氯吡格雷類似物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類氯化格雷類似物及其制備方 法、含有送些類似物的藥物組合物和作為抗血栓藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 必腦血管疾病目前已成為危害人類健康的主要疾病，血栓形成是此類疾病及動脈 粥樣硬化相關(guān)疾病的主要并發(fā)癥和致死因素，研究和開發(fā)該類藥物頗具前景。
[0003] 氯化格雷是第二個(gè)ADP受體枯抗劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于喔吩并化巧。國外首先由法 國Sanofi公司上市，進(jìn)入我國市場后，其在必、腦和周圍血管及微血管疾病的治療中被證明 是一種有效的抗血栓形成藥物，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。
[0004] 但存在"氯化格雷抵抗"現(xiàn)象；對四分之一多的病人無效；穩(wěn)定性差；有出血傾向 等缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供具有抗血栓活性的氯化格雷類似物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0006] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述具有抗血栓活性的氯化格雷類似物或其藥學(xué)上 可接受的鹽的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的第H個(gè)目的是提供含氯化格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽為主要活 性成分的藥物組合物。
[0008] 本發(fā)明第四個(gè)目的是提供氯化格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或 治療血栓性疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0009] 經(jīng)初步藥理試驗(yàn)可知，本發(fā)明化合物在抗血栓活性方面較氯化格雷具有較大的優(yōu) 越性，其他相關(guān)研究正在進(jìn)行之中。
[0010] 本發(fā)明提供一種具有如下結(jié)構(gòu)式（I)的氯化格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的 鹽：
(I) 其中： Ri,Rz;氨，因素； Rs;C1-C4直鏈或支鏈烷基； Ra;氯取代的C1-C4烷基。
[0011] 所述的C1-C4直鏈或支鏈烷基是甲基、己基、丙基、了基、異了基、仲了基、 叔了基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基了基、2-甲基丙基；所述的 因素是氣、氯、漠。
[0012] 所述的直鏈或支鏈烷基是優(yōu)選甲基、己基、丙基、了基、異了基；所述的因 素是氣、氯、漠，優(yōu)選氣、氯。
[0013] 氯取代的C1-C4烷基是C1-C4烷基被一氯或二氯或H氯取代，部分如下：
結(jié)構(gòu)式（I)的氯化格雷類似物具有如下的異構(gòu)體：
具有結(jié)構(gòu)式（I)的氯化格雷類似物中，具有代表性的化合物的結(jié)構(gòu)如下，但不限于如 下結(jié)構(gòu)。
同樣，上述結(jié)構(gòu)式的氯化格雷類似物化具有異構(gòu)體。
[0015] 結(jié)構(gòu)式（I)的氯化格雷類似物藥學(xué)上可接受的鹽，為氯化格雷類似物與鹽酸、氨 漠酸、氨賄酸、氨氣酸、硫酸、硝酸、磯酸、甲酸、己酸、丙酸、丙二酸、了酸、乳酸、甲礙酸、己礙 酸、對甲苯礙酸、馬來酸，苯甲酸、玻巧酸、苦味酸、酒石酸、巧樣酸、富馬酸形成的鹽。
[0016] 結(jié)構(gòu)式（I)的氯化格雷類似物的制備方法： 在有機(jī)堿和少量碳酸錐存在下，化合物（1)與化合物（2)在非質(zhì)子溶劑中 反應(yīng)生成化合物（3);再與化合物（4)在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)生成式（I)化合物。
[0017] (I) 在上述反應(yīng)中，Ri,Rz,Rs,Ra,的定義同權(quán)利要求1。
[001引在上述制備方法中，化合物（2)可W通過兩種途徑得到；根據(jù)US4, 740, 510 (1988-4-26)公開的方法，W4, 5, 6, 7-四氨喔吩并巧，2-C]化巧為原料制得；有市售品，其 市售品為其鹽酸鹽形式，可直接使用，多加一定量的有機(jī)堿即可。
[0019] 化合物（1) a-氯(漠）代因代苯己酸醋，市售品的種類很多。
[0020] 化合物（4 )也均有市售品。
[0021] 非質(zhì)子溶劑指二氯甲焼，H氯甲焼，四氨巧喃，二甲基甲醜胺等。
[0022] H己胺，化巧等有機(jī)堿和碳酸錐的使用是極其關(guān)鍵的因素，若使用有關(guān)文獻(xiàn)中報(bào) 道的無機(jī)堿，特別是使用無機(jī)強(qiáng)堿，如氨鋼，氨氧化鐘，氨氧化鋼時(shí)，生成物極其復(fù)雜，很難 得到化合物（3)和終產(chǎn)物式（I)化合物。
[0023] 將式（I)化合物溶于有機(jī)溶劑中，與無機(jī)酸、有機(jī)酸反應(yīng)制成藥學(xué)上可接受的 鹽，送是藥物化學(xué)上常規(guī)的方法。
[0024]本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式（I)的氯化格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料 的組合物，用于口服固體制劑，如片劑，膠囊等，送是藥物制劑學(xué)上常規(guī)的方法。
[0025] 本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式（I)的氯化格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，對血栓形 成具有顯著的抑制作用。
[0026] 對大鼠血小板聚集抑制作用 實(shí)驗(yàn)動物；健康SD大鼠，雄性，SPF級，體重240~260g，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物 中必提供。動物合格證號：京動許字（2002)第OlO號。其中空白對照組，陽性對照組，試驗(yàn) 組各10只。
[0027] 藥物；鹽酸氯化格雷，化合物NO.1-N0. 12,含量大于98%。臨用前配制成0.5%駿甲 基纖維素鋼混懸藥液供大鼠灌胃使用，濃度lOmg/ml。
[002引 方法及結(jié)果： 動物適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。化合物NO. 1-N0. 12,鹽酸氯化格雷，按每天15mg/kg給藥，空白對照組給予等體積的0. 5%駿甲基纖維素鋼，連續(xù)給藥3天。按經(jīng)典方法，測定各 種藥物對ADP誘導(dǎo)的大鼠全血血小板聚集抑制率，
對實(shí)驗(yàn)性動脈血栓形成的影響試驗(yàn)也證實(shí)上述結(jié)果。
[002引急性毒性試驗(yàn) 按照常規(guī)方法，昆明種小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分組。灌胃給予不同劑量的候選化合物，設(shè) 氯化格雷對照組。結(jié)果表明：口服化合物NO. 1-NO. 12和氯化格雷的LDsd為3900mg/kg， 3910mg/kg,3890mg/kg,3900mg/kg,3905mg/kg,3990mg/kg,3985mg/kg,3995mg/kg,3880mg/ kg,3910mg/kg,3890mg/kg和 3210mg/kg。
[0030] 該類化合物的毒性普遍低于鹽酸氯化格雷。
[0031] 1周毒性試驗(yàn) SD大鼠隨機(jī)分為1200mg/kg試驗(yàn)組、鹽酸氯化格雷組及空白對照組，每組10只。灌胃 給藥，每天一次，試驗(yàn)周期為1周。鹽酸氯化格雷組有3只大鼠鼻流血，1只死亡；申請的化 合物無鼻流血和死亡出現(xiàn)。
[0032] 穩(wěn)定性試驗(yàn)： 穩(wěn)定性是該類藥物受關(guān)注的一個(gè)重要方面?？疾炝斯庹?、加熱、濕度等條件的影響。
[0033] 發(fā)明化合物在光照、加熱、濕度等條件穩(wěn)定，未見吸濕增重，外觀，含量，有關(guān)物質(zhì) 無變化。
[0034] 而氯化格雷吸濕增重明顯，外觀變淺黃，含量降低，有關(guān)物質(zhì)增加。
[00對代謝研究 將適量受試侯選化合物，氯化格雷溶于2N的鹽酸水溶液中，使成500Ug?ml1 - 400yg?ml1濃度的濃度，潤旋，分別于0、15、30、60、90、120min時(shí)，取樣進(jìn)行HPLC-MS測定。
[0036] 發(fā)明化合物和氯化格雷在200-210nm范圍有最強(qiáng)吸收，選擇210nm作為檢測波 長。
[0037]色譜柱：Diamonsil?, 0DS,C18, 5ym, 200mmX4. 6mm(XXID); 流動相：己臘-水=75:25(v/v); 檢測波長；UV2IOnm; 柱溫：30 + 0. 2°C; 流速：〇. 6ml?min1 ; 進(jìn)樣量；8yI; 結(jié)果；在15分鐘，發(fā)明化合物即可檢測到其2-氧代衍生物A,且隨時(shí)間的延長，2-氧代 衍生物的量逐漸增加；而氯化格雷直到120分鐘，仍未測到其2-氧代衍生物B。送是轉(zhuǎn)化為 活性代謝產(chǎn)物的限速步驟，極其關(guān)鍵，受試侯選化合物顯現(xiàn)出較氯化格雷優(yōu)良的代謝特點(diǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0038] 下面W實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
[00測 實(shí)施例1:NO. 1的制備
在H頸瓶中依次加入5, 6, 7, 7。-四氨喔吩并化2-C]化巧麗-2鹽酸鹽(化合物2) 7. 66g、二氯甲焼60ml、S己胺IOg和碳酸錐0. 2克，攬拌，加熱至3(TC-35°C，加入化合物 2等摩爾的a-漠代鄰氣苯甲酸甲醋，板層層析檢測，反應(yīng)約4小時(shí)，反應(yīng)完全。再加入H己 胺lOg、加入化合物1等摩爾的氯甲酸H氯己醋，繼續(xù)反應(yīng)，板層層析檢測，反應(yīng)約3小時(shí)。 加入85ml水，攬拌15分鐘，靜置，分出二氯甲焼層，經(jīng)無水硫酸鎮(zhèn)干燥，減壓回收二氯甲焼， 得黃色油狀物，用硅膠柱分離，石油離：己酸己醋=8 ;2為洗脫劑，收集產(chǎn)物，減壓回收溶劑 后得淡黃色油狀物，收率81. 6%。MS-ESI: 497. 98 [M+田。
[0040]NO. 1溶于5倍量己酸己醋中，(TC-5。加入鹽酸己離溶液至P肥，即得鹽酸鹽，無 色油狀物。
[00川按實(shí)施例1相同的方法，制得NO. 2 -NO. 12。[0042]NO. 2 的制備：
淡黃色油狀物，收率84. 5%。MS-ESI: 414. 05 [M+田。[004引NO. 3的制備：
無色油狀物，收率88. 4%。MS-ESI: 428. 07 [M+田。[0044]NO. 4 的制備：
無色油狀物，收率84. 8%。MS-ESI: 428. 07 [M+田。[004引NO. 5的制備：
黃色油狀物，收率81. 3%。MS-ESI: 513. 96 [M+田。[0046]NO. 6 的制備：
淡黃色油狀物，收率86. 7%。MS-ESI: 430. 02 [M+田。
[0047] NO. 7 的制備：
無色油狀物，收率83. 9%。MS-ESI: 444. 04 [M+田。
[004引 NO. 7溶于3倍量己醇中，(TC-5°C，加入鹽酸己醇溶液至P肥，即得鹽酸鹽，無色油 狀物。
[0049]NO. 8 的制備：
淡黃色油狀物，收率82. 9%。MS-ESI: 444. 04 [M+田。
[0050] NO. 9的制備：
黃色油狀物，收率87. 2%。MS-ESI: 512. 00 [M+田。
[0051]NO. 10 的制備：
淡黃色油狀物，收率82. 2%。MS-ESI: 448.Ol[M+田。 [00閲 NO. 11的制備：
無色油狀物，收率83. 8%。MS-ESI: 446. 06 [M+田。[0053] NO. 12 的制備：
淡黃色油狀物，收率84. 7%。MS-ESI: 424. 09 [M+田。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有如下結(jié)構(gòu)式（I)的氯吡格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽：(I) 其中： 1? :氫，鹵素； R3 :C1-C4直鏈或支鏈烷基； R4:氯取代的C1-C4烷基。2. 如權(quán)利要求1所述的氯吡格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述的 C1-C4直鏈或支鏈烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新 戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基；所述的鹵素是氟、氯、溴；氯取代的C1-C4烷基是 C1-C4烷基被一氯或二氯或三氯取代。3.如權(quán)利要求2所述氯吡格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述的直鏈 或支鏈烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基；所述的鹵素是氟、氯。4.如權(quán)利要求1至3所述氯吡格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述藥學(xué) 上可接受的鹽為氯吡格雷類似物與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、 乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味 酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸的鹽。5. -種如權(quán)利要求1所述具有結(jié)構(gòu)式（I)的氯吡格雷類似物或其藥學(xué)上可接受鹽的 制備方法，其特征在于： 在有機(jī)堿和少量碳酸銫存在下，化合物（1)與化合物（2)在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)生成化 合物（3);再與化合物（4)在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)生成式（I)化合物，在上述反應(yīng)中，&，R2,R3,R4，的定義同權(quán)利要求1。6. -種抗血栓的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的氯吡 格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體、賦形劑或稀釋劑。7. -種權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的氯吡格雷類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù) 防或治療血栓性疾病的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種通式（Ⅰ）氯吡格雷類似物及其制備方法和用途，R1，R2：氫，鹵素；R3：C1-C4直鏈或支鏈烷基；R4：氯取代的C1-C4烷基。（Ⅰ）。
【IPC分類】C07D495/04, A61K31/4365, A61P7/02
【公開號】CN105294730
【申請?zhí)枴緾N201410289318
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 王志鳳
【申請人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年6月26日