N-[4-(2-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮雜卓-6-甲?；?苯基]-2-苯基苯 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學藥物的合成技術領域，具體而言，涉及一種治療低鈉血癥、心力衰 竭藥物N-[4-(2-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[4,5-d][l]苯并氮雜卓-6-甲?；┍?基]_2_苯基苯甲醜胺鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] N-[4-(2-甲基-4, 5-二氫-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮雜卓-6-甲酰基）苯 基]-2-苯基苯甲酰胺鹽酸鹽，商品名為Vaprisol，由AstellasPharma公司生產，是精氨酸 加壓素（AVP)Via和V2受體的一種非肽類雙重抑制劑。主要用于血容量正常的低鈉血癥、 心力衰竭治療。該藥品的注射劑于2005年12月29日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA) 批準上市。
[0003] 其化學結構如下：
[0004]
[0005] 目前，本領域現(xiàn)有的鹽酸考尼伐坦的合成路線如下式所示：
[0006] CN105153168A 說明書 2/11 頁
[0007] 該路線是日本Yamanouchi制藥廠開發(fā)的合成路線（專利JP1995505056)。合成 的路線中，第一步氫化反應，反應條件苛刻，操作復雜，不利于工業(yè)化生產。最后一步引進咪 唑環(huán)，采用了在苯并氮雜卓a位上引入鹵素，再與鹽酸乙脒發(fā)生親核加成和胺的烴化反應 生成咪唑環(huán)，但是，這樣就會出現(xiàn)考尼伐坦和副產物4' -[ (2-甲基-5, 6-二氫-4H-噻唑并 [4, 5-d] [1]苯并氮雜卓-6-基）羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺的混合物，該混合物要用硅 膠柱層析分離，得到考尼伐坦，影響產率很大，增加操作的復雜性和工作內容。
[0008] 綜上所述，本領域迫切需要開發(fā)一種反應條件溫和、產率高、操作簡便，適合工業(yè) 化生產的鹽酸考尼伐坦合成方法。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種反應條件溫和、產率高、操作簡便，適合工業(yè)化生產的鹽 酸考尼伐坦合成方法。具體地，本發(fā)明提供了治療低鈉血癥、心力衰竭藥物N-[4_(2-甲 基-4, 5-二氫-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮雜卓-6-甲?；┍交鵠-2-苯基苯甲酰胺 鹽酸鹽（中文名鹽酸考尼伐坦，又名Vaprisol或者YM087)的合成方法具體內容為：以聯(lián) 苯-2-酰氯（II)為原料，經(jīng)過兩次酰化、溴化、與甲酰胺環(huán)化得到產物。
[0010] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種鹽酸考尼伐坦的制備方法，所述方法包括步驟：
[0011] (4)在惰性溶劑中，在引發(fā)劑和氯胺存在下，用式（V)化合物與CH3C(0)NH2以及 HC1反應，得到式（I)化合物：
[0012]
[0013] 在另一優(yōu)選例中，所述方法包括步驟：
[0014] (4. 1)在惰性溶劑中，在引發(fā)劑和氯胺存在下，用式（V)化合物與CH3C(0)NH2反應， 得到目的產物N-[4-(2-甲基-4, 5-二氫-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮雜卓-6-甲?；?苯基]-2-苯基苯甲酰胺；
[0015] (4. 2)用所述N-[4-(2-甲基-4, 5-二氫-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮雜 卓-6-甲酰基）苯基]-2-苯基苯甲酰胺與鹽酸反應，得到式（I)化合物。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，在所述的步驟（4. 1)中，所述的式（V)化合物與CH3C(0)NH2的摩 爾比為1:1-2,優(yōu)選為1:1. 3-1. 7。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，在所述的步驟（4. 1)中，先用所述的式（V)化合物與引發(fā)劑進行 反應，反應完畢后，加入氯胺和CH3C(0)NH2繼續(xù)反應。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，在所述的步驟（4. 1)中，所述的式（V)化合物與氯胺的摩爾比為 1:1. 5-3. 5,優(yōu)選為 1:1. 8-2. 2。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（4)中，所述的引發(fā)劑選自下組：1，2-二溴乙烷，溴 代十六烷，溴代環(huán)戊烷，碘，或其組合；
[0020] 優(yōu)選地，所述的反應在選自下組的催化試劑存在下進行：金屬鎂、丁基鋰、三氯化 錯，或其組合。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，在所述的步驟（4. 1)中，所述的式（V)化合物與所述的催化試劑 的摩爾比為1:0. 5-2,優(yōu)選為1:0. 8-1. 2。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（4. 1)中，所述的溶劑選自下組：無水乙醚，無水丙 酮，無水四氫呋喃，無水異丙醚，DMSO,DMF，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，乙腈，二氯甲烷，或其組 合；優(yōu)選無水乙醚，乙腈，或其組合。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（4. 2)中，所述的溶劑為乙醇。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，在所述的步驟（4)反應結束后，對所述的產物進行重結晶純化。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（4)中，所述的重結晶溶劑選自下組：乙酸乙酯、正 戊烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、丙酮，或其組合。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟：
[0027]
[0028] (3)在惰性溶劑中，用式（IV)化合物與溴代試劑反應，得到式（V)化合物。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的惰性溶劑選自下組：甲苯，二甲苯，二 氧六環(huán)，乙腈，四氫呋喃，二氯甲燒，氯仿，或其組合；優(yōu)選為氯仿。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的溴代試劑選自下組：液溴、溴化銅、溴 化氫、N-溴代丁二酰亞胺（NBS)、溴化二甲基溴代硫（DMBS)、溴化鈉、溴化鉀、溴化銨、氯化 溴，或其組合。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的反應溫度為0~100°C，優(yōu)選為5~ 5(TC〇
[0032] 在另一優(yōu)選例中，在所述的步驟（3)中，所述的式（IV)化合物與溴代試劑的摩爾 比為 1:0. 5-2,優(yōu)選為 1:0. 8-1. 2。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：
[0034]
[0035] (2. 1)在惰性溶劑中，用式（III)化合物和氯化試劑反應，得到氯化產物4-(2-苯 基-苯甲酰胺基）苯甲酰氯；
[0036]
[0037] (2. 2)在惰性溶劑中，在堿性催化劑存在下，用所述的氯化產物與1_(4_硝基苯甲 ?；?2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮反應，得到式（IV)化合物。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（2. 1)和/或（2. 2)中，所述的惰性溶劑選自下組： 甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙腈、三氯乙稀、二苯醚、二氯甲燒、氯仿、苯、四氯化碳、四氫呋喃， 或其組合；優(yōu)選二氯甲烷、氯仿，或其組合。
[0039] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（2. 1)的產物不經(jīng)過分離，直接用于步驟（2. 2)。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（2. 1)中，所述的氯化試劑選自下組：氯氣、草酰氯、 氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其組合；優(yōu)選草酰氯，氯化亞砜，或其組合；和 /或
[0041] 在所述步驟（2. 2)中，所述的堿性催化劑選自下組：三乙胺、乙二胺、三乙醇胺、嗎 P林、吡啶、環(huán)己胺、乙醇胺、三乙胺，或其組合；優(yōu)選三乙胺、吡啶，或其組合。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（2. 1)中，反應溫度為-10~40°C，優(yōu)選為0~5°C。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（2. 2)中，反應溫度為-10~80°C，優(yōu)選為-5~ 5(TC〇
[0044] 在另一優(yōu)選例中，在所述的步驟（2. 1)中，所述的式（III)化合物與氯化試劑的摩 爾比為1:10-20,優(yōu)選為1:12-16。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，在所述的步驟（2.2)中，所使用的1_(4_硝基苯甲酰 基）-2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮與步驟（2. 1)中所使用的式（III)化合物的 摩爾比為1:0. 5-2,優(yōu)選為1:0. 8-1