專利名稱：藥物硝酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防骨疾病，例如骨組織和關(guān)節(jié)的疾病的組合物，更具體地說，本發(fā)明涉及具有改善的治療活性和改善的胃腸忍受能力的組合物。
現(xiàn)有技術(shù)中，人們已知骨疾病的藥物治療意味著涉及控制病理生理學(xué)過程，例如與骨組織和關(guān)節(jié)有關(guān)的過程的治療。
在現(xiàn)有技術(shù)中用于治療肌骨骼和關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾病的化合物中，可提到如下化合物(參見“New Guide to Medicine & Drugs”,Brit.Med.Association 1997,115頁；“Martindale,The Extra Pharmacopeia”31卷，1996,11-13頁)-二膦酸鹽(阿侖特羅、帛米酸鹽、risedronate等)；-“昔康”(oxicam)，例如吡羅昔康、替諾昔康、氨基吡林、托莫普羅、青霉胺、甲氨蝶呤等。
它們是具有有限功效和導(dǎo)致胃腸導(dǎo)管，尤其是胃損害的困難的藥物，二膦酸鹽還引起食管的損害。
用于骨疾病治療的其它化合物是抗白三烯藥物，例如異丁地特、Pranlukast等；氨基水楊酸鹽。這些藥物的功效和胃腸忍受能力不是最佳的。
在本領(lǐng)域中，尚沒有適于克服在骨疾病治療中所用的藥物表現(xiàn)出的缺點(diǎn)的化合物。
感到有必要得到用于骨疾病治療的、具有改善的治療特征的耐受性和/或具有高效率的化合物。
申請人出乎意料地和驚奇地發(fā)現(xiàn)具有改善的治療性質(zhì)的化合物和它們的組合物。
本發(fā)明的目的是具有骨疾病治療活性的化合物的硝酸鹽或它們的藥物組合物，所述化合物的特征在于它們具有至少一個(gè)能夠用硝酸鹽化的反應(yīng)基團(tuán)，所述化合物選自如下種類種類F1) 稱為二鈉阿侖特羅 稱為鈉Ibandronate (F1c)稱為二鈉帛米昔康；(F1d)稱為鈉Risedronate； 種類F2A 稱為替諾昔康； 稱為安吡昔康； 稱為芬諾昔康(Lornoxicam)； 稱為吡羅昔康； 稱為美洛昔康； 稱為氟芬那酸； 稱為甲氯芬那酸； 稱為甲芬那酸； 稱為尼氟滅酸； 稱為醋氯芬酸； 稱為雙氯芬酸(鈉鹽)； 稱為依托度酸； 稱為美沙拉嗪(mesalamine) 稱為甲氨蝶呤； 稱為青霉胺； 稱為曲馬朵；種類F2B 稱為托莫普羅； 稱為屈噁昔康； 稱為Celecoxib； 種類F3 稱為Pranlukast； 稱為異丁地特； 稱為鈉鹽Montelukast。
本發(fā)明的硝酸鹽還可以通過使用上述種類的上述化合物得到，它選擇性地含有通過如下二價(jià)連接橋之一共價(jià)鍵合到分子的一個(gè)或多個(gè)-ONO2基團(tuán)-YO，其中Y是直鏈或支鏈C1-C20亞烷基，如果可能，優(yōu)選2-5個(gè)碳原子，或選擇性地取代的5-7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基；-Y1選自 其中n3是0-3的整數(shù)； 其中nf’是1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4； 其中R1f=H、CH3和nf是1-6的整數(shù)；優(yōu)選2-4。
含有通過一個(gè)或多個(gè)所述二價(jià)連接橋或間隔基共價(jià)鍵合到分子的-ONO2基團(tuán)的所述化合物的制備如以申請人名義申請的EP759899中描述，列為本文參考文獻(xiàn)。
含有通過所述間隔基共價(jià)鍵合到分子的-ONO2基團(tuán)的這些化合物優(yōu)選選自種類F2A化合物(在安吡昔康(F2AⅡ)情況下，通過預(yù)先水解乙酯)和種類F3的Montelukast。
申請人發(fā)現(xiàn)含有至少一個(gè)通過一種或多種上述間隔基共價(jià)鍵合到分子的硝酸鹽基團(tuán)的化合物的硝酸鹽顯示較高的藥理學(xué)活性。例如，含有通過丁基間隔基共價(jià)鍵合到分子的硝酸鹽基團(tuán)的5-氨基水楊酸衍生物(美沙拉嗪)的硝酸鹽比未鹽化的化合物在實(shí)施例中所示的藥理學(xué)模型中產(chǎn)生更高的活性。
得到本發(fā)明的鹽的前體優(yōu)選選自如下-種類F1阿侖特羅；-種類F2A吡羅昔康、雙氯芬酸、依托度酸、氟芬昔康；-種類F2B托莫普羅；-種類F3Pranlukast。
在本發(fā)明的組合物中，還可以使用屬于上述種類的化合物的可能的異構(gòu)體，異構(gòu)體的實(shí)例是順-、反-、旋光異構(gòu)體D和L或外消旋體、對(duì)映體。通常一種異構(gòu)體形式相對(duì)于其它的形式，例如D型相對(duì)于L型具有較高活性，反之亦然。
屬于上述種類的化合物鹽含有每摩爾化合物至少一摩爾硝酸鹽離子，硝酸鹽離子摩爾與前體摩爾之間的比率優(yōu)選是歸一的。當(dāng)在分子中存在其它其堿性足以被鹽化的氨基時(shí)，得到具有較高摩爾比率的鹽。
本發(fā)明的鹽根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，與常用賦形劑一起配制在相應(yīng)藥物組合物中，參見例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences15a Ed.”卷。
在其藥物組合物中的本發(fā)明鹽的劑量是相同的，通常低于所述種類的母體的劑量，然而，由于它們通常是更可忍受的，因此人們也可以以高于母體的劑量使用鹽，而不會(huì)產(chǎn)生使用高劑量母體時(shí)出現(xiàn)的副作用。
屬于上述種類的鹽的母體根據(jù)如下參考文獻(xiàn)中提到的方法制備種類F1二鈉阿侖特羅、二鈉帛米酸鹽；鈉Risedronate參見“IndexMerck 14a Ed.”卷，列為本文參考文獻(xiàn)；二鈉Ibandronate:EP252502，式(F1e)化合物EP325842、式(F1f)化合物EP531253、式(F1g)化合物EP592488、式(F1h)化合物EP522576、式(F1i)化合物EP546548、式(F1l)化合物EP561296、式(F1m)化合物JP93032684(C.A.ref.119卷，226194d)、式(F1n)化合物JP93222073(C.A.ref.120卷，134926m)、式(F1o)化合物JP92356496(C.A.ref.119卷，095828p)、式(F1p)化合物WO93/12122；種類F2A替諾昔康、安吡昔康、芬諾昔康、吡羅昔康、美洛昔康、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸、醋氨芬酸、雙氯芬酸、依托度酸、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、青霉胺、曲馬朵參見參見“Index Merck14a Ed.”卷，列為本文參考文獻(xiàn)；種類F2B托莫普羅EP12866；屈噁昔康“Index Merck 14a Ed.”；Celecoxib:WO94/2798、式(F2BⅣ)化合物WO95/15315、式F2BV化合物(7-硝基吲唑)和F2BⅥ(1,2-(三氟甲基苯基)imydazol)由Lancaster Synthesis,Morecam-England商業(yè)化。種類F3鈉鹽Pranlukast、異丁地特、Montelukast參見“Index Merck14a Ed.”。
本發(fā)明的鹽可根據(jù)如下方法中的一種得到。
如果被鹽化的物質(zhì)作為溶解于優(yōu)選不含有羥基的有機(jī)溶劑，例如乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃等的游離堿或相應(yīng)的鹽得到，鹽通過將物質(zhì)以優(yōu)選等于或高于10％w/v的濃度溶解在溶劑中，加入相應(yīng)于化合物中存在的可鹽化的氨基的數(shù)量的濃硝酸制備。硝酸優(yōu)選在同一溶劑中稀釋，優(yōu)選在加入過程中和加完后，將混合物冷卻至20℃-0℃的溫度，產(chǎn)物通常通過過濾和用溶劑洗滌回收。
相反，當(dāng)在上述溶劑中物質(zhì)不很溶解時(shí)，或它作為不很溶解的鹽得到時(shí)，可使用與羥基溶劑的相應(yīng)混合物。該溶劑的實(shí)例是甲醇、乙醇和水。在加完硝酸后，用非質(zhì)子溶劑稀釋所得到的混合物可加速沉淀。
當(dāng)起始產(chǎn)物用鹽酸鹽化時(shí)，可以將硝酸銀直接加入化合物溶液制備硝酸鹽，在過濾氯化銀后，濃縮溶液和冷卻以回收硝酸鹽。
當(dāng)起始產(chǎn)物是鹽時(shí)，它可以通過用碳酸氫鈉或鉀或碳酸鈉或鉀飽和溶液，或用氫氧化鈉或鉀稀溶液處理以游離相應(yīng)的堿。該堿隨后用合適的有機(jī)溶劑(例如鹵代溶劑、酯、醚)提取，隨后干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，隨后根據(jù)上述制備方法，通過將堿溶解在腈中或在其它上述溶劑中進(jìn)行的方法。
給出如下實(shí)施例以舉例說明本發(fā)明，它們不是限制本發(fā)明。
得到白色固體(3.23g)，熔點(diǎn)120-123℃。元素分析
計(jì)算值(％)C 45.68 H 3.58N 14.12 S 8.13實(shí)驗(yàn)值(％)C 45.76 H 3.54N 14.11 S 8.16
計(jì)算值(％)C 15.39H 4.52N 9.01實(shí)驗(yàn)值(％)C 15.41H 4.50N 8.99
在4℃下30分鐘后，溶液用乙醚處理。過濾沉淀，用乙醚洗滌。將其真空干燥，得到無定形固體(2.2g)。元素分析計(jì)算值(％)C 46.42H 4.44N 24.35實(shí)驗(yàn)值(％)C 46.44H 4.40N 24.39
過濾形成的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，得到白色固體，熔點(diǎn)197-199℃。元素分析計(jì)算值(％)C 65.81H 5.52N 11.01實(shí)驗(yàn)值(％)C 65.78H 5.59N 11.02
動(dòng)物保持觀察14天，該組中沒有1只動(dòng)物觀察到中毒癥狀出現(xiàn)。
向3組每組10只空腹24小時(shí)的鼠口服給藥如下藥物-5ml/kg2％羧甲基纖維素含水懸浮液。-在5ml/kg2％羧甲基纖維素含水懸浮液中的數(shù)量相當(dāng)于100mg/kg的吡羅昔康的吡羅昔康硝酸鹽。-在5ml/kg2％羧甲基纖維素含水懸浮液中的數(shù)量相當(dāng)于100mg/kg的吡羅昔康的吡羅昔康鹽酸鹽。
6小時(shí)后，殺死動(dòng)物，評(píng)價(jià)胃損害發(fā)生率。結(jié)果在表Ⅰ中報(bào)導(dǎo)，結(jié)果顯示與用吡羅昔康鹽酸鹽處理相比，用吡羅昔康硝酸鹽處理的鼠顯示改善的胃忍受能力。
動(dòng)物在零時(shí)間用上述化合物通過直腸途徑處理。1小時(shí)后，動(dòng)物用0.5ml的2,4,6-三硝酸苯磺酸在乙醇50％中的60mg/ml溶液處理，在2小時(shí)后再次通過直腸途徑用相同的化合物以12小時(shí)的間隔處理動(dòng)物，直至共給藥6次。
測量髓過氧化物酶(MPO)的組織含量，它是在不同組織中的炎性過程標(biāo)志，骨關(guān)節(jié)是其中之一(C.Rathakrishnan等，“關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的氧基釋放與魯米諾有關(guān)的化學(xué)熒光和過氧化氫分泌的研究”J.Bone Miner.Res.7/10 1138-1148 1992)。
髓過氧化物酶活性用Bradley等J.Invest.Dermatol.78,206-209,1982描述的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷母倪M(jìn)方式測量。由每個(gè)動(dòng)物中取出腸組織的樣品，將其懸浮在pH6的0.1％十六烷基三甲基溴化銨(50mg/ml)，均化15秒(PolytronPT-7發(fā)生器)。將樣品冷凍和解凍三次，隨后在EppendorfBenchtop離心機(jī)中離心(9000g)2分鐘。通過向200μl聯(lián)茴香胺(Sigma)反應(yīng)物中加入7μl上清液(surnatant)和在2分鐘時(shí)間內(nèi)在Microtitre Multiscan中在450nm下測量光密度變化，測量髓過氧化物酶活性。反應(yīng)物含有0.0005％過氧化氫，用作髓過氧化物酶的酶解物。1個(gè)單位的髓過氧化物酶活性定義為在22℃下在1分鐘內(nèi)能夠?qū)?微摩爾過氧化氫轉(zhuǎn)化為水的單位。結(jié)果在表Ⅱ中報(bào)導(dǎo)，表示為髓過氧化物酶活性/組織mg(wet)的單位數(shù)。
由表格中看出，用5-ASA-NO2.HNO3處理的組髓過氧化物酶活性低于其它組。
在用阿侖特羅或阿侖特羅硝酸鹽處理后3小時(shí)，殺死動(dòng)物進(jìn)行胃損害評(píng)價(jià)。
結(jié)果在表Ⅲ中報(bào)導(dǎo)，其顯示與提供阿侖特羅后觀察的結(jié)果相比給藥阿侖特羅硝酸鹽降低了胃損害程度4-5倍。
表Ⅰ
表Ⅱ
表Ⅲ
權(quán)利要求
1．選自如下種類的化合物的硝酸鹽種類F1) 稱為二鈉阿侖特羅(Alendronate) 稱為鈉Ibandronate (F1c)稱為二鈉帛米昔康(Pamidronate)；(F1d)稱為鈉Risedronate； 種類F2A 稱為替諾昔康； 稱為安吡昔康； 稱為芬諾昔康(Lornoxicam)； 稱為吡羅昔康； 稱為美洛昔康； 稱為氟芬那酸； 稱為甲氯芬那酸； 稱為甲芬那酸； 稱為尼氟滅酸； 稱為醋氯芬酸； 雙氯芬酸(鈉鹽)； 稱為依托度酸； 稱為美沙拉嗪(Mesalamine)； 稱為甲氨蝶呤(Metotrexate)； 稱為青霉胺；種類F2B 稱為曲馬朵； 稱為托莫普羅； 稱為屈噁昔康； 稱為Celecoxib； 種類F3 稱為Pranlukast； 稱為異丁地特(Ibudilast)； 稱為鈉鹽Montelukast。
2．權(quán)利要求1的硝酸鹽，其中化合物選自如下一種-種類F1阿侖特羅；-種類F2A吡羅昔康、雙氯芬酸、依托度酸、氟芬那酸；-種類F2B托莫普羅；-種類F3Pranlukast，異丁地特。
3．權(quán)利要求1和2的硝酸鹽，其中化合物含有通過如下二價(jià)連接橋之一共價(jià)鍵合到分子的一個(gè)或多個(gè)-ONO2基團(tuán)-YO，其中Y是直鏈或支鏈C1-C20亞烷基，如果可能，優(yōu)選2-5個(gè)碳原子，或選擇性地取代的5-7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基；-Y1選自 其中n3是0-3的整數(shù)； 其中nf’是1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4； 其中R1f=H、CH3和nf是1-6的整數(shù)；優(yōu)選2-4。
4．權(quán)利要求3的硝酸鹽，其中含有通過二價(jià)連接橋共價(jià)鍵合到分子的-ONO2基團(tuán)的化合物選自種類F2A化合物和種類F3的Montelukast。
5．權(quán)利要求1-4的硝酸鹽，含有所述化合物的一個(gè)或多個(gè)并構(gòu)體。
6．權(quán)利要求1-5的硝酸鹽，其中所述化合物的鹽含有至少1個(gè)硝酸鹽離子摩爾/化合物摩爾。
7．權(quán)利要求1-6的硝酸鹽的藥物組合物。
8．權(quán)利要求1-7的硝酸鹽和藥物組合物用作藥物。
9．權(quán)利要求10的鹽和組合物用于制備用于治療骨疾病的藥物的應(yīng)用。
10．一種制備權(quán)利要求1-6的硝酸鹽的方法，其中當(dāng)被鹽化的物質(zhì)可作為溶解于不含有羥基的有機(jī)溶劑的游離堿或相應(yīng)的鹽得到時(shí)，該鹽通過將物質(zhì)以等于或高于10％w/v的濃度溶解在溶劑中，加入相應(yīng)于化合物中存在的可鹽化的氨基的數(shù)量的濃硝酸，在加入過程中和加完后，冷卻至20℃-0℃的溫度，和通過過濾回收產(chǎn)物制備。
11．權(quán)利要求10的方法，其中當(dāng)物質(zhì)在上述溶劑中不很溶解時(shí)，或它作為不很溶解的鹽得到時(shí)，可使用與羥基化溶劑的相應(yīng)混合物，在加完硝酸后，用非質(zhì)子溶劑稀釋所得到的混合物以加速沉淀。
12．權(quán)利要求10-11的方法，其中當(dāng)起始產(chǎn)物用鹽酸鹽化時(shí)，可以將硝酸銀直接加入化合物溶液制備硝酸鹽，在過濾氯化銀后，濃縮溶液和冷卻以回收硝酸鹽。
13．制備權(quán)利要求1-6的硝酸鹽的方法，其中當(dāng)起始產(chǎn)物是鹽時(shí)，它可以通過用碳酸氫鈉或鉀或碳酸鈉或鉀飽和溶液，或用氫氧化鈉或鉀稀溶液處理以游離相應(yīng)的堿，用合適的有機(jī)溶劑提取堿，隨后根據(jù)權(quán)利要求10或11制備硝酸鹽的方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了在骨疾病中具有藥物活性的硝酸鹽。
文檔編號(hào)A61K31/405GK1310721SQ99809021
公開日2001年8月29日 申請日期1999年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月28日
發(fā)明者P·德爾索爾達(dá)托 申請人:尼科克斯公司