專利名稱：新穎2,3,3a,4,9,9a－六氫－8－羥基－1h－苯并[f]吲哚,其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)新穎取代的2,3,3a,4,9,9a-六氫-8-羥基-1H-苯并[F]吲哚衍生物，其制備的方法及其作為藥物組合物的用途。本發(fā)明的吲哚衍生物相當于式1 其中X表示單鍵、-O-、C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-NH-；R1表示氫、甲基、乙基或苯基；R2表示氫或甲基；R3表示氫、F、Cl、Br、羥基或甲氧基；R4表示氫、甲基或乙基；R5表示氫、甲基或乙基；R6表示氫、甲基或乙基；R7表示叔丁基、環(huán)己基、
n表示整數(shù)0或1；Y表示N或CH；Z表示O、NH或S；R8表示氫、甲基、F、Cl、Br或甲氧基；R9表示氫、甲基、F、Cl、Br或甲氧基。
本發(fā)明是有關(guān)各個立體異構(gòu)體，其混合物及其與無機或有機酸，如HCl或HBr的相應(yīng)的生理上合適的酸加成鹽。
也申請保護對映體純的化合物以及外消旋物。反式衍生物是優(yōu)選的。
所述化合物為新穎的。1-(C1-8)烷基、(C1-8)烯基-及(C1-8)炔基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[F]吲哚由現(xiàn)有技術(shù)中是已知的[WO-91/00856,C.-H.Lin等人，J.Med.Chem.1993,36,1069-1083]。這些化合物的特征在于作為D2和5-HT1A激動劑并已知用于治療許多精神病以及代謝失調(diào)癥。相對地，在本申請的芳烷基-、芳氧基烷基-、烷氧基-、環(huán)烷基烷基-及叔丁基烷基化合物在現(xiàn)有技術(shù)中至今尚未提及。生物性質(zhì)從現(xiàn)有技術(shù)中已知，因低血糖癥、缺氧癥、少氧癥、外傷和局部缺血而發(fā)生的細胞傷害和功能喪失部分地是基于增加的突觸活性。一系列的實驗已表明，這類低血糖癥和缺氧癥導(dǎo)致感染細胞的大量去極化作用。這種去極化的結(jié)果，也使在細胞內(nèi)鈣的病原增加，并在神經(jīng)元組織中另外有刺激性氨基酸的釋放增加。電壓依賴的鈉管道在此連鎖反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用。因此，通過將其阻斷，有可能地防止細胞的去極化作用，因而降低通過電壓依賴鈣管道，并在神經(jīng)元組織中另外通過NMDA-受體管道的鈣流入量。再者，鈉離子的降低流入細胞中防止了鈣/鈉交換器相互操作及輸送鈣進入細胞中。鈉離子的降低流入細胞中也防止谷氨酸輸送者的相互操作并釋出谷氨酸[C.P.Taylor和B.S.Meldrum,Trends Pharmacol.Sci.,16,309-316(1995)；J.Urenjak和T.P.Obrenovitch Am.Soc.Pharmacol.Rev.48,21-67(1996)]。
所申請的化合物是電壓依賴的鈉管道的阻斷劑。它是一種對樹蛙毒素(BTX)具高親和力(Ki＜1000nM濃度)的化合物，并從鈉管道的結(jié)合部位上將其競爭性或非競爭性地置換。這種物質(zhì)在阻斷鈉管道中呈現(xiàn)“用途依賴性”，即為使該物質(zhì)結(jié)合到鈉管道，鈉管道必須先經(jīng)活化。鈉管道的最大阻斷僅在重復(fù)刺激鈉管道后達到。結(jié)果，該物質(zhì)優(yōu)選與經(jīng)重復(fù)活化的鈉管道結(jié)合。因此，該物質(zhì)能優(yōu)選作用在病理上過度刺激的身體部位上。
一種檢測鈉管道阻斷作用的合適試驗系統(tǒng)是BTX-結(jié)合至鈉管道上[S.W.Postma和W.A.Catterall,Mol.Phamacol 25.219-227(1984)]以及膜片鉗實驗，它表明根據(jù)本發(fā)明的化合物是以“用途依賴性”方式電刺激鈉管道及阻斷方式[W.A.Catterall,Trends Phamacol.Sci.,8,57-65(1987)]。
再者，根據(jù)本發(fā)明的化合物，通過阻斷因藜蘆定誘生的谷氨酸釋放已表明具有神經(jīng)保護作用[S.Villauneva,P.Frenz,Y.Dragnic,F.Orrego，腦研究。461,377-380(1988)]。藜蘆定是一種永久打開鈉管道的毒素。結(jié)果，增加鈉離子流入細胞中。藉助于上述連鎖反應(yīng)，在神經(jīng)元組織中這種鈉的流入導(dǎo)致增加谷氨酸的釋放。本發(fā)明化合物拮抗這種谷氨酸的釋放。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)通過其對抗小鼠中因最大電擊所引發(fā)的驚厥的保護作用而表示它具有抗驚厥性質(zhì)[M.A.Rogawski和R.J.Porter,Pharmacol.Rev.42,223-286(1990)]，而神經(jīng)保護性質(zhì)在大鼠-MCAO-模式中的保護性作用而展現(xiàn)[U.Pschorn和A.J.Carter，中風腦血管疾病期刊6,93-99(1996)]。
也已描述，鈉管道阻斷劑可用以治療循環(huán)性精神病(躁狂抑郁癥)[J.R.Calabrese,C.Bowden,M.J.Woyshville；在精神藥理學第4代進展(編者D.E.Bloom和D.J.Kupfer)1099-1111。紐約拉文出版社]。
因此，已表明，式1的1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲基-3-苯并吖辛因-10-醇可用以治療基于由過度刺激所引起的功能性障礙原因的疾病。這些疾病包括如心律不齊、痙攣、心和腦的局部缺血及多種器官的神經(jīng)退化疾病；這些包括，例如癲癇、低血糖癥、低氧癥、缺氧癥、腦創(chuàng)傷、腦水腫、中風、產(chǎn)期的窒息、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓癥、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、循環(huán)性精神癥、壓力過低、心肌梗塞、心律障礙、心絞痛、不同型態(tài)和病原的疼痛，如具有激發(fā)疼痛受體及沖動傳送至CNS的傷害感受器疼痛或神經(jīng)病痛。但因周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害造成的疼痛(例如切斷術(shù)后、下身麻痹、皰疹或在糖尿病的多發(fā)性神經(jīng)病)、因功能性障礙所引起的疼痛，例如因不良的血管調(diào)節(jié)所引起的偏頭痛、由不良物理姿勢所引起的背痛-包括身心過程如在焦慮的交感神經(jīng)活化、在感情壓力下的肌肉緊張。與此有關(guān)的，特別地，可作為局部麻醉劑的用途。配制劑的實例1．片劑組成本發(fā)明的活性物質(zhì)20份重硬脂酸 6份重葡萄糖 474份重組份以通常方式處理，以生成重500毫克的片劑。在需要時，活性物質(zhì)的含量可予以增加或降低而葡萄糖量因此降低或增加。
2．栓劑組成本發(fā)明的活性物質(zhì)100份重粉末乳糖45份重可可脂 1555份重組份以通常方式處理，以形成重1.7克的栓劑。注射用溶液將本發(fā)明的活性物質(zhì)以藥物有效量加入，例如生理上可接受的起始溶液，如5％木糖醇或甘露糖醇，它是適于注射并由現(xiàn)有技術(shù)已知的，使用由
N-取代基由關(guān)鍵化合物2a、3a和3b與?；瘎┓磻?yīng)而導(dǎo)入的，獲得中間化合物11，及其后將其還原或通過關(guān)鍵化合物2a或3a或3b與烷化劑直接烷化或與醛反應(yīng)而獲得12并其后將其還原。流程圖4表示通過關(guān)鍵化合物(-)-2a的實例的這些方法。流程圖4 本發(fā)明的化合物然后可以在苯并吲哚部分結(jié)構(gòu)中部位選擇性地取代。實例是在流程圖5中給定的化合物(-)-2b。流程圖5 各種其它的方法的具體方式由本說明書對技術(shù)人員來說是顯然的，但是清楚地指出，這些實施例和有關(guān)的描述僅僅作為說明，而不作為對本發(fā)明的限制。
母液由蒸發(fā)濃縮，以濃氨水調(diào)節(jié)成堿性并以200毫升乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相在MgSO4上干燥而溶劑在真空中除去。然后使用D-(+)-蘋果酸分離出(+)-1S-反-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-蘋果酸鹽((+)-6MA)。產(chǎn)量3.5克(25％)，熔點214℃,[α]D25=+46.1°(c=1，甲醇)。
以下是類似于實施例4方法獲得(+)-1R-反式-8-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴鹽((+)-2aBr)使用19.3克(51mmol)(+)-1R-反式-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-蘋果酸鹽((+)-6MA)。產(chǎn)量14.4克(91％)，熔點＞250℃,[α]D25=+70.0°(c=1，甲醇)。
以下是類似于實施例6的方法獲得反式-(±)-1-芐基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚(9a)使用0.21克(5.5mmol)LiAlH4和0.5克(1.6mmol)反式-(±)-1-芐基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-2-酮(8a)。產(chǎn)量0.4克(85％)。
以下是類似于實施例7方法制備反式-(±)-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚(10a)使用0.47克(1.6mmol)反式-(±)-1-芐基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚(9a)。得到0.32克(100％)10a呈油狀。
以下是類似于實施例8方法制備反式-(±)-8-羥基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽(3aBr)使用0.32克(1.6mmol)反式-(±)-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚(10a)。產(chǎn)量0.41克(95％)。
以下是類似于實施例9方法制備(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-芐氧基)丙基-8-羥基-3a,4,4-三甲基2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((-)2cCl)使用5.9克(19mmol)(-)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽((-)2aHBr)和3.8克(19mmol)(-)-S-2-芐氧基丙酸氯化物。產(chǎn)量3.2克(40％)，熔點＞250℃,[α]D25=(-)11.9°(c=1在甲醇)。(+)-(1S,2′S)-反式-1-(2′-芐氧基)丙基-8-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((+)2bHCl)使用1.6克(5mmol)(+)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽((+)2aBr)和1.0克(5.0mmol)(-)-S-2-芐氧基丙酸氯化物。產(chǎn)量1.3克(63％)，熔點236℃,[α]D25=(+)124.8°(c=1在甲醇)。(+)-(1S,2′R)-反式-1-(2′-芐氧基)丙基-8-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((+)2cHCl)使用1.6克(5mmol)(+)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽((+)2aBr)和1.0克(5mmol)(+)-R-2-芐氧基丙酸氯化物。產(chǎn)量1.0克(48％)，熔點＞250℃,[α]D25=(+)12.7°(c=1在甲醇)。(+)-(1S,2′S)-反式-8-羥基-1-(2′-甲氧基-2″苯基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((+)2dHCl)使用1.6克(5mmol)(+)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴鹽((+)2aBr)和0.9克(5mmol)(+)-S-2-甲氧基苯基乙酸氯化物。產(chǎn)量0.9克(45％)，熔點＞250℃,[α]D25=(+)174.2°(c=1在甲醇)。(-)-(1R)-反式-8-羥基-1-(2′-苯氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((-)2eHCl)使用1.6克(5mmol)(-)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽((-)2aHBr)和0.8克(6mmol)2-苯氧基乙酸氯化物。產(chǎn)量0.9克(46％)，熔點248℃,[α]D25=(-)69.3°(c=1在甲醇)。(+)-(1S)-反式-8-羥基-1-(2′-苯氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[]f]吲哚-鹽酸鹽((+)2eHCl)使用1.6克(5mmol)(+)-1S-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽((+)2aHBr)和0.8克(6mmol)2-苯氧基乙酸氯化物。產(chǎn)量1.2克(62％)，熔點245℃,[α]D25=(+)71.5°(c=1在甲醇)。反式-(±)-8-羥基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-草酸鹽(3eOX)使用0.2克(0.74mmol)反式-(±)-8-羥基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽(3aBr)和0.2克(0.93mmol)2-(2′-苯氧基)乙氧基)乙酸氯化物。堿以醚化草酸轉(zhuǎn)化成草酸鹽。產(chǎn)量0.16克(55％)，熔點181℃。順式-(±)-8-羥基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-草酸鹽(3fOX)使用0.63克(2.3mmol)順式-(±)-8-羥基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴鹽(3bHBr)和0.5克(2.6mmol)2-(2′-苯氧基)乙氧基)乙酸氯化物。堿以醚化草酸轉(zhuǎn)化成草酸鹽。產(chǎn)量0.3克(33％)，熔點176℃。
以下是類似于實施例10方法制備(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-(2″,6″-二氟芐氧基)丙基-8-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((+)2gC17HCl)使用1.5克(4.7mmol)(-)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽((-)2aBr)和1.0克(4.6mmol)(-)-S-2-(2′,6′-二氟芐氧基)丙酸。產(chǎn)量1.3克(63％)，熔點260℃,[α]D25=(-)33.8°(c=1在甲醇)。(1RS,2′S)-反式-1-(2′-芐氧基)丙基-8-羥基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-草酸鹽(3cOX)使用0.2克(0.74mmol)反式-(±)-8-羥基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽(3aBr)和0.13克(0.74mmol)(-)-S-2-(芐氧基)丙酸。堿以醚化草酸轉(zhuǎn)化成草酸鹽。產(chǎn)量0.13克(46％)，熔點193℃。(1RS,2′S)-順式-1-(2′-芐氧基)丙基-8-羥基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-草酸鹽(3dOX)使用0.46克(1.7mmol)順式-(±)-8-羥基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽(3bBr)和0.31克(1.7mmol)(-)-S-2-(芐氧基)丙酸。堿以醚化草酸轉(zhuǎn)化成草酸鹽。產(chǎn)量0.25克(38％)。
以下是類似于實施例11方法制備(+)-(1S)-反式-8-羥基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((-)2hHCl)使用3.1克(10mmol)(+)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽((-)2aHBr)和2.2克(11mmol)2-(2-苯氧基)乙氧基)乙基氯。產(chǎn)量3.2克(74％)，熔點186℃,[α]D25=(+)71.4°(c=1在甲醇)。(+)-(1S)-反式-8-羥基-1-(2′-(2″-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((-)2iHCl)使用1.25克(4mmol)(+)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽((+)2aHBr)和1.2克(4mmol)2-(2′-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基氯。產(chǎn)量0.8克(40％)，熔點167℃,[α]D25=(+)44.2°(c=1在甲醇)。(-)-(1R)-反式-8-羥基-1-(2′-(2″-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚((-)2i)使用1.25克(4mmol)(-)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴酸鹽((+)2aBr)和1.2克(4mmol)2-(2′-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基氯。游離堿從乙酸乙酯/環(huán)己烷中再結(jié)晶。產(chǎn)量0.7克(39％)，熔點163℃,[α]D25=(-)84.8°(c=1在甲醇)。
以下是類似于實施例12方法制備(-)-(1R)-反式-1-(3-呋喃基)甲基-8-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((-)2jHCl)使用0.93克(4mmol)(-)-1R-反式-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚((-)2a)和0.6毫升(7.2mmol)3-呋喃甲醛。產(chǎn)量0.7克(50％)，熔點＞250℃,[α]D25=(-)102.3°(c=1在甲醇)。
以下是類似于實施例13方法制備(-)-(1R,2′R)-反式-1-(2′-芐氧基)丙基-7-氯-8-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((-)21HCl)和(-)-(1R,2′R)-反式-1-(2＇-芐氧基)丙基-5-氯-8-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[]f]吲哚-鹽酸鹽((-)2mHCl)使用0.42克(1.0mmol)(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-芐氧基)丙基-8-羥基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-鹽酸鹽((-)2cCl)和0.13克(1.1mmol)N-氯代琥珀酰亞胺。獲得0.1克(22％)(-)-21HCl，熔點234℃,[α]D25=(-)117.5°(c=1在甲醇)和0.17克(38％)(-)-2mHCl，熔點252℃,[α]D25=(-)126.7°(c=1在甲醇)。
列入本申請所要求優(yōu)選權(quán)的德國專利申請19834714.6的公開內(nèi)容作為參考。
權(quán)利要求
1．2,3,3a,4,9,9a-六氫-8-羥基-1H-苯并[f]吲哚衍生物，其制備方法及其作為藥物組合物的用途，本發(fā)明的吲哚衍生物相當于通式1 其中X表示單鍵、-O-、C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-NH-；R1表示氫、甲基、乙基或苯基；R2表示氫或甲基；R3表示氫、F、Cl、Br、羥基或甲氧基；R4表示氫、甲基或乙基；R5表示氫、甲基或乙基；R6表示氫、甲基或乙基；R7表示叔丁基、環(huán)己基、 n表示整數(shù)0或1；Y表示N或CH；Z表示O、NH或S；R8表示氫、甲基、F、Cl、Br或甲氧基；R9表示氫、甲基、F、Cl、Br或甲氧基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它以反式存在。
3．一種醫(yī)藥物制劑，其特征在于，它含有權(quán)利要求1的化合物及其酸加成鹽以及傳統(tǒng)的助劑和載體。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，它用作藥物組合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，它用于制備拮抗谷氨酸釋放的藥劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的用途，它用于制備治療心律不齊、痙攣、心和腦局部缺血及神經(jīng)退化疾病的藥劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物的用途，它用于制備治療以下疾病的藥劑癲癇、低血糖癥、低氧癥、缺氧癥、腦創(chuàng)傷、腦水腫、中風、產(chǎn)期窒息、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓氏癥、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、循環(huán)性精神癥、壓力過低、心肌梗塞、心律障礙、心絞痛、不同器官的疼痛，特別地治療神經(jīng)痛。
8．根據(jù)權(quán)利要求4的用途，它用于制備局部麻醉的制劑。
9．一種制備式1化合物的方法，其特征在于，氮是通過本身由現(xiàn)有技術(shù)已知的方法由通式2或3的離析物與?；瘎┓磻?yīng)而進行的，其中Y表示脫離基，它可取代氮，形成式11的相應(yīng)中間產(chǎn)物，及然后它也可由本身由現(xiàn)有技術(shù)已知的方法還原，以形成式1的相應(yīng)吲哚衍生物 并分離通式1的反應(yīng)產(chǎn)物。
10．一種制備通式1的化合物的方法，其特征在于，氮是通過通式2或3的離析物與烷化劑反應(yīng)而進行的，其中Z表示脫離基，其可取代氮，它是經(jīng)本身由現(xiàn)有技術(shù)已知方法而反應(yīng) 并分離反應(yīng)產(chǎn)物。
11．一種制備通式1化合物的方法，其特征在于，氮是通過通式2或3的離析物與醛反應(yīng)而進行的，以形成式12的中間產(chǎn)物并且它可通過本身由現(xiàn)有技術(shù)已知的方法進行還原，形成通式1的最終產(chǎn)物，并經(jīng)分離。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)取代的2,3,3a,4,9,9a－六氫－8－羥基－1H－苯并[F]吲哚,其制備方法及其作為藥物組合物的用途。本發(fā)明的吲哚衍生物相當于式1。
文檔編號A61P25/28GK1310707SQ99808970
公開日2001年8月29日 申請日期1999年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月31日
發(fā)明者馬賽厄斯·格勞爾特, 克里斯托弗·霍恩克, 阿德里安·卡特, 沃爾夫－迪特里?！へ惪颂貭? 托馬斯·韋瑟, 雷納·帕魯克, 尤維·普肖恩 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司