硫酸氫氯吡格雷口服固體藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸氫氯吡格雷口服固體藥物組合物及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫酸氫氯P比格雷，化學(xué)名為2~（2~氯苯基）~2~（6, 7~二氫噻吩并[3, 2~c]吡啶~5~基）乙酸甲酯硫酸氫鹽，氯吡格雷是一種誘導(dǎo)性的血小板凝集抑制劑，通過抑 制磷酸腺苷與其受體相結(jié)合而起作用。通過抑制血小板凝集減少了動(dòng)脈阻塞，達(dá)到預(yù)防中 風(fēng)和心臟病發(fā)作的療效，并能有效地治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。硫酸氫氯吡格雷為固體粉 末，有較強(qiáng)的靜電，在壓片時(shí)容易粘沖，可通過加入硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉等堿性潤(rùn)滑劑 解決粘沖，但硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷降解產(chǎn)生雜質(zhì)A和雜質(zhì)C。另外，加入 抗粘劑微粉硅膠或二氧化硅助流，但由于微粉硅膠和二氧化硅有很強(qiáng)的吸濕性，在水分存 在的條件下，降解產(chǎn)物雜質(zhì)A會(huì)大量增加?，F(xiàn)有的硫酸氫氯吡格雷片含有硫酸氫氯吡格雷、 稀釋劑、粘合劑、助流劑、崩解劑以及潤(rùn)滑劑。市場(chǎng)上有法國賽諾菲~安萬特制藥有限公司 的硫酸氫氯吡格雷片（波利維97. 875mg)(相當(dāng)于75mg氯吡格雷，），它包含甘露醇、微晶纖 維素、羥丙纖維素，并且以聚乙二醇6000和氫化蓖麻油作為潤(rùn)滑劑。
[0003] 在實(shí)踐中還發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷右旋異構(gòu)體不穩(wěn)定，容易轉(zhuǎn)化成沒有活性甚至有毒性 的左旋異構(gòu)體，對(duì)于臨床使用安全存在很大的影響。另外，實(shí)踐還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用其他潤(rùn)滑劑 替換硬脂酸鎂時(shí)，制劑過程中容易發(fā)生粘沖，影響固體制劑的質(zhì)量和收率。
[0004] 對(duì)于以上存在的問題，現(xiàn)有技術(shù)采用了多種方法企圖解決。
[0005] 歐洲專利申請(qǐng)EP1310245中公開了使用硬脂酸鋅代替硬脂酸鎂，但是此種方法還 是會(huì)引入金屬離子，長(zhǎng)期放置仍然會(huì)導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增加。
[0006] 國際申請(qǐng)W02005/070464公開了通過使用氫化植物油和羧甲基淀粉鈉合用作為 潤(rùn)滑劑，并采用直接壓片來達(dá)到增加制劑的穩(wěn)定性。
[0007] 美國專利申請(qǐng)US5520928公開了用硬脂酸代替硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑的處方，其片 劑的制備采用干法壓片，解決氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題；國際申請(qǐng)W00001364公 開了用聚乙二醇代替硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑的處方，其片劑的制備采用濕法制粒，解決氯吡 格雷降解為氯吡格雷酸的問題；美國專利申請(qǐng)US4591592公布了將硬脂酸、安息香酸、酒石 酸或反丁烯二酸作抗氧劑與硬脂酸鎂一同使用解決氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題，其 片劑的制備采用濕法制粒。
[0008] 美國專利申請(qǐng)US6914141公開了一種藥用片劑，它包含硫酸氫氯吡格雷并且潤(rùn)滑 劑選用硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉。
[0009] 歐洲專利申請(qǐng)EP1970054認(rèn)為選用合適的稀釋劑很重要，并認(rèn)為某些稀釋劑如甘 露醇、甘露醇與乳糖或MCC的組合使用，會(huì)增強(qiáng)氯吡格雷鹽的內(nèi)在黏附趨勢(shì)。同時(shí)認(rèn)為潤(rùn)滑 劑能夠幫助片子在壓片和出模過程中降低摩擦力，也能阻止片子黏附在片沖和模具表面。
[0010] 中國專利申請(qǐng)CN1935119A中公開了使用甘油棕櫚酸硬脂酸脂與微粉硅膠代替硬 脂酸鎂，有效增加了固體制劑的穩(wěn)定性，但是會(huì)使顆粒的流動(dòng)性下降，對(duì)壓片過程造成困 難。且聚甘油硬脂酸酯是疏水性輔料，與主藥制粒后很可能影響主藥的溶出。
[0011] 中國專利申請(qǐng)CN101690719A公開了一種硫酸氫氯吡格雷的固體制劑、其顆粒及 其制備方法。該專利采用將硫酸氫氯吡格雷和纖維素類輔料與熔融的粘合劑混合形成固體 混合物制備顆粒。由于采用熔融制粒技術(shù)，制備過程中需要加熱到較高溫度，能源消耗較 大，對(duì)設(shè)備的要求也較高。
[0012] 中國專利申請(qǐng)CN101721410A公開一種穩(wěn)定的固體藥物組合物，含有I晶型硫酸氫 氯吡格雷、聚乙二醇6000和微粉硅膠，以及選自低取代羥丙基纖維素的崩解劑和選自微晶 纖維素、糊精和預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種的填充劑，其中以組合物重量計(jì)，I晶型硫酸氫 氯吡格雷的含量為15%~50%，聚乙二醇的含量為1 %~25%，微粉硅膠的含量為3. 5~ 5 %，崩解劑的含量為2 %~5 %，填充劑的含量為40 %~60 %。其中包括37. 9 %的硫酸氫 氯吡格雷，1. 16%的聚乙二醇，3. 87%的微粉硅膠，4. 84%的低取代羥丙基纖維素和52. 2% 的微晶纖維素。
[0013] 中國專利申請(qǐng)CN101606935A-種含有氯吡格雷的固體藥物組合物，該固體藥物 組合物中加入了氫化蓖麻油作為潤(rùn)滑劑，并加入EDTA~Na，以增加了固體藥物組合物的穩(wěn) 定性和安全性。
[0014] 中國專利申請(qǐng)CN101766573A-種硫酸氫氯吡格雷的預(yù)混合顆粒，其特征在于，所 述的預(yù)混合顆粒由以下成分構(gòu)成：硫酸氫氯吡格雷以及包裹硫酸氫氯吡格雷的微粉硅膠， 其中微粉硅膠的重量是硫酸氫氯吡格雷重量的0. 5~10%，硫酸氫氯吡格雷的平均粒徑為 10 ~100μm〇
[0015] 國際申請(qǐng)W02008059298公開了一種固體制劑的處方，它混有硫酸氫氯吡格雷晶 型I，作為填充劑和粘合劑的微晶纖維素和微粉硅膠，以及崩解劑和潤(rùn)滑劑等其他輔料。
[0016] 中國專利申請(qǐng)CN101791309A公開了一種含硫酸氫氯吡格雷的口服固體組合物， 它包括100重量份的硫酸氫氯吡格雷和5~100重量份的液體石蠟與滑石粉的混合物。該 組合物既能夠?qū)崿F(xiàn)硫酸氫氯吡格雷片的工業(yè)化生產(chǎn)，又能夠解決片劑有關(guān)物質(zhì)升高和溶出 度下降的問題。
[0017] 中國專利申請(qǐng)CN101851247A公開了中值粒徑為至少120μπι的硫酸氫氯吡格雷晶 體顆粒，以及制備所述晶體顆粒的方法、包含所述晶體顆粒的藥物組合物及其制備方法，潤(rùn) 滑劑選自：氫化棉籽油，氫化蓖麻油，氫化大豆油，聚乙二醇，硬脂酸，蔗糖酯，潤(rùn)滑劑的用量 占制劑總重量的0. 5%~10%。
[0018] 中國專利申請(qǐng)CN102512415A公開的一種硫酸氫氯吡格雷藥物組合物，其特征在 于含有硫酸氫氯吡格雷以及崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑；其中以組合物重量計(jì)，硫酸氫氯吡格 雷的含量為25 %~60 %，填充劑的含量為35 %~65 %，崩解劑的含量為2. 5 %~8 %，潤(rùn)滑 劑的含量為2%~6%;所述填充劑為微晶纖維素，所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮，所述潤(rùn)滑劑為 山崳酸甘油酯和滑石粉，兩者的重量比為0.2:1~1:1。
[0019] 中國專利申請(qǐng)CN104523627A公開了一種硫酸氫氯吡格雷片藥物組合物及其制備 方法，處方中使用硅酸鋁鎂，不僅改善了物料流動(dòng)性，還能有效防止藥物的潮解，降低了氯 吡格雷因吸潮而降解成氯吡格雷酸的風(fēng)險(xiǎn)，質(zhì)量更穩(wěn)定；采用先制備丸芯，再通過流化床包 衣將硫酸氫氯吡格雷溶液直接噴灑在丸芯上進(jìn)行制粒，顯著提高了藥物的混合均勻性，而 且有效解決了氯吡格雷粘沖的問題。
[0020] 中國專利申請(qǐng)CN103340834B-種硫酸氫氯吡格雷片劑，其特征在于，以重量份 計(jì)，所述藥物有效成分包括80~110份硫酸氫氯吡格雷、45~55份微晶纖維素、20~40 份乳糖、20~40份海藻酸鈉、20~40份羧甲基淀粉、5~20份丙二醇、5~20份交聯(lián)聚維 酮、5~25份聚乙二醇6000、5~10份三硅酸鎂、5~20份胃溶性薄膜包衣預(yù)混劑和100~ 130份85%乙醇。
[0021] 中國專利申請(qǐng)CN104688694A公開一種含有硫酸氫氯吡格雷的藥物組合物，所述 的藥物組合物含有硫酸氫氯吡格雷、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，還含有聚乙二醇1000維生 素E琥珀酸酯和維生素醋酸酯。
[0022] 中國專利申請(qǐng)CN105012298A公開一種藥物組合物，其特征在于所述硫酸氫氯吡 格雷的粒徑60μm<D50S90μm，且堆密度為0. 72g/mL~0. 82g/mL，振實(shí)密度為0. 82g/ mL~0. 92g/mL。填充劑為硅化微晶纖維素、微晶纖維素、無水乳糖、甘露醇中任意一種或 兩種以上的混合物，所述崩解劑為低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 中任意一種或兩種以上的混合物，所述潤(rùn)滑劑為氫化蓖麻油、微粉硅膠、山崳酸甘油酯等中 任意一種或兩種以上的混合物，當(dāng)硫酸氫氯吡格雷的質(zhì)量份為1時(shí)，所述填充劑的用量為 1. 5~2. 5份，所述崩解劑的用量為0. 05~0. 5份，所述潤(rùn)滑劑的用量為0. 05~0. 5份。
[0023]上述公開的技術(shù)有些采用了國內(nèi)尚未被官方批準(zhǔn)使用的輔料，有些使用了山崳酸 甘油酯，但山崳酸甘油酯臭味不容易掩蔽，聚甘油硬脂酸酯后會(huì)影響主藥的溶出。氫化植物 油會(huì)導(dǎo)致壓片顆粒粘沖，影響壓片質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明的目的在于提供一種硫酸氫氯吡格雷口服固體藥物組合物及其制備方法， 所述組合物為片劑，本發(fā)明的片劑既能確保硫酸氫氯吡格雷片在存放過程中保持穩(wěn)定，不 轉(zhuǎn)化為左旋異構(gòu)體或降解成氯吡格雷酸等雜質(zhì)，同時(shí)，令人驚奇的是不但掩蔽了山崳酸甘 油酯的臭味，而且還解決了片劑制備過程中粘沖的問題，提高了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。
[0025] 本發(fā)明的一種硫酸氫氯吡格雷口服固體藥物組合物，所述組合物為片劑，包含硫 酸氫氯吡格雷，填充劑微晶纖維素或/和無水乳糖、崩解劑羧甲基淀粉鈉、粘合劑聚維酮、 潤(rùn)滑劑殼聚糖和山崳酸甘油酯、助流劑微粉硅膠。
[0026] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷片劑，硫酸氫氯吡格雷占片劑重量 的30~40%，微晶纖維素或/和無水乳糖占片劑重量的40~50%，羧甲基淀粉鈉占片劑 重量的5~8 %，聚維酮占片劑重量的3~5 %，微粉硅膠占片劑重量的4~5 %，潤(rùn)滑劑含 量占片劑重量的3~6%，其中，殼聚糖和山箭酸甘油酯的重量比為2 :1~3 :1，優(yōu)選的，殼 聚糖和山崳酸甘油酯的重量比為2 :1。
[0027] 在上述實(shí)施方案中，優(yōu)選的，本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷片劑，微晶纖維素與無水乳 糖的重量比為3 :2。
[0028] 本發(fā)明的另一目的在于提供了一種制備本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷片劑的方法，包 括以下步驟：
[0029] 1)硫酸氫氯吡格雷，