具有取代基的苯基時，則式 基可以是式 表示的基。
作為R、R1、R1a、R1b、R1c表示的“具有取代基的脂肪族烴基”的“脂肪族烴基”，R0、R0a、R2、R2a表示的“脂肪族烴基”，例如，優(yōu)選是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基等。
作為烷基，例如優(yōu)選是直鏈或支鏈的1-20個碳原子的烷基等(例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等)，特別好的，例如是1-6個碳原子的低級烷基(例如，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基等)。
作為環(huán)烷基，例如優(yōu)選的是3-10個碳原子的環(huán)烷基(例，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等)，特別好的是3-6個碳原子的環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)。
作為環(huán)烷基烷基，例如優(yōu)選的是4-12個碳原子的環(huán)烷基烷基(例，環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基等)，特別好的是4-8個碳原子(其中尤其是4-7個)的環(huán)烷基烷基(例，環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等)。
作為鏈烯基，例如優(yōu)選的是3-6個碳原子的低級鏈烯基(例，丙烯基、丁烯基、戊烯基等)，特別好的是3-4個碳原子的低級鏈烯基(例，丙烯基、丁烯基等)。
作為炔基，例如優(yōu)選的是3-6個碳原子的低級炔基(例，丙炔基、丁炔基、戊炔基等)、特別好的是3-4個碳原子的低級炔基(例如，丙炔基、丁炔基等)。
作為“具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”，例如可使用雜環(huán)基、氧代基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10(其中尤其是C3-6)環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、C7-19(其中尤其是C7-12)芳烷氧基、雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基(該硫原子可以氧化)、C3-10(其中尤其是C3-6)環(huán)烷硫基(該硫原子可以氧化)、C6-10芳硫基(該硫原子可以氧化)、C7-19(其中尤其是C7-12)芳烷硫基(該硫原子可以氧化)、雜環(huán)硫基、雜環(huán)亞硫?；㈦s環(huán)磺?；⑾趸?、鹵原子、氰基、羧基、C1-10(其中尤其是C1-6)烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷氧基-羰基、C6-10芳氧基-羰基、C7-19(其中尤其是C7-12)芳烷氧基-羰基、雜環(huán)氧羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷酰基、C3-5鏈烯酰基、C6-10芳基-羰氧基、C2-6烷酰氧基、C3-5鏈烯酰氧基、具有取代基的氨基甲?；?、具有取代基的硫代氨基甲酰基、具有取代基的氨基甲酰氧基、C1-6烷?；被?、C6-10芳基-羰氨基、C1-10(其中尤其是C1-6)烷氧-羰酰氨()基、C6-10芳氧-羰酰氨基、C7-19(其中尤其是C7-12)芳烷氧基-羰酰氨基、C3-10(其中尤其是C3-6)環(huán)烷氧-羰氧基、具有取代基的脲基、具有取代基的C6-10芳基等。
這些取代基取代到上述“脂肪族烴基”的可取代部位，取代基并不僅限定1個，可以是相同或不同的多個(2-4個)取代基。
作為“C1-6烷氧基”，例如有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基等，作為“C3-10環(huán)烷氧基”，例如有環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等、作為“C6-10芳氧基”，例如有苯氧基、萘氧基等、作為“C7-19芳烷氧基”，例如有芐氧基、1-苯乙氧基、2-苯乙氧基、二苯甲氧基、1-萘基甲氧基等、作為“C1-6烷硫基(該硫原子可以氧化)”，例如有甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、正-丁硫基、甲亞硫?；?、甲磺酰基等，作為“C3-10環(huán)烷硫基(該硫原子可以氧化)”，例如有環(huán)丙硫基、環(huán)己硫基、環(huán)戊亞硫?；?、環(huán)己磺酰基等，作為“C6-10芳硫基(該硫原子可以氧化)”，例如有苯硫基、萘硫基、苯亞硫?；?、苯磺?；?、作為“C7-19芳烷硫基(該硫原子可以氧化)”，例如有芐硫基、苯乙硫基、二苯甲硫基、芐亞硫?；?、芐磺酰基等，作為“鹵原子”，例如有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，作為“C1-10烷氧-羰基”，例如有甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、異丙氧羰基、正-丁氧羰基、異丁氧羰基、叔-丁氧羰基等，作為“C3-6環(huán)烷氧羰基”，例如有環(huán)丙氧羰基、環(huán)戊氧羰基、環(huán)己氧羰基、降冰片氧羰基等，作為“C6-10芳氧-羰基”，例如有苯氧羰基、萘氧羰基等，作為“C7-19芳烷氧-羰基”，例如有芐氧羰基、二苯甲氧羰基、2-苯乙氧羰基等，作為“C6-10芳基-羰基”，例如有苯甲?；?、萘?；?、苯乙?；?，作為“C1-6烷?；?，例如有甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；⑽祯；?、新戊酰基等，作為“C3-5鏈烯酰基”，例如有丙烯酰基、巴豆酰基等，作為“C6-10芳-羰氧基”，例如有苯甲酰氧基、萘酰氧基、苯乙酰氧基等，作為“C2-6烷酰氧基”，例如有乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等，作為“C3-5鏈烯酰氧基”，例如有丙烯酰氧基、巴豆酰氧基等。
作為“具有取代基的氨基甲?；?，例如用選自C1-4烷基(例甲基、乙基等)、苯基、C1-7?；?例乙?；?、丙?；?、芐?；?、C1-4烷氧-苯基(例甲氧苯基等)等中的一或二個取代基進行取代的氨基甲?；颦h(huán)狀氨基羰基等，具體地，例如有氨甲?；-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；-苯基氨基甲?；-乙酰氨基甲?；?、N-苯?；被柞；-(P-甲氧苯基)氨基甲?；?、1-吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、嗎啉基羰基等。作為“具有取代基的硫代氨基甲酰基”，例如用選自C1-4烷基(例甲基、乙基等)，苯基等中的一或二個取代基取代的硫代氨基甲?；?，具體地，有硫代氨基甲酰基、N-甲基硫代氨基甲酰基、N-苯基硫代氨基甲酰基等。作為“具有取代基的氨基甲酰氧基”，例如用選自C1-4烷基(例甲基、乙基等)、苯基等中的一或二個取代基取代的氨基甲酰氧基，具體地，例如有氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基、N，N-二甲基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-苯基氨基甲酰氧基等。
作為“C1-6烷酰氨基”，例如有乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基等，作為“C6-10芳-羰氨基”，例如有苯甲酰氨基、萘酰氨基、酞酰亞胺基等，作為“C1-10烷氧-羰酰氨基”，例如有甲氧羰酰氨基(CH3OCONH)、乙氧羰酰氨基、叔-丁氧羰酰氨基等，作為“C6-10芳氧基-羰酰氨基”，例如有苯氧羰酰氨(C6H5OCONH-)等，作為“C7-10芳烷氧基-羰酰氨基”、例如有芐氧羰酰氨基(C6H5CH2OCONH-)、二苯甲氧基羰酰氨基等，作為“C1-10烷氧-羰氧基”，例如有甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、正-丙氧羰氧基、異丙氧羰氧基、正-丁氧羰氧基、叔-丁氧羰氧基、正-戊氧羰氧基、正-己氧羰氧基等，作為“C6-10芳氧基-羰氧基”，例如有苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基等，作為“C7-19芳烷氧基-羰氧基”，例如有芐氧基羰氧基、1-苯乙氧基羰氧基、2-苯乙氧基羰氧基、二苯甲氧基羰氧基等，作為“C3-10環(huán)烷氧基羰氧基”，例如有環(huán)丙氧基羰氧基、環(huán)己氧基羰氧基等。
作為“具有取代基的脲基”，例如用選自C1-4烷基(例甲基、乙基等)、苯基等中的一至三個(其中尤其是一或二個)取代基取代的脲基，例如脲基、1-甲基脲基、3-甲基脲基、3，3-二甲基脲基、1，3-二甲基脲基、3-苯基脲基等。
作為“具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”，在用雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)亞硫?；?、雜環(huán)磺?；螂s環(huán)氧羰基時，雜環(huán)基是可以去除1個結合在雜環(huán)上的氫原子的基，例如，表示含有1-多個，優(yōu)選含有1-4個氮原子(可氧化)、氧原子、硫原子等雜原子的5-8元環(huán)(其中尤其是5-6元環(huán))的基，或它的稠環(huán)基。作為這樣的雜環(huán)基，例如有吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、異噻咪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡喃基、硫代吡喃基、二喔星基(ジオキシニル)、間二氧雜環(huán)戊烯(ジオキソリル)基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-，1，6，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-亞萘基、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基等。
這些雜環(huán)基，可用選自C1-4烷基(例，甲基、乙基等)、羥基、氧代、C1-4烷氧基(例，甲氧基、乙氧基等)等中的1-3個取代基，在可取代的部位進行取代。
作為“具有取代基的C6-10芳基”的“C6-10芳基”，例如有苯基、萘基等。該C6-10芳基，用選自上述“具有取代基的脂肪族基”的“取代基”(除了具有取代基的C6-10芳基外)中的取代基在可取代的部位進行取代。這些取代基在該C6-10芳基的可取代部位進行取代時，該取代基并不限定1個，可以是相同或不同的多個(2-4個)。
“具有取代基的脂肪族烴基”，取代基和脂肪族烴基一起形成可取代的稠合環(huán)基，作為這樣的稠合環(huán)基，有茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基等。該稠合環(huán)基，用選自上述“具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”中的取代基在可取代的部位進行取代。這些取代基在該稠合環(huán)基的可取代部位進行取代，該取代基并不限于1個，可以是相同或不同的多個(2-4個)。
作為R、R1、R1a、R1b、R1c，例如具有取代基的1-6個碳原子的低級烷基(例，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁氧羰甲基、羥乙基等)。其中，優(yōu)選是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基等。更好的是甲基、乙基、正-丙基等，其中最好的是乙基等。
作為R2、R2a，例如有氫原子、1-6個碳原子的低級烷基(例，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁氧羰甲基、羥乙基等)等，尤其是氫原子、甲基等，其中最好是氫原子等。
作為用Ar、Ara表示的“具有取代基的芳香族烴基”中的“芳香族烴基”，有6-14個碳原子的芳香族烴基(例，苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、茚滿基等)等，尤其是6-10個碳原子的芳基(例、苯基、萘基等)，其中特別優(yōu)選的是苯基等。
作為用Ar、Ara表示的“具有取代基的芳香族烴基”中的“取代基”，例如有鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)，低級(C1-4)烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基等)，低級(C1-4)烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低級(C1-4)烷氧羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、羧基、硝基、氰基、羥基、酰氨基(如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等1-4個碳原子的烷酰氨基等)、3-6個碳原子的環(huán)烷基(如，環(huán)丙基、環(huán)戊基等)、6-10個碳原子的芳基(如，苯基、萘基、茚滿基等)、鹵代低級(C1-4)烷基(如，三氟甲基、三氟乙基等)、鹵代低級(C1-4)烷氧基(如，三氟甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等、低級(C1-4)烷硫基(如，甲硫基、乙硫基、丙酰硫基等)、低級(C1-4)烷基磺?；?如，甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?、低級(C1-4)烷?；?如，甲?；⒁阴；⒈；?、5元芳香族雜環(huán)基(如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、氨基甲?；?、低級(C1-4)烷基-氨基甲酰基(如，甲基氨基甲?；⒍谆被柞；⒈０被柞；?、低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；?如，丁氧羰基甲基氨基甲?；?、乙氧羰基甲基氨基甲?；?、1，3-二酰胍基-低級(C1-4)烷基(如，1，3-二乙酰胍基甲基、1，3-雙-叔-丁氧羰基胍基甲基等)、優(yōu)選是鹵原子(如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、低級(C1-4)烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基等)等，更好的是氟原子、氯原子、甲基。
這些取代基在該芳香族烴基的可取代部位上進行取代，取代基的數(shù)優(yōu)選為1-5個，更好為1-3個，1-2個尤其好。當存在2個以上取代基時，該取代基可以相同或不同。
作為Ar、Ara，具體地，例如有苯基、鹵代苯基、低級(C1-4)烷苯基、低級(C1-4)烷氧苯基、低級(C1-4)烷氧羰苯基、羧苯基、硝苯基、氰苯基、鹵代低級(C1-4)烷苯基、鹵代低級(C1-4)烷氧苯基、低級(C1-4)烷酰苯基、用5元芳香族雜環(huán)取代的苯基、低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲酰苯基、1，3-二酰胍基-低級(C1-4)烷苯基、以鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基、用鹵素和低級(C1-4)烷氧羰基取代的苯基、用鹵素和氰基取代的苯基、用鹵素和5元芳香族雜環(huán)取代的苯基、用鹵素和低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲?；〈谋交取?br> 作為Ar、Ara優(yōu)選是鹵代苯基、低級(C1-4)烷苯基、用鹵素和低級(C1-4)烷氧羰基取代的苯基等。
作為Ar、Ara，優(yōu)選是用式 [式中R4和R5可相同或不同，表示鹵原子或低級烷基、n為0-2的整數(shù)。]表示的基，R4和R5中至少一個是鹵原子。
作為用R4和R5表示的鹵原子，最好是氟原子或氯原子。
作為鹵代苯基，例如有2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基等。
作為低級(C1-4)烷苯基，例如有2-乙苯基、2，6-二異丙苯基等，作為低級(C1-4)烷氧苯基，例如有4-甲氧苯基等。
作為低級(C1-4)烷氧-羰苯基，例如有2-乙氧羰苯基、2-甲氧羰苯基、4-甲氧羰苯基等，作為鹵代低級(C1-4)烷苯基，例如有2-三氟甲苯基等，作為鹵代低級(C1-4)烷氧苯基，例如有2-三氟甲氧苯基、4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基等。
作為低級(C1-4)烷酰苯基，例如有2-乙酰苯基等，作為用5元芳香族雜環(huán)取代的苯基，例如有4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-(2H-四唑-2-基)苯基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等，低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)烷基-氨基甲酰苯基，例如有4-(N-乙氧羰基甲基氨基甲?；?苯基等，作為1，3-二酰胍基-低級(C1-4)烷苯基，例如有4-(1，3-雙-叔-丁氧羰基胍基甲基)苯等。
作為用鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基，例如有2-氟-4-甲苯基、2-氯-4-甲苯基、4-氟-2-甲苯基等，作為用鹵素和低級(C1-4)烷氧基-羰基取代的苯基，例如有2-氯-4-甲氧羰基苯基等，作為用鹵素和氰基取代的苯基，有2-氯-4-氰基苯基等，作為用鹵素和5元芳香族雜環(huán)取代的苯基，例如有2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等，作為用鹵素和低級(C1-4)烷氧-羰基-低級(C1-4)-烷基-氨基甲?；〈谋交?，例如有2-氯-4-(N-叔-丁氧羰基甲基氨基甲?；?苯基、2-氯-4-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基等。
更具體地，作為Ar、Ara，尤其是苯基，用1-3個(其中尤其是1-2個)鹵原子取代的苯基(如，2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基等)，用鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基(如，2-氯-4-甲苯基、4-氟-2-甲苯基等，其中用1-3個(其中尤其是1-2個)的鹵素取代的苯基(例，2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，5-三氟苯基)，用鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基(例，2-氯-4-甲苯基、4-氟-2-甲苯基等)。最好是2，4-二氟苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、尤其好的是2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基等。
本說明書中，環(huán)A表示(ⅰ)具有取代基的脂肪族烴基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烴基，(ⅲ)以式(OR1)(式中R1意義同前)表示的基和(ⅳ)用選自鹵原子的1-4個取代的環(huán)烯，優(yōu)選是(ⅰ)具有取代基的脂肪族烴基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烴基和(ⅳ)用選自鹵原子的1-4個取代的環(huán)烯。
這些取代基在環(huán)A上可取代的碳原子上進行取代，環(huán)A用多個取代基取代時，這些取代基的種類可以相同或不同?？梢栽谕粋€碳原子上取代2個取代基，也可以在不同的碳原子上取代多個取代基。
作為環(huán)A的取代基的“具有取代基的脂肪烴基”，可以使用和上述R1、R1a、R1b、R1c表示的“具有取代基的脂肪族烴基”相同的取代基。
作為環(huán)A的取代基的“具有取代基的芳香族烴基”，例如可以使用和上述Ar、Ara表示的“具有取代基的芳香族烴基”相同的取代基。
作為環(huán)A的取代基的“具有取代基的雜環(huán)基”，例如可以使用和上述R、R1、R1a、R1b、R1c表示的“具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”相同的“雜環(huán)基”。
作為環(huán)A的取代基，有1或2個C1-6烷基(如，甲基、叔-丁基等C1-4烷基)、苯基、鹵原子(例，氟、氯、溴、碘等)等。
[式中n的意義同前]表示的基，優(yōu)選是式 [式中n的意義同前]表示的基，但最好是用式 中n意義同前]表示的基。
[式中n的意義同前]表示的基，優(yōu)選為式 [式中n的意義同前]表示的基，但最好是用式 中n的意義同前]表示的基。
以式 表示的基，優(yōu)選為式 表示的基，但最好是用 表示的基。
n表示1-4的整數(shù)，優(yōu)選為1-3，最好是2。
作為式(1aa)表示的化合物。優(yōu)選是式(1bb)表示的，作為式(1a)表示的化合物，優(yōu)選是式(1b)表示的。
作為式(1bb)表示的化合物，優(yōu)選是式(1nn)表示的，作為式(1b)表示的化合物，優(yōu)選是用式(1n)表示的。
作為式(1bb)、(1b)表示的化合物，R1是具有取代基的低級烷基，R2是氫原子或低級烷基，Ar是具有取代基的苯基，n為1，2或3，優(yōu)選的，R1是有取代基的低級烷基，R2是氫原子，Ar是以鹵原子取代的苯基，n是2。
作為式(1cc)、(1c)表示的化合物，優(yōu)選的，Ar是具有取代基的苯基，n為2的。
作為X1表示的去離基，例如有鹵原子(如，氯、溴、碘等)，氯原子最好。
在式(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)表示的化合物中，存在立體異構體時，各種立體異構體及這些立體異構體的混合物都包含在本發(fā)明范圍內。
另外，式(1aa)表示的化合物是式(1cc)或(1nn)表示的化合物時，式(1a)表示的化合物是式(1c)或(1n)表示的化合物時，式(1e)表示的化合物是式(1k)或(1p)表示的化合物時，式(1d)表示的化合物是式(1r)表示的化合物時，和式(1g)表示的化合物是式(1t)表示的化合物時，根據(jù)各種環(huán)烯或環(huán)己烯環(huán)內的不對稱碳的基，存在光學異構體，各種光學異構體及它們的光學異構體混合物都包含在本發(fā)明中。
作為式(1a)表示的化合物，優(yōu)選的是d-乙基6[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯、乙基6-[N-(2-氯苯基)氨磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯、乙基6-[N-(2-氯-4-甲苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或d-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或其鹽等。
上述化合物中，對于式(Ⅳ-ⅰ)表示的化合物和式(Ⅳ-ⅱ)表示的化合物 [式中n為1或2]和 [式中n為1或2]其制造方法在美國化學學會期刊(J-Am．Chem．Soc．)第101卷6981-6991頁(1979)中已有報導。
對于式(1W)表示的化合物，其制造方法在四面體(Tetrahedron)第52卷，783-790頁(1996)中已有報導。 [式中，Arb表示苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲苯基。]以下描述本發(fā)明化合物(1a)、(1b)、(1c)或其鹽的制造方法。
以下的制備方法不僅適用于本發(fā)明化合物(1a)、(1b)、(1c)，也適用于它們的鹽，在以下說明中有時只簡稱為化合物(1a)、(1b)、(1c)。對于本發(fā)明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)或其鹽同樣可以制造。
以下，在化合物(1a)中，雖然描述了R是OR1[式中R1意義同前]時的制造方法，但是，R是具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基、具有取代基的雜環(huán)基， [式中各符號的意義同前]表示的基時，也可以同樣制造。
在本發(fā)明化合物(1a)中，R是式OR1[式中R1的意義同前]，R0是氫原子或脂肪族烴基的化合物，即化合物(1b)，具體地，化合物(1n)和(1o)，例如是由式(11a)表示的化合物或其鹽 [式中各符號的意義同前]。
(111a)[式中各符號的意義同前]表示的化合物或其鹽進行反應，或將通過化合物(11a)或其鹽和化合物(111a)或其鹽的反應而得到的生成物，以自身公知的方法，加水分解而制造。
在化合物(11a)和化合物(111a)進行反應的過程中，化合物(11a)的式 [式中n的意義同前]表示的基， [式中n的意義同前]表示的基的異構化，在化合物(1b)中式 [式中n的意義同前]表示的基， [式中n的意義同前]的化合物，即制造以式(1n)表示的化合物。
化合物(11a)或其鹽和化合物(111a)或其鹽的反應，是在堿的存在下或不存在下，可以在對反應沒有妨礙的溶劑中或無溶劑下進行。在本反應中，對于化合物(11a)或其鹽，最好以1-5倍(摩爾)的化合物(111a)或其鹽進行反應，1-2倍(摩爾)進行反應更好。作為該堿，可以使用無機堿(如，氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉等)，有機堿(如，三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺等)，最好使用三乙基胺等有機堿。存在堿時的用量，對于化合物(11a)，最好為0．5～5倍的量(摩爾比)，0．9-2倍的量更好(摩爾比)。
作為在化合物(11a)和化合物(111a)反應中使用的，對反應沒有妨礙的溶劑，例如可用亞砜類(如，二甲基亞砜等)、醚類(如，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈類(如，乙腈等)、芳香族烴類(如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酯類(如，醋酸乙酯等)、酰胺類(如，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。這些溶劑可以使用1種，也可以使用以適當比率混合的2種以上的溶劑。
在化合物(11a)和化合物(111a)的反應中，反應溫度約為-10～100℃，約0～60℃更好。反應時間約為0．5～50小時，約0．5～30小時更好。
作為本反應中的生成物是作為化合物(1n)和化合物(1o)的各單一的化合物制造，也可以制造混合物。在化合物(1o)中，R2是氫原子時，根據(jù)反應條件和／或單分離條件可進行閉環(huán)反應，也可以制造式(1i)表示的化合物。
在本發(fā)明化合物(1b)中，R2是“具有取代基的脂肪族烴基”的化合物，例如，可將式(1x)表示的化合物或其鹽 和式R2b-X2(111b)表示的化合物進行反應，式中X2表示去離基(如，鹵原子(如，氯原子、溴原子、碘原子等)或式-O3SR3(式中R3表示1-4個碳原子的低級烷基或具有取代基的苯基)表示的基等)，R2b表示具有取代基的脂肪族烴基。
或將化合物(1x)或其鹽和化合物(111b)或其鹽進行反應而得到的生成物，以本身公知的方法加水分解而進行制造。
化合物(1x)或其鹽和化合物(111b)的反應，可在堿的存在或不存在下，在不妨礙反應的溶劑中或無溶劑下進行。本反應中，對于化合物(1x)，優(yōu)選是與1-5倍量(摩爾比)的化合物(111b)反應，1-2倍量(摩爾比)反應更好。作為堿，可使用無機堿(如，碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉等)、有機堿(如，三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等)。存在堿時的堿用量，對于化合物(1x)，優(yōu)選為0．5-5倍的量(摩爾比)、0．9-2倍的量(摩爾比)更好。
作為化合物(1x)和化合物(111b)反應時，作為不妨礙反應的溶劑，可使用亞砜類(如，二甲基亞砜等)、醚類(如，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈類(如，乙腈等)、芳香族烴類(如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酯類(如，醋酸乙酯等)、酰胺類(例，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷二酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。這些溶劑可以使用一種，也可以使用以適當比例混合的二種以上溶劑。
在化合物(1x)和化合物(111b)反應時，反應溫度約為-10～100℃，約0-60℃更好。反應時間約為0．1-50小時，0．5-10小時更好。
本發(fā)明化合物(1b)中，R1是具有取代基的脂肪族烴基的化合物，例如，將式(1y)， [式中M表示氫原子或堿金屬(如，鋰、鈉、鉀等)，其他符號的意義同前]表示的化合物或其鹽，和式R1-X2(111c)[式中各符號的意義同前]表示的化合物或其鹽反應而進行制造。
化合物(1y)和化合物(111c)的反應，可在堿的存在或不存在下，在不妨礙反應的溶劑中或無溶劑下進行。本反應中，對于化合物(1y)，優(yōu)選以1-10倍量(摩爾比)的化合物(111c)反應，以1-5倍量(摩爾比)反應更好。作為該堿，可用無機堿(如，氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉等)、有機堿(如，三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等)。存在堿時的堿用量，對于化合物(1y)。優(yōu)選為約0．5-5倍的量(摩爾比)，約0．9～2倍量(摩爾比)更好。
在化合物(1y)和化合物(111c)反應時，作為不妨礙反應的溶劑，可使用亞砜類(如，二甲基亞砜等)、醚類(如，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈類(如，乙腈等)、芳香族烴類(如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酯類(如，醋酸乙酯等)、酰胺類(例，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷二酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等)，這些溶劑可使用一種，也可以使用以適當比率混合的二種以上的溶劑。
在化合物(1y)和化合物(111c)的反應中，反應溫度約為-10-150℃，0-120℃更好。反應時間約為0．5-50小時，0．5-30小時更好。
關于本發(fā)明化合物(1b)中，R1是低級(C1-6)烷基的化合物，是由式(1z)表示的化合物或其鹽， [式中R1b表示氫原子或低級(C1-6)烷基，其他符號的意義同前]，和式R1c-OH(111d)[式中R1c表示低級(C1-6)烷基]表示的化合物反應，而進行制造。
化合物(1z)和化合物(111d)的反應，可在酸存在下，不妨礙反應的溶劑中，或無溶劑中進行。本反應中，對于化合物(1z)，優(yōu)選用過量的化合物(111d)，通常以10-300倍量(摩爾比)反應更好。作為該酸，可使用無機酸(如，硫酸、鹽酸、溴化氫酸、磷酸等)，或有機酸(如，甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、等)，其用量，對于化合物(1z)，優(yōu)選約為0．001～50倍量(摩爾比)，以約0．1-5倍量(摩爾比)更好。
在化合物(1z)和化合物(111d)的反應中，所使用的不妨礙反應的溶劑，如可使用亞砜類(如，二甲基亞砜等)、醚類(如，二乙醚、四氫呋喃、二烷等)、腈類(如，乙腈等)、芳香族烴類(如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酰胺類(如，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉、1-甲基-2-吡咯烷酮等)，這些溶劑可以使用1種，也可以使用以適當比率混合的2種以上的溶劑。
在化合物(1z)和化合物(111d)的反應中，反應溫度優(yōu)選約為0-150℃，10-120℃更好，反應時間優(yōu)選為1-300小時，10-200小時更好。
本發(fā)明化合物(1a)中，R和R0一起表示形成的鍵，且式 中n的意義同前]表示的基， [式中n的意義同前]表示的化合物，即化合物(1c)，例如式(11b)表示的化合物或其鹽， [式中各符號的意義同前]，通過進行閉環(huán)反應而制造。該閉環(huán)反應，可通過使用通常的羧基和氨基進行脫水縮合形成酰胺的方法而進行，這種方法，例如在“泉谷信夫、加藤哲夫、青柳東彥、脅道典的“肽合成的基礎和實驗”丸善株式會社(1985)”中有描述。
更具體地，在不妨礙反應的溶劑中，在堿的存在或不存在下，在添加劑的存在或不存在下，通過使縮合劑作用于化合物(11b)而進行閉環(huán)反應。
作為本反應中不妨礙反應的溶劑，例如，可使用亞砜類(如，二甲基亞砜等)、醚類(如，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈類(如，乙腈等)、芳香族烴類(如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯甲烷等)、酯類(如，醋酸乙酯等)、酰胺類(如，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉、1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。這些溶劑可使用1種，也可使用以適當比率混合的2種以上的溶劑。
作為該堿，例如可使用有機堿(如，三乙胺、吡啶、二異丙胺等)等。存在堿時的使用量，對于化合物(11b)，優(yōu)選約0．01-100倍量(摩爾比)，約0．1-10倍量(摩爾比)的更好。
作為添加劑，例如可使用活性酯化劑(如，1-羥基苯并三唑、N-羥基斯基辛(スキシン)亞胺等)。存在添加劑時的使用量，對于化合物(11b)，約為0．01～100倍量(摩爾比)，0．1～10倍量(摩爾比)更好。
作為縮合劑，例如有N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷?；B氮化物、羰基咪唑。其中，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、氰基磷酸二乙酯尤其好，縮合劑的用量，對化合物(11b)，優(yōu)選約為0．01～100倍量(摩爾)，約0．1～10倍量(摩爾比)更好。反應溫度約為-10～100℃，0～50℃更好。反應時間約為0．5～50小時，約0．5～30小時更好。
將這樣制得的本發(fā)明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)，通過自身公知的方法，例如萃取、濃縮、中和、過濾、結晶、再結晶、色譜法等方法，從反應混合物中單獨分離，進行精制。
得到的本發(fā)明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)，當式 [式中n的意義同前]表示的基， [式中n的意義同前]表示的基的化合物，和式 [式中n的意義同前]表示的基的化合物的混合物時，則可利用公知的異構體分離方法進行分離，例如，使用醋酸乙酯／水作溶劑的硅膠色譜法，使用甲醇／水／醋酸作為溶劑的十八烷基柱色譜，可以分離這些異構體化合物。 [式中n的意義同前]表示的基， 中n的意義同前]表示基的化合物， [式中n的意義同前]表示的基的化合物的混合物而獲得時，可以用同樣的方法分離異構體化合物。
本發(fā)明化合物(1aa)、(1a)的前體藥物，是指，在生物體內的生理條件下，因酶和胃酸等的反應，轉變?yōu)榛衔?1aa)、(1a)的化合物，即，由酶引起的氧化、還原、加水分解等，轉變成化合物(1aa)、(1a)的化合物。作為化合物(1aa)、(1a)的前體藥物，有化合物(1aa)、(1a)的氨基進行?；⑼榛?、磷酸化的化合物(如，化合物(1aa)、(1a)的氨基，進行二十烷基?；⒈滨；?、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-?；?甲氧羰基化、四氫呋喃?；?、吡咯烷甲基化、特戊?；跫谆?，叔-丁基化的化合物等)，化合物(1aa)、(1a)的羥基，進行?；?、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(如，化合物(1aa)、(1a)的羥基，進行乙?；⑹榛；⒈；?、特戊?；?、丁二?；?、富馬酰化、丙氨?；?、二甲基氨基甲基羰基化的化合物等)；化合物(1aa)、(1a)的羧基，進行酯化、酰胺化的化合物(如，化合物(1aa)、(1a)的羧基，進行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊?；跫谆セ?、乙氧羰基氧乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-?；?甲基酯化、環(huán)己基氧羰基乙基酯化、甲基酰胺化的化合物等)等，這些化合物可使用自身公知的方法，從化合物(1aa)、(1a)進行制造。
又，化合物(1aa)、(1a)的前體藥物，如広川書店1990年刊“醫(yī)藥品的開發(fā)”第7卷分子設計163-198頁中記載的，在生理條件下可轉變成化合物(1aa)、(1a)。
本發(fā)明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)、化合物(1e)，例如可以形成和無機堿的鹽、和有機堿的鹽、和無機酸的鹽、和有機酸的鹽、和堿性或酸性氨基酸的鹽等。作為和無機堿的鹽，例如，可用鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；鋁鹽、銨鹽等。作為和有機堿的鹽，例如，可用三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基亞乙基二胺等的鹽。作為和無機酸的鹽、可使用鹽酸、溴化氫酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。作為和有機酸的鹽，例如有和蟻酸、醋酸、三氟醋酸、富馬酸、溴酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等的鹽。作為和堿性氨基酸的鹽，例如，可以和精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的鹽。作為和酸性氨基酸的鹽，例如可和天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
本發(fā)明化合物(1aa)、(1a)的前體藥物也可以形成同樣的鹽。
本發(fā)明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)、化合物(1e)可以是水合物，也可以不是水合物，本發(fā)明化合物(1aa)、(1a)的前體藥物可以是水合物，也可以不是水合物。
本發(fā)明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)、化合物(1e)可以用同位素(如，3H、14C、35S、125I等)等進行標記，本發(fā)明化合物(1aa)、(1a)的前體藥物也同樣可以進行標記。
在本發(fā)明化合物(1aa)、(1bb)、(1a)或(1b)中，在環(huán)烯環(huán)內存在不對稱碳時，例如，在化合物(1nn)、(1cc)、(1n)或(1c)中，如前所述，至少可存在2個立體異構體(光學異構體)，也可根據(jù)需要制造其他的異構體。
例如，在原料化合物(1x)、(1y)、(1z)中，式 [式中n的意義同前]表示的基， [式中n的意義同前，*表示該碳原子的立體配置是單一的]表示的基，以式(1′x)、(1′y)、(1′z)表示的單一異構體，或以式(11b)表示的化合物的單一異構體， [式中各符號的意義同前。] [式中各符號的意義同前。]即以式(11′b)表示的化合物進行上述反應，可得到本發(fā)明化合物(1n)或(1c)的單一異構體。 [式中各符號的意義同前。]在化合物(1nn)、(1cc)、(1n)或(1c)為2種以上異構體的混合物時，可采用通常的分離方法，例如，和旋光性酸(例，莰烷磺酸等)或旋光性堿(例，1-甲基芐基胺等)生成其鹽的方法，利用各種色譜法(例，使用旋光性柱的液體色譜法等)，分別再結晶等分離方法，將各個異構體進行分離。
以式(11a)、(111a)、(1x)、(111b)、(1y)、(111c)、(1z)、(11b)、(1′x)、(1′y)、(1′z)、(11′b)表示的化合物，也可以用作鹽，作為這些化合物的鹽，必須是不妨礙反應的鹽，例如可使用和無機堿的鹽，和有機堿的鹽、和無機酸的鹽、和有機酸的鹽，和堿性或酸性氨基酸的鹽。作為和無機堿的鹽，可用鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；鋁鹽、銨鹽等。作為有機堿的鹽，例如有和三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N′-二芐基亞乙基二胺等的鹽。作為和無機酸的鹽，例如可和鹽酸、溴化氫酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽，作為和有機酸的鹽、例如可和蟻酸、醋酸、三氟醋酸富馬酸、溴酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等的鹽。作為和堿性氨基酸的鹽，例如可和精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的鹽，作為和酸性氨基酸的鹽，例如可和天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
在本發(fā)明的原料化合物(11a)中，R1是乙基，X1是氯原子的化合物
本反應式中的起始化合物(11c)的制造方法是公知的，例如在“四面體”，28卷，5923頁(1972)，和30卷，3753頁(1974)中記載的方法或以它為標準的方法進行制造。
本發(fā)明中的原料化合物(11a)是R1為乙基、X1為氯原子，n為1的化合物 n為2的化合物 的制造方法是公知的，例如在美國化學學會期刊，101卷，6981頁(1979)中記載的方法，或以它為標準的方法進行制造。
本發(fā)明中原料化合物(11a)，是R1為甲基、X1為氯原子、n為2的化合物 的制造方法是公知的，例如生物有機和藥物化學通訊，5卷，325頁(1995)中記載的方法，或以它為標準的方法進行制造。
本發(fā)明中的原料化合物(11a)中所含的其他化合物，也可按照上述方法或以它為標準的方法進行制造。
本發(fā)明中的原料化合物(11b)、(1y)，例如，可分別按以下所示反應的方法進行制造。 [式中各符號的意義同前] [式中各符的意義同前]化合物(1y)中，M為氫原子、R2為甲基、Ar為苯基、n為2。式 表示的基的化合物 的制造方法是公知的，例如在“美國化學學會期刊”，101卷、6981頁(1979)中記載的方法，或以它為標準的方法進行制造。
利用上述方法獲得的原料化合物或合成中間體，可以使用自身公知的方法，例如，萃取、濃縮、中和、過濾、結晶、再結晶、色譜法、薄層色譜法等，可分別單獨分離、精制。不進行分離的該反應混合物可用作下一工序的原料。
獲得的原料化合物或合成中間體，其式 [式中n的意義同前]表示的基，是作為以式 [式中n的意義同前]表示的基的化合物，和式 [式中n的意義同前]表示的基的化合物的混合物獲得時，可以使用公知的異構體分離方法進行分離，例如，用醋酸乙酯／水作溶劑的硅膠色譜法、用甲醇／水／醋酸作溶劑的十八烷基柱色譜法，將這些異構體化合物進行分離。
[式中n的意義同前]表示的基，是作為以式 [式中n的意義同前]表示的基的化合物，和以式 [式中n的意義同前]表示的基的化合物的混合物而獲得時，可采用同樣方法將異構體化合物進行分離。
本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)，以低毒性，具有抑制一氧化氮(NO)產生的作用，和具有抑制TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥性細胞因子產生的作用，可用作以下疾病的治療藥和／或預防藥。哺乳動物(例如，貓、牛、犬、馬、羊、猴、人等)的心臟疾病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、中樞神經系疾病、感染性疾病、敗血癥、敗血休克等病癥，例如，敗血癥、內毒素休克、外毒素休克、心率不全、休克、低血壓、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、骨炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、應激性胃潰瘍、節(jié)段性腸炎、自身免疫疾病、內臟器官移植后的組織障礙和排斥反應、虛血再灌流障礙、急性冠狀微小血管栓、休克性血管栓(多發(fā)性血管內血液凝固綜合病癥(DIC)等)、虛血性腦障礙、動脈硬化、惡性貧血、凡科尼綜合征貧血、鐮刀形紅細胞性貧血病、胰炎、腎變病綜合癥、腎炎、腎不全、胰島素依賴性糖尿病、胰島素非依賴性糖尿病、肝性血卟啉癥、酒精中毒、帕金森氏病、慢性白血病、急性白血病、腫瘤、骨髓病、抗癌劑副作用衰竭、幼兒和成人性呼吸緊迫綜合癥、肺氣腫、癡呆、阿耳茨海默病、多發(fā)性硬化癥、維生素E缺乏癥、老齡化癥、日曬病、肌營養(yǎng)障礙、心肌炎、心肌癥、心肌梗塞、心肌梗塞后遺癥、骨質疏松癥、肺炎、肝炎、干癬、疼痛、白內障、流行性感冒感染癥、瘧疾、人免疫不全病毒(HIV)感染癥、放射性損傷、燒傷、體外受精效率化、高鈣血癥、僵硬性脊椎炎、骨質減少癥、白塞病、骨軟化癥、骨折、急性細菌性髓膜炎、纏繞桿菌熱原質感染癥、侵襲性葡萄球菌感染癥、結核、全身性真菌感染癥、皰疹病毒感染癥、水痘-帶狀皰疹病毒感染病、人乳頭瘤病毒感染癥、急性病毒腦炎、腦炎、哮喘、過敏性皮炎、過敏性鼻炎、逆流性食道炎、發(fā)燒、高膽甾醇血癥、高甘油脂血癥、高脂血癥、糖尿病性合并癥、糖尿病性腎癥、糖尿病性神經損傷、糖尿病性視網膜癥、痛風、胃張力缺乏、痔、全身性紅斑狼瘡、脊髓損傷、失眠癥、精神分裂癥、癲癇、肝硬變、肝不全、不穩(wěn)定心絞痛、心瓣膜癥、透析引起的血小板減少癥、急性虛血性腦溢血、急性期腦血栓癥、癌轉移、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色腫瘤、何杰金氏病、非何杰金氏性淋巴瘤等。
本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)對人給藥時，以其本身或與藥理學允許的載體、賦形劑、稀釋劑等進行混合，作為口服劑(如，散劑、丸劑、片劑、囊劑等)、非口服劑(如，注射劑、外用劑(如，經鼻給藥制劑、經皮膚給藥制劑等)、栓劑(例，直腸栓劑、陰道栓劑等)等的藥物組合物，可經口服或非口服而安全給藥。
這些制劑，例如，在制劑制造中，可采用通常一般使用的本身公知的方法進行制造。制劑中，本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)的配比，雖然按其形態(tài)而不同，但是，例如上述口服劑中，優(yōu)選為約10～95重量％，例如，上述非口服劑中，優(yōu)選為約0．001-95重量％。
例如，注射劑，可將本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)，按常法，與助溶劑(如，β-環(huán)糊精類等)、分散劑(吐溫(Tween)80(ァトラスパゥダ社制、美國)、HCO60(日光化學公司制)、羧甲基纖維素、海藻酸鈉等)、防腐劑(例，對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、芐基醇、氯丁醇等)、等滲劑(如，氯化鈉、甘油、山梨醇、葡萄糖等)一起形成水性注射劑，或者，在植物油(例，橄欖油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等)、丙二醇等中，適當溶解，懸浮或乳化，也可形成油性注射劑。
口服制劑，在本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)中，例如適當添加賦形劑(如，乳糖、白糖、淀粉等)、崩解劑(例，淀粉、碳酸鈣等)、粘合劑(如，淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等)或潤滑劑(例，滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)，壓縮成形，接著，根據(jù)需要，為了掩蔽味道，腸溶性或持久性，可用本身公知的方法實施包覆等而制造。作為包覆劑，可使用羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、吐溫80、普爾羅尼克(プルロニツク)F68、乙酰鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、乙酰琥珀酸羥甲基纖維素、オィドラギツド(ロ-ム社制、西德、甲基丙烯酸、丙烯酸共聚物)、色素(如，氧化鈦、紅色氧化鐵等)等。
本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)可以以固體狀、半固體狀或液態(tài)狀的外用藥使用。
例如，制造固體外用藥，將本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)，原樣或添加賦形劑(例，甘油、甘露醇、淀粉、微晶纖維素等)、增粘劑(例，天然膠類、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等)等，混合，而制成粉狀組合物?？砂凑粘７ㄖ圃彀牍虪钔庥脛詈靡运曰蛴托缘哪z劑或軟膏劑使用。制造液狀的外用劑，可采用制造注射劑的方法或以它為準的方法，形成油性或水性的懸浮劑。
在固體狀、半固體狀或液狀的外用劑中，可適當加入pH調節(jié)劑(如，碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)、防腐劑(如、對羥基苯甲酸乙酯類、氯丁醇、氯化芐烷胺等)等。具體地，例如，將凡士林、羊毛脂等作基劑制成軟膏劑，每1g中通常含有0．1～100mg的本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)，就可使用。
也可以將本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)制成油性或水性的固體、半固體狀或液狀的栓劑。作為制造栓劑時的油性基劑，例如可使用高級脂肪酸的甘油酯(例，可可脂、ゥィテツプゾ-ル類(ダィナマィトノ-ベル社制)等)、中級脂肪酸(例，ミゲリオ-ル酸(ダイナマイトノ-ベル)社制)等)、或植物油(例，芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。作為水性基劑，例如可用聚乙二醇類、丙二醇等。作為水性凝膠基劑，例如可用天然膠類、纖維素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)的服用量，根據(jù)年齡、體重、癥狀、劑型、給藥方法，施用期限等而不同，例如，一個敗血癥患者(成人，體重約60kg)，作為本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)，一天用量約0．01～1000mg／kg，優(yōu)選為0．01～100mg／kg，更好0．1-100mg／kg，0．1-50mg／kg尤其好。其中，尤以1．5-300mg／kg，一天1次，分數(shù)次口服或經口服用。不用說，上述給藥量隨各種條件而變動，大多數(shù)情況，用量少于上述給藥量，但也有必要時要超出上述范圍的使用量。
實施發(fā)明的最佳方案以下描述參考例、實施例、制劑例和試驗例以具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些。
1HNMR光譜，作為內標，使用四甲基硅烷，以バリアンジュミニ200(200MHz)型的光譜儀進行測定，以ppm表示總δ值。混合溶劑中，在()內表示的數(shù)值是各溶劑的容量混合比．％，在沒有特別指出時，表示重量百分比，硅膠色譜中的溶劑比，表示混合溶劑的容量比。
所謂高極性非對映異構體是指在同一條件下(例如，可使用醋酸酯／己烷等作溶劑)，在比較順相薄層色譜法的Rf值時，Rf值小的非對映異構體，低極性非對映異構體是指Rf值大的非對映異構體。
實施例中各符號的意義如下。
S單線 d雙重線t三重線q四重線dd雙二重線 tt三個三重線m多重線br幅寬J偶合常數(shù)實施例參考例1將醋酸(120ml)加入到過氧硼酸鈉·四水合物(22．3g)中，加熱到50-55℃，向其中在2小時內滴加2-巰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(9．0g)的醋酸(15ml)溶液。50-55℃下攪拌3小時，80-85℃下攪拌5小時，將反應液減壓濃縮，向殘留物中加入乙腈(200ml)，室溫下攪拌3小時，濾出生成的不溶物。將不溶物用乙腈(500ml)洗滌，將濾液和洗液合并，減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙腈(150ml)中，室溫下攪拌2小時。濾出生成的不溶物，將濾液減壓濃縮，向殘留物中加入二異丙醚(300ml)，濾出析出的粉末，得到含有無機物的2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯的白色粉末(18．8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．17(3H，t，J=7Hz)，1．53(4H，br)，2．08-2．09(2H，m)，2．22-2．24(2H，m)，3．99(2H，q，J=7Hz)。
參考例2將醋酸(400ml)加入到過氧硼酸鈉·四水合物(74．3g)中，加熱到50-55℃，在2小時內向其中滴加2-巰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(30．0g)的醋酸(50ml)溶液。在50-55℃下攪拌3小時，80-85℃下攪拌5小時，將反應液減壓濃縮。向殘留物中加入乙腈(660ml)，室溫下攪拌1小時，濾出生成的不溶物。用乙腈(50ml)洗滌不溶物，將濾液和洗液合并，減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙腈(500ml)中，室溫下攪拌2小時。濾出生成的不溶物，將濾液減壓濃縮，向殘留物中加入二異丙醚(1000ml)，濾出析出的粉末，得到含無機物的2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯的白色粉末(55g)。0℃下，1小時內，向該產品中滴加亞硫酰二氯(150ml)后，80-85℃下攪拌20小時。將反應液減壓干燥，向殘留物中加入醋酸乙酯(300m)、稀食鹽水(400ml)、進行分層，用醋酸乙酯(200ml)萃取水相。將收集的醋酸乙酯層用飽和食鹽水(200ml)洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥，蒸餾去除溶劑，將得到的殘留物進行硅膠快速柱色譜法(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／8→醋酸乙酯／己烷=1／5)，進行精制，得到2-氯磺酰-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯(21．5g)的黃色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1．38(3H，t，J=7．0Hz)，1．70-1．89(4H，m)，2．52-2．67(4H，m)，4．30(2H，q，J=7．0Hz)。
元素分析值C9H13ClO4S計算值(％)C44．77，H，5．18實測值(％)C，42．73，H，5．15熔點31．5-32．5℃參考例3將醋酸(57ml)加入到過氧硼酸鈉·四水合物(10．6g)中，加熱到50-55℃，在2小時內向其中滴加2-巰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙基酯(3．9g，按“四面體”，30卷，3753頁(1974)中記載的方法合成)的醋酸(7ml)溶液。50-55℃下攪拌3小時，80-85℃下攪拌5小時，將反應液減壓濃縮。向殘留物中加入乙腈(100ml)，室溫下攪拌12小時，濾出生成的不溶物。用乙腈(10ml)洗滌不溶物，將濾液和洗液合并，減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙腈(70ml)中，室溫下攪拌2小時。濾出生成的不溶物，將濾液減壓濃縮。向殘留物中加入二異丙醚(20ml)，濾出析出的粉末，得到含無機物的2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯的白色粉末(7．8g)。將該產品(1．0g)溶解在亞硫酰二氯(3ml)中、80-90℃下攪拌15小時。將反應液減壓干燥，將殘留物溶解在醋酸乙酯(50ml)中，將得到的溶液依次用水(50ml)，飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將得到的殘留物進行硅膠快速柱色譜(洗脫液∶醋酸乙酯／己烷=1／5)，以進行精制，得到2-氯磺?；?1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙酯(153．7mg)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1．35(3H，t，J=7．0Hz)，2．18(2H，qwintet，J=8．0Hz)，2．92-3．08(4H，m)，4．33(2H，q，J=7．0Hz)。
參考例4將醋酸(37ml)加入到過氧硼酸鈉·四水合物(6．8g)中，加熱到50-55℃，1小時內向其中滴加2-巰基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙基酯(3．0g，按“四面體”，30卷，3753頁(1974)中記載的方法合成)的醋酸(15ml)溶液。50-55℃下攪拌3小時，80-85℃下攪拌5小時，將反應液減壓濃縮。向殘留物中加入乙腈(100ml)，室溫下攪拌3小時，濾出生成的不溶物。用乙腈(10ml)洗滌不溶物，將濾液和洗液合并，減壓濃縮后，將殘留物溶于乙腈(70ml)中，室溫下攪拌1小時。濾出生成的不溶物，將濾液減壓濃縮。向殘留物中加入二異丙醚(100ml)，濾出析出的粉末，得到含無機物的2-磺基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙基酯的白色粉末(3．4g)。將該產品(1．5g)溶解在亞硫酰二氯(4ml)中，80-90℃下攪拌15小時。將反應液減壓干燥，將殘留物溶解在醋酸乙酯(30ml)中，將得到的溶液用飽和食鹽水(30ml×2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將得到的殘留物進行硅膠快速柱色譜(洗脫液∶醋酸乙酯／己烷=1／8)，進行精制，得到2-氯磺酰-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙基酯(590mg)的茶色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1．34(3H，t，J=7．4Hz)，1．60-2．00(6H，m)，2．40-2．90(4H，m)，4．29(2H，q，J=7．4Hz)。
參考例5向實施例1得到的6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氯磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙基酯(化合物1，210mg)的乙腈(29ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(29ml)，55℃下攪拌12小時，將反應液減壓濃縮后，將殘留物進行CHP-20P柱色譜(洗脫液∶水→甲醇／水=1／1)，進行精制。將溶出液減壓濃縮后，將殘留物溶解在水(5ml)中，進行冷凍干燥，得到6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氯磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸鈉鹽(43mg)白色粉末。
1H-NMR(D2O)δ1．65-2．40(6H，m)，4．55(1H，d，J=3．0Hz)，6．86(1H，t，J=3．4Hz)，7．19-7．33(2H，m)，7．50(1H，t，J=9．0Hz)。
元素分析值C13H12ClFNO4SNa·H2O計算值(％)C，41．78，H，3．78，N，3．75
實測值(％)C，41．52，H，3．55，N，3．84SIMS356(MH+)參考例6將2，4-二氟硝基苯(8．0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(110ml)中，再向其中加入1H-1，2，4-三唑(3．47g)和碳酸鉀(6．95g)，在氮氣氣氛下，在70℃下攪拌20小時。用醋酸乙酯稀釋反應液，加水洗滌。用醋酸乙酯萃取水相，合并醋酸乙酯相，用水洗滌5次，接著用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠柱色譜法(醋酸乙酯／己烷=1∶1．3)，進行精制。將目的洗脫成分減壓濃縮，將殘留物用醋酸乙酯和二異丙醚的混合液進行結晶，得到1-(3-氟-4-硝基苯)-1H-1，2，4-三唑(5．29g)的黃色粉末晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ7．32-7．42(2H，m)，8．13(1H，dd，J=9．8Hz，5．0Hz)，8．15(1H，s)，8．43(1H，s)。
元素分析值C8H5FN4O2計算值(％)C，46．16，H，2．42，N，26．92實測值(％)C，45．98，H，2．43，N，2．85熔點90-91℃參考例7將1-(3-氟-4-硝基苯)-1H-1，2，4-三唑(3．06g)溶解在乙醇(100ml)中，在氫氣氣氛下再向其中加入10％鈀-碳(50％含水量，612mg)，室溫下攪拌1小時。濾出催化劑后，將濾液減壓濃縮。用醋酸乙酯稀釋殘留物，將得到的溶液依次用水、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠柱色譜法(醋酸乙酯／己烷=1∶2)，進行精制，將目的洗脫成分減壓濃縮，將殘留物用醋酸乙酯和二異丙醚的混合液進行結晶，得到1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(1．68g)的黃色粉末結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ4．41(2H，br)，6．78-6．85(1H，m)，6．96-7．05(2H，m)，8．16(1H，s)，8．37(1H，s)。
元素分析值C8H7FN4計算值(％)C，53．93，H，3．96，N，31．45實測值(％)C，54．07，H，3．82，N，31．55熔點103-104℃參考例8
將4-氨基-3-氯安息香酸甲基酯(5．65g，按合成，1985，699中記載的方法合成)溶解在四氫呋喃(112ml)中，在氮氣氣氛中，向其中加入碳酸氫鈉(7．67g)的水溶液和氯甲酸芐酯(39．1ml)，室溫下攪拌22．5小時。將反應液用醋酸乙酯萃取，將醋酸乙酯相用水洗滌3次，用飽和食鹽水洗滌2次。用硫酸鎂將醋酸乙酯相干燥后，減壓下餾出去溶劑，將殘留物進行硅膠柱色譜法(醋酸乙酯／己烷=1∶7)，進行精制。將目的洗脫成分減壓濃縮，將殘留物用醋酸乙酯和二異丙醚的混合液進行結晶，得到4-芐氧羰氨基-3-氯安息香酸甲酯(7．51g)白色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ3．91(3H，s)，5．25(2H，s)，7．38-7．44(6H，m)，7．95(1H，dd，J=8．8Hz，2．0Hz)，8．06(1H，d，J=2．0Hz)，8．33(1H，d，J=8．8Hz)。
元素分析值C16H14CINO4計算值(％)C，60．10，H，4．41，N，4．38實測值(％)C，60．21，H，4．42，N，4．22熔點107．5-108．5℃參考例9將叔-丁醇鉀(24．7g)溶解在二甲基亞砜(221ml)中，再向其中加入4-芐氧羰氨基-3-氯安息香酸甲酯(4．52g)，室溫下攪拌25分鐘，將反應液注入水(200ml)中，再加入1N鹽酸(225ml)以形成酸性后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水依次洗滌醋酸乙酯層，用硫酸鎂干燥。減壓下餾去溶劑，將殘留液進行硅膠柱色譜法(醋酸乙酯／己烷=2∶5)，進行精制。將目的餾分減壓濃縮，得到4-芐氧羰氨基-3-氯安息香酸(2．47g)白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3．34(1H，br)，5．20(2H，s)，7．34-7．47(5H，m)，7．86(2H，s)，7．87(1H，s)，7．93(1H，s)，9．40(2H，s)。
元素分析值C15H12CINO4計算值(％)C，58．93，H，3．96，N，4．58實測值(％)C，58．85，H，3．93，N，4．55熔點181．5-182．5℃參考例10將4-芐氧羰氨基-3-氯安息香酸(0．80g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(24．0ml)中，室溫下，向其中加入甘氨酸叔-丁酯(0．44g)和三乙胺(0．77ml)，冰冷下滴加氨基磷酸二乙酯(0．43ml)，在氮氣氣氛、室溫下攪拌30分鐘。將反應液用醋酸乙酯稀釋，加水洗滌。分離醋酸乙酯相，用醋酸乙酯萃取水相，將醋酸乙酯相合并，用水洗滌3次，用飽和食鹽水洗滌2次后，用硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑，將殘留物用醋酸乙酯和二異丙醚的混合液進行結晶，得到叔-丁基N-(4-芐氧羰氨基-3-氯苯甲?；?甘氨酸酯(0．93g)的白色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1．51(9H，s)，4．12(2H，d，J=5．0Hz)，5．24(2H，s)，6．58(1H，t，J=5．0Hz)，7．37-7．45(6H，m)，7．68(1H，dd，J=8．6Hz，2．0Hz)，7．89(1H，d，J=2．0Hz)，8．32(1H，d，J=8．6Hz)。
元素分析值C21H23CIN2O5計算值(％)C，60．22，H，5．53，N，6．69實測值(％)C，60．27，H，5．50，N，6．69熔點163-164℃參考例11將叔-丁基N-(4-芐氧羰氨基-3-氯苯甲?；?甘氨酸酯(0．80g)溶解在四氫呋喃(30ml)中，在氫氣氣氛下向其中加入10％鈀-碳(50％含水量，160mg)，室溫下攪拌1．5小時，濾去催化劑后，用醋酸乙酯稀釋濾液，用水洗3次，用飽和食鹽水洗滌2次。將醋酸乙酯相用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠柱色譜(醋酸乙酯／己烷=1∶1)，進行精制。將目的洗脫成分減壓濃縮，將殘留物用二異丙醚和己烷的混合液進行結晶，得到叔丁基N-(4-氨基-3-氯苯甲?；?甘氨酸酯(0．49g)的白色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1．50(9H，s)，4．11(2H，d，J=5．0Hz)，4．38(2H，s)，6．47(1H，m)，6．75(1H，d，J=8．4Hz)，7．54(1H，dd，J=8．4Hz，2．0Hz)，7．77(1H，d，J=2．0Hz)。
元素分析值C13H17CIN2O3計算值(％)C，54．84，H，6．02，N，9．84實測值(％)C，54．56，H，5．85，N，9．54熔點116-117℃參考例12將1N氫氧化鈉水溶液(288ml)加入到實施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(3，2．5g)的乙腈(288ml)溶液中，55℃下攪拌12小時。減壓下濃縮反應液后，將殘留物進行CHP-20P柱色譜(洗脫液∶水→甲醇／水=1／1)，進行精制。將洗脫液減壓濃縮后，將殘留物溶解于水(10ml)中，進行冷凍干燥，得到6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸鈉鹽(0．50g)的白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．50-1．65(2H，m)，1．78-2．41(4H，m)，4．13(1H，d，J=4Hz)，6．88-6．98(2H，m)，7．09-7．20(1H，m)，7．42(1H，dt，J=9．0Hz，6．2Hz)。
元素分析值C13H12F2NO4SNa·H2O計算值(％)C，43．70，H，3．95，N，3．92實測值(％)C，44．17，H，3．86，N，3．57SIMS340(MH+)將6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸鈉鹽(0．48g)溶解在水(100ml)中，用1NHCl調整到pH1-2后，用醋酸乙酯(100ml)萃取。將醋酸乙酯層用水洗(100ml×2)，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑。將殘留物用二異丙醚進行結晶，得到6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸(0．44g)的白色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．56-1．78(2H，m)，2．00-2．41(4H，m)，4．31(1H，d，J=4．2Hz)，7．08(2H，br)，7．26-7．37(1H，m)，7．44-7．56(1H，m)，9．80(1H，br)，12．38(1H，br)。
元素分析值C13H13F2NO4S計算值(％)C，49．21，H，4．13，N，4．41實測值(％)C，49．47，H，4．16，N，4．62SIMS317(M+)參考例13乙基2-氧代-5-苯基環(huán)己烷羧酸酯(57．5g)[按化學和藥物通報(Chemical& Pharmaceutical Bulletin)、20卷、277頁(1972)中記載的方法合成]，以和“四面體”，30卷、3753頁(1974)中記載的方法相同的操作方法進行反應，得到乙基2-巰基-5-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(29．3g)的淡黃色粉末晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1．27(3H，t，J=7．2Hz)，1．76-2．05(2H，m)，2．28-2．91(5H，m)，4．10(1H，s)，4．21(2H，q，J=7．2Hz)，7．19-7．38(5H，m)。
元素分析值C15H18O2S計算值(％)C，68．67，H，6．92
實測值(％)C，68．86，H，6．82參考例14將過氧硼酸鈉·四水合物(35．2g)加入醋酸(200ml)中，加熱到50-55℃，2小時內，向其中滴加參考例13中合成的乙基2-巰基-5-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(20g)的醋酸(200ml)溶液。50-55℃下攪拌3小時，80-85℃下攪拌5小時，將反應液減壓濃縮。向殘留物中加入乙腈(500ml)，室溫下攪拌1小時，濾出生成的不溶物，將不溶物用乙腈(20ml)洗滌，將濾液和洗液合并，減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙腈(500ml)和甲醇(500ml)的混合溶液中，室溫下攪拌2小時。濾出生成的不溶物，將濾液減壓濃縮。向殘留物中加入二異丙醚(500ml)，濾出析出的粉末，得到含無機物的乙基5-苯基-2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的白色粉末(40．4g)。
0℃下，1小時內，向該產品中(10g)滴加亞硫酰二氯(30ml)后，85-90℃下攪拌7小時。將反應液減壓干燥，將殘留物溶解在醋酸乙酯(50ml)中，將得到的溶液依次用水(50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，將得到的殘留物進行硅膠快速柱色譜(洗脫液∶醋酸乙酯／己烷=1／8)。進行精制，得到乙基2-氯磺酰基-5-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(4．8g)的淡黃色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1．37(3H，t，J=7．4Hz)，1．85-2．02(1H，m)，2．14-2．26(1H，m)，2．56-3．02(5H，m)，4．31(2H，q，J=7．4Hz)，7．19-7．40(5H，m)。
參考例15將乙基5-叔-丁基-2-氧代環(huán)己烯羧酸酯(50．7g)[捷克化學通訊文集(Collect．Czech．Chem．Commun)，19．76，41，2928中記載的方法合成]，以和四面體(Tetrahedron)，1974，30，3753中記載的方法相同的操作法進行反應，得到乙基5-叔-丁基-2-巰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(39．6g)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0．90(9H，s)，1．22-1．34(1H，m)，1．32(3H，t，J=7．2Hz)，1．75-2．03(3H，m)，2．40-2．67(3H，m)，3．91(1H，s)，4．24(2H，q，J=7．2Hz)。
元素分析值C13H22O2S計算值(％)C，64．42，H，9．15實測值(％)C，64．47，H，9．29參考例16
將過氧硼酸鈉·四水合物(38．2g)加入到醋酸(270ml)中，加熱到50-55℃，2小時內向其中滴加參考例15中合成的乙基5-叔-丁基-2-巰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(20．1g)的醋酸(31ml)溶液。50-55℃下攪拌3小時，80-85℃下攪拌7．5小時，將反應液減壓濃縮。向殘留物中加入乙腈(445ml)，室溫下攪拌3．5小時，濾出生成的不溶物，用乙腈(110ml)洗滌不溶物，將濾液和洗液合并，減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙腈(320ml)中，室溫下攪拌15小時。濾出生成的不溶物，將濾液減壓濃縮。向殘留物中加入二異丙醚(500ml)，濾出析出的粉末，減壓濃縮，得到含無機物的5-叔-丁基-2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙基酯的黃色油狀物(17．6g)。0℃下，0．5小時內向該產品(16．4g)中滴加亞硫酰二氯(49．2ml)后，85-90℃下攪拌7小時。將反應液減壓干燥，將殘留物中加入醋酸乙酯(200ml)、稀食鹽水(240ml)，進行分層，用醋酸乙酯(100ml)萃取水相，用飽和食鹽水(120ml)洗滌收集的醋酸乙酯相，用無水硫酸鈉干燥。餾出溶劑，將得到的殘留物進行硅膠柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／10)，進行精制，將目的洗脫成分減壓濃縮，再用己烷將殘留物結晶，得到乙基5-叔-丁基-2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(7．4g)的白色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ0．92(9H，s)，1．22-1．46(2H，m)，1．36(3H，t，J=7．2Hz)，2．04-2．35(2H，m)，2．45-2．65(2H，m)，2．79-2．92(1H，m)，4．31(2H，q，J=7．2Hz)。
元素分析值C12H21CIO4S計算值(％)C，50．56，H，6．85實測值(％)C，50．47，H，6．74參考例17將乙基5，5-二甲基-2-氧代環(huán)己烯羧酸酯(31．2g)[有機化學雜志，1953，18，661，中記載的方法合成]，以和四面體，1974，30，3753，中記載的方法相同的操作法進行反應，得到乙基5，5-二甲基-2-巰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(29．9g)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0．95(6H，s)，1．31(3H，t，J=7．0Hz)，1．43(2H，t，J=6．4Hz)，2．14(2H，t，J=2．0Hz)，2．45-2．55(2H，m)，3．88(1H，s)，4．22(2H，q，J=7．0Hz)。
元素分析值C11H18O2S計算值(％)C，61．64，H，8．47
實測值(％)C，61．40，H，8．68參考例18將過氧硼酸鈉·四水合物(46．3g)加入到醋酸(270ml)中，加熱到50-55℃，2小時內向其中滴加參考例17中合成的乙基5，5-二甲基-2-巰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(20．2g)的醋酸(30ml)溶液。50-55℃下攪拌3小時，80-85℃下攪拌8小時，將反應液減壓濃縮。向殘留物中加入乙腈(450ml)，室溫下攪拌4小時，濾出生成的不溶物，用乙腈(120ml)洗滌不溶物，將濾液和洗液合并，減壓濃縮后，將殘留物溶解于乙腈(330ml)中，室溫下攪拌15小時，濾出生成的不溶物，將濾液減壓濃縮。向殘留液中加入二異丙醚(300ml)，濾出析出的粉末，得到含無機物的乙基5，5-二甲基-2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的橙色油狀物(26．5g)。將該產品(26．3g)溶解于亞硫酰二氯(79ml)中，80-90℃下攪拌7．5小時。將反應液減壓干燥，將殘留物溶解于醋酸乙酯(150ml)中，向得到的溶液中加入稀食鹽水(200ml)，進行分層，將醋酸乙酯層用飽和食鹽水(100ml)洗滌2次后，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將得到的殘留物進行硅膠柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／8)，進行精制，得到乙基2-氯磺?；?5，5-二甲基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(12．4g)的褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1．02(6H，s)，1．34(3H，t，J=7．2Hz)，1．61(2H，t，J=6．6Hz)，2．31(2H，t，J=2．4Hz)，2．4-2．72(2H，m)，4．30(2H，q，J=7．2Hz)。
元素分析值C11H17CIO4S計算值(％)C，47．06，H，6．10實測值(％)C，47．46，H，6．10實施例1將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(7．11g)溶解于亞硫酰二氯(21．0ml)中，加熱回流14小時后，將反應液減壓干燥，向殘留物中加入己烷(30ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯。向該產品中加入醋酸乙酯(20ml)，將得到的混合液，加入到由4-氯-2-氟苯胺(3．64g)、三乙胺(3．41ml)、醋酸乙酯(54ml)所形成的混合液中，室溫下攪拌18小時，向反應液中加入醋酸乙酯(50ml)和水(200ml)，進行分相。將醋酸乙酯相用稀食鹽水(100ml×3)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，向殘留物中加入二異丙醚(8ml)，濾出析出的結晶。將得到的結晶用醋酸乙酯(8ml)洗滌，得到乙基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物1∶1．60g)的無色針狀晶體。將母液和洗液合并，進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷／=1／5→1／4)，將洗脫組分減壓濃縮后，將殘留物用醋酸乙酯-二異丙醚進行結晶，再得到化合物1(1．41g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．10(3H，t，J=7．2Hz)，1．57-1．82(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，4．02(2H，q，J=7．2Hz)，4．32(1H，d，J=4．4Hz)，7．12(1H，t，J=3．4Hz)，7．23-7．31(1H，m)，7．45-7．54(2H，m)，10．04(1H，s)。
元素分析值C15H17CIFNO4S計算值(％)C，49．79；H，4．74；N，3．87實測值(％)C，49．93；H，4．72；N，4．09實施例2將碘化甲基(118mg)、碳酸鉀(191mg)加入到實施例1中得到的乙基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物1；250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2．5ml)溶液中，室溫下攪拌1小時，用醋酸乙酯(30ml)稀釋反應液，水洗(30ml×2)，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，進行精制，得到乙基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基氨磺?；鵠-1-環(huán)乙烯-羧酸酯(化合物2；250mg)的無色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．17(3H，t，J=7．2Hz)，1．56-2．44(6H，m)，3．19(3H，s)，4．12(2H，q，J=7．2Hz)，4．64(1H，d，J=4．4Hz)，7．16(1H，t，J=3．6Hz)，7．33-7．39(1H，m)，7．54-7．62(2H，m)。
元素分析值C16H19CIFNO4S計算值(％)C，51．13；H，5．10；N，3．73實測值(％)C，50．91；H，5．10；N，3．64．實施例3將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(2．0g)溶解于亞硫酰二氯(5．9ml)中，加熱回流14小時后，將反應液減壓干燥。向殘留物中加入己烷(10ml)，減壓干燥；此操作重復3次，得到乙基2-氯磺酰-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯，向該產品中加入醋酸乙酯(15ml)，在冰冷卻下，將得到的混合液加入到由2，4-二氟苯胺(1．29g)、三乙胺(2．0ml)、醋酸乙酯(10ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌20小時。將反應液用醋酸乙酯(100ml)稀釋，用稀食鹽水(150ml×3)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑。向殘留物中加入二異丙醚(6ml)，濾出析出的結晶，得到乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物3；0．61g)的無色針狀晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．46-1．82(2H，m)，1．97-2．50(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．28(1H，d，J=4．8Hz)，7．04-7．15(2H，m)，7．29-7．54(2H，m)，9．86(1H，brs)。
元素分析值C15H17F2NO4S計算值(％)C，52．17；H，4．96；N，4．06實測值(％)C，52．27；H，4．84；N，3．98．實施例4將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．67g)溶解于亞硫酰二氯(2．0ml)中，加熱回流8小時后，將反應液減壓干燥。加入己烷(8ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯。向該產品中加入醋酸乙酯(5ml)，冰冷卻下，將得到的混合液加入到由2，6-二異丙苯胺(0．89g)、三乙胺(0．70ml)、醋酸乙酯(8ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌20小時。將反應液用醋酸乙酯(20ml)稀釋，用水(40ml)，稀食鹽水(40ml×3)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／20→1／9)，進行精制，得到乙基6-[N-(2，6-二異丙苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物4；0．12g)的無色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0．99(3H，t，J=7．2Hz)，1．15(12H，d，J=6．6Hz)，1．58-2．60(6H，m)，3．39-3．52(2H，m)，3．97(2H，q，J=7．2Hz)，4．38(1H，d，J=5．4Hz)，7．05(1H，br)，7．15-7．31(3H，m)，8．96(1H，s)。
實施例5將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亞硫酰二氯(3．0ml)中，加熱回流8小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯，向該產品中加入醋酸乙酯(10ml)，冰冷卻下，將得到的混合液加入到由4-硝苯胺(0．69g)、三乙胺(0．70ml)、醋酸乙酯(8ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌14小時。將反應液用醋酸乙酯(60ml)稀釋，用稀食鹽水(50ml×3)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／2)，精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(4-硝苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物5；90g)淡黃色粉末晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．13(3H，t，J=7Hz)，1．60-1．85(2H，m)，1．96-2．46(4H，m)，3．90-4．16(2H，m)，4．46(1H，d，J=5Hz)，7．21(1H，t，J=3Hz)，7．38(2H，d，J=9Hz)，8．22(2H，d，J=9Hz)，10．92(1H，s)。
元素分析值C15H18N2O6S計算值(％)C，50．84；H，5．12；N，7．90實測值(％)C，50．80；H，4．99；N，7．93．實施例6將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．67g)溶解在亞硫酰二氯(2．0ml)中，加熱回流8小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥；此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯。向該產品中加入醋酸乙酯(12ml)，冰冷卻下，將得到的混合液加入到由苯胺(0．28g)、三乙胺(0．42ml)、醋酸乙酯(4ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌13小時。將反應液用醋酸乙酯(50ml)稀釋，用水(50ml)、0．2N鹽酸(50ml)、水(50ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，向殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，將第1洗脫成分減壓濃縮，將殘留物進行十八烷基(ODS)柱色譜(洗脫液甲醇／水=7／3)，進行精制。將洗脫液減壓濃縮，濾出析出的結晶，得到乙基2-(N-苯基氨磺酰)-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物7；37mg)的無色粉末晶體。再將第2洗脫成分減壓濃縮，將殘留物進行ODS柱色譜(洗脫液甲醇／水=7／3)，進行精制，將洗脫液減壓濃縮，將殘留物用甲醇-水進行結晶，得到乙基6-(N-氟氨磺酰基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物6∶56mg)無色針狀晶體。
化合物61H-NMR(DMSO-d6)δ1．14(3H，t，J=7．2Hz)，1．55-1．74(2H，m)，1．98-2．42(4H，m)，3．97-4．12(2H，m)，4．32(1H，d，J=4．8Hz)，7．02-7．35(6H，m)，10．03(1H，brs)。
元素分析值C15H19NO4S計算值(％)C，58．23；H，6．19；N，4．53實測值(％)C，58．28；H，6．19；N，4．55．化合物71H-NMR(DMSO-d6)δ1．23(3H，t，J=7．2Hz)，1．54(4H，br)，2．25(4H，br)，4．14(2H，q，J=7Hz)，7．02-7．32(5H，m)，10．13(1H，brs)。
元素分析值C15H19NO4S
計算值(％)C，58．23；H，6．19；N，4．53實測值(％)C，57．94；H，6．10；N，4．52實施例7將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(2．0g)溶解在亞硫酰二氯(5．0ml)中，加熱回流14小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯，將該產品溶解在醋酸乙酯(30ml)中，用稀食鹽水(30ml×2)、飽和食鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，將得到的油狀物和4-氯-2-氟苯胺(0．55g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，在室溫下攪拌18小時。向反應液中加入冰水(100ml)和醋酸乙酯(100ml)，進行分層，將醋酸乙酯相水洗(80ml×2)，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑。將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基2-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物9；44mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．06(3H，t，J=7．2Hz)，1．62(4H，br)，2．25(2H，br)，2．39(2H，br)，3．95(2H，q，J=7．2Hz)，7．23-7．37(2H，m)，7．47-7．52(1H，m)，10．11(1H，s)。
元素分析值C15H17ClFNO4S計算值(％)C，49．79；H，4．74；N，3．87實測值(％)C，49．84；H，4．76；N，3．92．實施例8將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．67g)溶解在亞硫酰二氯(2．0ml)中，加熱回流8小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(8ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯。向該產品中加入醋酸乙酯(10ml)，將得到的混合液，冰冷卻下加入到由4-甲氧苯胺(0．37g)、三乙胺(0．42ml)、醋酸乙酯(4ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌13小時。將反應液用醋酸乙酯(60ml)稀釋，用稀食鹽水(80ml)、10％磷酸水溶液(50ml)、稀食鹽水(50ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／2)，將洗脫液減壓濃縮，殘留物用醋酸乙酯-二異丙醚進行結晶，得到2-(4-甲氧苯基)-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物67；40mg)的無色針狀晶體。將母液濃縮后，進行ODS柱色譜(洗脫液甲醇／水=7／3)，進行精制，將洗脫液減壓濃縮，得到乙基2-[N-(4-甲氧苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物8；15mg)的無色粉末。
化合物81H-NMR(DMSO-d6)δ1．18(3H，t，J=7．0Hz)，1．54，1．56(4H，br)，2．25(4H，br)，3．72(3H，s)，4．08(2H，q，J=7．0Hz)，6．86(2H，d，J=8Hz)，7．07(2H，d，J=8Hz)，9．79(1H，brs)。
化合物671H-NMR(CDCl3)δ1．70-1．88(4H，m)，2．41-2．60(4H，m)，3．82(3H，s)，7．11(2H，d，J=9．0Hz)，7．31(2H，d，J=9．0Hz)。
元素分析值C14H15NO4S計算值(％)C，57．32；H，5．15；N，4．77實測值(％)C，57．41；H，5．01；N，4．78．實施例9將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．83g)溶解在亞硫酰二氯(2．4ml)中，加熱回流8小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯。向該產品中加入醋酸乙酯(10ml)，冰冷卻下將得到的混合液加入到由2-氟苯胺(0．40g)、三乙胺(0．50ml)、醋酸乙酯(5ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌14小時，將反應液用醋酸乙酯(30ml)稀釋，水洗(30ml)，將醋酸乙酯相用0．5N鹽酸(30ml)、水(30ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(2-氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物10；303mg)的無色針狀晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．58-1．82(2H，m)，2．05-2．46(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．32(1H，d，J=4．6Hz)，7．09-7．32(4H，m)，7．44-7．54(1H，m)，9．91(1H，brs)。
元素分析值C15H18FNO4S計算值(％)C，55．03；H，5．54；N，4．28實測值(％)C，55．08；H，5．28；N，4．32．實施例10將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亞硫酰二氯(3．0ml)中，加熱回流14小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯。向該產品中加入醋酸乙酯(12ml)，冰冷卻下，將得到的混合液加入到由3-氟苯胺(0．48g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌25小時，將反應液用醋酸乙酯(50ml)稀釋，水洗(50ml)，將醋酸乙酯相用0．5N鹽酸(50ml)，水(50ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／異烷=1／3)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(3-氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物11；250mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．16(3H，t，J=7．0Hz)，1．60-1．80(2H，m)，2．00-2．33(4H，m)，3．98-4．15(2H，m)，4．37(1H，d，J=4．8Hz)，6．87(1H，dt，J=8．4Hz，2．2Hz)，7．00-7．17(3H，m)，7．34(1H，dt，J=8．4Hz，7．0Hz)，10．33(1H，brs)。
元素分析值C15H18FNO4S計算值(％)C，55．03；H，5．54；N，4．28實測值(％)C，55．09；H，5．44；N，4．33．實施例11將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．72g)溶解在亞硫酰二氯(2．1ml)中，加熱回流5小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯，向該產品中加入醋酸乙酯(10ml)，冰冷卻下將得到的混合液加入到由4-氟苯胺(0．34g)、三乙胺(0．43ml)、醋酸乙酯(4ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌40小時，將反應液用醋酸乙酯(30ml)稀釋，用水(30ml)、0．5N鹽酸(30ml)，水(30ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，減壓餾去第1洗脫成分后，將殘留物用二異丙醚進行結晶，得到2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物68；33mg)的白色粉末晶體。減壓餾去第2洗脫成分后，將殘留物用醋酸乙酯二異丙醚進行結晶，得到白色粉末晶體。將該產品進行ODS柱色譜(洗脫液甲醇／水=7／3)，進行精制，將洗液減壓濃縮，過濾析出的結晶，得到乙基6-[N-(4-氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物12；36mg)的無色針狀晶體。將第1洗脫成分用醋酸乙酯-二異丙醚進行結晶時的母液減壓濃縮后，進行ODS柱色譜(洗脫液甲醇／水=7／3)，進行精制，得到乙基2-[N-(4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物18；25mg)的無色粉末晶體。
化合物121H-NMR(DMSO-d6)δ1．14(3H，t，J=7．2Hz)，1．55-1．77(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，3．97-4．13(2H，m)，4．28(1H，d，J=4．2Hz)，7．10-7．28(5H，m)，10．03(1H，brs)。
元素分析值C15H18NO4S計算值(％)C，55．03；H，5．54；N，4．28實測值(％)C，54．69；H，5．43；N，4．38化合物181H-NMR(DMSO-d6)δ1．20(3H，t，J=7．2Hz)，1．54(4H，br)，2．25(4H，br)，4．11(2H，q，J=7．2Hz)，7．12(2H，s)，7．16(2H，s)，10．11(1H，brs)。
元素分析值C15H18NO4S計算值(％)C，55．03；H，5．54；N，4．28實測值(％)C，55．07；H，5．35；N，4．33．化合物681H-NMR(DMSO-d6)δ1．75-1．88(4H，m)，2．42-2．64(4H，m)，7．40-7．49(4H，m)。
元素分析值C13H12FNO3S計算值(％)C，55．51；H，4．30；N，4．98實測值(％)C，55．44；H，4．24；N，4．94．實施例12將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亞硫酰二氯(3．0ml)中，加熱回流12小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯。向該產品中加入醋酸(14ml)，冰冷卻下將得到的混合液加入到由2，6-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌64小時。將反應液用醋酸乙酯(80ml)稀釋，水洗(l00ml)。將醋酸乙酯相用0．5N鹽酸(100ml×2)，稀食鹽水(100ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑。將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／3)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(2，6-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物13；135mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．00(3H，t，J=7．0Hz)，1．59-1．88(2H，m)，2．08-2．56(4H，m)，3．97(2H，dq，J=7．0Hz，1．4Hz)，4．39(1H，d，J=5．0Hz)，7．07-7．25(3H，m)，7．34-7．50(1H，m)，9．70(1H，brs)。
元素分析值C15H17F2NO4S計算值(％)C，52．17；H，4．96；N，4．06實測值(％)C，51．76；H，4．88；N，4．04．實施例13將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亞硫酰二氯(3．0ml)中，加熱回流9小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯，向該產品中加入醋酸乙酯(14ml)，冰冷卻下將得到的混合液加入到由2，3-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌15小時，將反應液用醋酸乙酯(80ml)稀釋，水洗(100ml)，將醋酸乙酯相用1N鹽酸(100ml×2)，稀食鹽水(100ml×3)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(2，6-二氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物14；310mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．83(2H，m)，1．98-2．43(4H，m)，4．02(2H，q，J=7．0Hz)，4．38(1H，d，J=4．4Hz)，7．13-7．36(4H，m)，10．22(1H，s)。
元素分析值C15H17F2NO4S計算值(％)C，52．17；H，4．96；N，4．06實測值(％)C，52．18；H，4．88；N，4．11．實施例14將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亞硫酰二氯(3．0ml)中，加熱回流24小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯。向該產品中加入醋酸乙酯(14ml)，冰冷卻下將得到的混合液加入到由2，5-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌22小時。將反應液用醋酸乙酯(80ml)稀釋，水洗(100ml)，將醋酸乙酯相用1N鹽酸(100ml×2)，稀食鹽水(100ml×3)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑。將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(2，5-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物15；200mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．13(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．82(2H，m)，2．05-2．43(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．38(1H，d，J=3．6Hz)，6．95-7．07(1H，m)，7．13-7．18(1H，m)，7．25-7．39(2H，m)，10．24(1H，brs)。
元素分析值C15H17F2NO4S計算值(％)C，52．17；H，4．96；N，4．06實測值(％)C，52．23；H，4．86；N，4．11．實施例15將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解到亞硫酰二氯(3．0ml)中，加熱回流23小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯，向該產品中加入醋酸乙酯(14ml)，冰冷卻下將得到的混合液加入到由3，4-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌21小時，將反應液用醋酸乙酯(80ml)稀釋，水洗(100ml)，將醋酸乙酯相用1N鹽酸(100ml×2)，稀食鹽水(100ml×3)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(3，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物16；170mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．16(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．80(2H，m)，1．98-2．42(4H，m)，3．99-4．15(2H，m)，4．34(1H，d，J=3．6Hz)，6．96-7．04(1H，m)，7．13-7．29(2H，m)，7．41(1H，dt，J=10．6Hz，9．0Hz)，10．29(1H，brs)。
元素分析值C15H17F2NO4S計算值(％)C，52．17；H，4．96；N，4．06實測值(％)C，52．29；H，4．78；N，4．04．實施例16將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亞硫酰二氯(3．0ml)中，加熱回流17小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯，向該產品中加入醋酸乙酯(14ml)，冰冷卻下將得到的混合液加入到由3，5-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌21小時，將反應液用醋酸乙酯(80ml)稀釋，水洗(100ml)。將醋酸乙酯相用1N鹽酸(100ml×2)，稀食鹽水(100ml×3)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑。將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／3)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物17；250mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1．18(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．82(2H，m)，1．96-2．44(4H，m)，3．99-4．16(2H，m)，4．42(1H，d，J=4．8Hz)，6．83-6．95(3H，m)，7．18(1H，t，J=4Hz)，10．59(1H，brs)。
元素分析值C15H17F2NO4S計算值(％)C，52．17；H，4．96；N，4．06實測值(％)C，52．22；H，5．01；N，4．12．實施例17將實施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物3；200mg)，利用高速液體色譜(CHIRAL PAK AD；洗脫液己烷／乙醇=9／1)分出2種光學異構體，分別得到1-乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物19；62mg)和d-乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物20；51mg)的白色粉末。
將上述化合物19(40mg)用二異丙醚(2ml)進行結晶，得到化合物19的白色粉末晶體(26mg)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．58-1．82(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．28(1H，d，J=4．6Hz)，7．04-7．15(2H，m)，7．28-7．54(2H，m)，9．85(1H，s)。
元素分析值C15H17F2NO4S計算值(％)C，52．17；H，4．96；N，4．06實測值(％)C，52．20；H，4．85；N，4．20．[α]D20-105．7°(c=0．5，甲醇中)。
將上述化合物20(35mg)用二異丙醚(2ml)進行結晶，得到化合物20的白色粉末晶體(18mg)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．58-1．82(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．28(1H，d，J=4．6Hz)，7．05-7．15(2H，m)，7．28-7．55(2H，m)，9．86(1H，brs)。
元素分析值C15H17F2NO4S
計算值(％)C，52．17；H，4．96；N，4．06實測值(％)C，52．10；H，4．83；N，4．21．[α]D20+105．9°(c=0．5，甲醇中)。
實施例18將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(2．0g)溶解在亞硫酰二氯(6ml)中，加熱回流15小時后，將反應液減壓干燥，向殘留物中加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯，向該產品中加入醋酸乙酯(20ml)，冰冷卻下將得到的混合液加入到由乙基氨茴酸酯(1．42g)、三乙胺(1．20ml)、醋酸乙酯(12ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌70小時，將反應液用醋酸乙酯(80ml)稀釋，用水(100ml)、1N鹽酸(100ml×2)，稀食鹽水(100ml×3)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜柱(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(2-乙氧羰基苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物21；0．44g)的無色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．12(3H，t，J=7．2Hz)，1．35(3H，t，J=7．2Hz)，1．62-1．84(2H，m)，1．92-2．35(4H，m)，3．85-4．10(2H，m)，4．35(2H，q，J=7．2Hz)，4．50(1H，d，J=4．2Hz)，7．15-7．23(2H，m)，7．60-7．72(2H，m)，8．01(1H，d，J=8．0Hz)，10．42(1H，s)。
元素分析值C18H23NO6S計算值(％)C，56．68；H，6．08；N，3．67實測值(％)C，56．56；H，6．05；N，3．68．實施例19將濃硫酸(0．4ml)加入到實施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物3；300mg)的甲醇(6ml)溶液中，攪拌回流8天。將反應液減壓濃縮后，用醋酸乙酯(30ml)稀釋，水洗(30ml)。將醋酸乙酯相用水(30ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾出溶劑。將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／5→醋酸乙酯／己烷=1／2)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到甲基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物22；95mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．58-1．82(2H，m)，1．98-2．42(4H，m)，3．56(3H，s)，4．30(1H，d，J=4．6Hz)，7．05-7．15(2H，m)，7．28-7．55(2H，m)，9．85)(1H，s)。
元素分析值∶C14H15F2NO4S計算值(％)C，50．75；H，4．56；N，4．23實測值(％)C，50．79；H，4．49；N，4．07．實施例20將濃硫酸(0．3ml)加入到實施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物3；300mg)的1-丙醇(6ml)溶液中，攪拌回流50小時，將反應液減壓濃縮后，用醋酸乙酯(30ml)稀釋，水洗(30ml)，將醋酸乙酯相用水(30ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／5)，將目的洗脫成分進行減壓濃縮，將殘留物用十八烷基硅(ODS)柱色譜(洗脫液甲醇／水=4／1)進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到丙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物23；60mg)的無色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ0．79(3H，t，J=7．4Hz)，1．38-1．82(4H，m)，2．02-2．45(4H，m)，3．91(2H，t，J=6．4Hz)，4．27(1H，d，J=4．8Hz)，7．05-7．12(2H，m)，7．28-7．53(2H，m)，9．86(1H，s)。
元素分析值C16H19F2NO4S計算值(％)C，53．47；H，5．33；N，3．90實測值(％)C，53．01；H，5．34；N，3．63．實施例21將濃硫酸(0．2ml)加入到實施例1中得到的乙基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物1；250mg)的甲醇(5ml)溶液中，攪拌回流8天，將反應液減壓濃縮后，用醋酸乙酯(30ml)稀釋，水洗(30ml)，將醋酸乙酯相用水(30ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，將目的洗脫成分進行減壓濃縮，將殘留物用ODS柱色譜(洗脫液甲醇／水=4／1)進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到甲基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物24；58mg)的無色棱柱體結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．58-1．82(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，3．56(3H，s)，4．34(1H，br)，7．14(1H，br)，7．25-7．50(3H，m)，10．04(1H，brs)。
元素分析值C14H15ClFNO4S計算值(％)C，48．35；H，4．35；N，4．03
實測值(％)C，48．27；H，4．43；N，4．08．實施例22將濃硫酸(0．2ml)加入到實施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物3；200mg)的2-丙醇(4ml)溶液中，攪拌回流10天，將反應液減壓濃縮后，用醋酸乙酯(30ml)稀釋，水洗(30ml)，將醋酸乙酯相用稀食鹽水(30ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到異丙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物25；20mg)的白色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．04(3H，d，J=6．4Hz)，1．09(3H，d，J=6．4Hz)，1．58-1．82(2H，m)，2．02-2．45(4H，m)，4．25(1H，d，J=4．8Hz)，4．83(1H，quintet，J=6．4Hz)，7．05-7．15(2H，m)，7．30-7．54(2H，m)，9．86(1H，s)。
元素分析值C16H19F2NO4S計算值(％)C，53．47；H，5．33；N，3．90實測值(％)C，53．67；H，5．09；N，3．77．實施例23將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亞硫酰二氯(3ml)中，加熱回流9小時后，將反應液減壓干燥，加入己烷(10ml)，減壓干燥，此操作重復3次，得到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯，向該產品中加入醋酸乙酯(12ml)，冰冷卻下將得到的混合液加入到由氨茴酸甲酯(0．65g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌24小時，用醋酸乙酯(50ml)稀釋反應液，水洗(50ml)，將醋酸乙酯相用0．1N鹽酸(50ml×2)，飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠快速柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／5)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到乙基6-[N-(2-甲氧羰苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物26；190mg)的淡黃色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．21(3H，t，J=7．0Hz)，1．68-2．36(6H，m)，3．90(3H，s)，3．93-4．07(2H，m)，4．50(1H，d，J=4．4Hz)，7．15-7．23(2H，m)，7．61-7．69(2H，m)，8．0(1H，d，J=8．8Hz)，10．39(1H，s)。
元素分析值C17H21NO6S計算值(％)C，55．57；H，5．76；N，3．81
實測值(％)C，55．62；H，5．76；N，3．78．實施例24按照和實施例23相同的操作方法，將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)導入到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中，和2-氟-4-甲基苯胺(0．54g)中進行反應，得到乙基6-[N-(2-氟-4-甲苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物27；223mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．62-1．80(2H，m)，2．00-2．43(4H，m)，2．29(3H，s)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．27(1H，d，J=5．0Hz)，6．97-7．11(3H，m)，7．33(1H，t，J=8．4Hz)，9．71(1H，s)。
元素分析值C16H20FNO4S計算值(％)C，56．29；H，5．90；N，4．10實測值(％)C，56．26；H，5．80；N，4．03．實施例25按照和實施例23相同的操作方法，將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)導入到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中，和0-氯苯胺(0．55g)反應，得到乙基6-[N-(2-氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物28；0．28g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．84(2H，m)，1．99-2．58(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．30(1H，d，J=5．2Hz)，7．11(1H，br)，7．19-7．39(2H，m)，7．48-7．56(2H，m)，9．66(1H，s)。
元素分析值C15H18ClNO4S計算值(％)C，52．40；H，5．28；N，4．07．實測值(％)C，52．39；H，5．28；N，4．19．實施例26按照和實施例23相同的操作方法，將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)導入到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中，和2-氯-4-氟苯胺(0．62g)反應，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物29；0．35g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．52-1．83(2H，m)，1．98-2．46(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．29(1H，d，J=4．8Hz)，7．10(1H，br)，7．20-7．30(1H，m)，7．49-7．58(2H，m)，9．80(1H，s)。
元素分析值C15H17ClFNO4S計算值(％)C，49．79；H，4．74；N，3．87．實測值(％)C，49．74；H，4．76；N，3．98．實施例27按照和實施例23相同的操作方法，將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)導入到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中，和對-氯苯胺(0．54g)反應，得到乙基6-[N-(4-氯苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物30；0．24g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．15(3H，t，J=7．0Hz)，1．51-1．78(2H，m)，1．95-2．20(4H，m)，3．96-4．13(2H，m)，4．32(1H，d，J=4．0Hz)，7．13(1H，t，J=4．0Hz)，7．20-7．24(2H，m)，7．34-7．39(2H，m)，10．17(1H，s)。
元素分析值C15H18ClNO4S計算值(％)C，52．40；H，5．28；N，4．07．實測值(％)C，52．33；H，5．11；N，3．87．實施例28按照和實施例23相同的操作方法，將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)導入到乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中，和2，3，4-三氟苯胺(0．63g)反應，得到乙基6-[N-(2，3，4-三氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物31；0．36g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．11(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．86(2H，m)，1．95-2．48(4H，m)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．34(1H，d，J=4．4Hz)，7．13(1H，br)，7．29-7．35(2H，m)，10．15(1H，s)。
元素分析值C15H16F3NO4S計算值(％)C，49．58；H，4．44；N，3．85．實測值(％)C，49．51；H，4．35；N，3．76．實施例29將濃硫酸(0．2ml)加入到實施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物3；200mg)的異丁基醇(4ml)溶液中，在80-85℃下攪拌7天，冷卻后，將反應液用醋酸乙酯(80ml)稀釋，水洗(50ml)，將醋酸乙酯相用5％碳酸氫鈉溶液(50ml)、水(50ml×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓干燥，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，精制后，用二異丙醚進行結晶，得到異丁基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物32；35mg)白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ0．80(6H，d，J=6．8Hz)，1．58-1．84(2H，m)，2．00-2．47(4H，m)，3．35-3．45(1H，m)，3．75(2H，d，J=6．8Hz)，4．27(1H，d，J=4．8Hz)，7．03-7．13(2H，m)，7．27-7．53(2H，m)，9．85(1H，s)。
元素分析值C17H21F2NO4S計算值(％)C，54．68；H，5．67；N，3．75實測值(％)C，54．64；H，5．49；N，3．78．實施例30將濃硫酸(0．12ml)加入到實施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物3；180mg)的1-丁醇(5ml)溶液中，在80-85℃下攪拌7天，冷卻后，將反應液用醋酸乙酯(60ml)稀釋，水洗(60ml)，將醋酸乙酯相用水(60ml×5)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓干燥。將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，精制后，用二異丙醚進行結晶，得到丁基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物33；52mg)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ0．83(3H，t，J=7Hz)，1．81-1．82(6H，m)，2．00-2．42(4H，m)，3．95(2H，br)，4．24(1H，d，J=4．4Hz)，7．09(2H，br)，7．30-7．49(2H，m)，9．86(1H，brs)。
元素分析值C17H21F2NO4S計算值(％)C，54．68；H，5．67；N，3．75實測值(％)C，54．64；H，5．48；N，4．05．實施例31按照和實施例23相同的操作方法，將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)導入到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中，和4-溴-2-氟苯胺(0．81g)反應，得到乙基6-[N-(4-溴-2-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物34；0．23g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．83(2H，m)，1．92-2．46(4H，m)，4．02(2H，q，J=7．0Hz)，4．32(1H，d，J=4．4Hz)，7．12(1H，t，J=4．2Hz)，7．35-7．48(2H，m)，7．56-7．63(1H，m)，10．04(1H，s)。
元素分析值C15H17BrFNO4S
計算值(％)C，44．35；H，4．22；N，3．45．實測值(％)C，44．40；H，4．25；N，3．76．實施例32按照和實施例23相同的操作方法，將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)導入到乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中，和2，4-二氯苯胺(0．69g)反應，得到乙基6-[N-(2，4-二氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物35；0．24g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．07(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．82(2H，m)，1．95-2．45(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．32(1H，d，J=4．8Hz)，7．12(1H，br)，7．40-7．67(3H，m)，9．81(1H，s)。
元素分析值C15H17Cl2NO4S計算值(％)C，47．63；H，4．53；N，3．70．實測值(％)C，47．67；H，4．59；N，3．89．實施例33將2-氨基苯乙酮(0．29g)溶解在醋酸乙酯(2．4ml)中，冰冷卻下將三乙胺(0．46ml)加入到得到溶液中，再滴加參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．42g)的醋酸乙酯(4．8ml)溶液，將反應液在氮氣流下，0℃下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌20分鐘。用醋酸乙酯稀釋反應液，用水(40ml)、0．5N鹽酸(40ml)、水(40ml×2)、飽和食鹽水(40ml)依次洗滌，將醋酸乙酯相用硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑。將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1∶4)，進行精制，將目的洗脫成分減壓濃縮后，將殘留物用醋酸乙酯和己烷的混合液進行結晶，得到乙基6-[N-(2-乙酰氧苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物36；0．25g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．12(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．83(2H，m)，1．90-2．40(4H，m)，2．68(3H，s)，3．88-4．06(2H，m)，4．48(1H，d，J=4．4Hz)，7．17-7．26(2H，m)，7．65-7．71(2H，m)，8．09-8．13(1H，m)，11．31(1H，s)。
元素分析值C17H21NO5S計算值(％)C，58．10；H，6．02；N，3．99．實測值(％)C，58．12；H，5．93；N，4．10．實施例34按照和實施例23相同的操作方法，將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯羧酸酯(1．0g)導入到乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中，和間-氯苯胺(0．54g)反應，得到乙基6-[N-(3-氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物37；0．15g)白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．16(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．81(2H，m)，1．94-2．38(4H，m)，4．00-4．15(2H，m)，4．36(1H，d，J=4．4Hz)，7．07(1H，br)，7．11-7．37(4H，m)，10．29(1H，s)。
元素分析值C15H18ClNO4S計算值(％)C，52．40；H，5．28；N，4．07．實測值(％)C，52．44；H，5．21；N，4．32．實施例35按照和實施例33相同的操作方法，將參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．42g)與2，3-二氯苯胺(0．35g)反應，得到乙基6-[N-(2，3-二氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物38；0．23g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．86(2H，m)，1．97-2．46(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．36(1H，d，J=4．8Hz)，7．13(1H，br)，7．32-7．56(3H，m)，9．87(1H，s)。
元素分析值C15H17Cl2NO4S計算值(％)C，47．63；H，4．53；N，3．70．實測值(％)C，47．43；H，4．33；N，4．02．實施例36按照和實施例23相同的操作方法，將參考例1中得到的乙基2-磺基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(1．0g)導入到乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯中，和鄰-乙苯胺(0．52g)反應，得到乙基6-[N-(2-乙苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物39；0．20g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．06(3H，t，J=7．0Hz)，1．16(3H，t，J=7．6Hz)，1．52-1．86(2H，m)，1．99-2．50(4H，m)，2．72(2H，q，J=7．6Hz)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．39(1H，d，J=4．8Hz)，7．10(1H，br)，7．16-7．38(4H，m)，9．18(1H，s)。
元素分析值C17H23NO4S計算值(％)C，60．51；H，6．87；N，4．15．實測值(％)C，60．15；H，6．70；N，4．10．實施例37
按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．42g)與4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯胺(0．35g)反應，得到乙基6-[N-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物40；0．48g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．15(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．80(2H，m)，2．02-2．44(4H，m)，4．00-4．15(2H，m)，4．38(1H，d，J=4．4Hz)，7．15(1H，br)，7．39(2H，d，J=9．2Hz)，7．96(2H，d，J=9．2Hz)，8．08(2H，s)，10．29(1H，s)。
元素分析值C17H20N4O4S計算值(％)C，54．24；H，5．36；N，14．88．實測值(％)C，54．38；H，5．10；N，15．01．實施例38按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．41g)與2，5-二氯苯胺(0．34g)反應，得到乙基6-[N-(2，5-二氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物41；0．21g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．57-1．85(2H，m)，1．96-2．45(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．36(1H，d，J=4．4Hz)，7．15(1H，br)，7．25-7．31(1H，m)，7．51-7．59(2H，m)，9．90(1H，s)。
元素分析值C15H17Cl2NO4S計算值(％)C，47．63；H，4．53；N，3．70．實測值(％)C，47．75；H，4．66；N，3．80．實施例39按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．40g)與2-三氟甲氧苯胺(0．37g)反應，得到乙基6-[N-(2-三氟甲氧苯基]氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物42；316g)的無色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．80(2H，m)，2．00-2．51(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．38(1H，d，J=5．2Hz)，7．13-7．40(4H，m)，7．59-7．64(1H，m)，10．02(1H，s)。
元素分析值C16H18F3NO5S計算值(％)C，48．85；H，4．61；N，3．56實測值(％)C，48．92；H，4．62；N，3．81．
實施例40按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．40g)與2，4，5-三氟苯胺(0．31g)反應，得到乙基6-[N-(2，4，5-三氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物43；0．30g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．13(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．85(2H，m)，1．96-2．48(4H，m)，4．05(2H，q，J=7．0Hz)，4．35(1H，d，J=4．4Hz)，7．14(1H，br)，7．47-7．71(2H，m)，10．17(1H，s)。
元素分析值C15H16F3NO4S計算值(％)C，49．58；H，4．44；N，3．85．實測值(％)C，49．83；H，4．32；N，4．01．實施例41按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．41g)和4-(2H-四唑-2-基)苯胺(0．34g)反應，得到乙基6-[N-(4-(2H-四唑-2-基)苯基]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物44；0．45g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．15(3H，t，J=7．0Hz)，1．57-1．85(2H，m)，1．97-2．45(4H，m)，3．98-4．14(2H，m)，4．42(2H，d，J=4．4Hz)，7．17(1H，br)，7．46(2H，d，J=9．2Hz)，8．04(2H，d，J=9．2Hz)，9．20(1H，s)，10．50(1H，s)。
元素分析值C16H19N5O4S計算值(％)C，50．92；H，5．07；N，18．56．實測值(％)C，51．05；H，5．24；N，18．50．實施例42按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．42g)與2-氯-4-甲苯胺(0．31g)反應，得到乙基6-[N-(2-氯4-甲苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物45；0．27g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．06(3H，t，J=7．0Hz)，1．51-1．83(2H，m)，1．99-2．46(4H，m)，2．29(3H，s)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．29(1H，d，J=5．4Hz)，7．08(1H，br)，7．12-7．16(1H，m)，7．33-7．41(2H，m)，9．53(1H，s)。
元素分析值C16H20ClNO4S計算值(％)C，53．70；H，5．63；N，3．91．
實測值(％)C，53．67；H，5．61；N，3．97．實施例43按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．41g)與4-氟-2-甲苯胺(0．26g)反應，得到乙基6-[N-(4-氟-2-甲苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物46；0．36g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．06(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．84(2H，m)，2．00-2．46(4H，m)，2．31(3H，s)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．30(1H，d，J=5．0Hz)，6．96-7．13(3H，m)，7．32-7．39(1H，m)，9．24(1H，s)。
元素分析值C16H20FNO4S計算值(％)C，56．29；H，5．90；N，4．10．實測值(％)C，56．33；H，5．90；N，3．93．實施例44按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．41g)與2，6-二氯苯胺(0．34g)反應，得到乙基6-[N-(2，6-二氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物47；0．05g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．03(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．90(2H，m)，2．03-2．64(4H，m)，3．94-4．04(2H，m)，4．65(1H，d，J=5．6Hz)，7．06(1H，br)，7．32-7．40(1H，m)，7．54-7．58(2H，m)，9．77(1H，s)。
元素分析值C15H17Cl2NO4S計算值(％)C，47．63；H，4．53；N，3．70．實測值(％)C，47．76；H，4．49；N，3．54．實施例45按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．40g)與4-(1H-四唑-1-基)苯胺(0．33g)反應，得到乙基6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物48；0．45g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．17(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．83(2H，m)，1．98-2．46(4H，m)，3．99-4．16(2H，m)，4．41(1H，d，J=4．2Hz)，7．17(1H，br)，7．42(2H，d，J=9．0Hz)，7．85(2H，d，J=9．0Hz)，10．01(1H，s)，10．45(1H，s)。
元素分析值C16H19N5O4S計算值(％)C，50．92；H，5．07；N，18．56．
實測值(％)C，50．86；H，5．12；N，18．47．實施例46按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．39g)與4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺(0．36g)反應，得到乙基6-[N-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物49；0．41g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．17(3H，t，J=7．0Hz)，1．57-1．82(2H，m)，1．98-2．41(4H，m)，4．02-4．12(2M，m)，4．40(1H，d，J=4．6Hz)，7．16(1H，br)，7．40(2H，d，J=8．8Hz)，7．84(2H，d，J=8．8Hz)，7．93(1H，s)，8．73(1H，s)，10．34(1H，s)。
元素分析值C17H20N4O4S計算值(％)C，54．24；H，5．36；N，14．88．實測值(％)C，54．35；H，5．37；N，14．96．實施例47按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．37g)與2-三氟甲苯胺(0．31g)反應，得到乙基6-[N-(2-三氟甲苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物50；0．17g)的無色油狀物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．87(2H，m)，1．99-2．42(4H，m)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．49(1H，d，J=5．0Hz)，7．15(1H，br)，7．44-7．52(1H，m)，7．64-7．70(3H，m)，9．53(1H，s)。
MS(M／Z)；378(MH+)。
實施例48按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．41g)與甲基對-氨基苯甲酸酯(0．32g)反應，得到乙基6-[N-(4-甲氧羰苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物51；0．46g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．14(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．85(2H，m)，1．99-2．40(4H，m)，3．83(3H，s)，3．96-4．13(2H，m)，4．42(1H，q，J=2．2Hz)，7．17(1H，br)，7．31(2H，d，J=8．8Hz)，7．90(2H，d，J=8．8Hz)，10．54(1H，s)。
元素分析值C17H21NO6S
計算值(％)C，55．57；H，5．76；N，3．81．實測值(％)C，55．69；H，5．61；N，3．97．實施例49冰冷卻下，將芐基溴化物(50mg)加入到參考例12中得到的6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸鈉鹽(80mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，0℃下攪拌4小時，室溫下攪拌17小時。將反應液加到水(20ml)中，用醋酸乙酯(20ml)萃取。將醋酸乙酯相進行水洗(20ml×2)，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／4)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到芐基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物52；14mg)的白色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．55-1．83(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，4．30(1H，d，J=4．2Hz)，5．00(1H，d，J=13Hz)，5．11(1H，d，J=13Hz)，6．93-7．04(1H，m)，7．17(1H，t，J=4Hz)，7．24-7．51(7H，m)，9．88(1H，s)。
元素分析值C20H19F2NO4S計算值(％)C，58．96；H，4．70；N，3．44實測值(％)C，58．67；H，4．70；N，3．49．實施例50按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．4g)和4-[2，3-雙(叔-丁氧羰基)胍甲基]苯胺(0．71g)反應，得到乙基6-[N-[4-[2，3-雙(叔-丁氧羰基)胍甲基]苯基]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物53；492mg)的白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．15(3H，t，J=6．8Hz)，1．40(9H，s)，1．48(9H，m)，1．50-1．64(2H，m)，2．13-2．32(4H，m)，3．97-4．19(2H，m)，4．32(1H，d，J=4．0Hz)，4．46(2H，d，J=5．4Hz)，7．11(1H，t，J=4．0Hz)，7．21(2H，d，J=9．2Hz)，7．26(2H，d，J=9．2Hz)，8．60(1H，t，J=5．4Hz)，10．01(1H，s)，11．52(1H，s)。
元素分析值C27H40N4O8S計算值(％)C，55．84；H，6．94；N，9．65實測值(％)C，55．52；H，6．95；N，9．42．實施例51按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺酰-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．40g)與3-氯-4-氨基安息香酸甲酯(0．39g)反應，得到乙基6-[N-(2-氯-4-甲氧羰苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物54；0．20g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．85(2H，m)，1．99-2．43(4H，m)，3．86(3H，s)，4．02(2H，q，J=7．0Hz)，4．44(1H，d，J=4．0Hz)，7．18(1H，br)，7．71(1H，d，J=8．4Hz)，7．88(1H，dd，J=8．4Hz，1．8Hz)，7．97(1H，J，J=1．8Hz)，9．96(1H，s)。
元素分析值C17H20ClNO6S計算值(％)C，50．81；H，5．02；N，3．49．實測值(％)C，50．79；H，4．98；N，3．45．實施例52按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．41g)與4-氨基-3-芐腈(0．32g)反應，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氰苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物55；0．16g)白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．12(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．84(2H，m)，1．95-2．42(4H，m)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．46(1H，d，J=4．8Hz)，7．20(1H，br)，7．70-7．84(2H，m)，8．07(1H，br)，10．09(1H，s)。
元素分析值C16H17N2O4S計算值(％)C，52．10；H，4．65；N，7．60．實測值(％)C，52．15；H，4．62；N，7．46．實施例53冰冷卻下，將2-溴乙醇(81mg)加入到參考例12中得到的6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸鈉鹽(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，室溫下攪拌72小時。將反應液加入到水(30ml)中，用醋酸乙酯(30ml)萃取，將醋酸乙酯相用5％碳酸氫鈉(30ml)，飽和食鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／1)，進行精制后，用二異丙醚進行結晶，得到2-羥乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物56；35mg)的白色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．58-1．81(2H，m)，2．00-2．42(4H，m)，3．51(2H，br)，4．00(2H，t，J=5．0Hz)，4．34(1H，d，J=4．4Hz)，4．77(1H，br)，7．02-7．20(2H，m)，7．26-7．37(1H，m)，7．44-7．56(1H，m)，9．82(1H，br)。
元素分析值C15H17F2NO5S計算值(％)C，49．86；H，4．74；N，3．88實測值(％)C，49．65；H，4．79；N，3．94．實施例54按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．40g)和2-氯-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(0．37g)反應，得到乙基6-[N-[2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物57；0．33g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．50-1．69(2H，m)，1．86-2．44(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．32(1H，d，J=4．4Hz)，7．10(1H，br)，7．38-7．47(1H，m)，7．60(1H，dd，J=9．2Hz，3．0Hz)，7．70(1H，dd，J=9．2Hz，5．4Hz)，8．30(1H，s)，899(1H，s)，9．64(1H，s)。
元素分析值C17H19FN4O4S計算值(％)C，51．77；H，4．86；N，14．20．實測值(％)C，51．51；H，5．01；N，14．06．實施例55冰冷卻下，將參考例3中得到的乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(0．14g)的醋酸乙酯(2ml)溶液加入到由2，4-二氟苯胺(0．1g)、三乙胺(0．17ml)、醋酸乙酯(2ml)形成的混合液中，室溫下攪拌5小時，將反應液用醋酸乙酯(30ml)稀釋，水洗(30ml)。將醋酸乙酯層用0．5N鹽酸(30ml×2)、飽和食鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠快速柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／5)，餾去第1洗脫成分的溶劑，得到乙基2-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(化合物66；16．2mg)的茶色油狀物。餾去第2洗脫成分的溶劑后，將殘留物用二異丙醚進行結晶，得到乙基5-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(化合物58；22．8mg)的無色粉末晶體。
化合物581H-NMR(d6-DMSO)δ1．14(3H，t，J=7．0Hz)，2．26-2．74(4H，m)，4．06(2H，q，J=7．0Hz)4，50(1H，d，J=8．0Hz)，7．02-7．13(2H，m)，7．24-7．52(2H，m)，9．79(1H，s)。
元素分析值C14H15F2NO4S計算值(％)C，50．75；H，4．56；N，4．23
實測值(％)C，50．64；H，4．51；N，4．15．化合物661H-NMR(CDCl3)δ1．34(3H，t，J=7．0Hz)，1．93(2H，quintet，J=7．6Hz)，2．69-2．88(4H，m)，4．32(2H，q，J=7．0Hz)，6．79-6．73(2H，m)，7．50-7．62(1H，m)，7．96(1H，s)。
實施例56冰冷卻下將叔-丁基溴醋酸酯(98mg)加入到參考例12中得到的6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸鈉鹽(112mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，室溫下攪拌43小時，將反應液加入水(30ml)中，用醋酸乙酯(30ml)萃取，將醋酸乙酯層用水(30ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／3)，精制后，得到叔-丁基[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-基]羰基氧乙酸酯(化合物59；118mg)白色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．40(9H，s)，1．59-1．85(2H，m)，2．01-2．46(4H，m)，4．30(1H，d，J=5．0Hz)，4．50(2H，s)，7．04-7．14(1H，m)，7．21-7．54(3H，m)，9．84(1H，s)。
實施例57冰冷卻下，將4N氯化氫-醋酸乙酯(5ml)溶液加入到實施例56中得到的叔-丁基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-基]羧基氧乙酸酯(化合物59；80mg)的醋酸乙酯(4ml)溶液中，室溫下攪拌70小時，將反應液減壓干燥后，將殘留物進行ODS柱色譜(洗脫液甲醇／水=3／2)，進行精制，得到[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-基]羰基氧乙酸(化合物60，25mg)的白色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．60-1．82(2H，m)，1．98-2．42(4H，m)，4．32(1H，d，J=4．4Hz)，4．52(2H，s)，7．03-7．13(1H，m)，7．21-7．54(3H，m)，10．02(1H，br)，13．0(1H，br)。
SIMS375(M+)。
實施例58冰冷卻下將參考例4中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(0．56g)的醋酸乙酯(3．5ml)溶液加入到由2，4-二氟苯胺(0．35g)、三乙胺(0．42ml)、醋酸乙酯(2ml)形成的混合液中，室溫下攪拌7小時，將反應液用醋酸乙酯(30ml)稀釋，水洗(30ml)，將醋酸乙酯層用0．5N鹽酸(30ml×2)、飽和食鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑。將殘留物進行硅膠快速柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／8)和ODS柱色譜(洗脫液乙腈(ァセトノトリル)／水=6／4)，進行精制，用己烷進行結晶，得到乙基7-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(化合物61；25．7mg)的無色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．12(3H，t，J=7．0Hz)，1．60-1．90(3H，m)，2．02-2．73(5H，m)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．74(1H，t，J=4．0Hz)，7．07(1H，t，J=9．0Hz)，7．26-7．35(1H，m)，7．42-7．54(2H，m)，9．84(1H，s)。
元素分析值C16H19F2NO4S計算值(％)C，53．47；H，5．33；N，3．90實測值(％)C，53．52；H，5．09；N，3．93．實施例59按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．30g)，與叔-丁基N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)甘氨酸酯(0．41g)反應，得到乙基6-[N-[2-氯-4-(N-叔-丁氧羰甲基氨基甲?；?苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物62；0．18g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．42(9H，s)，1．55-1．86(2H，m)，1．98-2．46(4H，m)，3．90(2H，d，J=5．8Hz)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．41(1H，d，J=4．2Hz)，7．16(1H，br)，7．65(1H，d，J=8．4Hz)，7．83(1H，dd，J=8．4Hz，1．8Hz)，7．98(1H，d，J=1．8Hz)，8．95(1H，br)，9．89(1H，s)。
元素分析值C22H29ClN2O7S計算值(％)C，49．58；H，4．44；N，3．85．實測值(％)C，49．51；H，4．35；N，3．76．實施例60將乙基6-[N-[2-氯-4-(N-叔-丁氧羰甲基氨基甲?；?苯基]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(23mg)溶解在醋酸乙酯(0．5ml)中，再加入4N氯化氫／醋酸乙酯溶液(1．8ml)，室溫下攪拌51小時，將反應液用醋酸乙酯稀釋后，用飽和食鹽水洗滌2次。用硫酸鎂干燥醋酸乙酯層，減壓下餾去溶劑。將殘留物進行硅膠柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=11∶14)，進行精制，得到乙基6-[N-[2-氯-4-(N-乙氧羰甲基氨基甲酰基)苯基]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物63；18mg)的無色油狀物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．21(3H，t，J=7．0Hz)，1．57-1．84(2H，m)，1．91-2．38(4H，m)，3．98-4．08(4H，m)，4．12(2H，q，J=7．0Hz)，4．41(1H，d，J=4．4Hz)，7．16(1H，br)，7．66(1H，d，J=8．5Hz)，7．83(1H，dd，J=8．5Hz，1．8Hz)，7．99(1H，d，J=1．8Hz)，9．04(1H，br)，9．89(1H，s)。
實施例61按照和實施例55相同的操作方法，使參考例3中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．39g)和2-氯-4-氟苯胺(0．31g)反應，得到乙基5-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(化合物64；134mg)的淡黃色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．15(3H，t，J=7．0Hz)，2．22-2．74(4H，m)，4．07(2H，q，J=7．0Hz)，4．50(1H，d，J=8．0Hz)，7．10(1H，s)，7．18-7．28(1H，m)，7．47-7．56(2H，m)，9．70(1H，s)。
元素分析值C14H15ClFNO4S計算值(％)C，48．35；H，4．35；N，4．03實測值(％)C，48．42；H，4．07；N，4．04．實施例62按照實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．41g)和4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯胺(0．87g)反應，得到2-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1，2-苯異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物69；0．09g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．69-1．91(4H，m)，2．38-2．54(4H，m)，49．2(2H，t，J=7．4Hz)，7．26(2H，d，J=7．2Hz)，7．38(2H，d，J=7．2Hz)。
元素分析值C16H14F5NO4S計算值(％)C，46．72；H，3．43；N，3．41．實測值(％)C，46．79；H，3．38；N，3．29．實施例63按照和實施例58相同的操作方法，使參考例4中得到的乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(0．38g)和2-氯-4-氟苯胺(0．27g)反應，得到乙基7-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(化合物65；19mg)的淡黃色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．23(3H，t，J=7．0Hz)，1．19-1．38(1H，m)，1．67-1．81(3H，m)，2．02-2．15(1H，m)，2．15-2．76(3H，m)，4．05(2H，q，J=7．0Hz)，4．80(1H，t，J=4．6Hz)，7．17-7．27(1H，m)，7．44-7．59(3H，m)，9．59(1H，s)。
元素分析值C16H19ClFNO4S計算值(％)C，51．13；H，5．10；N，3．73實測值(％)C，51．16；H，5．19；N，3．89．實施例64冰冷卻下將參考例12中得到的6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸(64mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液加入到N-甲基嗎啉(41mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1．5ml)溶液中，在該混合液中加入1-羥苯基三唑(41mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0．5ml)溶液和二環(huán)己基碳化二亞胺(52mg)，冰冷卻下攪拌1小時，室溫下攪拌16小時。向反應液中加入醋酸乙酯(20ml)，濾除不溶物，將濾液依次用10％磷酸水溶液(20ml)、水(20ml)、5％碳酸氫鈉水(20ml)、水(20ml)、飽和食鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，向殘留物中加入醋酸乙酯(3ml)，濾除不溶物，減壓濃縮濾液，將殘留物進行硅膠色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／2)，進行精制，用二異丙醚進行結晶，得到2-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，7a-四氫-1，2-苯基異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物70；25mg)的白色粉末晶體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．59-1．82(2H，m)，1．98-2．06(1H，m)，2．37-2．46(3H，m)，4．84-4．91(1H，m)，7．17-7．37(2H，m)，7．49-7．65(2H，m)。
SIMS300(MH+)。
實施例65按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(11．8g)和2-氯-4-氟苯胺(8．84g)反應，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物29；11．3g)的白色結晶，該產品的物理化學性質與實施例26中得到的化合物29一致。
實施例66利用高速液體色譜(CHIRALPAK AD；洗脫液己烷／乙醇=9／1)將實施例65中得到的乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物29；2．01g)分離成2種光學異構體，得到1-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物71；979mg)和d-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物72；959mg)的油狀物。將上述化合物71(833mg)用二異丙醚和己烷的混合液進行結晶，得到化合物71的無色棱柱體晶體(681mg)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．84(2H，m)，1．96-2．43(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．29(1H，d，J=5．0Hz)，7．10(1H，br)，7．20-7．30(1H，m)，7．50-7．58(2H，m)，9．73(1H，s)。
元素分析值C15H17ClFNO4S計算值(％)C，49．79；H，4．74；N，3．87實測值(％)C，49．55；H，4．46；N，4．08．[α]D20-111．0°(c=1．0，甲醇中)。
將上述化合物72(817mg)用二異丙醚和己烷的混合液進行結晶，得到化合物72的無色棱柱體晶體(634mg)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．83(2H，m)，2．01-2．43(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．30(1H，d，J=5．0Hz)，7．10(1H，br)，7．20-7．30(1H，m)，7．50-7．58(2H，m)，9．74(1H，s)。
元素分析值C15H17ClFNO4S計算值(％)C，49．79；H，4．74；N，3．87實測值(％)C，49．67；H，4．72；N，3．85．[α]D20+111．0°(c=1．0，甲醇中)。
實施例67按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．43g)和2-溴-4-氟苯胺(0．42g)反應，得到乙基6-[N-(2-溴-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物73；0．36g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．86(2H，m)，1．99-2．45(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．33(1H，d，J=5．2Hz)，7．09(1H，br)，7．24-7．34(1H，m)，7．50-7．68(2H，m)，9．64(1H，s)。
元素分析值C15H17BrFNO4S計算值(％)C，44．35；H，4．22；N，3．45．實測值(％)C，44．27；H，4．16；N，3．73．實施例68按照和實施例33相同的操作方法，使參考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．43g)和4-溴-2-氯苯胺(0．45g)反應，得到乙基6-[N-(4-溴-2-氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物74；0．23g)的白色結晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1．08(3H，t，J=7．2Hz)，1．45-1．83(2H，m)，1．96-2．42(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．32(1H，d，J=5．2Hz)，7．12(1H，br)，7．45-7．57(2H，m)，7．76-7．78(1H，m)，9．80(1H，s)。
元素分析值C15H17BrClNO4S計算值(％)C，42．62；H，4．05；N，3．31．實測值(％)C，42．49；H，3．99；N，3．60．實施例69冰冷卻下，將參考例14中得到的乙基2-氯磺?；?5-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．5g)加入到由2，4-二氟苯胺(0．26g)、三乙胺(0．42ml)、醋酸乙酯(3ml)形成的混合液中，室溫下攪拌7小時，將反應液用醋酸乙酯(30ml)稀釋，水洗(30ml)，將醋酸乙酯層用0．5N鹽酸(30ml)、飽和食鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑，將殘留物進行硅膠快速柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷／1／10)和ODS快速柱色譜(洗脫液甲醇／水／醋酸=7／3／0．02)，得到乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-3-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的高極性非對映異構體(化合物75；56mg，無色粉末晶體)和低極性非對映異構體(化合物76；84mg，無色粉末晶體)。
高極性非對映異構體(化合物75)1H-NMR(d6-DMSO)δ1．08(3H，t，J=7．2Hz)，1．90-2．57(4H，m)，3．54-3．70(1H，m)，4．04(2H，q，J=7．2Hz)，4．36(1H，brs)，6．96-7．59(9H，m)，9．98(1H，s)。
元素分析值C21H21F2NO4S計算值(％)C，59．85；H，5．02；N，3．32實測值(％)C，59．86；H，5．03；N，3．21．低極性非對映異構體(化合物76)1H-NMR(CDCl3)δ1．09(3H，t，J=7．4Hz)，1．55-161(1H，m)，1．81-1．99(1H，m)，2．28-2．34(1H，m)，2．49-2．59(1H，m)，3．72-3．84(1H，m)，4．05(2H，q，J=7．4Hz)，4．43(1H，d，J=5．0Hz)，7．03-7．57(9H，m)，9．94(1H，s)。
元素分析值C21H21F2NO4S計算值(％)C，59．85；H，5．02；N，3．32實測值(％)C，59．96；H，5．17；N，3．17．實施例70按照實施例69相同的操作方法，使參考例14中得到的乙基2-氯磺酰基-5-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．5g)和2-氯-4-氟苯胺(0．29g)反應，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-3-苯基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的高極性非對映異構體(化合物77；89mg，無色粉末晶)和低極性非對映異構體(化合物78；51mg，無色粉末晶)。
高極性非對映異構體(化合物77)1H-NMR(d6-DMSO)δ1．06(3H，t，J=7．0Hz)，1．88-2．26(3H，m)，2．49-2．63(1H，m)，3．58-3．67(1H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．40(1H，d，J=3．6Hz)，6．97(1H，d，J=2．6Hz)，7．22-7．41(6H，m)，7．51-7．63(2H，m)，9．58(1H，s)。
元素分析值C21H21ClFNO4S計算值(％)C，57．60；H，4．83；N，3．20實測值(％)C，57．60；H，4．87；N，3．06．低極性非對映異構體(化合物78)1H-NMR(CDCl3)δ1．08(3H，t，J=7．2Hz)，1．54-1．63(1H，m)，1．81-1．98(1H，m)，2．30-2．65(2H，m)，3．77-3．79(1H，m)，4．05(2H，q，J=7．2Hz)，4．44(1H，d，J=4．8Hz)，7．05-7．61(9H，m)，9．83(1H，s)。
元素分析值C21H21ClFNO4S計算值(％)C，57．60；H，4．83；N，3．20實測值(％)C，57．57；H，4．86；N，3．07．實施例71將2，4-二氟苯胺(0．39g)溶解在醋酸乙酯(5ml)中，冰冷卻下向得到的溶液中加入三乙胺(0．65ml)，再滴加參考例16中得到的乙基5-叔-丁基-2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．72g)的醋酸乙酯(9ml)溶液，將反應液，在氮氣流下，0℃下攪拌30分鐘，室溫下攪拌46小時，將反應液用醋酸乙酯稀釋，依次用水(80ml)、0．5N鹽酸(80ml)、水(80ml×2)、飽和食鹽水(80ml)洗滌、將醋酸乙酯層用硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／7→1／6)，將目的洗脫液部分減壓濃縮。將殘留物進行中壓ODS色譜(洗脫液甲醇／水=6／4)后，再用高速液體色譜(YMC-Pack，ODS、洗脫液，乙腈／水=55／45→60／40)分別得到高極性化合物和低極性化合物。將各目的洗脫成分減壓濃縮，用醋酸乙酯萃取殘留物后，用水和飽和食鹽水洗滌。將醋酸乙酯層用硫酸鎂干燥，將殘留物用醋酸乙酯和己烷的混合液進行結晶，得到乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-3-叔-丁基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的高極性非對映異構體(化合物79；0．08g)和低極性非對映異構體(化合物80；0．03g)的白色結晶。
高極性非對映異構體(化合物79)1H-NMR(d6-DMSO)δ0．91(9H，s)，1．10(3H，t，J=7．2Hz)，1．35-1．51(1H，m)，1．90-2．30(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．2Hz)，4．40(1H，d，J=4．6Hz)，7．02-7．14(1H，m)，7．13(1H，br)，7．41-7．53(2H，m)，9．85(1H，s)。
元素分析值C19H25F2NO4S計算值(％)C，56．84；H，6．28；N，3．49．實測值(％)C，56．77；H，6．04；N，3．64．低極性非對映異構體(化合物80)1H-NMR(d6-DMSO)δ0．93(9H，s)，1．07(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-2．43(5H，m)，4．02(2H，q，J=7．0Hz)，4．24(1H，d，J=4．8Hz)，7．03-7．12(1H，m)，7．11(1H，br)，7．27-7．55(2H，m)，9．86(1H，s)。
元素分析值C17H21F2NO4S計算值(％)C，56．84；H，6．28；N，3．49．實測值(％)C，56．75；H，6．15；N，3．66．實施例72按照實施例71相同的操作方法，使參考例16中得到的乙基5-叔-丁基-2-氯磺?；?1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．74g)和2-氯-4-氟苯胺(0．45g)反應，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-3-叔-丁基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯的高極性非對映異構體(化合物81；0．04g)和低極性非對映異構體(化合物82；0．02g)的白色結晶。
高極性非對映異構體(化合物81)1H-NMR(d6-DMSO)δ0．91(9H，s)，1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．38-1．53(1H，m)，1．92-2．31(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．41(1H，d，J=6．6Hz)，7．14(1H，br)，7．19-7．27(1H，m)，7．48-7．57(2H，m)，9．73(1H，s)。
元素分析值C19H25ClFNO4S計算值(％)C，54．60；H，6．03；N，3．35．實測值(％)C，54．35；H，5．89；N，3．51．低極性非對映異構體(化合物82)1H-NMR(d6-DMSO)δ0．92(9H，s)，1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．59-2．55(5H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．26(1H，d，J=4．6Hz)，7．10(1H，br)，7．20-7．30(1H，m)，7．49-7．58(2H，m)，9．73(1H，s)。
元素分析值C19H25ClFNO4S計算值(％)C，54．60；H，6．03；N，3．35．實測值(％)C，54．42；H，5．99；N，3．38．實施例73將2，4-二氟苯胺(1．51g)溶解在醋酸乙酯(33ml)中，冰冷卻下向得到的溶液中加入三乙胺(2．51ml)，再滴加參考例18中得到的乙基2-氯磺?；?5，5-二甲基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(2．53g)的醋酸乙酯(17ml)溶液，將反應液在氮氣流下，0℃下攪拌30分鐘，室溫下攪拌64．5小時。將反應液用醋酸乙酯稀釋，依次用水(120ml)、0．5N鹽酸(120ml)、水(120ml×2)、飽和食鹽水(120ml)洗滌。將醋酸乙酯層用硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑，將殘留物進行硅膠柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／9→1／7)，進行精制，將目的洗脫液部分減壓濃縮后，將殘留物用醋酸乙酯和二異丙醚的混合液進行結晶，得到乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-3，3-二甲基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物83；0．83g)的白色結晶。
H-NMR(d6-DMSO)δ0．99(3H，s)，1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．08(3H，s)，1．39-1．45(1H，m)，1．88-2．12(2H，m)，2．30-2．37(1H，m)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．23(1H，d，J=4．4Hz)，6．79(1H，s)，7．04-7．08(1H，m)，7．12-7．36(1H，m)，7．42-7．54(1H，m)，9．88(1H，s)。
元素分析值C17H21F2NO4S計算值(％)C，54．68；H，5．67；N，3．75．實測值(％)C，54．58；H，5．72；N，3．72．實施例74按照和實施例73相同的方法，使參考例18中得到的乙基2-氯磺?；?5，5-二甲基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(0．62g)和2-氯-4-氟苯胺(0．42g)反應，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-3，3-二甲基-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物84；0．13g)的白色結晶。
H-NMR(d6-DMSO)δ0．99(3H，s)，1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．08(3H，s)，1．40-1．45(1H，m)，1．90-2．11(2H，m)，2．36-2．43(1H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．24(1H，d，J=4．4Hz)，6．79(1H，s)，7．20-7．30(1H，m)，7．50-7．57(2H，m)，9．77(1H，s)。
元素分析值C17H21ClFNO4S
計算值(％)C，52．37；H，5．43；N，3．59．實測值(％)C，52．30；H，5．28；N，3．62．實施例75將N-溴琥珀酰亞胺(56．7mg)和2，2′-偶氮二異丁腈(0．5mg)加入到實施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(100mg)的氯苯(2ml)溶液中，90℃下攪拌7小時。向反應液中加入冰水(20ml)用醋酸乙酯(20ml)萃取后，用飽和食鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，將得到的殘留物進行硅膠快速柱色譜(洗脫液醋酸乙酯／己烷=1／20→醋酸乙酯／己烷=1／10)。進行精制后，用己烷進行結晶，得到乙基3-溴-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯(化合物85；27mg)的無色粉末晶體。
H-NMR(d6-DMSO)δ1．04(3H，t，J=7．0Hz)，2．03-2．20(2H，m)，2．42-2．77(2H，m)，4．05(2H，q，J=7．0Hz)，4．42(1H，d，J=5．4Hz)，5．32(1H，t，J=4．0Hz)，7．07(1H，d，J=4．8Hz)，7．06-7．16(1H，m)，7．31-7．55(2H，m)，10．07(1H，s)。
元素分析值C15H16BrF2NO4S計算值(％)C，42．46；H，3．80；N，3．30實測值(％)C，42．4本發(fā)明化合物的具體實例示于表1～表5中。但本發(fā)明并不限于表1～表5中所示的化合物。表1 表2 表3 表4 表5 試驗例1 對產生NO的抑制效果作為iNOS誘導細胞，使用小鼠巨噬系細胞株RAW264．7，測定被檢化合物對NO產生的抑制率。被檢化合物溶在N，N-二甲基甲酰胺中，為10mM，再用RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋成0．1mM，用培養(yǎng)基稀釋10倍調制到其最終濃度從10μM到10nM，添加到培養(yǎng)液中。實驗前一天，用添加失活性牛胎血清10％的RPMI-1640培養(yǎng)基調制，使細胞為5×105個／ml，在96個孔盤中，每個孔內移植1×105個細胞／0．2ml。37℃，5％CO2／95％空氣下培養(yǎng)過夜后，加入調制好的被檢化合物，再分別以終濃度5ng／ml、1U／ml添加LPS和γ干擾素，再培養(yǎng)過夜，測定培養(yǎng)基上清液中的亞硝酸離子(NO的穩(wěn)定代謝物)濃度，作為NO產生的標準。在50μl培養(yǎng)基的上清液中加入25μl，20μg／ml2，3-二氨基萘(DAN)，室溫下培養(yǎng)10分鐘后，添加25μl，0．5NNaOH，通過測定450nm(激發(fā)波長365nm)的熒光進行定量亞硝酸離子濃度，其結果示于表6，IC50表示抑制50％NO產生的被檢化合物的濃度。表6 表6中，化合物1測定7次，化合物3測定9次，列出IC50的最低值和最高值。
可知被檢化合物強烈阻礙RAW264．7細胞的NO產生，本發(fā)明的噁唑衍生物具有優(yōu)良的阻礙產生NO的作用。
試驗例2對細胞因子產生的抑制效果使用小鼠巨噬系細胞RAW264．7，測定被檢化合物對細胞因子產生的抑制率。將被檢化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中形成10mM，用RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋到0．1mM，用培養(yǎng)基加入到培養(yǎng)液中調制稀釋10倍，使最終濃度從l0μM變成10nM。實驗前一天，用添加有10％失活牛胎血清的RPMI-1640培養(yǎng)基調制，使細胞為5×105個／ml，在96孔培養(yǎng)盤每孔中，移植1×105個細胞／0．2ml·37℃，5％CO2／95％空氣下培養(yǎng)過夜后，加入調制好的被檢化合物，分別添加終濃度為5ng／ml、1U／ml的LPS和γ干擾素。再培養(yǎng)過夜，測定培養(yǎng)基上清液中的TNF-α、IL-6濃度。測定IL-1α時，將LPS取為1．0μg／ml，在不添加γ干擾素下進行同樣試驗。使用ァマシヤム社制的定量試驗合定量測定細胞因子，結果示于表7。IC50表示抑制50％細胞因子產生的被檢化合物濃度。
表7

表7中對TNF-α和IL-6進行2次測定，列出各個的IC50值。
試驗例3 對提高血中氮氧化物濃度的效果在生物體內，伴隨著對感染等的生物體防御反應和免疫異常等產生NO，向亞硝酸、硝酸迅速地進行代謝，血液中氮氧化物濃度(NOx)迅速上升。因此使用實驗動物研究被檢化合物對血液中NOx濃度上升的作用。
購買雌性BALB／c鼠(6周齡)，先飼養(yǎng)1周后，進行分組，每組6-8只。將被檢化合物懸浮在0．5％甲基纖維素水溶液中，以30mg／kg向被檢測群口服給藥。對對照群同樣給以溶劑。1小時后，向被檢測群和對照群腹腔內給藥LPS(100mg／kg)，施用LPS后6小時進行采血，測定血清中的硝酸離子和亞硝酸離子的濃度。硝酸離子，以硝酸鹽還原酶(nitrate reductase)變換成亞硝酸離子，通過使用上述DNA的熒光法定量測定亞硝酸離子的濃度。相對于對照群，被檢測群的抑制率示于表8。
表8

試驗例4 對提高血液中細胞因子濃度的效果在生物體內伴隨著對感染等生物體防御反應和免疫異常等產生各種細胞因子。因此，使用實驗動物研究被檢化合物對提高血液中的細胞因子濃度的作用。
購買雌性BALB／c鼠(6周齡)，先飼養(yǎng)1周后，進行分組，每組6-8只，將被檢化合物懸浮在0．5％甲基纖維素水溶液中，向被檢測群以30mg／kg口服給藥。同樣向對照群口服溶劑，1小時后，向被檢測群和對照群腹腔內給藥LPS(10mg／kg)，施用LPS1小時后進行采血，測定血清中TNF-α的濃度。在施用LPS6小時后采血，測定血清中IL-1α、IL-1β、IL-6的濃度。相對于對照群，被檢測群的抑制率示于表9中。使用ァマシヤム社制的定量試驗合定量測定各細胞因子。
表9

從上述表6～表9中可知，上述化合物(1e)具有優(yōu)良的抑制NO產生的效果，抑制細胞因子產生的效果，抑制血液中氮氧化物濃度上升的效果和抑制血液中細胞因子濃度上升的效果。
另外，上述表6～表9中的化合物編號是表1～表5中記載化合物的編號。
工業(yè)中的應用本發(fā)明化合物(1aa)、化合物(1e)具有抑制一氧化氮(NO)產生的作用和抑制細胞因子產生的作用，可作為適用于心臟病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、中樞神經系疾病、感染性疾病、敗血癥、敗血癥休克等疾病的預防藥和／或治療劑。
權利要求
1．式(1aa)表示的化合物及其鹽 式中，R表示具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，其中R1表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基的OR1基，或式 表示的基，式中R1b表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基、R1c和R1b相同或不同，表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基；R0表示氫原子或脂肪族烴基、或R和R0一起形成鍵；環(huán)A表示(1)具有取代基的脂肪族烴基，(2)具有取代基的芳香族烴基，(3)其中R1意義同前的式OR1表示的基，和(4)選自鹵原子中的1-4個進行取代的環(huán)烯、Ar表示具有取代基的芳香族烴基， 表示的基，是以式 或式 表示的基，n表示1-4的整數(shù)。
2．式(1a)表示的化合物及其鹽 式中，R表示具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，其中R1表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基的式OR1的基，或其中R1b表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基、R1c和R1b相同或不同，表示氫原子或具有取代基的脂肪烴基的式 表示的基；R0表示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0一起形成鍵；Ar表示具有取代基的芳香族烴基，式 表示的基，是以式 或式 表示的基，n表示1-4的整數(shù)，但是當n是1或2、(ⅰ)R1是氫原子或乙基，R0是甲基，而且，Ar是苯基時，或(ⅱ)R和R0一起形成鍵，而且，Ar是苯基、2-甲苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲苯基時，式 表示的基，是式 表示的基。
3．根據(jù)權利要求2記載的化合物，式(1a)表示的化合物，是以式(1b)表示的化合物， 式中，R2表示氮原子或脂肪族烴基、R1、Ar、n和式 表示的基，與權利要求2記載的意義相同，但，n為1或2，Ar是苯基、R1是氫原子或乙基，且R2是甲基時，式 表示的基，是式 示的基。
4．根據(jù)權利要求2記載的化合物，式(1a)的化合物是式(1c)表示的化合物， 式中，Ar和n的意義和權利要求2的意義相同。
5．根據(jù)權利要求1記載的化合物，式(1aa)的化合物是式(1bb)表示的化合物， 式中各符號的意義與權利要求1記載的意義相同。
6．權利要求5記載的化合物，環(huán)A是低級烷基，用苯基或鹵原子取代的環(huán)烯，R1是低級烷基，Ar是具有取代基的苯基，n是2。
7．權利要求3記載的化合物，其中，R1是具有取代基的低級烷基。
8．權利要求3記載的化合物，其中，R1是乙基。
9．權利要求3記載的化合物，其中，R2是氫原子或低級烷基。
10．權利要求3記載的化合物，其中，R2是氫原子。
11．權利要求3記載的化合物，其中，Ar是具有取代基的苯基。
12．權利要求3記載的化合物，其中，Ar是以鹵原子或／和低級烷基取代的苯基。
13．權利要求3記載的化合物，Ar是式 表示的基，式中R4和R5相同或不同，表示鹵原子或低級烷基，n是0-2整數(shù)。
14．權利要求13記載的化合物，其中，鹵原子是氟原子或氯原子。
15．權利要求3記載的化合物，其中，式 表示的基，是式 的基，式中n的意義和權利要求2記載的相同。
16．權利要求3記載的化合物，其中，n是1-3。
17．權利要求3記載的化合物，其中，R1是具有取代基的低級烷基，R2是氫原子或低級烷基，Ar是具有取代基的苯基，n為1，2或3。
18．權利要求3記載的化合物，其中，R1是具有取代基的低級烷基，R2是氫原子，Ar是用鹵原子取代的苯基，n為2。
19．權利要求4記載的化合物，其中，Ar是具有取代基的苯基，n為2。
20．權利要求2記載的化合物，其中，式(1a)表示的化合物是以式(1d)的化合物， 式中，R1、R2和Ar的意義和權利要求3記載的意義相同， 表示的基，是以式 表示的基，但，Ar是苯基，R1是氫原子或乙基，且，R2是甲基時，式 表示的基是以式 表示的基。
21．權利要求2記載的化合物，是d-乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或它的鹽。
22．權利要求2記載的化合物，是乙基6-[N-(2-氯苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或它的鹽。
23．權利要求2記載的化合物，是乙基6-[N-(2-氯-4-甲苯基)]氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或它的鹽。
24．權利要求2記載的化合物，是d-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-羧酸酯或它的鹽。
25．權利要求3記載化合物的制造方法，特征是，將式(11a)表示的化合物或其鹽與式(111a)表示的化合物或其鹽進行反應， 式(11a)中R1和n的意義同前，X1表示去離基 式(111a)中各符號與權利要求3記載的相同
26．權利要求4記載的化合物制造方法，特征是，將式(11b)表示的化合物或其鹽進行閉環(huán)反應， 式中各符號的意義與權利要求4記載的相同。
27．權利要求20記載的化合物制造方法，特征是，將式(11c)表示的化合物或其鹽與式(111a)表示的化合物或其鹽進行反應， 式(11c)中R1的意義與權利要求20記載的相同，X1表示去離基， 式(111a)中各符號的意義與權利要求20記載的相同。
28．一種藥物組合物，它含有式(1aa)表示的化合物或其鹽， 式中R表示具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，其中R1表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基的OR1表示的基，或其中R1b表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基，R1c和R1b相同或不同，表示氫原子或具有置換基的脂肪族烴基的式 表示的基，R0表示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0一起形成鍵；環(huán)A表示(1)具有取代基的脂肪族烴基，(2)具有取代基的芳香族烴基，(3)其中R1的意義同前的式OR1表示的基，和(4)選自鹵原子中的1～4個進行取代的環(huán)烯，Ar表示具有取代基的芳香族烴基， 示的基是式 式 表示的基，n表示1-4的整數(shù)。
29．一種藥物組合物，含有式(1e)表示的化合物或其鹽， 式中，Ra表示具有取代基的脂肪族烴基，具有取代基的芳香族烴基，具有取代基的雜環(huán)基，以其中R1a表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基的式OR1a表示的基，或其中R1a的意義同前，R1b和R1a相同或不同，表示氫原子或具有取代基的脂肪族烴基的式 表示的基，R0a表示氫原子或脂肪族烴基，或Ra和R0a一起形成鍵，Ar表示具有取代基的芳香族烴基，式 表示的基是式 表示的基，n為1-4的整數(shù)。
30．一種藥物組合物，含有以式(1f)表示的化合物或其鹽， 式中R2a表示氫原子或脂肪族烴基，R1a、Ara、n和式 表示的基和權利要求29中記載的意義相同。
31．一種藥物組合物，含有以式(1g)表示的化合物或其鹽， 式中R1a、R2a和Ara的意義與權利要求30記載的相同，式 表示的基是式 表示的基。
32．權利要求28～31中任一項記載的藥物組合物是一氧化氮和／或細胞因子的產生抑制劑。
33．權利要求32記載的藥物組合物，是心臟病、自身免疫疾病或敗血癥休克的預防治療劑。
34．式(1aa)或(1e)表示的化合物或其鹽，用于制造一氧化氮和／或細胞因子的產生抑制劑。
35．一種抑制一氧化氮和／或細胞因子產生的方法，特征是向哺乳動物給藥有效量的式(1aa)或(1e)表示的化合物或其鹽。
36．式(1aa)或(1e)表示的化合物或其鹽，用于制造心臟病、自身免疫疾病或敗血癥休克的預防治療劑。
37．一種心臟病，自身免疫疾病或敗血癥休克的預防治療方法，特征是，向哺乳動物給藥有效量的式(1aa)或(1e)表示的化合物或其鹽。
38．權利要求1或2記載的化合物的前體藥物。
39．含有權利要求38記載前體藥物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種心臟病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、敗血癥休克等疾病的預防治療劑,它是式(1a)的化合物或其鹽,式中R是有取代基的脂肪族烴基,有取代基的芳香族烴基,有取代基的雜環(huán)基,OR
文檔編號A61K31/18GK1291184SQ99802952
公開日2001年4月11日 申請日期1999年3月8日 優(yōu)先權日1998年3月9日
發(fā)明者市森有三, 伊井雅幸, 伊藤克己, 北崎智幸, 山田順示 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社