專利名稱：8－氯－6,11－二氫－11－(4－亞哌啶基)－5H－苯并[5,6]環(huán)庚三烯并[1,2－b]吡啶口 ...的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及含有8-氯-6,11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5,6]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶(以下稱為“去羰基乙氧基氯雷他定”或“DCL”)并且基本不含DCL分解產物的適于口服給藥以治療哺乳動物過敏反應的藥物組合物。
美國專利4,659,716公開了具有抗組胺特性并且基本沒有鎮(zhèn)靜特性的去羰基乙氧基氯雷他定。該美國專利還公開了制備去羰基乙氧基氯雷他定的方法、其藥物組合物以及使用該組合物治療哺乳動物過敏反應的方法。
美國專利5,595,977公開了用去羰基乙氧基氯雷他定治療過敏性鼻炎的藥物組合物和方法。共同未決、共同擁有的美國專利申請系列號08/886,766(1997年2月7日申請)公開了去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型以及含有它們的藥物組合物。
我們沒有發(fā)現(xiàn)公開了本發(fā)明的藥物組合物的現(xiàn)有技術。
需要生產適于哺乳動物口服給藥的含有去羰基乙氧基氯雷他定的藥物組合物，根據苛刻的美國和國際健康注冊局的健康注冊要求，例如FDA的藥品生產和質量管理規(guī)范(“GMP”)的要求和國際協(xié)調會議(“ICH”)的指標，該藥物應具有恒定的化學和物理學特性。
發(fā)明概述我們發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)有技術中公開的賦形劑的存在下，去羰基乙氧基氯雷他定會發(fā)生變色和分解。我們發(fā)現(xiàn)，當避免使用酸性賦形劑并且將去羰基乙氧基氯雷他定與含有DCL保護量的可藥用堿性鹽的可藥用載體介質混合時，可以使該問題得到解決。因此，本發(fā)明提供了在含有DCL保護量的可藥用堿性鹽的可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物在開始時以及在將所述組合物于25℃和約60％相對濕度下存放至少24個月后，含有低于約1％的分解產物如N-甲?；鵇CL。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了在可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定的藥物組合物，其中，所述組合物含有低于約1％(重量)的N-甲酰基DCL、優(yōu)選低于約0.8％的N-甲酰基DCL、更優(yōu)選低于約0.6％的N-甲酰基DCL。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了用于口服給藥的藥物組合物，該組合物在含有DCL保護量的可藥用堿性鹽和其含量足以使至少約80％(重量)的藥物組合物在約45分鐘內溶解的至少一種崩解劑的可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。
本發(fā)明還提供用于口服給藥的藥物組合物，該組合物在含有DCL保護量的磷酸二氫鈣(calcium dibasic phosphate)和其含量足以使至少約80％(重量)的藥物組合物在約45分鐘內溶解的微晶纖維素和淀粉的可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了用于口服給藥的藥物組合物，該組合物在含有DCL保護量的磷酸二氫鈣和其含量足以使至少約80％(重量)的藥物組合物在約45分鐘內溶解的微晶纖維素和淀粉的可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定，并且所述組合物含有低于約1％(重量)的N-甲酰基去羰基乙氧基氯雷他定。
本發(fā)明還提供了用于口服給藥的優(yōu)選的藥物組合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定約0.5-15磷酸二氫鈣二水合物USP 約10-90微晶纖維素NF約5-60玉米淀粉NF 約1-60滑石USP 約0.5-20本發(fā)明還提供了用于口服給藥的另一種優(yōu)選的藥物組合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定約0.5-15磷酸二氫鈣二水合物USP約45-60微晶纖維素NF 約20-40玉米淀粉NF 約5-15滑石USP 約1-10本發(fā)明還提供了用于口服給藥的另一種優(yōu)選的藥物組合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定約1-10磷酸二氫鈣二水合物USP 約50-56微晶纖維素NF約25-35玉米淀粉NF 約10-12滑石USP 約2-5本發(fā)明的藥物組合物可用于治療哺乳動物的過敏反應。
發(fā)明詳述在開發(fā)本發(fā)明組合物的過程中，我們發(fā)現(xiàn)，將去羰基乙氧基氯雷他定單獨或與各種賦形劑(例如美國專利4,657,716和5,595,997中所公開的那些)一起在75％相對濕度(“RH”)和40℃的溫度下存放時，會發(fā)生變色。我們發(fā)現(xiàn)，活性成分的這種顏色不穩(wěn)定性似乎是由非常少量的降解產物所引起的，而所述降解產物是由于口服制劑、特別是片劑制劑中常用的各種賦形劑的存在所造成的。所發(fā)現(xiàn)的不適宜的賦形劑包括酸性賦形劑，其包括但不僅限于，硬脂酸、聚維酮和交聯(lián)聚維酮，在水中的pH值低于7、優(yōu)選在約3至5的范圍內的其它酸性賦形劑以及其它賦形劑，例如乳糖、乳糖一水合物、苯甲酸鈉和以Compritol 888的商標名銷售的Glyceryl Behenate NF。在含有DCL、乳糖一水合物和硬脂酸的固體粉末制劑混合物(與實施例6的相同)中存在酸性賦形劑如硬脂酸會導致在40℃和75％ RH下一周后有大量(14％)的去羰基乙氧基氯雷他定分解。而將本發(fā)明的藥物組合物置于同樣的條件下較長的時間、例如3個約后，在本發(fā)明的藥物組合物中所發(fā)現(xiàn)的去羰基乙氧基氯雷他定的分解低于約1％。參見以下實施例1-5、6和10。優(yōu)選用于本發(fā)明藥物組合物的可藥用載體介質應基本不含、即含有低于約1％(重量)的酸性賦形劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中所發(fā)現(xiàn)的DCL的主要分解產物是N-甲?；鵇CL。本發(fā)明的藥物組合物在開始時和至少24個月的期間內均含有低于約1％(重量)的N-甲酰基DCL。優(yōu)選在將本發(fā)明的藥物組合物于約25℃和約60％RH下存放至少24個月后，所述組合物含有低于約0.8％(重量)、更優(yōu)選低于約0.6％(重量)的N-甲?；鵇CL。
本文所用的術語“可藥用堿性鹽”是指鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽或它們的混合物，包括但不僅限于鈣、鎂和鋁的碳酸鹽、磷酸鹽、硅酸鹽和硫酸鹽。特別適宜的可藥用堿性鹽包括無水硫酸鈣、硫酸鈣水合物如二水硫酸鈣、無水硫酸鎂、硫酸鎂的水合物、磷酸氫鈣(dibasiccalcium phosphate)、無水磷酸氫鈣、磷酸鈣、硅酸鈣、硅酸鎂、三硅酸鎂、硅酸鋁、硅酸鎂鋁。優(yōu)選使用鈣的磷酸鹽。更優(yōu)選使用磷酸氫鈣水合物。首選使用磷酸氫鈣二水合物。
用于本發(fā)明組合物的可藥用堿性鹽的DCL保護量通常為組合物總重量的約50％。可藥用堿性鹽的DCL保護量與DCL抗過敏量的w/w比在約5∶1至約60∶1、優(yōu)選約7∶1至約11∶1、首選約10∶1至約11∶1的范圍內。
本文所用的術語“崩解劑”是指可以使本發(fā)明的組合物具有可藥用的溶解速率的可藥用材料或所述材料的組合，優(yōu)選可以使本發(fā)明組合物的溶解速率為在約45分鐘內有至少約80％(重量)溶解，溶解試驗根據USP槳溶解試驗<711>進行，USP 23/NF 18,1995,1791-1793頁，美國藥典委員會，INC.,Rockvile MD 20852。通常，溶解速率在0.1N HCl中于37℃下進行。本發(fā)明組合物的優(yōu)選的溶解速率為在約30分鐘內有至少約80％(重量)溶解，更優(yōu)選本發(fā)明組合物的溶解速率為在約30分鐘內有至少約90％(重量)溶解。
特另適宜的可藥用崩解劑包括微晶纖維素、淀粉，例如預膠化的淀粉和玉米淀粉、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和糖果店的糖(一種研成了細粉的至少95％(重量)蔗糖和玉米淀粉的混合物)。本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種、優(yōu)選至少兩種、首選兩種可藥用崩解劑，其w/w比為約1∶1至3∶1。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，兩種可藥用崩解劑是纖維素和淀粉、優(yōu)選玉米淀粉，其w/w比為約2∶1至約3∶1。
可藥用堿性鹽的保護量與可藥用崩解劑的量的w/w比在約1.1∶1至約2∶1的范圍內，優(yōu)選約1.2∶1至約1.75∶1，首選約1.20∶1至約1.25∶1。
我們出人意料地發(fā)現(xiàn)，當將去羰基乙氧基氯雷他定與含有磷酸氫鈣和微晶纖維素的載體介質(不含現(xiàn)有技術的賦形劑如硬脂酸或乳糖)混合時，我們制得了一種對變色穩(wěn)定的藥物組合物，其在敞口的陪替氏培養(yǎng)皿中于40℃和75％相對濕度下存放4周時，對變色穩(wěn)定。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，載體介質還含有玉米淀粉和滑石。可用預膠化淀粉代替玉米淀粉；滑石可用PEG 8000代替。磷酸二氫鈣可用二水合硫酸鈣代替，但優(yōu)選使用磷酸二氫鈣。當將實施例10的本發(fā)明優(yōu)選實施方案在塑料瓶或凸泡包裝中于25℃/60％ RH或30℃/60％ RH存放9個月或于40℃/75％ RH存放6個月時，未觀察到片劑的外觀、水分含量、去羰基乙氧基氯雷他定的化學分析和溶解速率的明顯改變(小于約1-2％(重量))。
本發(fā)明所用的去羰基乙氧基氯雷他定可以按照美國專利4,659,716的實施例Ⅵ制備。去羰基乙氧基氯雷他定以兩種多晶型(1型和2型)存在，其可以按照共同擁有共同未決的美國專利申請系列號08/886,766(1997年2月7日申請)的方法和實施例1-3制備。這兩種多晶型可以在本發(fā)明片劑的生產過程中互相轉變。雖然任何一種多晶型都可以使用，但優(yōu)選Ⅰ型。
藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定和可藥用載體介質，所述可藥用載體介質除特定量的磷酸二氫鈣和微晶纖維素外，還包括其它可以是固體或液體的惰性可藥用成分。固體形式的組合物包括散劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。惰性可藥用載體介質包括一種或多種還起稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、片劑崩解劑或包封材料作用的物質。本發(fā)明藥物組合物的固體劑量形式適于口服給藥，包括散劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊、扁囊劑、頰含片和栓劑。在散劑中，載體介質是微細的固體，它與微細的活性成分形成混合物。在片劑中，活性成分與具有所需粘合特性的載體介質以適宜的比例混合并壓制成所需的形狀和大小。在本發(fā)明的藥物組合物例如散劑和片劑中，DCL的抗過敏有效量為約0.5至約15％(重量)，優(yōu)選約0.5至約10％(重量)，更優(yōu)選約1至約10％(重量)。術語“組合物”包括以提供膠囊的包封材料為載體的活性化合物的制劑，在所述膠囊內，活性成分(含或不含其它載體)被載體介質包圍，從而使它們形成一個整體。同樣，也包括扁囊劑。
用于口服給藥的去羰基乙氧基氯雷他定的抗過敏有效量為約1至50mg/天，優(yōu)選約2.5至20mg/天，更優(yōu)選約5至10mg/天，可以單次給藥或分多次給藥。首選的劑量為5mg，每天一次。
當然，確切的劑量和給藥方案可以根據患者的需要(例如，男性或女性，年齡)以及所治療的過敏病癥的嚴重程度而改變。對于特定患者的適宜劑量和給藥方案的確定是主治臨床醫(yī)師所熟知的。
去羰基乙氧基氯雷他定具有抗組胺特性。該抗組胺特性已在常規(guī)的動物模型、例如預防組胺誘導的豚鼠死亡中證實。還在猴子模型中證實了去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型1型和2型的抗組胺特性。
一般實驗去羰基乙氧基氯雷他定可以按照美國專利4,659,716的實施例Ⅵ制備。磷酸二氫鈣二水合物[Ca(H2PO4)2·2H2O]可以從Rhone PoulencRorer,Shelton,CT 06484獲得；微晶纖維素可以從FMC CorporationFood & Pharmaceutical Products,Philadelphia,PA 19103獲得，玉米淀粉NF可以從Natinal Strach & Chemical Corp.,Bridgewater,NJ 08807獲得，滑石USP可以從Whittaker,Clark和Daniels,Inc.,South Plainfield,NJ 07080獲得。
片劑形式的本發(fā)明藥物組合物的生產方法以下方法描述了片劑的制備淀粉糊的制備1．通過將玉米淀粉的成糊部分在裝有攪拌器的適宜容器內分散在一部分蒸餾水中制備10w/w淀粉糊。2．在攪拌的同時，將容器內的物質加熱至95℃并于該溫度保持30分鐘。3．向加熱的混合物中補加純凈水并使所形成的淀粉糊冷卻至約50℃。4．在攪拌的同時，向淀粉糊中加入去羰基乙氧基氯雷他定。制粒5．向適宜的流化床加工筒體內加入磷酸氫鈣二水合物、一部分玉米淀粉和一部分微晶纖維素。將加工筒體置于流化床處理器內。6．使粉末床流化并混合3分鐘。7．通過將步驟4的淀粉糊以適宜的噴霧速率(對于600,000片的批量大小，噴霧速率為500mL/分鐘)泵入流化床中開始將粉末制粒，床溫為22℃。8．將顆粒于60℃繼續(xù)干燥，直至顆粒的最終干燥失重為2％或更低。9．將干燥的顆粒通過適宜的篩或磨。10．將顆粒加入到適宜的混合器中并加入所需量的剩余部分的微晶纖維素、玉米淀粉和滑石?；旌?分鐘得到均勻的粉末混合物。
可將得到的混合物在適宜的包封機中填充到適宜的兩節(jié)硬明膠膠囊中。還可將混合物在適宜的壓片機中壓制成適宜的大小和重量。
壓片1．將最終的粉末混合物在適宜的壓片機上壓片，目標片重為100mg，硬度為7-9s.c.u(Strong-cobb單位)。
可以通過將壓制的片劑加入到帶有轉盤和加熱器的適宜包衣設備中對片劑進行薄膜包衣。將轉盤上的片劑在大約30-50℃的溫度下與通過將透明或有色的包衣材料溶解在純凈水中形成的包衣溶液接觸。在片劑完全包衣后，可以向包衣的片劑中加入磨光粉以得到磨光的包衣片劑?；蛘?，可以在本方法制粒階段的步驟5或10、優(yōu)選步驟5中以干粉的形式加入有色的包衣材料。優(yōu)選基本不含有色包衣材料，即＜約1％，或者更優(yōu)選完全不含會有不利影響的賦形劑如乳糖。
實施例1-5按照上述的生產方法，使用下列成分并將粉末混合物壓制成片劑。成分1mg 2.5mg 5mg7.5mg 10mg強度強度強度強度 強度(mg/片) (mg/片) (mg/片) (mg/片) (mg/片)去羰基乙氧基氯雷他定 1 2.5 5 7.5 10磷酸氫鈣二水合物USP 53 53 53 53 53微晶纖維素NF 32 30.5 28 25.523玉米淀粉NF 11 11 11 11 11滑石USP 3 33 3 3總量 100100 100100 100實施例6-9按照實施例1-5的方法制備實施例6-9的片劑。
磷酸氫鈣二水合物78.5玉米淀粉18硬脂酸鎂1
實施例10采用實施例1-5的方法，但將實施例3的制劑壓制成片劑并進行薄膜包衣和磨光。
成分 mg/片去羰基乙氧基氯雷他定5.0
磷酸氫鈣二水合物USP53.00微晶纖維素NF 28.00玉米淀粉NF 11.00滑石NF 3.00薄膜包衣(藍色) 6.00薄膜包衣(透明) 0.6磨光蠟10.011.磨光蠟為1∶1 w/w Carnuba蠟和白蠟的混合物。
當將實施例10的片劑在塑料瓶或凸泡包裝中于25℃/60％相對濕度(“RH”)或30℃/60％ RH下存放9個月或于40℃/75％ RH下存放6個月時，未觀察到外觀、水分含量、去羰基乙氧基氯雷他定的化學分析和溶解速率的明顯改變(＜1-2％)。在40℃/75％ RH下6個月后，在存放于瓶(約0.8％)和凸泡(約1.2％)中的片劑中觀察到了少量的降解，例如N-甲酰基DCL；在于25℃/60％或30℃/60％ RH下在凸泡或瓶中存放9個月的所有片劑樣品中只觀察到了僅約0.2-0.3％的降解產物。預期它可以滿足國際協(xié)調會議(“ICH”)的雜質指標(對于5mg的片劑，在25℃/60％ RH下存放24個月或在30℃/60％ RH下存放12個月后雜質的含量為片劑重量的1％)。當將敞口培養(yǎng)皿中的片劑在25℃進行ICH光照條件1周后，分解產物的總量為0.34％(重量)。
實施例11采用實施例10的方法，但在制粒階段的步驟5以干粉的形式加入藍色色淀，然后將制劑壓制成片劑。
成分mg/片去羰基乙氧基氯雷他定5.0磷酸氫鈣二水合物USP 53.00微晶纖維素NF27.72玉米淀粉NF 11.00
滑石NF3.00FD&C 2號藍色淀0.28總量 100.00預期實施例11的制劑具有與對實施例10的制劑所觀察到的相似的化學分析及物理性質和光穩(wěn)定性。
可以對本發(fā)明進行多種修飾和改變而不背離本發(fā)明的實質和范圍，這對本領域技術人員是顯而易見的。本文所述的具體實施方案僅僅是作為實施例來提供，本發(fā)明僅由所附的權利要求以及與所述權利要求所定義的范圍等同的全部范圍來限定。
權利要求
1．用于口服給藥的藥物組合物，所述組合物在含有DCL保護量的可藥用堿性鹽和至少一種可藥用崩解劑的可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。
2．權利要求1的藥物組合物，其中，至少一種可藥用崩解劑的用量足以使至少80％(重量)的藥物組合物在約45分鐘內溶解。
3．權利要求1的藥物組合物，其中，可藥用堿性鹽的DCL保護量與所述崩解劑的w/w比在約1∶1至2∶1、優(yōu)選約1.5∶1至約2∶1、更優(yōu)選約1.25∶1至約1.75∶1的范圍內。
4．權利要求1的藥物組合物，其中的可藥用堿性鹽是鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽或它們的混合物。
5．權利要求1的藥物組合物，其中的可藥用堿性鹽是鈣的磷酸鹽。
6．權利要求1的藥物組合物，其中的可藥用載體介質中基本不含酸性賦形劑。
7．權利要求1的藥物組合物，其中，在約25℃和約60％相對濕度下存放至少24個月后，所述組合物含有低于約1％(重量)的N-甲?；ヴ驶已趸壤姿?。
8．權利要求1的藥物組合物，其中，可藥用堿性鹽的DCL保護量與去羰基乙氧基氯雷他定抗過敏有效量的w/w比在約5∶1至約60∶1、優(yōu)選約7∶1至約11∶1、首選約10∶1至約11∶1的范圍內。
9．用于口服給藥的藥物組合物，所述組合物在含有DCL保護量的磷酸二氫鈣和含量足以使至少約80％(重量)的藥物組合物在約45分鐘內溶解的微晶纖維素和淀粉的可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。
10．權利要求9的藥物組合物，其中，在約25℃和約60％相對濕度下存放至少24個月后，所述組合物含有低于約1％(重量)的N-甲?；ヴ驶已趸壤姿?。
11．用于口服給藥的藥物組合物，所述組合物在含有DCL保護量的磷酸二氫鈣和其含量足以使至少約80％(重量)的藥物組合物在約45分鐘內溶解的微晶纖維素和淀粉的可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定，并且在約25℃和約60％相對濕度下存放至少24個月后，所述組合物含有低于約1％(重量)的N-甲酰基去羰基乙氧基氯雷他定。
12．權利要求9的藥物組合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定約0.5-15磷酸二氫鈣二水合物USP 約10-90微晶纖維素NF約5-60玉米淀粉NF 約1-60滑石USP 約0.5-20。
13．權利要求9的藥物組合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定約0.5-15磷酸二氫鈣二水合物USP 約45-60微晶纖維素NF約20-40玉米淀粉NF 約5-15滑石USP 約1-10。
14．前述權利要求中任意一項所述的藥物組合物，其中，去羰基乙氧基氯雷他定的含量在約1至約10％(重量)的范圍內。
15．權利要求9的藥物組合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定約1-10磷酸二氫鈣二水合物USP 約50-56微晶纖維素NF約25-35玉米淀粉NF 約10-12滑石USP 約2-5
16．前述權利要求中任意一項所述的藥物組合物，所述組合物在開始時含有低于約1％(重量)的N-甲酰基去羰基乙氧基氯雷他定。
17．在含有DCL保護量的可藥用堿性鹽的可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定的藥物組合物。
18．權利要求17的藥物組合物，其中，所述組合物還含有至少一種可藥用崩解劑。
19．權利要求18的藥物組合物，其中，至少一種可藥用崩解劑的用量足以使至少約80％(重量)的藥物組合物在約45分鐘內溶解。
20．權利要求19的藥物組合物，其中，可藥用堿性鹽的DCL保護量與所述崩解劑的w/w比在約1∶1至2∶1、優(yōu)選約1.5∶1至約2∶1、更優(yōu)選約1.25∶1至約1.75∶1的范圍內。
21．權利要求18的藥物組合物，其中的可藥用堿性鹽是鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽或它們的混合物。
22．權利要求18的藥物組合物，其中的可藥用堿性鹽是鈣的磷酸鹽。
23．權利要求18的藥物組合物，其中的可藥用載體介質中基本不含酸性賦形劑。
24．權利要求18的藥物組合物，所述組合物含有低于約1％(重量)的N-甲?；ヴ驶已趸壤姿ā?br> 25．權利要求18的藥物組合物，其中，可藥用堿性鹽的DCL保護量與去羰基乙氧基氯雷他定抗過敏有效量的w/w比在約5∶1至約60∶1、優(yōu)選約7∶1至約11∶1、首選約10∶1至約11∶1的范圍內。
26．藥物組合物，在可藥用載體介質中含有抗過敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定，其中，所述組合物含有低于約1％(重量)的N-甲?；鵇CL、優(yōu)選低于約0.8％的N-甲?；鵇CL、更優(yōu)選低于約0.6％的N-甲?；鵇CL。
28．權利要求26的藥物組合物，其中，所述的組合物適于口服給藥。
29．權利要求26的藥物組合物，其中，所述組合物已在約25℃和約60％相對濕度下存放了至少24個月。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有8－氯－6,11－二氫－11－(4－亞哌啶基)－5H－苯并[5,6]環(huán)庚三烯并[1,2－b]吡啶(“DCL”)和DCL保護量的可藥用堿性鹽如磷酸氫鈣以及其含量足以使至少約80%(重量)的藥物組合物在約45分鐘內溶解的至少一種崩解劑、優(yōu)選兩種崩解劑如微晶纖維素和淀粉并且適于口服給藥以治療哺乳動物、例如人的過敏反應的穩(wěn)定的藥物組合物。
文檔編號A61K47/36GK1303284SQ99806849
公開日2001年7月11日 申請日期1999年7月8日 優(yōu)先權日1998年7月10日
發(fā)明者J·H·寇 申請人:先靈公司