專利名稱：：作為p－38map激酶抑制劑的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制p38MAP激酶的某些吡唑衍生物，含有這些衍生物的藥物組合物，它們的用途，制備這些化合物的中間體和方法。TNF和IL-1在許多慢性炎癥和自身免疫疾病的病理學(xué)過程中表現(xiàn)出重要作用。IL-1涉及介導(dǎo)或加劇一些疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(見Arend,W.P.《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》(Arthritis＆Rheumatism)38(2):151-160,(1995))，骨關(guān)節(jié)炎，骨吸收病，中毒性休克綜合征，肺結(jié)核，動脈粥樣硬化，糖尿病，噁性淋巴肉芽腫病(見Benharroch,D.；et.al.《歐洲細胞因子網(wǎng)》(Euro.CytokineNetwork)7(1):51-57)和阿爾茨海默病。過量或未調(diào)節(jié)的TNF的產(chǎn)生已經(jīng)涉及介導(dǎo)或加劇一些疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(見Maini,R.N.；et.al.APMIS.105(4):257-263,(1997)；Feldmann,M.，倫敦皇家學(xué)院醫(yī)師雜志》(J.oftheRoyalCollegeofPhysiciansofLondon)30(6):560-570,(1996)；Lorenz,H.M.；et.al.J.ofImmunology156(4):1646-1653,(1996)),骨關(guān)節(jié)炎，脊椎炎，膿血病，膿毒性休克(見Abraham,E.et.al.,JAMA.277(19):1531-1538,(1997))，成年人呼吸困難綜合征，哮喘(見Shah,A.；et.al.《臨床和實驗變應(yīng)性》(Clin.＆Exp.Allergy),1038-1044,(1995)和Lassalle,P.,et.al.《臨床和實驗免疫學(xué)》(Clin.＆Exp.Imrnunol.)94(1):105-110,(1993)),骨吸收病,發(fā)燒(見Cooper,A.L.,et.al.《美國物理學(xué)雜志》(Am.J.ofPhysiology)267(6Pt.2):1431-1436)，腦脊髓炎，脫髓鞘(見Klindert,W.E.；etal.《神經(jīng)免疫雜志》(J.ofNeuroimmunol.)72(2):163-168,(1997))和牙周病。IL-1和TNF受體拮抗藥的臨床試驗表明阻斷這些細胞因子的能力標志著它們通過其受體導(dǎo)致人體在炎癥方面明顯的改善。因此，這些炎癥細胞因子的調(diào)節(jié)被認為是阻斷慢性炎癥并獲得積極治療效果的最有效的策略之一。p38MAP激酶還表現(xiàn)出在TNF和IL-1的轉(zhuǎn)移控制方面起著重要作用，而且還涉及到這些分子的生化信號(見Lee,J.C.,etal.《自然》(Nature.)372(6508):739-46,(1994))。與p38MAP結(jié)合的化合物可以有效抑制骨吸收病，炎癥以及其他基于免疫和炎癥的病變。p38MAP激酶的特點和它在TNF和IL-i的生物合成方面的重要作用已經(jīng)使該激酶對治療這些細胞因子介導(dǎo)的疾病具有誘人的目標。因此，人們迫切需要提供p38MAP激酶抑制劑，并提供抵御原炎癥細胞因子如TNF和IL-1介導(dǎo)的疾病的方法。本發(fā)明完成了這些以及相關(guān)要求。首先，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)代表的各類化合物，其中R1是氫，酰基或-P(O)(OH)2；R2是氫，鹵素，烷基或烷硫基；A是芳基，雜芳基或任意與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，條件是該雜環(huán)通過一個碳環(huán)原子與羰基相連；B是芳基或雜芳基環(huán)；R3選自下列基團(a)氨基，烷基氨基或二烷基氨基；(b)酰基氨基；(c)任意取代的雜環(huán)基；(d)任意取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任意取代的雜環(huán)烷基；(k)任意取代的雜環(huán)烯基；(l)任意取代的雜環(huán)炔基；(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(o)任意取代的雜環(huán)烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基；(r)-NHSO2NIR7R8，其中R7和R8分別是氫，烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是一個0-2的整數(shù))；及R9是氰基，任意取代的雜芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19,其中R10是烷基或任意取代的雜環(huán)，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22相互獨立地代表烷基或羥基或R20和R21一起構(gòu)成-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26相互獨立地代表氫，烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基，或R25和R26與它們相連的氮原子形成一個任意取代的雜環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是一個0-2的整數(shù)，及R27是烷基，雜烷基，任意取代的雜環(huán)烷基或-NR28R29，其中R28和R29相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，它們均任意被烷基，鹵素，羥基或氨基取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30,R31和R32相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR’R”(其中R’和R”相互獨立地是氫或烷基)；及(bb)雜芳基亞烯基或雜芳基亞炔基；R4選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)烷氧基；及(e)羥基；R5選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)硫代烷基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任意取代的雜環(huán)；(l)任意取代的雜環(huán)烷基；(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(n)烷基磺?；?o)氨基磺?；煌榛被酋；蚨榛被酋；?p)雜烷氧基；及(q)羧基；R6選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；及(d)烷氧基；以及這些化合物的前藥，單一異構(gòu)體，異構(gòu)體混合物和可藥用鹽。第二方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物的方法。第三方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物的中間體。第四方面，本發(fā)明提供了含有治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑的藥物或藥物組合物。第五方面，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的用途。除非另有說明，否則，本說明書和權(quán)利要求書中所用術(shù)語具有以下含義“烷基”指有1-6個碳原子的直鏈飽和單價烴基或有3-6個碳原子的支鏈飽和單價烴基，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，戊基等。“亞烷基”指有1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或有3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，如亞甲基，亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞戊基等?！跋┗敝钢辽俸幸粋€雙鍵的有2-6個碳原子的直鏈單價烴基或有3-6個碳原子的支鏈單價烴基，如乙烯基，丙烯基等。“亞烯基”指至少含有一個雙鍵的有2-6個碳原子的直鏈二價烴基或有3-6個碳原子的支鏈二價烴基，如亞乙烯基，亞丙烯基等。“炔基”指至少含有一個三鍵的有2-6個碳原子的直鏈單價烴基或有3-6個碳原子的支鏈二價烴基，如乙炔基，丙炔基等?！皝喨不敝钢辽俸幸粋€三鍵的有2-6個碳原子的直鏈二價烴基或有3-6個碳原子的支鏈單價烴基，如亞乙炔基，亞丙炔基等。“烷氧基”指-OR基團，其中R是上面定義的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基等?！磅；敝?C(O)R基團，其中R是烷基或鹵素烷基，如乙酰基，三氟乙酰基等?！磅；被敝?NRC(O)R’，其中R是氫或烷基，而R’是烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基，如乙酰氨基，2-氨基-2-甲基丙酰胺等?！胞u素”指氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟和氯。“鹵代烷基”指被一個或多個相同或不同鹵原子取代的烷基，如-CH2Cl,-CF3,-CH2CF3,-CH2CCl3等。“芳基”指有6-10個環(huán)原子的單價單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，如苯基，1-萘基，2-萘基等。芳基環(huán)可以任意地與任意含有1或2個獨立地選自氧，氮和硫雜原子其余是碳原子的5-,6-或7-員單飽和環(huán)稠合，其中1或2個C原子任意被羰基替代。帶稠合環(huán)的代表性芳基包括，但不限于，2,3-二氫苯并[1,4]二噁烷，苯并二氫吡喃，異二氫苯并吡喃，2,3-二氫苯并呋喃，1,3-二氫異苯并呋喃，苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯，1,2,3,4-四氫異喹啉，1,2,3,4-四氫喹啉，2,3-二氫-1H-吲哚，2,3-二氫-1H-異吲哚，苯并咪唑-2-酮，3H-苯并噁唑-2-酮等?！半s芳基”指有5-10個環(huán)原子且含有1,2或3個選自N,O或S環(huán)雜原子其余的環(huán)原子為C的單價單環(huán)或雙環(huán)芳香基。該術(shù)語還包括環(huán)中雜原子被氧化或季化的基團，例如，形成N-氧化物或季鹽。有代表性的實例包括，但不限于，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，喹啉基，喹喔啉基，咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，異噁唑基，苯并異噁唑基，i苯并咪唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，2-吡啶酮基，4-吡啶酮基，N-烷基-2-吡啶酮基，吡嗪酮基，噠嗪酮基，嘧啶酮基，噁唑酮基，以及它們相應(yīng)的N-氧化物(例如，吡啶N-氧化物，喹啉N-氧化物)，它們的季鹽等?！半s環(huán)”指有3-8個環(huán)原子且其中1或2個是選自N,O或S(O)n(其中n是整數(shù)0-2)的雜原子，其余環(huán)原子為C(其中1或2個C原子任意被羰基替代)的環(huán)形非芳香基團。該術(shù)語還包括環(huán)中氮原子被氧化或季化的基團，例如，形成N-氧化物或季鹽。有代表性的實例包括，但不限于，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代苯基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪子基，吡咯烷基，環(huán)氧乙烷基，二噁烷，1,3-二噁烷基，2,2-二甲基-1,3-二噁烷基，四氫噻吩砜基，2-噁唑烷酮基，2-咪唑啉酮基，S,S-二氧-硫代嗎啉代等?！半s環(huán)氨基”指有4-8個環(huán)原子且其中至少有一個環(huán)原子是N，并且任意含有另一個選自N或O而其余環(huán)原子均為C的飽和單價環(huán)基。該術(shù)語還包括如吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪子基等?！叭我馊〈姆蓟?，雜芳基或雜環(huán)”指分別被1或2個選自下列基團的取代基任意取代的上面定義的芳基，雜芳基或雜環(huán)烷基，苯基，芐基，鹵素烷基，雜烷基，鹵素，氰基，?；?，-OR(其中R是氫或烷基)，-NRR’(其中R和R’分別選自氫，烷基或?；?，-NHCOR(其中R是烷基)，-NRS(O)nR’(其中R是氫或烷基，n是0-2的整數(shù)，R’是氫，烷基或雜烷基)，-NRS(O)nNR’R”(其中R是氫或烷基，n是0-2的整數(shù)，及R’和R”分別是氫，烷基或雜烷基)，-S(O)nR(其中n是0-2的整數(shù)，及R是氫，烷基或雜烷基)，-S(O)nNRR’(其中n是0-2的整數(shù)，及R和R’分別是氫，烷基或雜烷基)，-COOR，-(亞烷基)COOR(其中R是氫或烷基)，-CONR’R”或-(亞烷基)CONR’R”(其中R’和R”分別是氫或烷基)?！半s烷基”指帶有1,2或3個選自-NRaRb,-ORc取代基的上面定義的烷基，其中Ra,Rb和Rc分別是氫，烷基或酰基，或Ra和Rb一起形成雜環(huán)氨基。雜烷基的代表性實例包括，但不限于，羥甲基，乙酰氧基甲基，3-羥基丙基，1,2-二羥基乙基，2-甲氧基乙基，2-氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，2-乙?；被一?，3-(吡咯烷-1-基)乙基等?！半s烯基”指帶有1或2個選自-NRaRb,-ORc或-S(O)nRd取代基的上面定義的烯基，其中Ra,Rb和Rc分別是氫或烷基，Rd是烷基或-NRR’(其中R和R’分別是氫或烷基)。雜烯基的代表性實例包括，但不限于，3-羥基-1-丙烯基，3-氨基丙-1-烯基，2-氨基磺?；蚁┗?-甲基磺?；蚁┗取！半s炔基”指帶有1或2個選自-NRaRb,-ORc,-S(O)nRd或-S(O)nNRR’(其中R和R’分別是氫或烷基)取代基的上面定義的炔基，其中Ra,Rb和Rc分別是氫或烷基，Rd是烷基，而n是0-2的整數(shù)。雜炔基的代表性實例包括，但不限于，3-羥基-1-丙炔基，3-二甲基氨基丙-1-炔基等。“雜烷氧基”指-OR基團，其中R是如上定義的雜烷基，例如，2-羥基乙氧基，3-羥基丙氧基，2,3-二羥基丙氧基，2-氨基乙氧基等。“雜烷基氨基”指-NRaRb基團，其中Ra是氫或烷基，及Rb是如上定義的雜烷基，例如，2-羥基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基等。“任意取代的雜環(huán)烷基”指-RaRb基團，其中Ra是亞烷基，及Rb是任意取代的如上定義的雜環(huán)基，例如，2-(嗎啉-4-基)乙基，3-(哌啶-1-基)-2-甲基丙基等?！叭我馊〈碾s環(huán)烯基”指-RaRb基團，其中Ra是亞烯基，及Rb是任意取代的如上定義的雜環(huán)基，例如，3-(嗎啉-4-基)丙-1-烯基，3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-烯基等?！叭我馊〈碾s環(huán)炔基”指-RaRb基團，其中Ra是炔基，及Rb是任意取代的如上定義的雜環(huán)基，例如，3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔基，3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基等?！叭我馊〈碾s環(huán)烷氧基”指-OR基團，其中R是任意取代的如上定義的雜環(huán)烷基，例如，2-(嗎啉-4-基)-乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，2-[2-氧吡咯烷-1-基]乙氧基等?！叭我馊〈碾s環(huán)烷基氨基”指-NRaRb基團，其中Ra是氫或烷基，及Rb是任意取代的如上定義的雜環(huán)烷基，例如，2-(吡咯烷-2-基)乙基氨基，3-(哌啶-1-基)丙基氨基等?！叭我馊〈碾s芳烷氧基”指-O-Ra基團，其中Ra是雜芳烷基，例如，2-(吡啶-3-基)乙氧基，2-[3(2H)-噠嗪-1-基]乙氧基等?！叭我獾摹被颉叭我獾亍敝鸽S后所說事件或狀況可能發(fā)生，但不必一定發(fā)生，并且該描述包括這種情況，即其中事件或狀況發(fā)生了情況，和其中事件或狀況不發(fā)生的情況。例如，“被烷基任意一取代或二取代的芳基”指烷基可以存在，但不是一定存在。該描述包括的情況是其中芳基被烷基一或二取代情況，和其中該雜環(huán)沒有被烷基取代的情況?！鞍被Ｗo基”指在合成過程期間要保護氮原子不參與不良反應(yīng)的有機基團，例如，芐基，芐氧羰基(CBZ)，叔丁氧羰基(Boc)，三氟乙?；取１景l(fā)明化合物可以具有一個或多個不對稱中心，因此，這樣的化合物可以分別制成(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或它們的混合物。除非另有說明，說明書和權(quán)利要求書中對具體化合物的描述和命名既包括各自的對映體，也包括混合物，外消旋體等等。立體化學(xué)結(jié)果的確定和立體異構(gòu)體的分離方法在本領(lǐng)域是已知的(見《高級有機化學(xué)》(AdvaneedOrganicChemistry)第4章的討論，第4版J.March,JohnWileyandSons,NewYork,1992)。“可藥用賦形劑”指用來制備普遍安全無毒的，既沒有生物學(xué)也沒有其他方面不良效果的藥物組合物的賦形劑，還包括獸醫(yī)應(yīng)用和人類藥物應(yīng)用均可接受的賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中所用術(shù)語“可藥用賦形劑”包括一種或一種以上這樣的賦形劑?；衔锏摹翱伤幱名}”指既可藥用又具有母體化合物應(yīng)有藥物活性的鹽。這種鹽包括(1)酸加成鹽，例如，與無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的；或與有機酸如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4,4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥萘甲酸，水揚酸，硬脂酸，己二烯二酸等；或(2)當(dāng)在母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如，堿金屬離子，堿土金屬離子或鋁離子替代時；或者是酸性質(zhì)子與有機堿如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等協(xié)調(diào)時形成的鹽。“前藥”指當(dāng)這種前藥給哺乳動物對象給藥后可以在體內(nèi)釋放出式(Ⅰ)活性母體化合物的任何化合物。式(Ⅰ)化合物的前藥可以通過改變式(Ⅰ)化合物中的官能團制備，經(jīng)過改變后前藥在體內(nèi)裂解釋放出母體化合物。前藥包括化合物(Ⅰ)中的羥基，氨基或巰基與在體內(nèi)裂解進而分別產(chǎn)生游離羥基，氨基或巰基的任何基團相連的式(Ⅰ)化合物。前藥的實例包括，但不限于，式(Ⅰ)化合物中羥基官能團的酯(如乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如N,N-二甲基氨基羰基)等。疾病的“治療”包括(1)預(yù)防疾病，即讓哺乳動物的疾病的臨床癥狀不再發(fā)展，這時已有疾病的表現(xiàn)或發(fā)病趨勢但還沒有經(jīng)歷或顯現(xiàn)出疾病的癥狀；(2)抑制疾病，即阻止或減緩疾病的發(fā)展或其臨床癥狀，或(3)減輕疾病，即讓疾病或其臨床癥狀消退?！爸委熡行Я俊敝府?dāng)給哺乳動物給藥治療疾病時所用化合物的用量足以有效地治療這種疾病?！爸委熡行Я俊睂⑷Q于所用化合物，需要治療的哺乳動物的所患疾病及其嚴重程度，以及患者的年齡，體重等。命名本發(fā)明化合物的命名和編號解釋如下本申請所用命名法一般基于IUPAC推薦的方法，例如，其中，R1,R2,R4,R6是氫，是4-(3-羥基丙基)苯基，而是4-氟苯基的式(Ⅰ)化合物命名為5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-羥基丙基)-苯甲?；鵠吡唑；其中，R1,R2,R4,R6是氫，是3-[3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔基]-苯基，而是4-氟苯基的式(Ⅰ)化合物命名為5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔基)-苯甲?；鵠吡唑。本發(fā)明代表性化合物如下Ⅰ．其中R1,R2和R4是氫，B是苯基，其他基團定義如下的式(Ⅰ)化合物是Ⅱ．<tablesid="table3"num="003"><table>533-[2-(3-(RS)-羥基吡咯烷-1-基)乙氨基]苯基4-FH423543-(2-羥基乙氧基)苯基4-FH341553-[3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔基]苯基2-F4-F190.4-191.2563-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯基2-F4-F226.4-227.5573-(2-氨基吡啶-5-基)苯基2-F·HC14-F281.2-281.6583-(嘧啶-3-基)苯基4-FH237-241593-(1-甲基吡啶-3-基)苯基·碘化物4-FH191.1-192.4603-(N-氧化(oxido)吡啶-3-基)苯基2-F4-F251.1-251.7613-(吡啶-4-基)苯基2-F·HCl4-F218-226376623-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基2-F·HCl4-F272-275633-(2-氨基-6-甲基吡啶-5-基)苯基2-F·HCl4-F215-217643-(6-甲基吡啶-2-基)苯基2-F·HCl4-F268-279653-(吡啶-3-基)苯基4-MeHClH281.3-282.8663-(吡啶-3-基)苯基H·HCl3MeO256.1-256.5673-(吡啶-3-基)苯基3-HO·HClH269-273683-(吡啶-3-基)苯基4-氨磺酰基H·HCl＞300419693-(吡啶-3-基)苯基2-Me·HCl4-Me250.7-251.8</table></tables><tablesid="table4"num="004"><table>703-(N-氧化吡啶-3-基)苯基2-MeH190.5-191.2713-(N-氧化吡啶-3-基)苯基4-MeH212-213.5723-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯基2-F·HCl4-F＞300440.879733-(吡啶-3-基)苯基2-Me·HCl4-C1425.317743-(吡啶-3-基)苯基2-Me·HCl4-Me404.899753-(吡啶-3-基)苯基4-甲磺?；鵋·HCl454.936763-(吡啶-3-基)苯基2-Et·HClH404.899773-(咪唑-2-基)苯基2-F·HCl4-F783-(3-乙氧羰基苯基)苯基4-FH267.4-268.7793-(吡啶-3-基)苯基4-OH·HClH803-(3-羧基苯基)苯基4-FH117-128429813-[2-(吡啶-1-基乙氧基)]苯基4-F·HClH210.2-211.2823-(吡啶-2-基甲氧基)苯基4-FH176.1-177.3833-異丙基氨基羰氧基苯基4-FH225.2-230.1843-乙氨基羰氧基苯基4-FH201.2-202.8853-(1,2-二羥基乙基)苯基4-FH52-56341.34863-(1-哌啶基甲基)苯基2-F4-F116.6-118.6396.439873-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)苯基4-FH152.6-153.1</table></tables><tablesid="table6"num="006"><table>1043-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)苯基4-FH94.5-1001053-羥基甲基苯基2-F4-F155.4-156.51063-[2(R),3-二羥基丙氧基]苯基4-FH150.2-153.01073-[2(R),3-二羥基丙氧基]苯基4-FH149.9-153.01083-(2-二羥基乙基磺酰基)苯基2-F4-F92.1-93.81093-(1,2-二羥基乙基)苯基2-MeH83.0-85.51103-[2-(N-氧化嗎啉-4-基)乙氧基]苯基4-FH185-186dec.1113-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基2-F6-F178.9-181.21123-(2,3-二羥基丙基)苯基2-F4-F140-1421133-(2-二羥基乙氧基)苯基4-FH165.3-166.71142-噻吩基4-FH2871152-呋喃基4-FH2711162-甲基-3-呋喃基2-F4-F1176-喹啉基2-F4-F220-259.21182-羥乙基苯基4-FH154.5-155.01193-羧基甲氧基苯基4-FH215.9-216.21203-(吡啶-3-基)苯基2-MeH223.7-225.11213-(氨磺?；交?苯基4-FH214.6-217.51223-(3-甲基磺?；交?苯基4-FH</table></tables>在上述本發(fā)明最廣泛的定義中某些式(Ⅰ)化合物是優(yōu)選的。Ⅰ.1．優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括其中R1是氫或?；籖2是氫或烷基；A是芳基或雜芳基環(huán)；其他基團定義如上的化合物。Ⅰ.2．另一個優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R1是氫，?；?P(O)(OH)2；R2是氫，鹵素，烷基或烷硫基；A是芳基，雜芳基或任意與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，條件是該雜環(huán)通過環(huán)碳原子與羰基相連；B是芳基或雜芳基環(huán)；R3選自下列基團(a)氨基；(b)酰基氨基；(c)任意取代的雜環(huán)；(d)被下列取代基任意取代的雜芳基鹵素，烷基或烷氧基；(e)雜烷基；(f)雜烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任意取代的雜環(huán)烷基；(k)任意取代的雜環(huán)烯基；(l)任意取代的雜環(huán)炔基；(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(n)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(o)任意取代的雜環(huán)烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8分別是氫，烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是整數(shù)0-2)；及R9是氰基，雜芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任意取代的雜環(huán)，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分別是氫，烷基或雜烷基；(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22分別代表氫，烷基或羥基，或R20與R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氫或烷基；(u)-NRC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24分別是氫，烷基或烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26分別代表氫，烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基，或R25與R26與它們相連的氮原子一起形成任意取代的雜環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0-2的整數(shù)，及R27是烷基，雜烷基，任意取代的雜環(huán)烷基，或-NR28R29，其中R28和R29分別是氫，烷基或雜烷基；R4選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；及(d)烷氧基；R5選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵素烷基；(e)硫烷基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任意取代的雜環(huán)；(l)任意取代的雜環(huán)烷基；及(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基；R6選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；及(d)烷氧基。Ⅱ.1．在這些基團和優(yōu)選基團中更優(yōu)選的子集是其中R3選自下列基團的基團(a)任意取代的雜環(huán)；(b)任意被下列基團取代的芳基或雜芳基鹵素，烷基，氨基，烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，SO2R’(其中R’是烷基)或SO2NHR’R”(其中R’和R”分別是氫或烷基)；(c)雜烷基；(d)雜烯基；(e)雜烷基氨基；(f)雜烷氧基；(g)任意取代的雜環(huán)烷基或雜環(huán)氧基；(h)任意取代的雜環(huán)烯基；(i)任意取代的雜環(huán)炔基；(j)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(k)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(l)任意取代的雜環(huán)烷基羰基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或-NH-，及R9是任意取代的雜芳基，-CONR12R13,SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16R17,R18andR19分別是氫，烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，它們可以任意被烷基，鹵素，羥基或氨基取代；(m)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；或(n)Z-亞烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分別是氫，烷基或雜烷基。在上述優(yōu)選基團中更優(yōu)選的化合物是其中A和B是芳基，優(yōu)選苯基的基團。在上述優(yōu)選和更優(yōu)選的基團中更加優(yōu)選的的化合物是其中各基團如下的化合物R1是氫；R2是氫或烷基，優(yōu)選氫或甲基，更優(yōu)選氫；R4是氫，鹵素或烷基，優(yōu)選氫，氯，氟或甲基，更優(yōu)選氫。Ⅱ.1.1．在上述優(yōu)選和更優(yōu)選的基團中特別優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R3在3-位且是任意取代的雜芳基，優(yōu)選吡啶基，N-氧化吡啶基或吡啶酮基。Ⅱ.1.2．另一些特別優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R3在3-位且任意取代的苯基，優(yōu)選氨磺?；交?，烷基氨磺?；交?，羧基苯基，甲酰氨基苯基，烷氧基羰基苯基，烷基氨基羰基苯基或二烷基氨基羰基苯基。Ⅱ.1.3．第三種特別優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R3在3-位且選自(a)雜烷基；(b)雜烷氧基；(c)雜烷基氨基；(d)任意取代的雜環(huán)烷基；(e)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(f)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(g)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或-NH-，及R9是任意取代的雜芳基，-CONR12R13,SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分別是氫，烷基或雜烷基；或(h)Z-亞烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分別是氫，烷基或雜烷基。優(yōu)選的R3包括氨基，3-二甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基-氨基丁基，2-二甲氨基乙基氨基，3-二甲氨基丙基氨基，3-二甲氨基丙-1-烯基，3-二甲氨基丙-1-炔基和2-二甲氨基乙基羰基，優(yōu)選氨基。另一些優(yōu)選R3選自3-(嗎啉-4-基)丙氧基，2-(嗎啉-4-基)乙氧基，3-(嗎啉-4-基)丙基，2-(嗎啉-4-基)乙基，4-(嗎啉-4-基)丁基，3-(嗎啉-4-基)丙基氨基，2-(嗎啉-4-基)乙基氨基，3-(嗎啉-4-基)-丙-1-烯基，3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔基，4-甲基哌嗪-1-基，哌嗪-1-1，吡啶-3-基，嗎啉-4-基甲基羰基，3-二甲基氨基丙-1-烯基，3-二甲基氨基丙-1-炔基，2-氨基磺?；一?，2-氨基磺?；蚁┗?，乙酰氨基和三氟乙酰氨基，優(yōu)選2-(嗎啉-4-基)乙氧基和3-(嗎啉-4-基)-丙基。第四組特別優(yōu)選的化合物是其中R5是鹵素或烷基，而R6是氫，鹵素或烷基，優(yōu)選R5是4-F或2-Me而R6是氫，或R5是2-F而R6是4-F。Ⅲ．在上述優(yōu)選的和更優(yōu)選的Ⅰ和Ⅱ基團中更加優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1和R2是氫，而B是苯基；特別是其中A是苯基；更具體地，R4是氫；及R5是鹵素或烷基，具體來說，R5是氯，氟或甲基，而R6是氫，氯，氟，甲基或甲氧基。Ⅳ.1．在上述優(yōu)選的和更優(yōu)選的Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ的R3基團中特別優(yōu)選的R3是任意取代的雜芳基，具體地，R3是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，N-氧化吡啶-2-基，N-氧化吡啶-3-基，N-氧化吡啶-4-基或吡啶酮-2-基，所有這些都可以任意被取代，特別是當(dāng)R3在3-位時，特別是與R5和R6結(jié)合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氫。Ⅳ.2．在上述優(yōu)選的和更優(yōu)選的Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ的R3基團中更加優(yōu)選的R3更具體來說是任意取代的苯基，特別是，R3是3-氨磺酰苯基，3-甲基苯磺酰苯基，3-羧基苯基或3-乙氧基羰基苯基，更具體地，R3是在3-位，特別是與R5和R6結(jié)合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氫。Ⅳ.3．在上述優(yōu)選的和更優(yōu)選的Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ的R3基團中另一種優(yōu)選的R3是下列基團(a)雜烷基；(b)雜烷氧基；(c)雜烷基氨基；(d)任意取代的雜環(huán)烷基；(e)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(f)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(g)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或-NH-，及R9是任意取代的雜芳基，-CONR12R13,SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分別是氫，烷基或雜烷基；或(h)Z-亞烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分別是氫，烷基或雜烷基。a)在這些特別優(yōu)選的R3中更優(yōu)選的子集是這樣的基團，其中R3是雜烷基，特別是R3在3-位且選自是2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二甲基氨基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基，羥甲基，1,2-二羥基乙基，3-羥基-3-甲基-1-丁基或3-羥基丁基，特別是與R5和R6結(jié)合形式，其中R5是2-F而R6是4-F，或其中R5是4-F而R6是氫，或其中R5是2-Me而R6是氫。b)在這些特別優(yōu)選的R3中更優(yōu)選的子集是這樣的基團，其中R3是雜烷氧基或雜烷基氨基，特別是R3在3-位且選自3-二甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-羥基乙氧基，2,3-二羥基丙氧基，2-二甲基氨基乙基氨基和3-二甲基氨基丙基氨基，特別是與R5和R6結(jié)合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氫。c)在這些特別優(yōu)選的R3中更優(yōu)選的子集是這樣的基團，其中R3是任意取代的雜環(huán)烷基，任意取代的雜環(huán)烷氧基或任意取代的雜環(huán)烷基氨基，特別是R3在3-位且選自3-(嗎啉-4-基)丙氧基，2-(嗎啉-4-基)乙氧基，2-(2-氧-吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(嗎啉-4-基)丙基，2-(嗎啉-4-基)乙基，4-(嗎啉-4-基)丁基，3-(嗎啉-4-基)丙基氨基，2-(嗎啉-4-基)乙基氨基，4-羥基哌啶基甲基，2-(S,S-二氧-硫嗎啉-4-基)乙基，3-(S,S-二氧-硫嗎啉-4-基)丙基和N-甲基哌嗪基甲基，特別是與R5和R6結(jié)合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氫。d)另一些優(yōu)選的R3子集是這樣的基團，其中是-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或-NH-，及R9是任意取代的雜芳基，-CONR12R13,SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19,其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分別是氫，烷基或雜烷基，特別是Y是單鍵且R9是SO2R14或-SO2NR15R16。優(yōu)選的R3是甲磺?；一虬被酋；一?，以及R3與R5和R6的結(jié)合形式，其中R5是4-F或2-Me而R6是氫。Ⅴ．還要加以說明的是，在式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選方案Ⅰ.2．中更優(yōu)選以下方案，其中R1是氫，酰基或-P(O)(OH)2；R2是氫，鹵素，烷基或烷硫基；A是芳基，雜芳基或任意與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，條件是該雜環(huán)通過環(huán)碳原子與羰基相連；B是芳基或雜芳基環(huán)；R3選自下列基團(a)氨基；(b)?；被?；(c)任意取代的雜環(huán)；(d)被下列取代基任意取代的雜芳基鹵素，烷基或烷氧基；(e)雜烷基；(f)雜烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任意取代的雜環(huán)烷基；(k)任意取代的雜環(huán)烯基；(l)任意取代的雜環(huán)炔基；(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(n)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(o)任意取代的雜環(huán)烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8分別是氫，烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是整數(shù)0-2)；及R9是氰基，雜芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任意取代的雜環(huán)，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19分別是氫，烷基或雜烷基；(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22分別代表氫，烷基或羥基，或R20與R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氫或烷基；(u)-NRC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24分別是氫，烷基或烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26分別代表氫，烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基，或R25與R26與它們相連的氮原子一起形成任意取代的雜環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是0-2的整數(shù)，及R27是烷基，雜烷基，任意取代的雜環(huán)烷基，或-NR28R29，其中R28和R29分別是氫，烷基或雜烷基；R4選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；及(d)烷氧基；R5選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵素烷基；(e)硫烷基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任意取代的雜環(huán)；(l)任意取代的雜環(huán)烷基；及(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基；R6選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；及(d)烷氧基。Ⅴ.1．在優(yōu)選方案中優(yōu)選的化合物是其中R3選自下列基團的子集(a)任意取代的雜環(huán)；(b)被下列取代基任意取代的雜芳基鹵素，烷基或烷氧基；(c)任意取代的雜環(huán)基烷基；(d)任意取代的雜環(huán)基烯基；(e)任意取代的雜環(huán)基炔基；(f)任意取代的雜環(huán)基烷氧基；(g)任意取代的雜環(huán)基烷基氨基；(h)任意取代的雜環(huán)基烷基羰基；(i)雜烯基；(j)雜炔基；(k)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或-NH-；及R9是-CONR12R13或-SO2NR15R16，其中R12,R13,R15和R16分別是氫，烷基或雜烷基；及(l)酰基氨基，特別是其中R2是氫或烷基，而B是芳基；尤其是其中R4是氫，鹵素或烷基，R5是氫，鹵素，烷基，羥基或雜烷基，及R6是氫，鹵素或烷基；尤其是其中A是芳基；R2是氫及B是苯基；特別是其中A是苯基；特別是其中R1是氫，R4是氫，氯，氟或甲基，R5是氫，氟，甲基，羥基，氨基，羥基甲基或氨基甲基，及R6是氫或氟；特別是其中R3在3-位且選自3-(嗎啉-4-基)丙氧基，2-(嗎啉-4-基)乙氧基，3-(嗎啉-4-基)丙基，2-(嗎啉-4-基)乙基，4-(嗎啉-4-基)丁基，3-(嗎啉-4-基)丙基氨基，2-(嗎啉-4-基)乙基氨基，3-(嗎啉-4-基)丙-1-烯基，3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔基，4-甲基哌嗪-1-基，哌嗪-1-基，吡啶-3-基，嗎啉-4-基甲基-羰基，3-二甲基氨基丙-1-烯基，3-二甲基氨基丙-1-炔基，2-氨基-磺?；一?，2-氨基磺酰基乙烯基，乙?；被腿阴；被＂?2．另一些優(yōu)選R3化合物是其中R3選自下列基團的基團(a)氨基；(b)雜烷基；(c)雜烷氧基；(d)雜烷基氨基；及(e)雜烷基羰基；特別是其中R2是氫或烷基，且B是芳基；特別是其中R4是氫，鹵素或烷基，R5是氫，鹵素，烷基，羥基或雜烷基，及R6是氫，鹵素或烷基；特別是其中A是芳基，R2是氫而B是苯基；特別是其中A是苯基；特別是其中R1是氫，R4是氫，氯，氟或甲基，R5是氫，氟，甲基，羥基，氨基，羥基甲基或氨基甲基，及R6是氫或氟；特別是其中R3在3-位且選自氨基，3-二甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二甲基氨基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基和2-二甲基氨基乙基羰基。Ⅴ.3．在另一些優(yōu)選式(Ⅰ)化合物中，其中A是與5或6員單環(huán)飽和環(huán)稠合的苯環(huán)，其中該單環(huán)飽和環(huán)任意含有1或2個分別選自氮或氧的雜原子，其余是碳原子，其中一或兩個碳原子任意被羰基取代；特別是其中R2是氫或烷基而B是芳基；特別是其中R4是氫，鹵素或烷基，R5是氫，鹵素，烷基，羥基或雜烷基，及R6是氫，鹵素或烷基；特別是其中R2是氫而B是苯基；特別是其中R3選自(a)任意取代的雜環(huán)；(b)被下列取代基任意取代的雜芳基鹵素，烷基或烷氧基；(c)任意取代的雜環(huán)基烷基；(d)任意取代的雜環(huán)基烯基；(e)任意取代的雜環(huán)基炔基；(f)任意取代的雜環(huán)基烷氧基；(g)任意取代的雜環(huán)基烷基氨基；(h)任意取代的雜環(huán)基烷基羰基；(i)雜烯基；(j)雜炔基；(k)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或-NH-；及R9是-CONR12R13或-SO2NR15R16，其中R12,R13,R15和R16分別是氫，烷基或雜烷基；及(l)酰基氨基，或其中R3選自(a)氨基；(b)雜烷基；(c)雜烷氧基；(d)雜烷基氨基；及(e)雜烷基羰基；更具體的是其中A是2,3-二氫苯并[1,4]二噁烷，苯并二氫吡喃，異苯并二氫吡喃，2,3-二氫苯并呋喃，1,3-二氫異苯并呋喃，苯并[1,3]二噁烷，1,2,3,4-四氫異喹啉，1,2,3,4-四氫喹啉，2,3-二氫-1H-吲哚，2,3-二氫-1H-異吲哚，苯并咪唑-2-酮或3H-苯并噁唑啉-2-酮。Ⅴ.4．在式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選方案中R3選自(a)任意取代的雜環(huán)；(b)被下列取代基任意取代的雜芳基鹵素，烷基或烷氧基；(c)任意取代的雜環(huán)基烷基；(d)任意取代的雜環(huán)基烯基；(e)任意取代的雜環(huán)基炔基；(f)任意取代的雜環(huán)基烷氧基；(g)任意取代的雜環(huán)基烷基氨基；(h)任意取代的雜環(huán)基烷基羰基；(i)雜烯基；(j)雜炔基；(k)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或-NH-及R9是-CONR12R13或-SO2NR15R16，其中R12,R13,R15和R16分別是氫，烷基或雜烷基；及(1)?；被?；且其中R2是氫或烷基而B是芳基，及其中R4是氫，鹵素或烷基，R5是氫，鹵素，烷基，羥基或雜烷基，及R6是氫，鹵素或烷基，另一優(yōu)選基團是其中A是雜芳基，R2是氫而B是苯基；特別是其中A是呋喃基，噻吩基或吡啶基；特別是R1是氫，R4是氫，氯，氟或甲基，R5是氫，氟，甲基，羥基，氨基，羥基甲基或氨基甲基，及R6是氫或氟；特別是其中R3選自3-(嗎啉-4-基)丙氧基，2-嗎啉-4-基)乙氧基，3-(嗎啉-4-基)丙基，2-(嗎啉-4-基)乙基，4-(嗎啉-4-基)丁基，3-(嗎啉-4-基)丙基氨基，2-(嗎啉-4-基)乙基氨基，3-(嗎啉-4-基)丙-4-烯基，3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔基，4-甲基哌嗪-1-基，哌嗪-1-基，吡啶-3-基，嗎啉-4-基甲基羰基，3-二甲基氨基丙-1-烯基，3-二甲基氨基丙-1-炔基，2-氨基磺酰基乙基，2-氨基磺酰基乙烯基，乙酰基氨基和三氟乙?；被?。Ⅴ.5-另一些優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R3選自下列基團的化合物(a)氨基；(b)雜烷基；(c)雜烷氧基；(d)雜烷基氨基；及(e)雜烷基羰基，而其中R2是氫或烷基而B是芳基，及其中R4是氫，鹵素或烷基，R5是氫，鹵素，烷基，羥基或雜烷基，及R6是氫，鹵素或烷基，還優(yōu)選這樣的化合物，其中A是雜芳基，R2是氫而B是苯基；特別是其中A是呋喃基，噻吩基或吡啶基；特別是其中R1是氫，R4是氫，氯，氟或甲基，R5是氫，氟，甲基，羥基，氨基，羥基甲基或氨基甲基，及R6是氫或氟；特別是其中R3選自氨基，3-二甲基氨基-丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二甲基氨基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基氨基和2-二甲基氨基乙基羰基。Ⅴ.6．另一些式(Ⅰ)化合物，其中R3選自(a)任意取代的雜環(huán)；(b)被下列取代基任意取代的雜芳基鹵素，烷基或烷氧基；(c)任意取代的雜環(huán)基烷基；(d)任意取代的雜環(huán)基烯基；(e)任意取代的雜環(huán)基炔基；(f)任意取代的雜環(huán)基烷氧基；(g)任意取代的雜環(huán)基烷基氨基；(h)任意取代的雜環(huán)基烷基羰基；(i)雜烯基；(j)雜炔基；(k)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或-NH-；及R9是-CONR12R13或-SO2NR15R16，其中R12,R13,R15和R16分別是氫，烷基或雜烷基；及(l)?；被?；及R2是氫或烷基而B是芳基，及R4是氫，鹵素或烷基，R5是氫，鹵素，烷基，羥基或雜烷基，及R6是氫，鹵素或烷基；而且其中A是雜環(huán)基，R2是氫而B是苯基；特別是其中A四氫呋喃，四氫吡喃，二噁烷或二氧戊環(huán)，特別是其中R1是氫，R4是氫，氯，氟或甲基，R5是氫，氟，甲基，羥基，氨基，羥基甲基或氨基甲基，及R6是氫或氟；特別是其中R3氨基，3-二甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二甲基氨基乙基氨基，3-二甲基氨基丙基-氨基和2-二甲基氨基乙基羰基。本發(fā)明優(yōu)選化合物如下5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-4-(3-氨基苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基磺?；蚁┗?苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-乙?；被郊柞；?-1-苯基吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)苯甲?；鵠-吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基磺?；一?苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，及5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶-3-基苯甲?；?吡唑。本發(fā)明其他優(yōu)選化合物如下5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[(3-吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-4-[3-(2,3-二羥基丙氧基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-4-[3-(1,2-二羥基乙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(氨磺?；郊柞；鵠吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羥基-3-甲基丁基)苯甲?；鵠-吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基)苯甲酰基]-吡唑，5-氨基-4-[3-(2-甲基磺?；一?苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(2-羥基乙基磺?；?苯甲酰基]-吡唑。本發(fā)明第二方面涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法。在一個方案中式(Ⅰ)化合物可用以下方面制備(ⅰ)將式12-酮基-3-苯基氨基丙烯腈與式2肼反應(yīng)，其中R3,R4,R5和R6定義如上，得到其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物；或(ⅱ)將式3的2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈其中Z是羥基，硝基或鹵素，而R4定義如上，與式2肼反應(yīng)，得到式4化合物，然后將Z基團轉(zhuǎn)化成所要的R3基團，得到其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物；(ⅲ)任意修飾R1,R3,R4,R5或R6基團；(ⅳ)通過用酸處理，任意將上面步驟(ⅰ),(ⅱ)或(ⅲ)制備的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽；(ⅴ)通過用堿處理，任意將上面步驟(ⅰ),(ⅱ)或(ⅲ)制備的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿；及(ⅵ)任意分離上面步驟(ⅰ)-(ⅴ)制備的式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)體混合物，得到單一立體異構(gòu)體。在另一方案中本發(fā)明化合物可用以下方法制備，包括將式5化合物其中R5和R6定義如上，而L是離去基團，在有機金屬置換的反應(yīng)條件下與式有機金屬試劑反應(yīng)，其中R3和R4定義如上，M是金屬部分，得到其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物；(ⅱ)任意修飾R1,R3,R4,R5或R6基團；(ⅲ)通過用酸處理，任意將上面步驟(ⅰ)或(ⅱ)制備的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽；(ⅳ)通過用堿處理，任意將上面步驟(ⅰ)或(ⅱ)制備的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿；及(ⅴ)任意分離上面步驟(ⅰ)-(ⅳ)制備的式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)體混合物，得到單一立體異構(gòu)體。更具體地，本發(fā)明化合物可用下面流程圖所示方法制備。用于這些化合物制備的起始原料和試劑一方面可以從供應(yīng)商那里購得，如AldrichChemicalCo.,(Milwaukee,Wisconsin,USA),Bachem(Torrance,California,USA),Emka-Chemie,或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員用已知方法根據(jù)文獻中所示制成，如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-17(JohnWileyandSons,1991)；Rodd_sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5andSupplementals(ElsevierSciencePublishers,1989),OrganicReactions,Volumes1-40(JohnWileyandSons,1991),March’sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWileyandSons,4thE二tion),andLarock’sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.,1989).這些流程圖只是一些方法的說明，利用它們可以合成本發(fā)明化合物，而且，可以對這些流程進行各種修改，建議本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本公開進行。反應(yīng)所用起始原料和其中的中間體可以根據(jù)需要用常規(guī)技術(shù)分離和純化，包括但不限于過濾，蒸餾，結(jié)晶，色譜分離等方法。這些物質(zhì)可用常用方式表示其特征，如物理常數(shù)和譜數(shù)據(jù)。式(Ⅰ)化合物的制備流程A,B和C論述了制備式(Ⅰ)化合物的方法。流程A其中R2是氫的式(Ⅰ)化合物和發(fā)明概述中定義的其他基團制備如下。方法(a)方法(b)總之，式(Ⅰ)化合物可用下述方法(a)或(b)制備。方法(a)式12-酮基乙腈[其中Z是鹵素(如溴或碘)，烷氧基，硝基或乙?；被鵠與N,N-二苯基甲脒反應(yīng)，得到式22-酮基-3-苯基氨基-丙烯腈。該反應(yīng)在高沸點芳香烴中加熱進行，如在甲苯，二甲苯中進行?？傊?，式1化合物既可以采用商品也可以用本領(lǐng)域已知方法制成。例如，式1的2-芳香烴?；?-甲氧基苯甲?；译?，3-硝基苯甲?；译娑际巧唐?。其他的式1化合物可以通過用堿如正丁基鋰處理乙腈，然后經(jīng)過形成的乙腈陰離子與芳香烴?；?雜芳香烴?；u化物或芳基/雜芳基酯按Sjogren,E.B.,etal.,J.Med.Chem,34,3295,(1991)所述進行反應(yīng)制成。式22-酮基-3-苯基氨基丙烯腈與式3肼的反應(yīng)可以得到式45-氨基-4-酮基吡唑。該反應(yīng)一般在極性溶劑如乙醇，異丙醇等中進行。式2芳基/雜芳基肼如2-或3-氯苯基肼，2-,3-,或4-氟苯基肼，苯基肼，2-肼基吡啶，2-肼基苯并噻唑，2-肼基喹啉等都是商品。可以用本領(lǐng)域已知方法將化合物4轉(zhuǎn)變成其中R1是氫而R3如發(fā)明概述中定義的式(Ⅰ)化合物。所用方法如下(ⅰ)如下所示，可由其中Z是烷氧基的式4化合物制備其中R3是雜環(huán)基烷氧基的式(Ⅰ)化合物。其中R3是雜環(huán)烷氧基的式(Ⅰ)化合物可以從其中Z是烷氧基的式4化合物制備。首先，將該烷氧基脫烷基化，得到對應(yīng)的其中Z是羥基的式5化合物，然后與雜環(huán)烷基鹵化物[如4-(2-氯乙基)嗎啉，1-(2-氯乙基)吡咯烷等]反應(yīng)。該脫烷基化反應(yīng)既可以在鹵化有機溶劑如二氯甲烷中與三溴化硼進行，也可以通過在純凈的吡啶翁鹽酸鹽中加熱化合物4進行。烷基化反應(yīng)在堿(如碳酸鉀，碳酸銫等)存在下，在極性有機溶劑如乙腈，二甲基甲酰胺，丙酮等中進行?；蛘?，通過化合物5與烷基二鹵化物反應(yīng)，然后將所得鹵代烷氧基中間體與雜環(huán)基(如哌嗪，嗎啉，吡咯烷等)在上述反應(yīng)條件下反應(yīng)，可以制成雜環(huán)烷基。烷基二鹵化物如1-溴-2-氯乙烷，1-氯-3-碘丙烷等都是商品。(ⅱ)如下所示，可由式5化合物制備其中R3是-O-(亞烷基)-R9(其中R9是-COOH,-COR10,-COOR11或-CONR12R13)的式(Ⅰ)化合物。其中R3是-O-(亞烷基)-R11的式(Ⅰ)化合物可通過式5化合物與式X-(亞烷基)-CO2R11反應(yīng)制備，其中X是鹵素。將該酯水解得到游離酸(R9是-COOH)，如果需要，在適當(dāng)偶合劑(如羰基二咪唑，N,N-二環(huán)己基碳化二亞胺等)存在下，用式NR12R13的胺(其中R12和R13定義同發(fā)明概述)處理所得酸，將該酸轉(zhuǎn)變成其中R9是-CONR12R13的式(Ⅰ)化合物。其中R9是-COR10的式(Ⅰ)化合物可以由其中R9是-COOH的式(Ⅰ)化合物制成。首先，將該酸轉(zhuǎn)化成Weinreb酰胺，然后用Grignard試劑或式R10MgBr或R10Li有機鋰試劑處理。(ⅲ)其中R3是-NH-(亞烷基)-R9(其中R9是-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13或雜環(huán)烷基氨基)的式(Ⅰ)化合物可由其中Z是硝基的式4化合物制成首先將硝基還原成氨基，然后用上述方法制成。(ⅳ)其中R3是雜烯基，雜炔基，雜環(huán)烯基，雜環(huán)炔基，雜烷基或雜環(huán)烷基的式(Ⅰ)化合物可以制備如下其中R3是雜烯基，雜炔基，雜環(huán)烯基或雜環(huán)炔基的式(Ⅰ)化合物可以通過其中Z是鹵素的式4化合物與雜烯，雜炔，雜環(huán)烯或雜環(huán)炔在鈀(Ⅱ)催化劑如二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)存在下，在有機堿如二異丙胺等中反應(yīng)制成。雜烯，雜炔如烯丙醇，丙炔醇，3-丁炔-1-醇，丙炔胺都是商品。雜環(huán)炔可以通過炔基鹵化物與雜環(huán)反應(yīng)制成。例如，2-嗎啉-1-基丙-1-炔可以通過丙炔基溴化物與嗎啉反應(yīng)制成。在催化的氫化反應(yīng)條件下進行雙鍵或三鍵的還原反應(yīng)，得到相應(yīng)的其中R3是雜環(huán)烷基或雜烷基的式(Ⅰ)化合物。(ⅴ)可以根據(jù)PCT申請W097/46524所述方法由其中R3是氨基的式(Ⅰ)化合物制成其中R3是-NHSO2R6,-NHSO2NR7R8或NHC(X)R23R24(其中X是-O-或-S-)的式(Ⅰ)化合物。其中R1是?；氖?Ⅰ)化合物可以通過將對應(yīng)的其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物與式R1COL的?；瘎┰邗；磻?yīng)條件下如在鹵素中反應(yīng)制成，其中L是離去基團。該反應(yīng)在堿如氫氧化鈉，碳酸銫等存在下進行。方法(b)或者，由其中Z定義如上的式6的酯制備式(Ⅰ)化合物。首先，利用上述方法(a)(ⅰ-ⅴ)所述反應(yīng)條件將化合物6中的Z基團轉(zhuǎn)化成R3基團。將化合物7與乙腈陰離子縮合，得到式82-酮基乙腈，然后利用上述方法(a)所述反應(yīng)條件將其轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物。其中R2是硫烷基或烷基的式(Ⅰ)化合物可依照U.S.Pat.No.5,712,303所述方法制成。流程B其中R2是氫的式(Ⅰ)化合物和發(fā)明概述中定義的其他基團的另一種合成方法如下所述。式92-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯與式3肼縮合，得到式105-氨基-4-乙氧基羰基吡唑。該縮合反應(yīng)在適當(dāng)極性有機溶劑如乙醇，異丙醇等中進行。在有機醇溶劑(如甲醇，乙醇等)中用堿水溶液(如氫氧化鋰等)水解化合物10，得到相應(yīng)的式115-氨基-4-羧基吡唑。用二吡啶基二硫化物處理化合物11，然后將所得硫代吡啶基酯衍生物12與上示有機金屬試劑如Grignard試劑或有機鋰試劑反應(yīng)，得到式(Ⅰ)化合物。流程C其中R2是氫的式(Ⅰ)化合物及上面定義的其他基團的另一種合成方法如下式115-氨基-4-羧基吡唑經(jīng)過熱脫羧基化反應(yīng)得到對應(yīng)的式135-氨基吡唑。然后用上述方法(a)和(b)將化合物13轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物。在方法(a)中，用以下方法將式13化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物。首先，用適當(dāng)?shù)陌被Ｗo基(如叔丁氧羰基等)保護化合物13中的氨基，得到相應(yīng)的氨基-保護的式14化合物。在有機金屬置換反應(yīng)條件下[例如，烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)，二烷基氨基，或優(yōu)選N,O-二甲基羥基氨基]，用酸衍生物式R3COL處理化合物14，其中L是離去基團，然后除去氨基保護基，得到式(Ⅰ)化合物。在2當(dāng)量烷基鋰(如叔丁基鋰等)存在下及質(zhì)子惰性的有機溶劑如四氫呋喃中進行親核取代反應(yīng)。除去氨基保護基的反應(yīng)條件取決于保護基的性質(zhì)。例如，如果保護基是叔丁氧羰基，則要用酸如三氟乙酸，鹽酸等處理將其除去。式R3COL酸衍生物可以用有機化學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，其中L是N,O-二甲基羥基氨基的酸衍生物可以用以下方法從其對應(yīng)的酸制成。首先，用適當(dāng)?shù)穆然瘎┤绮蒗Ｂ葘⒃撍徂D(zhuǎn)化成酰氯，然后N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽在有機堿三乙胺存在下進行處理。在方法(b)中，式10化合物經(jīng)過溴化得到式155-氨基-4-溴-吡唑。該溴化反應(yīng)是在適當(dāng)極性有機溶劑如二甲基甲酰胺中與適當(dāng)溴化劑如N-溴琥珀酰亞胺一起進行。然后，利用上述流程C方法(a)所述反應(yīng)條件將化合物15轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物。第三方面，本發(fā)明提供了下式中間體其中Z是羥基，硝基或鹵素基團，以及A,B,R4,R5和R6定義如上。在第四個方案中，本發(fā)明提供了含有式(Ⅰ)化合物和可藥用賦形劑的藥物或藥物組合物。實用性式(Ⅰ)化合物是p38MAP激酶抑制劑，因此，式(Ⅰ)化合物以及含有它們的組合物被用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，脊椎炎，骨吸收病，膿血病，膿毒性休克，中毒性休克綜合征，內(nèi)毒素休克，肺結(jié)核，動脈粥樣硬化，糖尿病，成年人呼吸困難綜合征，慢性肺炎，發(fā)燒，牙周病，潰瘍性結(jié)腸炎，pyresis，阿爾茨海默病和帕金森病。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物和藥物可用于治療炎癥，尤其是關(guān)節(jié)炎。測試通過實施例15所述體外測定法說明式(Ⅰ)化合物抑制p38MAP激酶的能力。式(Ⅰ)化合物抑制TNF-α的能力分別由實施例16和17中詳細描述的體外和體內(nèi)測定法加以說明。本發(fā)明化合物的抗炎活性用實施例18所述的誘使測定中老鼠身患關(guān)節(jié)炎的輔助劑加以測定。給藥和藥物組合物總之，本發(fā)明化合物可以通過任何可接受的用于類似用途藥物的給藥方式以治療有效的劑量給藥。本發(fā)明化合物即活性成分的實際用量將取決于多種因素，如所要治療疾病的嚴重程度，治療對象的年齡和健康狀況，所用化合物的效力，給藥途徑和劑型等等。式(Ⅰ)化合物的治療有效用量范圍約為0.1-50mg/kg(患者體重)/天；優(yōu)選約為1-30mg/kg/day。因此，對于70kg病人的給藥，最優(yōu)選的劑量范圍約為每天70mg-1.2g。總之，本發(fā)明化合物將以藥物組合物形式用下列任何一種途徑給藥口服，全身性(例如，透皮，鼻內(nèi)或采用栓劑)或胃腸外(例如，肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)或皮下)。優(yōu)選的給藥方式是采用適宜的日劑量方案進行口服，可以根據(jù)痛苦程度進行調(diào)節(jié)。組合物可以制成以下各種形式片劑，丸劑，膠囊劑，半固體，粉劑，緩釋制劑，溶液，懸浮劑。酏劑，氣溶膠或其他任何合適的組合物。制劑形式的選擇取決于多種因素，如給藥方式(例如，對于口服給藥，優(yōu)選劑型為片劑，丸劑或膠囊劑)和藥物的生物利用度。近來，人們已經(jīng)對生物利用度表現(xiàn)很差的藥物進行了藥劑方面的開發(fā)，根據(jù)這個原理，可以通過增加表面積，即減小顆粒尺寸來增加生物利用度。例如，U.S.Pat.No.4,107,288描述粒徑范圍為10-1,000nm的藥劑，其中，活性成分被托在大分子交聯(lián)基體上。U.S.Pat.No.5,145,684一種藥劑的制備過程，在表面改性劑存在下其中的藥物被碾成納米級的顆粒(平均粒徑為400n.m)，然后被分散在液體介質(zhì)中，得到高生物利用度顯著提高的藥劑。在這些組合物中一般都含有式(Ⅰ)化合物和至少一種可藥用賦形劑?？山邮艿馁x形劑是無毒的有助給藥的且對式(Ⅰ)化合物的治療作用沒有反作用的。這些賦形劑可以是任何固體，半固體，甚至是氣溶膠組合物，氣體賦形劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說一般也可以使用。固體藥物賦形劑包括淀粉，纖維素滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明膠，麥芽，稻米，面粉，白堊，硅膠，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，一硬脂酸甘油酯，氯化鈉，脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油，丙二醇，水，乙醇，以及各種油，包括石油，動物油，植物油或合成原料，如花生油，豆油，礦物油，芝麻油等。優(yōu)選的液體載體，尤其是用于注射液的，包括水，鹽水，葡萄糖水溶液和乙二醇。壓縮空氣可以將本發(fā)明化合物分散成氣溶膠形式。適用于這一目的的惰性氣體有氮，二氧化碳等。其他合適的藥物賦形劑將其制劑如Remington’sPharmaceuticalSciences,editedbyE.W.Martin(MackPublishingCompany,18thed.,1990)所述。制劑中化合物的用量可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的范圍內(nèi)變化。般來說，相對于制劑總重制劑中可以含有約0.01-99.99wt％式(Ⅰ)化合物，并配平一種或多種合適的藥物賦形劑。其中化合物的含量優(yōu)選約為1-80wt％。含有式(Ⅰ)化合物的具有代表性的藥劑如實施例14所述。實施例下面的制備實施例和實施例能使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認為是對本發(fā)明范圍的限制，而應(yīng)被認為是它們的代表和對它們的解釋。括號中的號碼為表Ⅰ中的CPD#。實施例15-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔基}苯甲?；鵠吡唑(3)步驟1于-78℃將正丁基鋰(214ml,340mmol,1.6M己烷溶液)滴加到乙腈(23.8ml,460mmol)的無水四氫呋喃溶液(1000ml)中。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘后用20分鐘滴加4-溴苯甲酰氯的無水四氫呋喃溶液(50ml)。1小時后加入飽和氯化銨(200ml)，并讓反應(yīng)混合物升至室溫。用乙醚萃取產(chǎn)物，1N鹽酸(400ml)洗滌。真空除去有機相，剩余物溶解于乙酸乙酯。加入氫氧化銨，過濾得到固體。將所得固體重新溶解于乙酸乙酯，并用2N鹽酸洗滌。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到2-(3-溴苯甲?；?-乙腈(16.6g)為固體。步驟2將2-(3-溴苯甲?；?乙腈(16.5g,73.6mmol)和N,N-二苯基甲脒(14.5g,73.6mmol)的二甲苯(100ml)化合物在氮氣中加熱回流。3小時將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用乙醚稀釋，得到2-(3-溴苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(17.9g)為固體。步驟3將4-氟苯基肼(4.25g,33.7mmol)和2-(3-溴苯甲?；?-3-苯基氨基丙烯腈(10.0g,30.7mmol)的乙醇(100ml)混合物在氮氣中加熱回流。4小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用己烷稀釋，得到5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑(9.7g)為固體。用上述步驟3的2,4-二氟苯基肼代替4-氟苯基肼，得到5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-1-(2,4-二氟苯基)吡唑。步驟4將5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑(1.3g,4.16mmol)，4-(丙-2-炔基)嗎啉(2.1g,16.6inmol)[制備如下用30分鐘將炔丙基(7.5ml,84mmol)的乙醚(50ml)滴加到嗎啉(14.7ml,168mnaol)的乙醚(50ml)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流。16小時將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，經(jīng)Buchner漏斗過濾。濃縮濾液，用快速色譜純化(梯度洗脫，20-100％EtOAc/己烷)，得到4-(丙-4-炔基)嗎啉(5.0g)]，雙(三苯膦)-氯化鈀(0.29g,0.42mmol)和碘化銅(0.079g,0.42mniol)的二異丙胺(60ml)混合物在氬氣中加熱到70℃。10小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去有機相，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫，含0.2％NH4OH的EtOAc-5％MeOH/EtOAc)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔基)苯甲酰基-吡唑。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，并從甲醇/乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到1.4g純產(chǎn)物。用上述實施例1所述方法但用下列化合物分別替代步驟4中的4-(丙-2-炔基)-嗎啉1-(丙-2-炔基)-4-甲基哌嗪，1-(丙-2-炔基)哌啶，2-丙炔-1-醇，1-二甲氨基-2-丙炔，及2-甲基-3-丁炔-2-醇；得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]苯甲?；鶀吡唑·2HCl(8)，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基}苯甲?；鵠吡唑·HCl(9)，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羥基丙-1-炔基)苯甲酰基]吡唑(7)，5-氨基-4-[3-(3-二甲氨基丙-1-炔基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑·HCl(12)，及5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)苯甲?；鵠吡唑(87)。用上述實施例1所述方法但用2,4-二氟苯基肼代替步驟3中的4-氟苯基肼，以及用下列化合物分別代替步驟4中的4-(丙-2-炔基)-嗎啉用3-乙炔基吡啶代替，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯甲?；鵠吡唑(88)，用3-(S,S-二氧-硫代嗎啉-4-基)-1-丙炔代替，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{3-(S,S-二氧-硫代嗎啉-4-基)-1-丙炔基}苯甲?；鵠吡唑(89)，及用1-乙炔基環(huán)戊醇代替，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{2-(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基}苯甲酰基]吡唑(94)。實施例25-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲酰基]-吡唑鹽酸鹽(6)將5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔基)-苯甲?；鵠吡唑(0.45g,1.0mmol)[按實施例1所述制備]和5％Pd/C(0.07g)的乙醇(20ml)溶液在氫氣中攪拌。攪拌16小時后用Celite_過濾，并將濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫，含0.2％NH4OH的EtOAc-15％MeOH/EtOAc)。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，并從甲醇/乙酸乙酯的化合物中重結(jié)晶，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲?；鵠吡唑·HCl(0.3g,mpt.211.9-212.6℃)為固體。用上面實施例2所述方法，但用下列化合物分別代替5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔基)苯甲酰基]吡唑5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]苯甲?；鶀吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基}苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羥基丙-1-炔基)苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-4-[3-(3-二甲氨基丙-1-炔基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)4-[3-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{3-(S,S-二氧-硫代嗎啉-4-基)-1-丙炔基}苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基}苯甲酰基]吡唑，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{2-(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基}苯甲酰基]吡唑；分別得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲?；鶀吡唑(30)；5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-哌啶-1-基丙基)苯甲?；鵠吡唑(32)；5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羥基丙基)苯甲?；鵠吡唑；5-氨基-4-[3-(3-二甲基氨基丙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑；5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羥基-3-甲基丁基)苯甲?；?吡唑(90)，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-吡啶基乙基)苯甲?；鵠吡唑(91)，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{3-(S,S-二氧-硫代嗎啉-4-基)丙基}苯甲?；鵠吡唑(92)，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基}苯甲?；鵠吡唑(93)，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-{2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基}苯甲?；鵠吡唑(94)。實施例35-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}苯甲?；鵠-吡唑鹽酸鹽(14)步驟1將3-羥基苯甲酸甲酯(8.0g,56mmol)和4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(15.7g,84mmol)和碳酸鉀(11.5g,83mmol)的甲苯(50ml)混合物加熱回流。4天后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。有機相鹽水洗滌，然后用稀鹽酸萃取。分離酸相，用5N氫氧化鈉酸化，然后將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯。真空除去有機相，剩余物用快速色譜純化(梯度洗脫3％丙酮/二氯甲烷)，得到3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲酯(9.0g)為油。步驟2于-78℃將二異丙基氨化鋰(18.8ml,37mmol,2.0M的庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液)滴加到乙腈(1.58g,37mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液中。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后用10分鐘滴加3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲酯的無水四氫呋喃(50ml)溶液。15分鐘后加水，允許反應(yīng)混合物升至室溫。分出水相，用稀鹽酸酸化至pH7。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去有機相，得到2-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]乙腈(5.0g)為油，無需純化即可用于下步反應(yīng)。步驟3氮氣中將2-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]乙腈(5.0g)和N,N-二苯基甲脒(5.0g,25.5mmol)的二甲苯(150ml)在100℃加熱。3小時后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用己烷稀釋，得到2-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲?；鵠-3-苯基氨基-丙烯腈(5.0g)為固體。步驟4將4-氟苯基肼(1.0g,6.8mmol)和2-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲?；鵠-3-苯基氨基丙烯腈(2.0g,5.3mmol)的乙醇(30ml)混合物在氮氣中加熱回流。6小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯，有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫CH2Cl2-3％MeOH/CH2Cl2)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲?；鵠吡唑，然后將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(0.7g,mpt.191.6-192.5℃)。分別用2-氟苯基肼和2,6-二氯苯基肼代替上述步驟4的4-氟苯基肼，得到5-氨基-1-(2-氟苯基)-4-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲?；鵠吡唑(97)，及5-氨基-1-(2,6-二氯苯基)-4-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲?；鵠吡唑(98)。實施例45-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(20)步驟1氬氣中將5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑(0.9g,2.5mmol)[按上面實施例1所述制備]，吡啶-3-硼酸，1,3-丙烷二醇環(huán)酯(0.5g,3mmol)，磷酸鉀(0.8g,3.73mmol)和四三膦鈀(0.3g,0.25mmol)的二噁烷(20ml)的混合物在85℃加熱。16小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并將其倒入鹽水中。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯，硫酸鈉干燥，然后過濾。真空除去有機相，剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠-吡唑(0.50g)，再從乙酸乙酯重結(jié)晶(mpt.222.2-223.0)。用甲基碘的乙酸乙酯處理5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(N-甲基吡啶翁-3-基)苯甲?；鵠吡唑碘化物(59)。用上面步驟1中的5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-1-(2,4-二氟苯基)吡唑替代5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑，然后轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑·HCl(99)。實施例55-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(50)步驟1氬氣中將5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑(1.5g,4.14mmol)[按上面實施例1所述制備]，乙烯基磺酰胺(1.33g,12.4mmol)，雙(三苯膦)氯化鈀(0.3g,0.42mmol)和三乙胺(6ml,43mmol)的二甲基甲酰胺(18ml)混合物在100℃加熱。16小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并倒入1N鹽酸中。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并過濾。真空除去有機相，剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰乙烯基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，從甲醇/乙酸乙酯/己烷的混合物中重結(jié)晶，得到0.78g所需產(chǎn)物。步驟2在50psi.氫氣下將裝有5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰乙烯基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)-吡唑(2.1g,5.43mmol)氫氧化鈀(O.6g)的甲醇(150ml)混合物的Parr裝置搖晃。4天后用Celite_過濾反應(yīng)混合物，將濾液濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫40-100％乙酸乙酯/己烷)，得到粗產(chǎn)物。將其從甲醇/乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到5-氨基-4-[3-(2-氨基磺?；一?苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑(0.95g,mpt.170-170.4℃)為固體。用乙烯基甲基砜替代上面步驟1中的乙烯基磺酰胺，得到5-氨基-4-[3-(2-甲基磺?；一?苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(100)。實施例65-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基甲基羰基)-苯甲?；鵠吡唑(18)步驟1氬氣中將5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑(3.5g,9.7mmol)[胺上面實施例1所述制備]，所丁基-(1-乙氧基乙烯基)錫(4.3ml,12.36mmol)和四(三苯膦)鈀(1.0g,0.87mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)混合物在95℃加熱。16小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并慢慢加入10％鹽酸水溶液(25ml)。30分鐘后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，Celite_過濾，分離有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫10-60％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(1-乙氧基乙烯基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，將其溶解于四氫呋喃。加入1N鹽酸(20ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。分離有機相，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫20-50％乙酸乙酯/己烷)，然后從乙酸乙酯/己烷混合物重結(jié)晶，得到5-氨基-4-[3-乙?；郊柞；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(2.0g)。步驟2氮氣下在回流狀態(tài)下的溴化銅(2.2g,9.85mmol)的乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)混合物(100ml)的懸浮液中加入5-氨基-4-[3-乙?；郊柞；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(1.6g,4.95mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)。16小時后濃縮反應(yīng)混合物，剩余物在重亞硫酸鈉和乙酸乙酯之間分配。分離有機相，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫10-40％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(2-溴乙?；?苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(0.47g)為固體。步驟3在嗎啉(0.25ml,2.79mmol)二甲基甲酰胺(5ml)懸浮液中加入5-氨基-4-[3-(2-溴乙?；?苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(0.22g,0.56mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。16小時后將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯。分離有機相，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物快速色譜純化(梯度洗脫乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基甲基羰基)苯甲?；鵠吡唑(0.05g)為固體。實施例75-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-羥基乙基)苯甲酰基]吡唑(118)步驟1于0℃在3-溴苯基乙酸(10g,46.5mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入乙硼烷(70ml,1.0M的四氫呋喃溶液)。讓反應(yīng)混合物升至室溫。16小時后再將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，滴加水(50ml)。分離有機相，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫40-60％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(2-羥乙基)溴苯(9.0g)。步驟2于0℃在3-(2-羥乙基)溴苯(4.0g,20mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.6g,24mmol)，二甲氨基吡啶(0.61g,5mmol)和三乙胺(3.6ml,25.9mmol)。1小時后先后用鹽水和飽和氯化銨洗滌反應(yīng)混合物，硫酸鈉干燥，真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫0-10％己烷/乙酸乙酯)，得到3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)溴苯(6.0g)。步驟3將(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(26ml,154mmol)和4-氟苯基肼(19.4g,154mmol)的乙醇(125ml)混合物加熱回流。16小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。濾出固體，干燥后得到5-氨基-4-乙基羧基-1-(4-氟苯基)吡唑(28g)，將其懸浮于1N氫氧化鋰(100ml)和甲醇(250ml)的混合物。將反應(yīng)混合物加熱回流。16小時后經(jīng)燒結(jié)漏斗過濾過濾反應(yīng)混合物，濾液用2N鹽酸(65ml)酸化。濾出固體并干燥，得到5-氨基-4-羧基-1-(4-氟苯基)吡唑(21g)。步驟4將5-氨基-4-羧基-1-(4-氟苯基)吡唑(15g,68mmol),aldrathiol-2(14.9g,68mmol)和三苯膦(17.8g,68mmol)的乙腈(2L)混合物在室溫攪拌。16小時后濾出產(chǎn)物，干燥后得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-吡啶基硫代羧基)吡唑(14g)。步驟5在一個烘干的裝有鎂屑(0.386g,15.9mmol)和四氫呋喃(10ml)的燒瓶中加入3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)溴苯(5.0g,15.9mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱回流。3小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-吡啶基硫代羧基)吡唑(2.37g,7.6mmol)并繼續(xù)攪拌16小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，剩余物溶解于乙酸乙酯，用氯化銨水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去有機相，剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基1)-4-[3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲?；鵠吡唑(1.20g)。步驟6在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-苯甲?；鵠吡唑(1.2g,3.0mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中加入四丁基-氟化銨(3.6ml,3.6mmol,1M的四氫呋喃溶液)。1小時后將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫40-100％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-羥基乙基)苯甲酰基]吡唑(0.8g)。實施例85-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-苯甲酰基]吡唑二鹽酸鹽(31)的合成步驟1在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-羥基乙基)苯甲?；鵠吡唑(0.8g,2.5mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.29ml,3.7mmol)。2小時后將反應(yīng)混合物倒入2N鹽酸(40ml)中，并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫40-100％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯甲?；鵠吡唑(0.87g)。步驟2將5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)-苯甲?；鵠吡唑(0.22g,0.55mmol),N-甲基哌嗪(0.18ml,1.64mmol)和碳酸鉀(0.22g,1.64mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)混合物在70℃加熱。4小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后倒入水中，并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-{3-[4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲?；鶀，然后將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(mpt.272.9-273.9)。實施例95-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)-吡唑鹽酸鹽(47)步驟1將5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)-苯甲?；鵠吡唑(0.40g,0.99mmol)，疊氮化鈉(0.19ml,2.97mmol)和碳酸鉀(0.41g,2.97mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)混合物在室溫攪拌。16小時后將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-疊氮基乙基)苯甲?；鵠吡唑(0.32g)。步驟2在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-疊氮基乙基)苯甲酰基]吡唑(0.31g,0.9mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中加入三苯膦(3.55g,1.36mmol)。48小時后將反應(yīng)混合物真空濃縮。剩余物溶解于2N氫氧化鈉，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其鹽酸鹽，并從甲醇-乙酸乙酯混合物重結(jié)晶，得到5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑鹽酸鹽(0.22g)。實施例105-氨基-4-[3-(叔丁氧羰基甲氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑步驟1在一個烘干的裝有鎂屑(0.408g,17mmol)和四氫呋喃(10ml)的燒瓶中加入3-溴苯甲醚(3.1g,17mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱回流。2小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-吡啶基硫代羧基)吡唑(1.5g,4.8mmol)并繼續(xù)攪拌1小時。用水淬滅反應(yīng)混合物，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯。有機相用氯化銨水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去有機相，剩余物經(jīng)過濾和己烷洗滌，得到5-氨基-1-(4-氟苯基1)-4-(甲氧基苯甲?；?吡唑(1.20g)。步驟2在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯甲?；?-吡唑(3.0g,10.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三溴化硼(51ml,51mmol,1M的二氯甲烷溶液)。1小時后將反應(yīng)混合物倒入鹽水，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羥基苯甲?；鵠吡唑(2.4g)。步驟3將5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羥基苯甲?；鵠吡唑(1.0g,3.3mmol)，溴乙酸叔丁酯(1.4g,7.2mmol)和碳酸鉀(1g,7.2mmol)的乙腈混合物在70℃加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋后過濾。真空濃縮濾液，剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫10％丙酮/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(叔丁氧羰基甲氧基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(1.2g)為固體。實施例115-氨基-4-[3-羧基甲氧基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(119)步驟1將5-氨基-4-[3-(叔丁氧羰基甲氧基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(1.0g,3.3mmol)和三氟乙酸(15ml,194mmol)的二氯甲烷(15ml)的混合物在室溫攪拌過夜。真空除去有機相，剩余物溶解于甲苯。濃縮溶液，剩余物與乙酸乙酯和己烷一起研磨，得到5-氨基-4-[3-(羧基甲氧基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(0.8g)為固體。實施例125-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(甲基氨基羰基甲氧基)苯甲酰基]吡唑(34)步驟1在5-氨基-4-[3-(羧基甲氧基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)-吡唑(0.5g,1.43mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入羰基二咪唑(0.3g,1.85mmol)，并將反應(yīng)混合物在60℃加熱。1小時后加入甲胺(10ml,5mmol,0.5M的四氫呋喃溶液)，在60℃反應(yīng)過夜。冷卻反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去有機相，剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫20-30％丙酮/己烷)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(甲基氨基羰基甲氧基)苯甲酰基]吡唑(0.25g,mpt.195.6-196.3℃)為固體。按照上面實施例12所述方法，但用嗎啉替代甲胺，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基羰基甲氧基)-苯甲?；鵠吡唑(35)。實施例135-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(嗎啉-4-基)丙氨基}苯甲?；鵠吡唑(48)步驟1用10分鐘將苯甲?；译?14.5g,10mmol)分批加到冷發(fā)煙硝酸(50ml)中。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后倒入冰中。濾出固體，從乙醇重結(jié)晶，得到2-(3-硝基苯甲?；?-乙腈(5.4g)為棕色固體。步驟2將2-(3-硝基苯甲?；?乙腈(13.75g,72.3mmol)和N,N-二苯基甲脒(14.2g,72.3mmol)的二甲苯(200ml)混合物在氮氣下加熱回流。3小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用二甲苯稀釋，得到2-(3-硝基苯甲酰基)-3-苯基氨基乙腈(15.7g)為黃色固體。步驟3將4-氟苯基肼(2.24g,15.57mmol)和2-(3-硝基苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(4.15g,14.16mmol)的乙醇(50ml)混合物在氮氣下加熱回流。1小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并繼續(xù)攪拌3小時。濾出固體并干燥，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-硝基苯甲?；?吡唑(4.5g)為固體。步驟4將5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-硝基苯甲酰基)吡唑(4.0g,24.52mmol)，鐵粉(3.84g,68mmol)和氯化銨(3.84,71.78mmol)和乙醇(135ml)和水(64ml)的混合物在氮氣下加熱回流。1小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并攪拌過夜。經(jīng)Celite_過濾反應(yīng)混合物，將濾液真空濃縮。剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到5-氨基-4-(3-氨基-苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑(3.5g)為固體。步驟5將5-氨基-4-(3-氨基苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑(0.5g,1.6mmol)，1-溴-3-氯丙烷(0.26g,1.6mmol)和碳酸銫(0.52g,1.6mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)混合物在80℃加熱。2天后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用乙酸乙酯稀釋。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫20％丙酮/己烷)，得到5-氨基-4-[3-(3-氯丙氨基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑(0.2g)為固體。步驟6將5-氨基-4-[3-(3-氯丙氨基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)-吡唑(0.05g,0.13mmol)，嗎啉(0.1ml,1.1mmol)，碳酸鉀(0.1g)和碘化鉀(0.1g)的乙腈(3ml)混合物加熱回流。2天后將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。分離有機相，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫3％MeOH/CH2Cl2)，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{3-(嗎啉-4-基)丙氨基}-苯甲?；鵠吡唑為固體。實施例145-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(哌啶-1-基)乙氧基}苯甲?；鵠吡唑鹽酸鹽(81)步驟15-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羥基苯甲?；鵠吡唑(由實施例10步驟2得到，1.5g,5.05mmol)與甲苯混合(50mL)。加入2-溴乙醇(1.79mL,25.23mmol)，然后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。加入三苯膦(5.425g,20.69mmol)疊氮二羧酸二乙酯(3.26mL,20.69mmol)。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫。攪拌16小時后用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮。產(chǎn)物(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]吡唑)經(jīng)硅膠柱色譜純化，用40∶1CH2Cl2/MeOH洗脫，然后與乙醚一起攪拌20分鐘，過濾并干燥，得到0.785g產(chǎn)物。步驟2將5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]吡唑(0.6g,1.48mmol)與哌啶(1.47mL,14.8mmol)和乙醇(10mL)混合，并加熱16小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮。所得剩余物在NaHCO3飽和水溶液和乙酸乙酯之間分配，然后用乙酸乙酯萃取三次。干燥有機萃取液(MgSO4)，過濾，真空濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜純化，用16∶1CH2Cl/MeOH洗脫。將產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯，然后加入乙酸(1.0M,1.0當(dāng)量)，形成鹽酸鹽。濾出該鹽并干燥，得到0.413g5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2-(哌啶-1-基)乙氧基}苯甲?；鵠吡唑·HCl(mpt210.2-211.2℃)。采用步驟2，但分別用二乙醇胺，二甲胺，N-甲基哌嗪，2-氨基乙醇，雙(2-甲氧基乙基)胺，二乙胺，甲胺，氨和3-氧噠嗪代替哌啶，得到下列化合物實施例155-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠吡唑(82)5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羥基苯甲?；鵠吡唑(得自實施例10步驟2，0.5g,1.68mmol),2-吡啶基甲醇(0.81mL,8.41mmol)，三苯膦(1.81g.6.9mmol)和疊氮羧酸二乙酯(1.09mL,6.9mmol))在甲苯(50mL)中混合。將反應(yīng)混合物攪拌16小時，然后用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次。從乙酸乙酯將產(chǎn)物萃取到10％HCl水溶液中。水相用NaOH中和，乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有機萃取液，過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到0.165g5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]吡唑(mpt.176.1-177.3℃)。分別用乙醇酸，1-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮和4-羥基哌啶代替2-吡啶甲醇，得到下列化合物實施例165-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-異丙氨基羰基氧基苯甲酰基]吡唑(83)將5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-羥基苯甲?；鵠吡唑(得自實施例10步驟2,0.30g,1.01mmol)與K2CO3(0.418g,103.03mmol)和THF(6mL)混合。將混合物在冰浴中冷卻，并加入異氰酸異丙酯(0.12mL,1.21mmol)。允許反應(yīng)甚至室溫，并攪拌16小時。用水淬滅反應(yīng)混合物，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。將剩余物在甲醇和二氯甲烷中攪拌1小時，然后過濾，得到0.118g5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-異丙氨基羰基氧基苯甲酰基]吡唑(mpt.225.2-230.1℃)。用異氰酸乙酯代替異氰酸異丙酯，制成5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-乙基氨基羰基氧基苯甲?；鵠吡唑(84)。Mpt.201.2-202.8℃。實施例175-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-碘苯甲?；鵠吡唑步驟1將正丁基鋰(30.5ml,76mmol,2.5M的己烷溶液)滴加到冰冷(0℃)的二異丙胺(10.6ml,76mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中。添加結(jié)束后將溶液保持在0℃10分鐘，然后冷卻到-50℃。將該冷LDA溶液加到-50℃的乙腈(2.37ml,45.3mmol)和4-碘苯甲酸乙酯(10.0g,36.2mmol)的無水四氫呋喃(18ml)溶液中。添加結(jié)束后將反應(yīng)物在-50℃攪拌3小時，然后升溫至0℃。加入飽和氯化銨(20ml)，然后讓反應(yīng)混合物升至室溫。用乙醚萃取出產(chǎn)物，用1N乙酸(50ml)洗滌。有機相用鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮成紅色油。該油經(jīng)過小硅膠塞子被純化，用3∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫。將從洗脫柱得到的餾分真空濃縮，得到2-(3-碘苯甲?；?-乙腈(8.3g)為黃色油。步驟2將2-(3-碘苯甲?；?乙腈(36.2g,133.5mmol)和N,N-二苯基甲脒(26.2g,133.5mmol)的甲苯(200ml)混合物在氮氣下加熱回流。8小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙醚(200ml)稀釋，得到2-(3-碘苯甲?；?-3-苯基氨基丙烯腈(31.2g)為固體。步驟3將4-氟苯基肼(26.6g,211mmol)和2-(3-碘苯甲?；?-3-苯基氨基丙烯腈(79g,211mmol)的乙醇(400ml)混合物在氮氣下加熱回流。30分鐘后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用己烷稀釋，得到5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑(75.1g)為固體。分別用4-甲基苯基肼，3-甲氧基苯基肼，4-氨磺酰苯基肼，2,4-二甲基苯基肼，2-甲基苯基肼，4-氯-2-甲基苯基肼，4-甲磺?；交?，2-乙基苯基肼和2,4-二氟苯基肼分別代替上述步驟3中的4-氟苯基肼，分別得到5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(4-甲基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(3-甲氧基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(2,4-二甲基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(2-甲基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-氯-2-甲基苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(4-甲磺?；交?吡唑，5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(2-乙基苯基)吡唑，及5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(2,4-二氟苯基)吡唑。實施例185-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(1,2-二羥基乙基)苯甲?；鵠吡唑(85)步驟1在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-碘苯甲?；鵠吡唑(10g,24.6mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入乙烯基甘油三丁酸酯(vinyltributytin)(8.57g,27.0mmol)四三苯膦鈀(O)(1.42g,1.23mmol)。用氬氣給所得溶液脫氣，然后在100℃保留12小時。將反應(yīng)物冷卻到室溫后倒入500ml蒸餾水中，然后用1∶1乙醚/乙酸乙酯萃取(3×100ml)。用鹽水(150ml)洗滌有機相，MgSO4干燥，然后真空濃縮成棕色油。將該油進行快速柱色譜純化，用5∶1-4∶1己烷/乙酸乙酯除去雜質(zhì)，接著用3∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫所要產(chǎn)物。真空濃縮洗脫柱流出的餾分，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-乙烯基苯甲?；鵠吡唑(4.48g)為白色固體。步驟2在5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-乙烯基苯甲?；鵠吡唑(4.48g.13.95mmol)的50ml叔丁醇懸浮液中加入N-甲基嗎啉N-氧化物(1.79g,15.35mmol)的50ml蒸餾水。室溫下在此混合物中加入2.5％四氧化鋨的叔丁醇(5.25ml,0.42mmol)溶液。5小時后用乙酸乙酯(25ml)稀釋勻化的反應(yīng)物，然后分離有機相，用鹽水(25ml)洗滌，MgSO4干燥，然后真空濃縮成棕色油。該油經(jīng)快速柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯除去雜質(zhì)，并用乙酸乙酯洗脫所要產(chǎn)物。真空濃縮從洗脫柱得到的餾分，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(1,2-二羥基乙基)苯甲?；鵠吡唑(4.48g)為白色泡沫。該泡沫與己烷(2.36g)研制成固體。用5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-碘苯甲?；鵠吡唑和5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-碘苯甲酰基]吡唑分別代替上述步驟1中的5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-碘苯甲?；鵠吡唑，分別得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(1,2-二羥基乙基)苯甲?；鵠吡唑(103)，及5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(1,2-二羥基乙基)苯甲?；鵠吡唑(109)。實施例195-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(1-哌啶基甲基)-苯甲?；鵠吡唑(86)步驟1在5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(1,2-二羥基乙烷)苯甲?；鵠吡唑(10.1g,28mmol)的100ml叔丁醇懸浮液中加入100ml蒸餾水和高碘酸鈉(18.06g,84mmol)。2小時后通過真空過濾收集固體沉淀物，用300ml蒸餾水洗滌，真空干燥后得到8.28g5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-甲?；郊柞；鵠吡唑為白色固體。步驟2在5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-甲酰基苯甲?；鵠吡唑(0.3g,0.92mmol)，哌啶(0.1ml,1.0mmol)，乙酸(0.05ml)的1,2-二氯乙烷(5ml)溶液中加入三乙氧基硼氫化物(0.29g,1.37mmol)。在室溫攪拌12小時后用10％鹽酸和乙酸乙酯(10ml)稀釋反應(yīng)混合物。分離出水相，用氫氧化鈉中和至pH9,然后用乙酸乙酯萃取。分離出合并的有機相，用鹽水(25ml)洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮成棕色油。該油經(jīng)快速柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯除去雜質(zhì)，然后用乙酸乙酯洗脫出所要產(chǎn)物。真空濃縮從洗脫柱得到的餾分，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(1-哌啶基甲基)-苯甲?；鵠吡唑為油(0.211g)。該化合物從己烷/乙酸乙酯研制成固體。分別用下列化合物代替上述步驟1中的哌啶嗎啉，N-甲基哌嗪，4-羥基哌啶，2-氨基吡啶，3-氨基吡啶，4-甲基咪唑，253-氨基吡唑，及2-甲基咪唑；得到下列化合物實施例205-氨基-1-(3-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(70)氬氣下將5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(2-甲基苯基)吡唑(得自實施例17,0.98g,2.4mmol)，頻哪醇二硼(0.68g,2.7mmol),[1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(0.2g,24mmol)和乙酸鉀(0.72g,7.3mmol)的DMF(10ml)混合物在80℃加熱。2小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入3-溴吡啶N-氧化物(47g,2.7mmol),[1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(0.2g,24mmol)和2M碳酸鈉(6.1ml,12.2mmol)，然后加熱到80℃。16小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，倒在鹽水中，用乙酸乙酯萃取出產(chǎn)物。有機相用硫酸鈉干燥，過濾，然后將溶液蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫乙酸乙酯至20％甲醇/乙酸乙酯)，從甲醇/乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后得到5-氨基-1-(3-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(0.57g,mpt.190.5-191.2℃)。用下列化合物代替5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(2-甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶N-氧化物5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(3-甲氧基苯基)吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(4-氨磺?；交?吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2,4-二甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-1-(2-甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶-N-氧化物，5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(4-氯-2-甲基苯基)吡唑/3-溴吡啶，5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(4-甲磺酰基苯基)吡唑/3-溴吡啶，及5-氨基-4-(3-碘苯甲?；?-1-(2,4-二氟苯基)吡唑/2-溴咪唑，分別得到下列化合物(最好是鹽酸鹽)5-氨基-1-(4-甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(65)，5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(66)，5-氨基-1-(4-氨磺酰基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(68)，5-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(69)，5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(70)，5-氨基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；?吡唑(73)，5-氨基-1-(4-甲磺?；交?4-[3-(吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑(75)，5-氨基-1-(2-乙基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(76)，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(咪唑-2-基)苯甲酰基]吡唑(77)。實施例215-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(60)在5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(4.6g,12.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入3-氯過氧基苯甲酸(5.6g,18.3mmol)，然后將混合物在室溫攪拌。4小時后加入10％亞硫酸鈉水溶液(50ml)。0.5小時后分離出有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，然后過濾。將濾液濃縮至干，剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫乙酸乙酯至30％甲醇/乙酸乙酯)，從甲醇重結(jié)晶后得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑(1.3g,Mpt.251.1-251.7℃)。實施例225-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[吡啶-4-基)苯甲?；鵠吡唑(61)氬氣下將5-氨基-4-(3-溴苯甲?；?-1-(2.4-二氟苯基)吡唑(0.93g,2.5mmol),4-三丁基甲錫烷基吡啶(1.0g,2.7mmol)和雙(三苯膦)氯化鈀(0.17g,2.5mmol)的DMF(15ml)混合物在100℃加熱。16小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并加入10％氟化鉀水溶液(30ml)。1小時后將反應(yīng)混合物倒在鹽水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。剩余物經(jīng)快速色譜純化(梯度洗脫50-100％乙酸乙酯/己烷至5％甲醇/乙酸乙酯)，從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶后得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(吡啶-4-基)苯甲酰基]j吡唑(0.42g,Mpt.218-226℃)。實施例235-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑HCl鹽(69)步驟1在-78℃氬氣下向叔丁基鋰(165ml,264mmol)的丁醚(250ml)溶液中加入3-溴吡啶(25.4ml,264mmol)。1小時后加入二乙基甲氧基硼烷(52ml,396mmol)。允許混合物升至室溫。16小時后加水和鹽水，分離出有機相，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。將所得漿液溶解于異丙醇(500ml),冷卻并濾出產(chǎn)物，得到二乙基(3-吡啶基)硼烷(29.8g)。步驟2氬氣下將二乙基(3-吡啶基)硼烷(176.4g,1.2mole)，3-碘苯甲酸甲酯(262g,1mole)，磷酸鉀(318.4g,1.5mole)和三三苯膦鈀(O)(57.8g,0.05mole)的DMF(1000ml)溶液加熱到80℃。10小時后用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。濾出有機相，用水洗滌。在有機相中加入濃HCl(65ml)。分離出有機相，用HCl水溶液萃取。合并的酸萃取液用乙酸乙酯處理，然后用50％氫氧化鈉水溶液(55ml)處理。分離出有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。過濾溶液并濃縮，得到3-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(145.3g)。步驟3在3-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(126.2g,0.59mole)的THF(600ml)溶液中加入乙腈(37ml,0.71mole)，并將反應(yīng)物冷卻到-40℃。滴加二異丙基氨化鋰溶液(590ml,1.18mole)。30分鐘后加入甲醇(25ml)，再過30分鐘加水(110ml)。允許反應(yīng)混合物升至10℃，加入乙酸乙酯。分離各相，水相用1MHCl酸化。水相用乙酸乙酯萃取，己烷稀釋，然后用鹽水洗滌。濃縮有機相，與N,N’-二苯基甲脒(120g,0.61mole)在800ml乙酸乙酯中混合。將混合物在室溫下攪拌。3天后過濾收集產(chǎn)物，從異丙醇/己烷重結(jié)晶，得到2-(3-吡啶-3-基)苯基-3-苯基丙烯腈(100g)。步驟4將2-(3-吡啶-3-基)苯基-3-苯基丙烯腈(1.0g,3mmol)和2,4-二甲基苯基肼(0.4g,3mmol)的乙醇(30ml)溶液在氮氣下加熱回流。6小時后將反應(yīng)物冷卻到室溫，并濃縮至干。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化(梯度洗脫40-100％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)。將純化的產(chǎn)物重新溶于乙酸乙酯，并加入HCl/乙醚，制成鹽。從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶后分離得到5-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑鹽酸鹽(0.74g,m.pt.250.7-251.8℃)。依照上面實施例23所述方法，但用下列化合物代替步驟4中的2,4-二甲基苯基肼苯基肼，2-甲基-4-氯苯基肼，4-甲氧基苯基肼，4-甲磺?；交拢?-乙基苯基肼，4-異丙基苯基肼，2-甲氧基苯基肼，3-氯-4-甲基苯基肼，3-氟苯基肼，及3-氟-6-甲基苯基肼；分別得到下列化合物實施例245-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-{2(R),3-二羥基丙氧基}苯甲?；鵠吡唑(106)步驟1在5-氨基-4-(3-羥基苯甲?；?-1-(4-氟苯基)吡唑(0.5g,1.68mmol)的5ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入D-α,β-異亞丙基甘油-γ-甲苯磺酸酯(0.72g,2.52mmol)，然后加入無水碳酸鉀(0.695g.5.04mmol)。氬氣下將反應(yīng)物加熱到80℃。24小時后將反應(yīng)物冷卻到室溫，并加入500mgD-α,β-異亞丙基甘油-γ-甲苯磺酸酯，并將反應(yīng)在氬氣下升回到80℃。8小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用蒸餾水(50ml)稀釋，并用乙醚萃取出產(chǎn)物。合并的有機相用鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，然后真空濃縮成黃色油。該油經(jīng)快速硅膠柱色譜純化，用2∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。真空濃縮從洗脫柱得到的餾分，得到556mg所要的乙醛。步驟2在上步所得乙醛(0.556g,1.35mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入蒸餾水(2ml)和對甲苯磺酸一水合物(5mg)。氬氣下將溶液加熱至80℃。2小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，真空濃縮出黃色油。將該油溶解于乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉(50ml)。分離出有機相，MgSO4干燥，然后真空濃縮成白色固體。從己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到196mg所要的二醇(Mpt.150.2-153.0℃)。實施例255-氨基-1-(4-氟苯基)-4-噻吩甲酰基-吡唑(114)依照實施例1步驟2所述方法，但用2-(2-噻吩甲酰基)乙腈代替2-(3-溴苯甲?；?乙腈，然后進行步驟3，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩甲?；?-吡唑。依照實施例1步驟2所述方法，但用2-(2-呋喃甲酰基(furanoyl))乙腈代替2-(3-溴苯甲?；?乙腈，然后進行步驟3，得到5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃甲?；?-吡唑(115)。依照實施例1步驟2所述方法，但用2-(2-甲基-3-呋喃甲酰基)乙腈代替2-(3-溴苯甲?；?乙腈，并且用2,4-二氟苯基肼取代步驟3中的4-氟苯基肼，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-(2-甲基呋喃-3-?；?-吡唑(116)。依照實施例1步驟2所述方法，但用2-(6-喹啉甲?；?乙腈代替2-(3-溴苯甲?；?乙腈，并且用2,4-二氟苯基肼取代步驟3中的4-氟苯基肼，得到5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-(6-喹啉?；?-吡唑·HCl(117)(mpt.220-259.2℃)。實施例26以下是含有式(Ⅰ)化合物的代表性藥物制劑。片劑將以下各成分充分混合，然后壓制成單劑量片。膠囊劑將以下各成分充分混合，并裝入硬明膠膠囊。懸浮制劑將以下各成分充分混合，制成口服給藥用懸浮液。注射劑將以下成分充分混合，制成注射劑。除了水之外，將其他所有成分合并，攪拌的同時加熱至60-70℃。加入足量的60℃水并劇烈攪拌，使各成分乳化，然后補充水至100g。栓劑整個栓劑重2.5g，是由本發(fā)明化合物與Witepsol_H-15(飽和植物脂肪酸的甘油三脂；Riches-Nelson,Inc.,NewYork)混合而成，其各種成分如下<tablesid="table9"num="012"><table>成分含量本發(fā)明化合物Witepsol_H-15500mg配平</table></tables>實施例27對p-38(MAP)激酶的抑制，體外測定本發(fā)明化合物對p-38MAP激酶的體外抑制活性是通過測量p-38激酶將γ-磷酸酯從γ-33P-ATP傳輸?shù)剿枇字A(chǔ)蛋白(MBP)的傳輸性能來實現(xiàn)的，所用方法是稍微修改的Ahn,N.G.等人在《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)Vol.266(7),4220-4227,(1991)中所述方法。重組p-38MAP激酶的磷酰化形式在大腸桿菌(E.Coli)中表達為SEK-1和MIEKK，采用親和力色譜法用Nickel柱將其純化。將磷?；膒-38MAP激酶稀釋在激酶緩沖液[20mM3-(N-嗎啉代)丙磺酸，pH7.2，25mMβ-磷酸甘油酯，5mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸，1mM釩酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，40mM氯化鎂)。將溶解于DMSO的試驗化合物或僅有DMS0的對照組加到上述溶液中，然后將樣品在30℃培養(yǎng)10分鐘。加入含有MBP和γ-33p-ATP的混合底物(類似雞尾酒)使激酶反應(yīng)開始。在30℃繼續(xù)培養(yǎng)20分鐘，加入0．75％磷酸終止反應(yīng)。用磷纖維素膜(Millipore，Bedford，MA)從殘余的γ-33p-ATP中分離出磷?；疢BP，然后用閃爍計數(shù)器(Packard，Meriden，CT)進行定量。測定中所用本發(fā)明化合物是活化的。本發(fā)明相同化合物的p-38抑制活性(表示為IC50，即造成被測p-38酶50％被抑制的濃度)如下(“CPD”表示“化合物”)實施例28對THP1細胞中LPS-誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α的抑制，體外測定本發(fā)明化合物抑制TNF-α釋放的能力用稍微修改的Blifeld,C.等人在《移植術(shù)》(Transplantation),Vol.51(2),498-503,(1991)中所述方法進行測定。(a)TNF生物合成的引入將THP-1細胞懸浮于培養(yǎng)基[含有15％胎牛血清，0.02mM巰基乙醇的2-RPMI(Gibco-BRL,Gailthersburg,MD)]，濃度為2.5×106細胞/ml，然后加到96孔滴定板中(每孔均為0.2ml)。將試驗化合物溶解于DM80，然后用培養(yǎng)基稀釋，使最后DM80的濃度為5％。將20μl等分的試驗溶液或只有DM80的培養(yǎng)液(對照組)加到每個孔中。將細胞在37℃培養(yǎng)30分鐘。在各孔中加入LPS(Sigma,St.Louis,MO)，使最終濃度達到0.5μg/ml，然后繼續(xù)培養(yǎng)細胞2小時。培養(yǎng)結(jié)束時收集培養(yǎng)液的上清液,其中TNF-α的含量用下述ELISA測定法確定。(b)ELISA測定法人體中TNF-α的含量可用Reimund,J.M.等人.GUT.Vol.39(5),684-689(1996)所述兩種抗TNF-α抗體(2TNF-H22和2TNF-H34)，用具體捕獲的ELISA測定法進行測定。將聚苯乙烯96孔滴定板用每孔50μl抗體2TNF-H22的PBS(10μg/ml)覆蓋/包裹，然后在4℃潮濕箱內(nèi)培養(yǎng)過夜。用PBS洗滌滴定板，然后用5％無脂干奶的PBS在室溫阻斷1小時，并用0.1％BSA(胎牛血清白蛋白)的PBS洗滌。TNF標準是由人體重組TNF-α(R&amp;DSystems,Minneapolis,MN)儲藏液制成。測定中所用標準的濃度開始時為10ng/ml，然后按6個半對數(shù)稀釋系列濃度進行。將25μl等分上述培養(yǎng)液之上清液或TNF標準或只有培養(yǎng)基(對照組)的培養(yǎng)液與25μl等分生物素基化的單克隆抗體2TNF-H34(2μg/ml的PBS，其中含有0.1％BSA)混合，然后加到各孔中。輕柔搖晃的同時將樣品在室溫培養(yǎng)2小時，然后用0.1％BSA的PBS洗滌三次。在各孔中加入含有0.416μg/ml過氧化酶-鏈霉抗生素蛋白和0.1％BSA的PBS的50μl過氧化酶-鏈霉抗生素蛋白。室溫下將樣品再培養(yǎng)1小時，然后用0.1％BSA的PBS洗滌四次。在各孔中加入50μlO-亞苯基二胺溶液(1μg/mlO-亞苯基-二胺和0.03％過氧化氫的0.2M檸檬酸酯緩沖液，pH4.5)，然后將樣品在黑暗中培養(yǎng)30分鐘。樣品和參照物的光學(xué)密度分別從450nm和650nm處讀取。TNF-α水平從450nm處光學(xué)密度與所用濃度的關(guān)系圖中測定。IC50值定義為450nm處吸收衰減的50％最大值所對應(yīng)的試驗化合物濃度。本發(fā)明化合物在本測定中是活化的。所選化合物的活性如下所示<tablesid="table11"num="014"><table>CPD#IC50,μMCPD#IC50,μM11.77210.6126.30270.8341.26330.1461.04380.69101.62430.17130.77500.51190.17</table></tables>實施例29對鼠體內(nèi)LPS-誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α的抑制，體內(nèi)測定本發(fā)明化合物抑制TNF-α體內(nèi)釋放的能力用稍微修改的下列方法進行測定Zanetti,G；Heumann,D.等人在“鼠體內(nèi)出現(xiàn)靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射的革蘭氏陰性菌競爭后細胞因子的產(chǎn)生(CytokineproductionafterintravenousorperitonealGram-negativebacterialchallengeinmice)”《免疫學(xué)雜志》(J.Immunol),148,1890,(1992)，和Sekut,L.；Menius,J.A.等人在“不同動物炎癥模型中全身性和局部性腫瘤壞死因子的升高水平意義的評價(Evaluationofthesignificanceofelevatedlevelsofsystemicandlocalizedtumornecrosisfactorindifferentanimalmodelsofinflammation)”《臨床醫(yī)學(xué)實驗雜志》(J.Lab.Clin.Med.),124,813,(1994)中所述方法。用一周時間讓體重110-140克的雌Sprague-Dawley鼠(CharlesRiver,Hollister,CA)適應(yīng)環(huán)境。每8只鼠分成一組，給每只鼠口服溶解于水性載體的試驗化合物或只服用載體(對照組)，載體中含有0.9％氯化鈉，0.5％羧甲基-纖維素鈉，0.4％聚山梨糖醇酯80，0.9％芐醇(CMC載體)。30分鐘后給小鼠腹膜內(nèi)注射LPS(50μg/kg,Sigma,St.Louis,MO)。1.5小時后給小鼠吸入CO2將其致死，然后用心穿刺術(shù)獲取血液。以15,600xg速度離心5分鐘使血液澄清，然后將血清轉(zhuǎn)移到干凈的試管中，放在-20℃下進行冷凍，直到根據(jù)制造商的協(xié)議用ELISA測定法(BiosourceInternational,Camarillo,CA)分析TNF-α?xí)r為止。所選本發(fā)明化合物對TNF-α的抑制活性，即試驗組相對于載體處理組(對照組)在30mg劑量時所測得的TNF-α濃度實施例30對鼠體內(nèi)輔劑關(guān)節(jié)炎的測定，體內(nèi)測定本發(fā)明化合物的抗炎活性用鼠身上輔劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎進行測定。簡而言之，試驗前用約一周時間讓體重120-155克的雌Sprague-Dawley鼠(CharlesRiver,Hollister,CA)適應(yīng)房內(nèi)環(huán)境。第一天在鼠尾靠近中心1/4處給動物透皮注射濃度為lmg/0.1ml的加熱殺死和干燥的MycobacteriumButyricum(Difco,Bacto.,Des.,Lot115979JAlEXP9/99)的0.1ml礦物油(Sigma,St.Louis,MO)懸浮液。第7天將試驗化合物溶于CMC載體進行給藥，并且持續(xù)到第18天。在第18天進行化合物給藥之后給動物稱重。給四只爪子和尾巴水腫的程度臨床打分。0-4分分配給每個爪子，0-3分分配給尾巴，這樣，最大得分是19。如果在任一小關(guān)節(jié)部位(趾(指)內(nèi)的，掌指的，跖趾的)或大關(guān)節(jié)部位(腕/腕骨，踝/踝骨)沒有發(fā)現(xiàn)炎癥征兆，則給多關(guān)節(jié)動物打0分。如果發(fā)現(xiàn)稍微有點兒發(fā)炎，則打1分；中度水腫打2分；嚴重水腫打3分；出現(xiàn)非常嚴重的水腫打4分。如果沒有發(fā)現(xiàn)尾巴有任何水腫征兆或組織壞死，則打0分；如果接種物注射部位和附近組織稍微有些水腫，則打1分；如果尾巴的約1/4處發(fā)炎紅腫或有組織壞死，則打2分；如果整個尾巴的1/4出現(xiàn)嚴重的壞死或水腫，則打3分。臨床打分之后從末端脛骨處，即最接近跗骨關(guān)節(jié)的地方將兩只后爪截掉。分別稱重左右兩只后爪并記錄。在本測定法進行的試驗中本發(fā)明化合物表現(xiàn)出抗炎活性。為了更明了和理解本發(fā)明，我們已經(jīng)以說明和實施例方式詳細闡述了上述本發(fā)明。顯然，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，任何在所附權(quán)利要求書所要求的范圍內(nèi)的變化和修改都可以實施。因此，應(yīng)該理解，上述描述只是為了說明而非限制本發(fā)明。權(quán)利要求1．式(Ⅰ)代表的一組化合物，其中R1是氫，酰基或-P(O)(OH)2；R2是氫，鹵素，烷基或烷硫基；A是芳基，雜芳基或任意與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，條件是該雜環(huán)通過一個碳環(huán)原子與羰基相連；B是芳基或雜芳基環(huán)；R3選自下列基團(a)氨基，烷基氨基或二烷基氨基；(b)?；被?；(c)任意取代的雜環(huán)基；(d)任意取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任意取代的雜環(huán)烷基；(k)任意取代的雜環(huán)烯基；(l)任意取代的雜環(huán)炔基；(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(o)任意取代的雜環(huán)烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是一個0-2的整數(shù))；及R9是氰基，任意取代的雜芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13，-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任意取代的雜環(huán)，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19獨立地是氫，烷基或雜烷基；(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22相互獨立地代表氫，烷基或羥基，或R20和R21一起構(gòu)成-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(V)-CONR25R26，其中R25和R26相互獨立地代表氫，烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基，或R25和R26與它們相連的氮原子形成一個任意取代的雜環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是一個0-2的整數(shù)，及R27是烷基，雜烷基，任意取代的雜環(huán)烷基或-NR28R29，其中R28和R29相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，它們均任意被烷基，鹵素，羥基或氨基取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z是-NH-,-N(低級烷基)-或-O-，及R30,R31和R32相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR'R”(其中R’和R”相互獨立地是氫或烷基)；及(bb)雜芳基亞烯基或雜芳基亞炔基；R4選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)烷氧基；及(e)羥基；R5選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)硫代烷基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任意取代的雜環(huán)；(1)任意取代的雜環(huán)烷基；(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(n)烷基磺酰基；(o)氨基磺?；?，一烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺?；?；(p)雜烷氧基；及(q)羧基；R6選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；及(d)烷氧基；以及這些化合物的前藥，單一異構(gòu)體，異構(gòu)體混合物及其可藥用鹽。2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或酰基；R2是氫或烷基；A是芳基或雜芳基環(huán)。3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，?；?P(O)(OH)2；R2是氫，鹵素，烷基或烷硫基；A是芳基，雜芳基或任意與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，條件是該雜環(huán)通過一個碳環(huán)原子與羰基相連；B是芳基或雜芳基環(huán)；R3選自下列基團(a)氨基；(b)?；被?；(c)任意取代的雜環(huán)基；(d)被選自鹵素，烷基或烷氧基的取代基任意取代的雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任意取代的雜環(huán)烷基；(k)任意取代的雜環(huán)烯基；(1)任意取代的雜環(huán)炔基；(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(n)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(o)任意取代的雜環(huán)烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基；(r)-NHSO2NIR7R8，其中R7和R8相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-,-NH-或-S(O)n-(其中n是一個0-2的整數(shù))；及R9是氰基，雜芳基，-COOH,-COR10,-COOR11,-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任意取代的雜環(huán)，R11是烷基，及R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(t)-C(=NR20)(NR21R22)，其中R20,R21和R22分別代表氫，烷基或羥基，或R20和R21一起構(gòu)成-(CH2)n-，其中n是2或3，及R22是氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，及R23和R24相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地代表氫，烷基，雜烷基或任意取代的雜環(huán)烷基，或R25和R26與它們相連的氮原子形成一個任意取代的雜環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n是一個0-2的整數(shù)，及R27是烷基，雜烷基，任意取代的雜環(huán)烷基或-NR28R29，其中R28和R29分別是氫，烷基或雜烷基；R4選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；及(d)烷氧基；R5選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)硫代烷基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任意取代的雜環(huán)；(l)任意取代的雜環(huán)烷基；及(m)任意取代的雜環(huán)烷氧基；R6選自下列基團(a)氫；(b)鹵素；(c)烷基；及(d)烷氧基。4．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是(a)任意取代的雜環(huán)基；(b)被選自鹵素，烷基，氨基，烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，SO2R'(其中R’是烷基)或SO2NHR’R”(其中R’和R”分別是氫或烷基)的取代基任意取代的芳基或雜芳基；(c)雜烷基；(d)雜烯基；(e)雜烷基氨基；(f)雜烷氧基；(g)任意取代的雜環(huán)烷基或雜環(huán)氧基；(h)任意取代的雜環(huán)烯基；(i)任意取代的雜環(huán)炔基；(j)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(k)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(l)任意取代的雜環(huán)烷基羰基；(s)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或者-NH-；及R9是任意取代的雜芳基，-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中，R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，它們均任意被烷基，鹵素，羥基或氨基取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；或(z)Z-亞烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分別是氫，烷基或雜烷基。5．根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中R1和R2是氫，而B是苯基。6．根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物，其中A是苯基。7．根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其中R4是氫，而R5是鹵素或烷基。8．根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物，其中R5是氯，氟或甲基，而R6是氫，氯，氟，甲基或甲氧基。9．根據(jù)權(quán)利要求5-8之一的化合物，其中R3是任意取代的雜芳基。10．根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R3是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，N-氧化吡啶-2-基，N-氧化吡啶-3-基，N-氧化吡啶-4-基或吡啶酮-2-基，所有這些都可以任意被取代。11．根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物，其中R3在3位。12．根據(jù)權(quán)利要求9-11之一的化合物，其中R4是4-F或2-Me，而R6是氫。13．根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的化合物，其中R3是任意取代的苯基。14．根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R3是3-氨磺?；交?，3-甲磺酰基苯基，3-羧基苯基或3-乙氧羰基苯基。15．根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物，其中R3在3位。16．根據(jù)權(quán)利要求13-15之一的化合物，其中R5是4-F，而R6是氫。17．根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的化合物，其中R3是(a)雜烷基；(b)雜烷氧基；(c)雜烷基氨基；(d)任意取代的雜環(huán)烷基；(e)任意取代的雜環(huán)烷氧基；(f)任意取代的雜環(huán)烷基氨基；(g)-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或者-NH-，及R9是任意取代的雜芳基，-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互獨立地是氫，烷基或雜烷基；或(h)Z-亞烷基-NR30R31，其中Z是-NH-,-N(烷基)-或-O-，及R30和R31分別是氫，烷基或雜烷基。18．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R3是雜烷基。19．根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R3在3位且選自2-二甲氨基乙基，3-二甲氨基丙基，4-二甲氨基丁基，2-二甲氨基乙氨基，3-二甲氨基丙氨基，羥甲基，1,2-二羥基乙基，3-羥基-3-甲基-1-丁基或3-羥丁基。20．根據(jù)權(quán)利要求18或19的化合物，其中R5是2-F，而R6是4-F。21．根據(jù)權(quán)利要求18或19的化合物，其中R5是4-F，而R6是氫。22．根據(jù)權(quán)利要求18或19的化合物，其中R5是2-Me，而R6是氫。23．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R3是雜烷氧基或雜烷基氨基。24．根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R3在3位且選自3-二甲氨基丙氧基，2-二甲氨基乙氧基，2-羥基乙氧基，2,3-二羥基丙氧基，2-二甲氨基乙氨基和3-二甲氨基丙氨基。25．根據(jù)權(quán)利要求23或24的化合物，其中R5是4-F或2-Me，而R6是氫。26．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R3是任意取代的雜環(huán)烷基，任意取代的雜環(huán)烷氧基或任意取代的雜環(huán)烷基氨基。27．根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中R3在3位且選自3-(嗎啉-4-基)丙氧基，2-(嗎啉-4-基)乙氧基，2-(2-氧-吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(嗎啉-4-基)丙基，2-(嗎啉-4-基)乙基，4-(嗎啉-4-基)丁基，3-(嗎啉-4-基)丙氨基，2-(嗎啉-4-基)乙氨基，4-羥基哌啶基甲基，2-(S,S-二氧-硫嗎啉-4-基)乙基，3-(S,S-二氧-硫嗎啉-4-基)丙基和N-甲基哌嗪甲基。28．根據(jù)權(quán)利要求26或27的化合物，其中R5是4-F或2-Me，而R6是氫。29．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R3是-Y-(亞烷基)-R9，其中Y是單鍵，-O-或者-NH-，及R9是任意取代的雜芳基，-CONR12R13,-SO2R14,-SO2NR15R16,-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18和R19相互獨立地是氫，烷基或雜烷基。30．根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中Y是單鍵，而R9是-SO2R14或-SO2NR15R16。31．根據(jù)權(quán)利要求29或30的化合物，其中R3是甲磺酰基乙基或氨磺?；一?。32．根據(jù)權(quán)利要求29-31之一的化合物，其中R5是4-F或2-Me，而R6是氫。33．下列化合物5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-4-(3-氨基苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基磺?；蚁┗?苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-4-(3-乙酰基氨基苯甲?；?-1-苯基吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)苯甲酰基]-吡唑，5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基乙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶-3-基苯甲?；?吡唑。34．下列化合物5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[(3-吡啶-3-基)苯甲?；鵠吡唑，5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑，5-氨基-4-[3-(2,3-二羥基丙氧基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-4-[3-(1,2-二羥基乙基)苯甲?；鵠-1-(4-氟苯基)吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(氨磺?；郊柞；鵠吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羥基-3-甲基丁基)苯甲酰基]-吡唑，5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基)苯甲?；鵠-吡唑，5-氨基-4-[3-(2-甲基磺?；一?苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑，及5-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(2-羥基乙基磺?；?苯甲酰基]-吡唑。35．制備選自權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(ⅰ)將式1的2-酮-3-苯基氨基丙烯腈與式2肼反應(yīng)，其中R3,R4,R5和R6定義同權(quán)利要求1，得到其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物；或(ⅱ)將式3的2-酮-3-苯基氨基丙烯腈其中Z是羥基，硝基或鹵素，而R4定義同權(quán)利要求1，與式2肼反應(yīng)，得到式4化合物，然后將Z基團轉(zhuǎn)化成所要的R3基團，得到其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物；(ⅲ)任意修飾R1,R3,R4,R5或R6基團；(ⅳ)通過用酸處理，任意將上面步驟(ⅰ),(ⅱ)或(ⅲ)制備的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽；(ⅴ)通過用堿處理，任意將上面步驟(ⅰ),(ⅱ)或(ⅲ)制備的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿；及(ⅵ)任意分離上面步驟(ⅰ)-(ⅴ)制備的式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)體混合物，得到單一立體異構(gòu)體。36．制備選自權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括將式5化合物其中R5和R6定義同權(quán)利要求1，而L是離去基團，在有機金屬置換反應(yīng)條件下與式的有機金屬試劑反應(yīng)，其中R3和R4定義同權(quán)利要求1，而M是金屬部分，得到其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物；(ⅱ)任意修飾R1,R3,R4,R5或R6基團；(ⅲ)通過用酸處理，任意將上面步驟(ⅰ)或(ⅱ)制備的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽；(ⅳ)通過用堿處理，任意將上面步驟(ⅰ)或(ⅱ)或制備的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿；及(ⅴ)任意分離上面步驟(ⅰ)-(ⅴ)制備的式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)體混合物，得到單一立體異構(gòu)體。37．下式化合物其中Z是羥基，硝基或鹵素，而A,B,R4,R5和R6定義同權(quán)利要求1。38．權(quán)利要求1-34之一的化合物作為藥物的應(yīng)用。39．一種含有權(quán)利要求1-34之一的化合物和一種可藥用賦形劑的藥物。40．用于控制或預(yù)防炎癥的權(quán)利要求39的藥物。41．制備藥物的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1-34之一的化合物與可藥用賦形劑混合，并將混合物制成蓋侖制劑形式。42．權(quán)利要求1-34之一的化合物用于治療或預(yù)防炎癥的用途。43．權(quán)利要求1-34之一的化合物在制備治療或預(yù)防炎癥的藥物中的用途。44．根據(jù)權(quán)利要求35或36的方法制備的權(quán)利要求1-34之一的化合物。45．上述新化合物、中間體、方法和制劑。全文摘要本發(fā)明涉及作為p38MAP激酶抑制劑的某些吡唑衍生物,含有它們的藥物組合物,它們的用途,以及制備這些化合物的方法。文檔編號A61K31/4433GK1300282SQ99806004公開日2001年6月20日申請日期1999年4月28日優(yōu)先權(quán)日1998年5月5日發(fā)明者莎拉達·申維·拉巴迪,戴維·馬克·羅特施泰因,埃里克·布賴恩·肖格倫,弗蘭西斯科·澤維爾·塔拉馬斯申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司