專(zhuān)利名稱(chēng)：用作旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶抑制劑的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-雜芳基-吡咯烷、-哌啶和-高哌啶衍生物及其制備方法、其制備中所用的中間體、含有該衍生物的組合物以及所述衍生物的用途。
據(jù)報(bào)道，免疫抑制劑FK-506可以在體外促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞系和培養(yǎng)模型中的軸突分枝(參見(jiàn)Lyons等，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)》(Pro.Natl.Acad.Sci.),1994,91,3191-95和Snyder等，《天然藥物》(NatureMedicine),1995,1,32-37)。WO-A-96/40140、WO-A-96/40633和WO-A-97/16190公開(kāi)了具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性但對(duì)蛋白磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶缺乏抑制作用從而沒(méi)有免疫抑制作用的化合物。US-A-5,721,256公開(kāi)了磺胺類(lèi)化合物，WO-A-98/13343和WO-A-98/13355公開(kāi)了雜環(huán)類(lèi)化合物，這些化合物均具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性而不顯示任何明顯的免疫抑制活性。WO-A-92/21313公開(kāi)了具有免疫抑制活性的磺胺類(lèi)化合物。
WO-A-96/40140和WO-A-96/40633中提出，這些化合物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用至少部分是由與FK-506結(jié)合蛋白例如FKBP-12或FKBP-52的高親和性相互作用所介導(dǎo)的。但是，由這種與FKBP-型親免素的相互作用引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的機(jī)制目前還不清楚。對(duì)可以通過(guò)該神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)/非免疫抑制劑類(lèi)型的化合物實(shí)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性的范圍進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可以在大鼠中在面部神經(jīng)壓碎和坐骨神經(jīng)壓碎后促進(jìn)軸突的再生。還觀察到了可以通過(guò)文中所公開(kāi)的化合物在小鼠中促進(jìn)用毒素MPTP損傷的多巴胺神經(jīng)元功能的恢復(fù)。此外，還報(bào)道了在用6-羥基多巴胺損傷多巴胺能神經(jīng)元后，可以用文中所公開(kāi)的化合物促進(jìn)大鼠紋狀體神經(jīng)分布的恢復(fù)。(參見(jiàn)Hamilton&Steiner,《當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)》(Current Pharmaceutical Design),1997,3,405-428)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是對(duì)FKBP-型親免素具有親和性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑。具體地講，它們是酶活性、尤其是FKBP-型親免素、特別是親免素FKBP-12的順-反脯氨酰異構(gòu)酶(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶)活性的強(qiáng)效抑制劑。本發(fā)明的化合物對(duì)蛋白磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶沒(méi)有明顯的抑制作用，因此沒(méi)有免疫抑制活性。
因此，本發(fā)明的化合物減輕神經(jīng)元變性并促進(jìn)神經(jīng)元的再生和分枝，因此可用于治療由于神經(jīng)變性疾病引起的神經(jīng)病學(xué)疾病或其它涉及神經(jīng)損傷的疾病。可以治療的神經(jīng)病學(xué)疾病包括老年性癡呆(早老性癡呆)和其它癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、影響中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦干萎縮、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合征)、各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良、進(jìn)行性肌萎縮、進(jìn)行性延髓肌萎縮、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤(pán)綜合征、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、神經(jīng)叢疾病、胸腔出口綜合征、各種形式的外周神經(jīng)病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、面神經(jīng)麻痹、導(dǎo)致中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種形式的自身免疫相關(guān)性疾病(例如多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、格-巴二氏綜合征)、神經(jīng)系統(tǒng)的AIDS相關(guān)性疾病、氨苯砜抽搐(dapsone ticks)、眼神經(jīng)的眼球和眼球后病變(例如視網(wǎng)膜病和眼球后神經(jīng)炎)、聽(tīng)力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物可用于治療老年性癡呆(早老性癡呆)或其它的癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、外周神經(jīng)痛(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發(fā)性硬化或聽(tīng)力障礙例如耳鳴。
本發(fā)明提供下式的化合物或其可藥用鹽 其中A是任意選擇性地被C1-C6烷基取代的直鏈C3-C5亞烷基；X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；
Y是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R是通過(guò)碳連接的4至6元非芳香性的含有1個(gè)氮雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和鏈烯基任意選擇性地被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代；R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、鹵素(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R6、C3-C7環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基-(C2-C4)亞烷基、C3-C7環(huán)烷基(C2-C4)烷氧基和-CO2(C1-C6烷基)；R5和R6彼此獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，或者當(dāng)它們合在一起時(shí)，表示直鏈的C3-C5亞烷基；“芳基”是指任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-CONR5R6、鹵素(C1-C6烷基)和-NR5R6的取代基取代的苯基；“het”是指含有1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5或6元單環(huán)或8、9或10元二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵素(C1-C6烷基)、苯基和-NR5R6的取代基所取代。
在上述定義中，“鹵素”是指氟、氯、溴或碘；含有必要碳原子數(shù)的烷基、烷氧基、鏈烯基和亞烷基除非指明可以是直鏈或支鏈的。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
適宜的酸加成鹽是由形成無(wú)毒鹽的酸形成，所述無(wú)毒鹽的例子是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)。
適宜的堿鹽是由形成無(wú)毒鹽的堿形成，所述無(wú)毒鹽的例子是鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。
適宜的鹽可以參見(jiàn)Berge等，《藥學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.),1977,66,1-19。
式(Ⅰ)化合物的可藥用溶劑化物包括其水合物。
本發(fā)明還包括式(Ⅰ)化合物的多晶型物及其放射標(biāo)記的衍生物。
式(Ⅰ)化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此以兩種或多種立體異構(gòu)體形式存在。當(dāng)式(Ⅰ)化合物含有鏈烯基或亞鏈烯基(alkenylene)基團(tuán)時(shí)，還可以出現(xiàn)順式(E)和反式(Z)異構(gòu)。本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的各種立體異構(gòu)體及其(如果有的話)各種互變異構(gòu)體形式以及它們的混合物。
非對(duì)映體或順式和反式異構(gòu)體的分離可以通過(guò)常規(guī)方法來(lái)完成，例如，通過(guò)將式(Ⅰ)化合物或其適宜的鹽或衍生物的立體異構(gòu)體混合物進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶、色譜分離或HPLC分離。如果合適，式(Ⅰ)化合物的單個(gè)對(duì)映體還可以從相應(yīng)的光學(xué)純的中間體制備或通過(guò)拆分、例如將相應(yīng)的外消旋體用適宜的手性載體進(jìn)行HPLC分離或?qū)⒂上鄳?yīng)的外消旋體與適宜的光學(xué)活性的酸或堿反應(yīng)形成的非對(duì)映體鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶制得。
特別優(yōu)選下式的化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、A、X和Y分別如以上式(Ⅰ)化合物中所定義。
在以上式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的定義中，優(yōu)選如下定義優(yōu)選A是1,4-亞丁基。
優(yōu)選X是O、S或NH。
優(yōu)選X是O或NH。
優(yōu)選Y是O或NH。
優(yōu)選Y是NH。
優(yōu)選R是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地按照以上式(Ⅰ)化合物中R的定義被取代。
優(yōu)選R是3-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，它們均任意選擇性地按照以上式(Ⅰ)化合物中R的定義被取代。
優(yōu)選R是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、het、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(het)的取代基所取代，所述烷基任意選擇性地被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基和-CONR5R6的取代基所取代。
優(yōu)選R是3-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、het、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(het)的取代基所取代，所述烷基任意選擇性地被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基和-CONR5R6的取代基所取代。
優(yōu)選R是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯并吡唑-6-基羰基、環(huán)丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-氯喹啉-3-基)甲基、喹啉-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基)乙基、(2-氟吡啶-4-基)甲基、苯氧基甲基、芐氧基甲基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基羰基)苯基甲基的取代基所取代。
優(yōu)選R是3-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯并吡唑-6-基羰基、環(huán)丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-氯喹啉-3-基)甲基、喹啉-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基)乙基、(2-氟吡啶-4-基)甲基、苯氧基甲基、芐氧基甲基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基羰基)苯基甲基的取代基所取代。
優(yōu)選R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地選自H、鹵素(C1-C6)烷基和鹵素。
優(yōu)選R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地選自H、氟、氯、溴和三氟甲基。
優(yōu)選R5和R6分別是H，或者，當(dāng)合在一起時(shí)，是1,5-亞戊基。
優(yōu)選“芳基”是指任意選擇性地被CONR5R6取代的苯基，其中R5和R6優(yōu)選均是H。
優(yōu)選“het”是指吡啶基、咪唑基、三唑基、喹啉基或苯并吡唑基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、苯基和-NR5R6的取代基所取代。
優(yōu)選“bet”是指吡啶基、咪唑基、三唑基、喹啉基或苯并吡唑基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氟、氯、苯基和哌啶子基的取代基所取代。
優(yōu)選“het”是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、咪唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或1H-苯并吡唑-6-基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、苯基和-NR5R6的取代基所取代。
優(yōu)選“het”是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、咪唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或1H-苯并吡唑-6-基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氟、氯、苯基和哌啶子基的取代基所取代。
優(yōu)選“het”是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-1,2,4-三唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、1H-苯并吡唑-6-基、2-甲基咪唑-1-基、2-氯喹啉-3-基、2-苯基喹啉-4-基、4-甲氧基喹啉-2-基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基、2-哌啶子基喹啉-4-基、2-氯喹啉-4-基或2-氟吡啶-4-基。
優(yōu)選式(Ⅰ)化合物中下式的基團(tuán) 是1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基或6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基。
在以下實(shí)施例部分中描述的特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物的例子是(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[3-(氨基羰基)苯基甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(2-氯喹啉-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[1-(喹啉-4-基)乙基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[喹啉-2-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-苯基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[4-甲氧基喹啉-2-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-哌啶子基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-氯喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[1H-苯并吡唑-6-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(1-芐基-3-哌啶基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(3R,5S)-5-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽；和1-(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺。
式(Ⅰ)化合物可以用常規(guī)方法例如以下描述的方法進(jìn)行制備，若無(wú)另外說(shuō)明，其中的R、R1、R2、R3、R4、A、X和Y如以上式(Ⅰ)化合物中所定義。1)其中X是O或S的式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)將下式化合物 其中X是O或S，與下式化合物進(jìn)行脫水偶聯(lián)制得H-Y-R(Ⅲ)。
式(Ⅱ)化合物可以按照本文的制備例3中所描述的方法進(jìn)行制備。采用常規(guī)方法進(jìn)行該制備的適宜條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如標(biāo)準(zhǔn)教材如《高等有機(jī)化學(xué)》(Advanced Organic Chemistry)，第3版，Jerry March,0-56,371-4頁(yè)中所描述的條件。
適宜條件的例子如下(a)可以首先將式(Ⅱ)化合物用1-羥基苯并三唑水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在適宜的酸接受體例如三乙胺的存在下轉(zhuǎn)變成活潑酯，然后就地用式(Ⅲ)化合物處理。反應(yīng)可以在適宜的溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行。還可以使用催化量的適宜催化劑，例如4-二乙基氨基吡啶。(b)可以將式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物與三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯在適宜溶劑例如四氫呋喃的存在下混合。(c)可以將式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物與1,1’-羰基二咪唑在適宜溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷的存在下混合。(d)直接將式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物一起加熱，反應(yīng)在任意選擇性存在適宜溶劑如N,N-二甲基乙酰胺、環(huán)戊醇或二苯基醚的條件下進(jìn)行，當(dāng)Y是O時(shí)，在任意選擇性存在適宜的酸性催化劑的條件下進(jìn)行。
式(Ⅱ)的中間體化合物可以通過(guò)常規(guī)方法制備，例如，通過(guò)反應(yīng)路線1中所示的路線制備。
反應(yīng)路線1 其中R7是C1-C4烷基(優(yōu)選甲基)或芐基L1是適宜的離去基，例如鹵素(優(yōu)選氯)、-SCH3、-SH、-SO2CH3、-SO2CF3、-OSO2CH3或-OSO2CF3。
式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)的化合物可以通過(guò)常規(guī)方法制備。2)其中X=NH的式(Ⅰ)化合物(即式(ⅠB)的化合物)可以通過(guò)反應(yīng)方案2中所示的路線進(jìn)行制備，即通過(guò)將式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)的化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)進(jìn)行制備。
反應(yīng)方案2 其中L2是適宜的離去基，例如以上在L1中所定義的那些，R8是C1-C4烷基(優(yōu)選叔丁基)或芐基，R9是C1-C4烷基或芐基。
式(Ⅷ)和(Ⅹ)的化合物可以通過(guò)常規(guī)的方法制備。在制備例46和47中描述了使用市售的式(Ⅷ)和(Ⅹ)化合物的反應(yīng)。3)其中X是O或S的式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)將式(ⅩⅣ)化合物 其中X是O或S，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)制得H-Y-R(Ⅲ)其中L3是適宜的離去基，例如(ⅰ)鹵素，優(yōu)選氯或溴，(ⅱ)可以提供活潑酯的基團(tuán)，例如通過(guò)將式(Ⅱ)化合物與1-羥基苯并三唑、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(tetramethyluronium tetrafluoroborate)或五氟苯酚反應(yīng)得到的基團(tuán)，(ⅲ)可以提供混合酸酐的基團(tuán)，例如通過(guò)將式(Ⅱ)化合物與氯甲酸異丁酯反應(yīng)得到的基團(tuán)，或(ⅳ)可以提供咪唑酰胺的基團(tuán)，例如通過(guò)將式(Ⅱ)化合物與1,1’-羰基二咪唑反應(yīng)得到的基團(tuán)。
反應(yīng)可以用常規(guī)的方法進(jìn)行。
式(ⅩⅣ)化合物可以通過(guò)常規(guī)方法例如從式(Ⅱ)化合物制備。4)所有式(Ⅰ)化合物均可以通過(guò)將式(ⅩⅤ)化合物 與式(ⅩⅥ)化合物反應(yīng)制得 其中L3如以上式(Ⅵ)化合物中的L1所定義，優(yōu)選是氯。
在一個(gè)優(yōu)選的方法中，其中L3是氯，反應(yīng)可以在適宜的酸接受劑例如乙基二異丙基胺的存在下、在適宜的溶劑例如乙腈或N,N-二甲基乙酰胺中在加熱的條件下進(jìn)行。
當(dāng)X=S時(shí)，反應(yīng)可以方便地用銅粉、三乙胺鹽酸鹽和二甲苯在加熱條件下進(jìn)行。式(ⅩⅤ)化合物可以通過(guò)與本文中的制備例47所述類(lèi)似的常規(guī)方法制備。式(ⅩⅥ)化合物可以通過(guò)例如本文中的制備例47所述的常規(guī)方法制備。
可以理解，某些式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)常規(guī)方法，例如采用常規(guī)的相互轉(zhuǎn)變技術(shù)轉(zhuǎn)變成其它的式(Ⅰ)化合物。所有上述反應(yīng)以及前述方法中所用的新原料的制備均是常規(guī)的，通過(guò)參考所引用的文獻(xiàn)以及本文中的實(shí)施例和制備例，進(jìn)行這些反應(yīng)所用的適宜試劑和反應(yīng)條件或所需產(chǎn)物的制備及分離方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在所述的某些方法中，所采用的合成步驟的順序可以改變，這特別取決于具體反應(yīng)物中所存在的其它功能基的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可得性以及準(zhǔn)備采用的保護(hù)基策略(如果有的話)等因素。很明顯，這些因素將會(huì)影響所述合成步驟中所用試劑的選擇。
如果合適，式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽可以很方便地通過(guò)將式(Ⅰ)化合物與所需的酸或堿的溶液混合在一起制得?？墒果}從溶液中析出沉淀并通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集，或通過(guò)蒸除溶劑進(jìn)行回收。
式(Ⅰ)化合物對(duì)FKBP-12的親和性可以采用與文獻(xiàn)方法(例如，參見(jiàn)Kofron,J.L.等，《生物化學(xué)》(Biochemistry),1991,30,6127-6134,Zarnt,T.等，《生物化學(xué)雜志》(Biochem.J.)1995,305,159-164,Holt,D.A.等，《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》(J.Am.Chem.Soc.),1993,115,9925-9938)類(lèi)似的操作在偶聯(lián)比色PPI酶試驗(yàn)中進(jìn)行體外測(cè)定。在這些方法中，四肽底物中的疏水性氨基酸-脯氨酸鍵(例如N-琥珀酰-ala-phe-pro-phe-對(duì)硝基酰苯胺[琥珀酰-AFPF-pNA]中的苯丙氨酸-脯氨酸鍵)的順-反異構(gòu)化可以通過(guò)監(jiān)測(cè)由過(guò)量的胰凝乳蛋白酶從含有反Pro的肽中裂解出pNA來(lái)測(cè)定。
IC50(產(chǎn)生50％抑制的式(Ⅰ)化合物的濃度)值用如下分析方法測(cè)定。將分析緩沖液(2.175ml)(50mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、100mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇(DTT)，pH8.0)在比色杯中平衡至10℃。依次向分析緩沖液中加入12.5μl本發(fā)明化合物的DMSO溶液、250μl 60mg/mlα-胰凝乳蛋白酶在1mM鹽酸中的溶液和50μl人重組FKBP-12(4.5μM)的溶液并混合。通過(guò)加入12.5μl 20mM琥珀酰-AFPF-pNA的DMSO溶液引發(fā)反應(yīng)。于390nM監(jiān)測(cè)吸收值1分鐘，每0.25秒收集一次數(shù)據(jù)。將數(shù)據(jù)用帶有偏移量(offset)的一級(jí)速率方程擬合，用得到的速率常數(shù)校正未催化的底物異構(gòu)化速率。將在不同抑制劑濃度(10nM至100μM)下測(cè)定的速率常數(shù)用對(duì)照速率常數(shù)的％抑制表示。用符合S形劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)的非線性最小二乘方曲線評(píng)估IC50。
用以下描述的試驗(yàn)方法測(cè)定本發(fā)明化合物的Ki,app(表觀抑制常數(shù))。將分析緩沖液(2.175ml)(50mM(HEPES)、100mMNaCl、1mM DTT,pH8.0)在比色杯中平衡至10℃。依次向分析緩沖液中加入12.5μl本發(fā)明化合物的DMSO溶液、250μl 60mg/mlα-胰凝乳蛋白酶在1mM鹽酸中的溶液和50μl人重組FKBP-12(1.5μM)的溶液并混合。通過(guò)加入12.5μl無(wú)水琥珀酰-ALPF-pNA(100μM最終濃度)在400mM LiCl的三氟乙醇溶液中的溶液引發(fā)反應(yīng)。于390nM監(jiān)測(cè)吸收值3分鐘，每0.5秒收集一次數(shù)據(jù)。將數(shù)據(jù)用帶有偏移量的一級(jí)速率方程擬合，從t0時(shí)的順(re leu-pro鍵)-琥珀酰-ALPF-pNA的濃度和不同抑制劑濃度(Ⅰ)下的一級(jí)速率常數(shù)計(jì)算初始速率(v)。將v抑制劑/v對(duì)照v.[Ⅰ]形式的數(shù)據(jù)用可逆緊密結(jié)合抑制的方程擬合以生成Ki,app值(參見(jiàn)Morrison,J.F.等，《分子細(xì)胞生物物理學(xué)評(píng)論》(Comments Mol.Cell Biophys.),1985,2,347-368)。當(dāng)Ki,app接近試驗(yàn)中FKBP-12的濃度時(shí)(30nM)采用該分析。用Dixon分析(參見(jiàn)Dixon,M.，《生物化學(xué)雜志》(Biochem.J.),1953,55,170-171)生成效力較弱的化合物的Ki,app值。用同樣的方法生成FKBP52的Ki,app值，其中進(jìn)行了如下改變用40μl人重組FKBP52(5.2μM)代替FKBP12并在試驗(yàn)中使用2.185ml分析緩沖液。
本發(fā)明化合物對(duì)FKBP-12酶具有抑制活性。早期的實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的化合物還對(duì)FKPB-52酶具有抑制活性。
FKBP-52酶可以通過(guò)Peattie,D.A.等，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1992 Nov.15；89(22):10974-8中描述的方法進(jìn)行表達(dá)和鑒定。在以下參考文獻(xiàn)中對(duì)FKPB-52酶進(jìn)行了討論Miyata,Y.等，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1997 Dec.23；94(26):14500-5；Tai,P.K.等，《生物化學(xué)》(Biochemistry)1993 Aug.31；32(34):8842-7；Bose,S.等，《科學(xué)》(Science),274,1715-5,1996和Czar,M.J.等，《分子內(nèi)分泌學(xué)》(Molecular Endocrinology)9,1549-1560,1995.
式(Ⅰ)化合物促進(jìn)軸突分枝的活性可以在雞胚胎背根神經(jīng)節(jié)的外植塊培養(yǎng)物中進(jìn)行測(cè)定。背根神經(jīng)節(jié)(DRG)按照Bray的方法(參見(jiàn)“神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)(Culturing Nerve Cells)”G.Banker和K.Goslin編，MITPress,Cambridge,MA,1991,119頁(yè))無(wú)菌分離。將單個(gè)的神經(jīng)節(jié)保存在置于冰上的不含Ca2+/Mg2+的Tyrodes緩沖液中直至收集了許多的神經(jīng)節(jié)。然后將單個(gè)的神經(jīng)節(jié)轉(zhuǎn)移至含有Neurobasal培養(yǎng)基+B27添充物的膠原涂層的24孔培養(yǎng)板中并在37℃于5％CO2氣氛下保溫。保溫4小時(shí)使神經(jīng)節(jié)附著，然后加入本發(fā)明的化合物。培養(yǎng)24或48小時(shí)后將外植塊固定并用考馬斯藍(lán)染色。對(duì)于每次的處理，分析4至6個(gè)神經(jīng)節(jié)并通過(guò)用成像分析評(píng)估相對(duì)于外植塊直徑的軸突分枝程度進(jìn)行計(jì)分。將本發(fā)明的化合物在含或不合10ng/ml神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的條件下進(jìn)行測(cè)試并與僅含10ng/ml神經(jīng)生長(zhǎng)因子時(shí)的分枝相比較。
用于測(cè)定FKBP-12PPI酶抑制劑的促進(jìn)軸突分枝活性的另一種系統(tǒng)是Gold,B.G.等，《實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病學(xué)》(Exp.Neurol.),1997,147(2),269-278中描述的SH-SY-5Y成神經(jīng)細(xì)胞瘤模型。將細(xì)胞在37℃和7％CO2氣氛下保持在補(bǔ)充有10％胎牛血清(FCS)、50U/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素的Dulbecco’s改良的Eagle’s培養(yǎng)基(DMEM)中。將細(xì)胞以1×106細(xì)胞/孔置于平板中并用400nM阿非迪霉素處理5天。然后將細(xì)胞洗滌并用10ng/ml NGF±各種化合物濃度處理7天以測(cè)定化合物是否可以在存在最適度以下的NGF濃度(和/或不含NGF)下促進(jìn)軸突的分枝。通過(guò)用成像分析在20個(gè)隨機(jī)的區(qū)域內(nèi)測(cè)量軸突的長(zhǎng)度來(lái)確定軸突的分枝。
本發(fā)明化合物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性可以用大鼠坐骨神經(jīng)壓碎模型作為外周神經(jīng)再生模型(參見(jiàn)Bridge,P.M.等，《實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病學(xué)》(Experimental Neurology),1994,127,284-290,Medinaceli,L.等，《實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病學(xué)》(Expl.Neurology),1982,77,634-643,Gold,B.G.等，《恢復(fù)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)學(xué)》(Restorative Neurology andNeuroscience),1994,6,287-296)、用在各種動(dòng)物中的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)和6-羥基多巴胺模型作為帕金森氏癥中的再生模型(參見(jiàn)Mokry,J.,《生理學(xué)研究》(Physiol.Res.),1995,44(3),143-150)以及用傘穹窿損傷作為早老性癡呆中的再生模型(參見(jiàn)Cassel,J.C.,Duconseille,E.,Jeltsch,H.和Will,B.，《神經(jīng)病學(xué)進(jìn)展》(Prog.Neurol.),1997,51,663-716)進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估。
式(Ⅰ)化合物可以單獨(dú)給藥，但通常是以其與根據(jù)預(yù)定的給藥途徑和常規(guī)藥物實(shí)踐選擇的適宜藥物賦形劑、稀釋劑或載體的混合物的形式給藥。
例如，可將式(Ⅰ)化合物以可以含有矯味劑或著色劑的片劑、膠囊、卵形片、酏劑、溶液劑或混懸劑的形式口服或舌下給藥，用于立即或控制釋放應(yīng)用。
適宜的片劑可以含有賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，還可以含有潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。
相似類(lèi)型的固體組合物還可用作明膠膠囊的填料。就此而言，優(yōu)選的賦形劑包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。對(duì)于含水混懸液和/或酏劑，可將式(Ⅰ)化合物與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料、乳化劑和/或助懸劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物相混合。
式(Ⅰ)化合物還可以進(jìn)行胃腸外注射，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射，或者可以將其通過(guò)輸注的方法給藥。最好是將它們以無(wú)菌含水溶液的形式給藥，該溶液還可含有其它物質(zhì)，例如可以使溶液與血液等滲的足夠量的鹽或葡萄糖。如需要，應(yīng)將含水溶液進(jìn)行適當(dāng)?shù)木彌_(優(yōu)選緩沖至pH3到9)。在無(wú)菌條件下制備適宜的胃腸外制劑很容易通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)制藥技術(shù)來(lái)完成。
對(duì)于人類(lèi)患者的口服和胃腸外給藥，式(Ⅰ)化合物的每日劑量水平通常為1mg/kg至25mg/kg(單次給藥或分多次給藥)。
因此，式(Ⅰ)化合物的膠囊或片劑可以含有0.05mg至1.0g活性化合物用于每次給藥1粒、兩?；蚨嗔?。不論怎樣，醫(yī)生均可以確定最適于具體患者的實(shí)際劑量，該劑量將隨著具體患者的年齡、體重和反應(yīng)而改變。以上劑量是一般情況的例子。當(dāng)然，有些個(gè)體可能需要更高或更低的劑量范圍，這些也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物還可以鼻內(nèi)或通過(guò)吸入給藥，它通常以干粉吸入劑或氣霧劑的形式從加壓的容器或噴霧器中釋放，該制劑使用適宜的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)]或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227EA[商標(biāo)])、二氧化碳或其它適宜的氣體。對(duì)于加壓氣霧劑，劑量單位可以通過(guò)裝配能夠釋放計(jì)量量的閥門(mén)來(lái)確定。加壓容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或混懸液，例如，用乙醇和拋射劑的混合物作為溶劑，其中還可含有潤(rùn)滑劑如脫水山梨醇三油酸酯。用于吸入或吹入劑的膠囊和藥筒(例如由明膠制成的)可以含有式(Ⅰ)化合物和適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
優(yōu)選對(duì)氣霧劑或干粉制劑進(jìn)行設(shè)置，從而使每一計(jì)量劑量或每一“噴”向患者傳遞20μg至20mg式(Ⅰ)化合物。氣霧劑的每日總劑量在20μg至20mg的范圍內(nèi)，可以單次給藥，或者，更常用的是在一天內(nèi)分成多次給藥。
或者，可以將式(Ⅰ)化合物以栓劑或陰道栓的形式給藥，或?qū)⑵湟韵磩?、溶液劑、霜?jiǎng)?、軟膏或撲粉的形式局部?yīng)用。還可將式(Ⅰ)化合物用皮膚貼劑進(jìn)行經(jīng)皮給藥。還可將其通過(guò)眼的途徑進(jìn)行給藥，特別是用于治療眼的神經(jīng)病學(xué)疾病。
對(duì)于眼科應(yīng)用，可將化合物配制成在等滲的、調(diào)節(jié)過(guò)pH值的無(wú)菌鹽水中的微粉化混懸液的形式，或者，優(yōu)選配制成在等滲的、調(diào)節(jié)過(guò)pH值的無(wú)菌鹽水中的溶液的形式，其中可任意選擇性地含有防腐劑如氯化芐烷氧 鹽(benzylalkonium chloride)。或者，可將其在軟膏如凡士林中配制。
對(duì)于皮膚的局部應(yīng)用，可將式(Ⅰ)化合物配制成適宜的軟膏形式，其含有懸浮或溶解在例如一種或多種如下物質(zhì)的混合物中的活性化合物礦物油、液體礦脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘撸蓪⑵渑渲瞥蓱腋』蛉芙庠诶缫环N或多種如下物質(zhì)的混合物中的適宜的洗劑或霜?jiǎng)┑V物油、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、吐溫60(polysorbate 60)、鯨蠟酯醇(cetearylalcohol)、鯨蠟基硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
還可將式(Ⅰ)化合物與其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑例如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子(NGF)、神經(jīng)膠質(zhì)衍生的生長(zhǎng)因子、腦衍生的生長(zhǎng)因子、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和/或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白-3一起給藥。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑的劑量水平取決于聯(lián)合用藥的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效果和采用的給藥途徑。
應(yīng)當(dāng)理解，本文所提到的治療包括治愈、減輕和預(yù)防性治療。
因此，本發(fā)明還提供(ⅰ)含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物(ⅱ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物用作藥物(ⅲ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于治療神經(jīng)元變性的藥物中的用途(ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于促進(jìn)神經(jīng)元再生和分枝的藥物中的用途(ⅴ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于治療神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙如神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途(ⅵ)如(ⅴ)中所述的用途，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙選自老年性癡呆(早老性癡呆)和其它癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、影響中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦干萎縮、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合征)、各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良、進(jìn)行性肌萎縮、進(jìn)行性延髓肌萎縮、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤(pán)綜合征、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、神經(jīng)叢疾病、胸腔出口綜合征、各種形式的外周神經(jīng)病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、面神經(jīng)麻痹、導(dǎo)致中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種形式的自身免疫相關(guān)性疾病(例如多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、格-巴二氏綜合征)、神經(jīng)系統(tǒng)的AIDS相關(guān)性疾病、氨苯砜抽搐、眼神經(jīng)的眼球和眼球后病變(例如視網(wǎng)膜病和眼球后神經(jīng)炎)、聽(tīng)力障礙例如耳鳴和朊病毒疾??；(ⅶ)如(ⅵ)中所述的用途，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙是老年性癡呆(早老性癡呆)或其它的癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、外周神經(jīng)病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發(fā)性硬化或聽(tīng)力障礙例如耳鳴；(ⅷ)治療人類(lèi)患者神經(jīng)元變性的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進(jìn)行治療；(ⅸ)促進(jìn)人類(lèi)患者神經(jīng)元再生和分枝的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進(jìn)行治療；(ⅹ)治療人類(lèi)患者神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙如神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進(jìn)行治療；(ⅹⅰ)如(ⅹ)中所述的方法，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙選自老年性癡呆(早老性癡呆)和其它癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、影響中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦干萎縮、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合征)、各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良、進(jìn)行性肌萎縮、進(jìn)行性廷髓肌萎縮、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤(pán)綜合征、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、神經(jīng)叢疾病、胸腔出口綜合征、各種形式的外周神經(jīng)病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、面神經(jīng)麻痹、導(dǎo)致中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種形式的自身免疫相關(guān)性疾病(例如多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、格-巴二氏綜合征)、神經(jīng)系統(tǒng)的AIDS相關(guān)性疾病、氨苯砜抽搐、眼神經(jīng)的眼球和眼球后病變(例如視網(wǎng)膜病和眼球后神經(jīng)炎)、聽(tīng)力障礙例如耳鳴和朊病毒疾??；(ⅹⅱ)如(ⅹⅰ)中所述的方法，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙是老年性癡呆(早老性癡呆)或其它的癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、外周神經(jīng)病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發(fā)性硬化或聽(tīng)力障礙例如耳鳴；和(ⅹⅲ)文中所描述的所有新中間體。
(ⅹⅳ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于治療由于FKBP-12或FKBP-52缺乏或過(guò)度生成所引起之疾病的藥物中的用途。
以下實(shí)施例說(shuō)明了式(Ⅰ)化合物的制備。用ACD/IUPAC Pro軟件程序作為所制備化合物命名的基礎(chǔ)。
實(shí)施例1(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺 將三乙胺(0.167ml)加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸(100mg)[參見(jiàn)制備例3]、1-羥基苯并三唑水合物(60.4mg)、(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基胺(78.7mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.4mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后將混合物用水稀釋并分出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用50∶50∶0→25∶75∶0→20∶80∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到黃色油狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(94mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30-7.20(7H,m),7.10(1H,m),6.70(1H,d),4.90(1H,s),4.45(1H,m),4.25(1H,d),3.70-3.50(2H,m),3.20(1H,t),2.80(1H,m),2.50(2H,m),2.40-2.20(3H,m),1.80-1.50(6H,m).分析實(shí)測(cè)值C,69.70；H,7.15；N,13.16；C24H28N4O2·0.5H2O的理論值C,69.71；H,7.07；N,13.09％。旋光[◇]25D=-40.9°(c=0.09，甲醇)。
實(shí)施例2(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例3]和(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基胺制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用50∶50∶1→20∶80∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯∶0.88氨水的溶劑梯度以10％的增量洗脫。將產(chǎn)物用乙酸乙酯∶己烷重結(jié)晶進(jìn)-步純化得到白色固體狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(6H,s),7.05(1H,t),6.60(1H,d),4.85(1H,s),4.45(1H,bs),4.25(1H,d),3.60(2H,s),3.20(1H,t),2.75(1H,m),2.55(2H,m),2.35(1H,m),2.25(2H,m),1.80-1.50(4H,m),1.30(2H,m).分析實(shí)測(cè)值C,71.00；H,7.00；N,13.80；C24H28N4O2的理論值C,71.26；H,6.98；N,13.85％。旋光[◇]25D=-102.0°(c=0.1，甲醇)。
實(shí)施例3(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺 將20％w/w吸附在碳上的氫氧化鈀(12.5mg)加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(62.5mg)[參見(jiàn)實(shí)施例1]的乙醇(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在414kPa(60p.s.i.)下氫化56小時(shí)，然后濾除催化劑并減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用95∶5→90∶10(體積比)乙酸乙酯二乙胺的溶劑梯度洗脫得到油狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(1mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,d),7.25(1H,m),7.20(1H,t),7.00(1H,m),6.65(1H,bs),4.85(1H,bs),4.40(1H,bs),4.25(1H,d),3.20(1H,t),2.80(1H,bs),2.65(1H,m),2.55(1H,m),2.40-2.20(4H,m),1.80-1.60(6H,m).MS:314(MH+).
實(shí)施例4(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例3類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺[參見(jiàn)實(shí)施例2]和20％吸附在碳的氫氧化鈀制備，得到棕色泡沫狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.30(1H,d),7.25(1H,m),7.20(1H,m),7.00(1H,m),6.60(1H,d),4.80(1H,s),4.40(1H,m),4.20(1H,d),3.25(1H,t),3.20(1H,m),3.00-2.80(2H,m),2.70(1H,d),2.40(1H,m),2.15(1H,m),1.80-1.50(7H,m).分析實(shí)測(cè)值C,60.85；H,7.14；N,15.79；C17H22N4O2·0.25CH2Cl20.4H2O的理論值C,60.43；H,6.85；N,16.34％.
實(shí)施例5(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺 將碳酸氫鈉(28.6mg)加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(104.9mg)[參見(jiàn)實(shí)施例4]和2-溴吡啶(52.7mg)的乙腈(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于75℃加熱48小時(shí)，然后補(bǔ)加碳酸氫鈉(28.6mg)并將混合物繼續(xù)加熱回流24小時(shí)。減壓蒸除溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫，然后用第二根柱子進(jìn)一步純化，用95∶5(體積比)乙酸乙酯∶二乙胺洗脫得到棕色油狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(11mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.15(1H,d),7.40(1H,m),7.25(2H,m),7.20(1H,m),7.05(1H,m),6.80(1H,d),6.60(1H,t),6.30(1H,t),4.90(1H,m),4.60(1H,m),4.25(1H,d),3.75(1H,m),3.50(2H,m),3.45(1H,d),3.20(1H,t),2.40-2.20(2H,m),2.05(1H,m),1.80-1.60(5H,m).精確質(zhì)量實(shí)測(cè)值392.2073(MH+),C22H25N5O2理論值392.2086(MH+)。
實(shí)施例6(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺 將碳酸鉀(0.052g)于0℃下加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(108.2mg)[參見(jiàn)實(shí)施例4]和2-(氯甲基)吡啶的乙腈(6.8ml,0.055M)溶液中。[2-(氯甲基)吡啶通過(guò)將2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進(jìn)行分配制得。將分出的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將殘余的游離堿立即溶于乙腈并使用]。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到油狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(63.1mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(1H,d),7.50(1H,t),7.40(1H,d),7.30-7.00(5H,m),6.80(1H,d),4.85(1H,s),4.50(1H,m),4.25(1H,d),3.70(2H,t),3.20(1H,t),2.80(1H,m),2.65(1H,m),2.55(1H,d),2.40-2.00(4H,m),1.80-1.60(5H,m).分析實(shí)測(cè)值C,62.01；H,6.38；N,15.39；C23H27N5O2·1.25 H2O·0.25CH2Cl2理論值C,62.16；H,6.73；N,15.59％。
實(shí)施例7-9以下列表的實(shí)施例(表1)中的如下通式的化合物通過(guò)與實(shí)施例6類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺[參見(jiàn)實(shí)施例4]和相應(yīng)的鹵化物制得
表1 腳注1．鹽酸鹽通過(guò)與實(shí)施例11類(lèi)似的方法制備。
實(shí)施例10(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(3S)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲酰胺 將2-乙烯基吡啶(0.02ml)加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(53.6mg)[參見(jiàn)實(shí)施例4]的乙醚(5ml)溶液中。加入芐基三甲基氫氧化銨(40％w/w水溶液)(1ml)并將反應(yīng)混合物回流攪拌48小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫，然后將產(chǎn)物在第二根柱子上進(jìn)一步純化，用95∶5(體積比)乙酸乙酯∶二乙胺洗脫得到油狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(3S)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲酰胺(19.8mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(1H,m),7.60(1H,m),7.40(1H,d),7.25(1H,m),7.20-7.00(4H,m),6.65(1H,bs),4.90(1H,s),4.50(1H,m),4.25(1H,d),3.20(1H,m),3.00-2.80(5H,m),2.65(2H,s),2.40-2.20(4H,m),1.80-1.60(5H,m).MS:420(MH+).
實(shí)施例11(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(3S)-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例5類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺[參見(jiàn)實(shí)施例4]和1-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-咪唑[參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利3962274,CAN 85:177416]制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(3S)-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲酰胺。將殘余物的膠狀物溶于甲醇并用1N氯化氫的乙醚溶液處理。將形成的懸浮液蒸發(fā)然后干燥得到紅色固體狀的產(chǎn)物的鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.55(1H,m),7.60(1H,d),7.50(1H,d),7.40(1H,d),7.25(1H,m),7.15(1H,m),7.00(1H,m),4.75(1H,m),4.45(2H,t),4.40(1H,m),4.00(1H,m),3.80-3.20(7H,m),2.70-2.25(2H,m),2.60(3H,s),2.20(1H,d),1.80-1.60(3H,m),1.50-1.10(2H,m).精確質(zhì)量實(shí)測(cè)值423.2516(MH+),C23H30N6O2理論值423.2509(MH+)。
實(shí)施例12(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺 將3-(氯甲基)-1H-1,2,4-三唑(70.8mg)[參見(jiàn)Bazhenov D.N.等，Zh.Org.Khim,(1994),30(5),791-792和其中引用的文獻(xiàn)]于0℃下加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(91.8mg)[參見(jiàn)實(shí)施例4]、碳酸鉀(91mg)和碘化鈉(10mg)的乙腈(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到固體狀(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(12.6mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.00(1H,s),7.60(1H,bs),7.40(1H,d),7.25(1H,m),7.15(1H,m),7.00(1H,m),4.85(1H,d),4.45(1H,d),4.20(1H,m),3.95(2H,m),3.25(1H,t),3.00-2.20(7H,m),1.80-1.25(5H,m).精確質(zhì)量實(shí)測(cè)值396.2138(MH+),C20H25N7O2理論值396.2148(MH+)。
實(shí)施例13(2S)-N2-[(3S)-1-((氨基羰基)甲基)吡咯烷-3-基]-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例5類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺[參見(jiàn)實(shí)施例4]和2-溴乙酰胺制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用93∶7∶1→90∶10∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到油狀的(2S)-N2-[(3S)-1-((氨基羰基)甲基)吡咯烷-3-基]-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(1H,t),7.10(1H,t),6.80(1H,d),6.60(1H,bs),5.20(1H,bs),4.85(1H,s),4.45(1H,m),4.25(1H,d),3.25(1H,t),3.10(2H,s),2.85(1H,m),2.75(1H,m),2.65(1H,m),2.50-2.20(3H,m),1.80-1.60(6H,m),精確質(zhì)量實(shí)測(cè)值372.2046(MH+),C19H25N5O3理論值372.2036(MH+)。
實(shí)施例13A(2S)-N2-{(3S)-1-[3-(氨基羰基)苯基甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例5類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺[參見(jiàn)實(shí)施例4]和3-氯甲基苯甲酰胺[《生物有機(jī)藥物化學(xué)》(Biorg.Med.Chem.)1998,6,721-734]制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用98∶1.75∶0.25→93∶7∶1→90∶10∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到灰白色固體狀(2S)-N2-{(3S)-1-[3-(氨基羰基)苯基甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺。NMR(CDCl3)d:7.80(2H,m),7.30(4H,m),7.20(1H,m),7.05(1H,m),6.70(2H,bm),5.50(1H,bs),4.85(1H,s),4.45(1H,s),4.25(1H,d),3.60(2H,s),3.20(1H,t),2.75(1H,m),2.50(2H,m),2.40(1H,d),2.25(2H,m),1.50-1.85(6H,m).分析實(shí)測(cè)值C,66.43,H,6.51,N,15.42,C25H29N5O3·0.25 H2O理論值C,66.43,H,6.58,N,15.49％.MS:448(MH+)。
實(shí)施例14(2S)-N2-[(3S)-1-(氨基羰基乙基)吡咯烷-3-基]-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺 將丙烯酰胺(11.6mg)加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(51.6mg)[參見(jiàn)實(shí)施例4]的乙醚(3ml)溶液中。將反應(yīng)混合物回流18小時(shí)，然后將乙醚層用水稀釋。分出水層然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用93∶7∶1→90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到灰白色泡沫狀的(2S)-N2-[(3S)-1-(氨基羰基乙基)吡咯烷-3-基]-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺(26.4mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(1H,m),7.10(1H,t),6.70(1H,bs),5.10(1H,bs),4.90(1H,s),4.45(1H,m),4.25(1H,d),3.20(1H,t),2.85(1H,m),2.75-2.60(4H,m),2.40-2.20(5H,m),1.80-1.55(6H,m).MS:386(MH+).
實(shí)施例15(2S)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例6]和(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基胺制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用50∶50∶1→40∶60∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺的溶劑梯度洗脫。將產(chǎn)物用乙酸異丙酯重結(jié)晶進(jìn)行進(jìn)一步純化得到油狀的(2S)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,s),7.30(1H,d),7.20(6H,m),6.60(1H,d),4.80(1H,s),4.40(1H,bs),4.20(1H,d),3.55(2H,s),3.20(1H,t),2.80(1H,t),2.55(2H,m),2.40-2.20(3H,m),1.80-1.50(6H,m).分析實(shí)測(cè)值C,59.54；H,5.58；N,11.54；C24H27N4O2Br理論值C,59.63；H,5.63；N,11.59％。
實(shí)施例16-20以下列表的實(shí)施例(表2)中的如下通式的化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例3]和相應(yīng)的胺[參見(jiàn)制備例8和13至16(表2b)]制得，所不同的是在酰胺偶聯(lián)中還使用催化量的4-二乙基氨基吡啶 表2
實(shí)施例21-26以下列表的實(shí)施例(表3)中的如下通式的化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例3]和相應(yīng)的胺[參見(jiàn)制備例24至30(表3b)]制得，所不同的是在酰胺偶聯(lián)中還使用催化量的4-二乙基氨基吡啶
表3 實(shí)施例28(2S)-N2-(1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁基)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例3]和1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷胺[參見(jiàn)《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1977),21(1),78-82]制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用80∶20→60∶40→50∶50(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫得到白色泡沫狀(2S)-N2-(1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁基)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(5H,m),7.20(5H,m),7.15(2H,m),7.10(1H,t),6.80(1H,d),4.90(1H,s),4.55(1H,m),4.25(1H,s),4.20(1H,s),3.50(2H,t),3.20(1H,t),2.85(1H,m),2.75(1H,m),2.35(1H,m),1.80-1.50(5H,m).分析實(shí)測(cè)值C,73.84；H,6.48；N,11.79,C29H30N4O2·0.33 H2O理論值C,73.71；H,6.54；N,11.86％。
實(shí)施例29(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2-哌啶甲酰胺 將20％w/w吸附在碳上的氫氧化鈀(31mg)加入到(2S)-N2-(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺(120mg)[參見(jiàn)實(shí)施例28]的乙醇(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在414kPa(60p.s.i.)下氫化18小時(shí)，然后補(bǔ)加20％w/w吸附在碳上的氫氧化鈀(32mg)并將混合物繼續(xù)氫化72小時(shí)。濾除催化劑并用乙醇洗滌，然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用100∶0→90∶10(體積比)二氯甲烷∶甲醇的溶劑梯度以2％的增量洗脫得到泡沫狀(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2-哌啶甲酰胺(37.1mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(1H,t),7.05(1H,t),4.95(1H,s),4.60(1H,m),4.25(1H,d),3.75(2H,t),3.30-3.10(3H,m),2.60(2H,q),2.40(1H,m),1.80-1.60(5H,m),1.00(3H,t).分析實(shí)測(cè)值C,59.71；H,7.17；N,14.45；C18H24N4O2·0.55 CH2Cl2理論值C,59.39；H,6.74；N,14.94％。MS:329(MH+)。
實(shí)施例30(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(1-芐基-3-哌啶基)-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例3]和1-芐基-3-哌啶基胺[參見(jiàn)《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1980),23(8),848-851]制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化,用90∶10→40∶60(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度以10％的增量洗脫得到黃色膠狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(1-芐基-3-哌啶基)六氫-2-哌啶甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.00(9H,m),6.95(1H,bs),4.90(1H,m),4.30-4.20(2H,2×d),4.10(1H,m),3.40(1H,t),3.25(1H,t),2.60(1H,m),2.40-2.20(3H,m),2.10(1H,m),1.90(1H,m),1.80-1.40(8H,m).MS:419(MH+).
實(shí)施例31(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(4-哌啶基)-2-哌啶甲酰胺 將三氟乙酸(10ml)于0℃下加入到4-([(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.631g)[參見(jiàn)制備例31]的二氯甲烷(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑并將殘余物溶于水。加入碳酸氫鈉直至溶液達(dá)到pH 8，然后將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到白色泡沫狀(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(4-哌啶基)-2-哌啶甲酰胺(1.48g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(1H,m),7.10(1H,t),6.80(1H,d),4.85(1H,s),4.30(1H,d),4.00(1H,m),3.30(2H,t),3.20(1H,t),2.90(2H,m),2.35(1H,d),2.05(2H,m),1.80-1.60(6H,m),1.30(2H,m).MS:329(MH+).
實(shí)施例32(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(1-芐基-4-哌啶基)-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例6類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(4-哌啶基)-2-哌啶甲酰胺[參見(jiàn)實(shí)施例31]和芐基溴制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化,用溶劑系統(tǒng)93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到油狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(1-芐基-4-哌啶基)-2-哌啶甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30-7.20(7H,m),7.10(1H,t),6.45(1H,d),4.90(1H,s),4.25(1H,d),3.85(1H,m),3.40(2H,s),3.20(1H,t),2.65(2H,m),2.40(1H,d),2.15(2H,m),1.90(3H,m),1.80-1.60(4H,m),1.30(2H,m).分析實(shí)測(cè)值C,69.87；H,7.39；N,12.79,C25H30N4O2·0.15CH2Cl2理論值C,70.04；H,7.08；N,12.99％。
實(shí)施例33(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-2-哌啶甲酰胺 將4-(氯甲基)吡啶(88.1mg)于0℃加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(4-哌啶基)-2-哌啶甲酰胺(118mg)[參見(jiàn)實(shí)施例31]、碳酸鉀(56.6mg)和碘化鈉(6.7mg)的乙腈(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到紅色膠狀(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-2-哌啶甲酰胺(14.8mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.55(2H,d),7.40(1H,m),7.30(2H,m),7.25(2H,m),7.10(1H,t),6.50(1H,d),4.90(1H,s),4.25(1H,d),3.90(1H,m),3.40(2H,s),3.20(1H,t),2.75-2.60(2H,m),2.40(1H,d),2.20(2H,m),1.90(2H,m),1.80-1.60(5H,m),1.50(2H,m).MS:420(MH+).
實(shí)施例34(2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)-2-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例3]和(2S,4R)-4-氨基-2-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[參見(jiàn)制備例34]制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用70∶30→50∶50(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫得到泡沫狀(2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)-2-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.25(7H,m),7.20(1H,t),7.05(1H,t),6.55(1H,d),4.90(1H,s),4.55(1H,m),4.50(2H,s),4.25(1H,d),4.05-3.90(1H,m),3.65-3.50(3H,m),3.30-3.10(2H,m),2.35(2H,m),1.85-1.30(14H,m),0.90(1H,m).分析實(shí)測(cè)值，C,66.66；H,7.22；N,10.31；C30H38N4O5·0.25 H2O理論值C,66.83；H,7.20；N,10.39％。旋光[◇]25D=-51.0°(c=0.1，甲醇)。
實(shí)施例35(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(3R,5S)-5-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽 標(biāo)題化合物通過(guò)與制備例8類(lèi)似的方法從(2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)-2-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[參見(jiàn)實(shí)施例34]和氯化氫氣體制備，得到白色固體狀的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(3R,5S)-5-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.60(1H,bs),8.95(1H,bs),8.45(1H,d),7.40-7.25(7H,m),7.15(1H,t),7.00(1H,t),4.80(1H,d),4.55(2H,s),4.40(1H,m),4.15-4.05(1H,m),4.00(1H,m),3.70-3.60(2H,m),3.40(2H,m),3.10(1H,m),2.25(1H,d),2.00(2H,m),1.80-1.60(3H,m),1.55(1H,m),1.35(1H,m).分析實(shí)測(cè)值C,55.60；H,6.39；N,10.14；C25H30N4O3·2HCl·2H2O理論值C,55.25；H,6.67；N,10.30％。旋光[◇]25D=-19.0°(c=0.1，甲醇)。
實(shí)施例36(3S)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯鹽酸鹽 將(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶醇(117mg)[參見(jiàn)制備例35]加入到攪拌中的(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸(150mg)[參見(jiàn)制備例3]、三苯膦(192mg)和偶氮二甲酸二乙酯(0.115ml)的干燥四氫呋喃(6ml)溶液中。將反應(yīng)混合物回流攪拌16小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和0.5M鹽酸之間進(jìn)行分配。將水層用15％氫氧化鈉調(diào)至堿性然后將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用98∶2(體積比)乙酸乙酯∶甲醇洗脫得到黃色油狀的(3S)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯(140mg)。
通過(guò)將化合物溶于乙酸乙酯然后向溶液中通入氯化氫氣體制備鹽酸鹽，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)(游離堿)δ:8.30-8.20(1H,m),7.60-7.30(1H,m),7.20-7.15(1H,m),7.15-7.00(2H,m),7.00-6.90(1H,m),5.00-4.85(2H,m),4.20-4.00(3H,m),3.55(1H,s),3.50-3.45(1H,d),3.40-3.25(1H,m),2.90-2.75(2H,m),2.75-2.60(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.35-2.15(2H,m),1.90-1.40(4H,m),1.35-1.25(1H,m),1.25-1.10(1H,m).MS:421(MH+).旋光[◇]25D=-40.70°(c=1.0，甲醇)。
實(shí)施例37(3S,5S)-5-(苯氧基甲基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯鹽酸鹽 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例36類(lèi)似的方法從(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-醇[參見(jiàn)制備例38]和(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例3]制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用3∶1→10∶1(體積比)乙酸乙酯∶己烷的溶劑梯度洗脫得到標(biāo)題化合物。鹽酸鹽通過(guò)將飽和氯化氫氣體的乙醚溶液加入到產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液中制得，分離得到白色固體。1H-NMR(CDCl3)(游離堿)δ:8.54-8.50(1H,d),8.39-8.37(1H,d),7.34-7.27(1H,m),7.26-7.18(4H,m),7.18-7.09(2H,m),7.02-6.95(1H,m),6.95-6.87(1H,m),6.84-6.80(1H,d),6.78-6.72(1H,d),5.08-5.00(0.5H,m),5.00-4.94(1H,m),4.70-4.64(0.5H,m),4.42-4.32(1H,m),4.30-4.20(0.5H,m),4.20-4.13(1H,m),4.10-4.02(0.5H,d),3.57(1H,s),3.38-3.28(1H,m),3.26-3.20(0.5H,d),3.11-3.05(0.5H,d),3.05-2.97(1h,m),2.92-2.83(0.5H,m),2.54-2.48(0.5H,m),2.46-2.41(0.5H,dd),2.39-2.31(0.5H,m),2.30-2.24(1H,d),2.16-2.06(1H,m),1.90-1.68(3H,m),1.64-1.50(1H,m),1.35-1.22(2H,m).MS:513(MH+).旋光[◇]25D=-18.00°(c=1.0，甲醇)。
實(shí)施例38(3S)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶基(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯鹽酸鹽 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例36類(lèi)似的方法從(3R)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶醇[參見(jiàn)制備例39]和(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例3]制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜部分純化，用3∶1→1∶1(體積比)乙酸乙酯∶己烷的溶劑梯度洗脫，將產(chǎn)物通過(guò)用95∶5(體積比)熱的己烷∶乙酸乙酯研制，然后用熱的石油醚∶乙醚95∶5研制進(jìn)一步純化得到(3S)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶基(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯。通過(guò)將飽和的氯化氫氣體的乙醚溶液加入到產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液中制備鹽酸鹽，分離得到白色固體。1H-NMR(CDCl3)游離堿δ:7.93-7.92(1H,d),7.29-6.85(5H,m),6.72(1H,s),5.00-4.80(2H,m),4.20-4.10(2H,dd),4.08-3.99(1H,dd),3.95-3.86(1H,d),3.35-3.21(2H,m),3.20-3.15(1H,d),2.79-2.65(2H,m),2.38-2.10(2H,m),2.10-1.95(1H,dd),1.90-1.60(3H,m),1.60-1.40(2H,m),1.40-1.20(1H,m).MS:439(MH+).旋光[◇]25D=-52.50°(c=1.0，甲醇)。
實(shí)施例39(2S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例43]和(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-胺[參見(jiàn)制備例41]制備，所不同的是還使用催化量的4-二甲基氨基吡啶，制得(2S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:8.40(1H,m),7.60(1H,m),7.55-7.40(2H,m),7.22(1H,m),7.10(2H,m),6.80(1H,m),4.95(1H,d),4.40(1H,bs),3.80(1H,m),3.60-3.40(2H,m),3.25(1H,m),2.70(1H,m),2.60-2.30(2H,m),2.30-2.10(3H,m),1.80-1.40(6H,m).MS:422(MH+).
實(shí)施例40(2S)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例45]和(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基胺[參見(jiàn)《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1989),31(8),1586-1590]制備,得到固體狀的(2S)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.55(1H,s),7.40(1H,m),7.20(5H,m),6.75(1H,m),4.90(1H,bs),4.40(1H,bs),3.75(1H,m),3.60-3.20(3H,m),2.80(1H,m),2.55(2H,m),2.20(2H,m),1.80(1H,m),1.80-1.40(6H,m).MS:455(MH+).
實(shí)施例411-(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺 將1,3,4,12a-四氫吡啶并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-a][1,3]苯并咪唑-12(2H)-酮(73mg)[參見(jiàn)制備例49]和(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基胺(62mg)在1,4-二氧六環(huán)(0.5ml)中混合。將反應(yīng)混合物加熱至90℃并攪拌4小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷∶甲醇然后預(yù)吸附在硅膠上。然后將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)99∶1∶0.1→97∶3∶0.3(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到固體狀1-(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)-N2-[(3S)-1-芐基-1-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺(69mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.90-8.70(1H,d),7.50-7.00(9H,m),4.80(1H,d),4.40(1H,bs),3.80(2H,d),3.60(2H,d),3.35(1H,m),2.75(1H,m),2.60-2.40(2H,m),2.20(3H,m),1.80-1.50(5H,m).分析實(shí)測(cè)值C,71.33,H,7.33；N,17.26,C24H29N5O理論值C,71.44；H,7.24；N,17.36％。旋光[◇]25D=+6.00°(c=0.1，甲醇)。
以下制備例描述了前述實(shí)施例中所用的某些原料的制備。
制備例1(2S)-2-(甲氧羰基)哌啶鎓氯化物 將(2S)-哌啶甲酸L-酒石酸鹽(20.0g)[參見(jiàn)WO-A-96/11185]于0℃下滴加到亞硫酰氯(54ml)的甲醇(270ml)溶液中。然后將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑并將殘余物與甲苯(3×100ml)共沸。將粗產(chǎn)物通過(guò)用甲醇(15ml，加入乙醚使其混濁)重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到白色結(jié)晶狀(2S)-2-(甲氧基羰基)哌啶鎓氯化物(11.06g)。1H-NMR(D2O)δ:3.95(1H,d),3.70(3H,m),3.40(1H,d),3.00(1H,t),2.20(1H,d),1.80(2H,m),1.70-1.40(3H,m).旋光[◇]25D=-8.40°(c=0.1,甲醇)。MS:144(MH+)。
制備例2(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯 將乙基二異丙基胺(6.52ml)加入到(2S)-2-(甲氧基羰基)哌啶鎓氯化物(3.057g)[參見(jiàn)制備例1]和2-氯苯并噁唑(2.13ml)的乙腈(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后于50℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用80∶10∶0→0∶100∶0→0∶95∶5(體積比)己烷∶乙酸乙酯∶甲醇的溶劑梯度洗脫得到固體狀(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯(3.18g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,d),7.25(1H,d),7.15(1H,m),7.00(1H,m),5.00(1H,d),4.20(1H,m),3.70(3H,s),3.35(1H,t),2.30(1H,d),1.80(3H,m),1.60(1H,m),1.35(1H,m).MS:261(MH+).
制備例3(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸 將氫氧化鋰水溶液(1N,51ml)于0℃下加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯(8.987g)[參見(jiàn)制備例2]的甲醇(306ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分出水層并用2N鹽酸酸化至pH2，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到白色固體狀(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸(8.17g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.25(1H,m),7.15(1H,t),7.00(1H,t),5.80(1H,bs),4.95(1H,bs),4.15(1H,d),3.40(1H,t),2.40(1H,d),1.80(3H,m),1.60-1.40(2H,m).旋光[◇]25D=-116.2°(c=0.1，甲醇)。MS:247(MH+)。
制備例41-(碘甲基)環(huán)丙烷 將碘化鈉(6.07g)加入到1-(溴甲基)環(huán)丙烷(1.09g)的丙酮(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至回流然后攪拌18小時(shí)，然后濾出白色固體并減壓蒸除溶劑。將殘余物在乙醚和水之間進(jìn)行分配，分出有機(jī)層并用硫代硫酸鈉洗滌，用硫酸鎂于燥然后減壓蒸除溶劑得到無(wú)色液體狀1-(碘甲基)環(huán)丙烷(0.269g)。1H-NMR(CDCl3)δ:3.15(2H,d),1.30(1H,m),0.80(2H,m),0.30(2H,m).
制備例5(2S)-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯 將2,4,4,6-四溴-2,5-環(huán)己二烯-1-酮(4.7g)于-10℃下用10分鐘的時(shí)間加入到(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯(3.0g)[參見(jiàn)制備例2]的二氯甲烷(60ml)溶液中。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌,然后用1N氫氧化鈉溶液洗滌,用硫酸鈉干燥然后減壓蒸除溶劑得到紫色油狀(2S)-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯(3.7g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,s),7.25(1H,d),7.20(1H,d),5.00(1H,d),4.20(1H,d),3.80(3H,s),3.40(1H,t),2.40(1H,d),1.80(3H,m),1.70(2H,m),1.40(1H,m).
制備例6(2S)-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸 標(biāo)題化合物通過(guò)與制備例3類(lèi)似的方法從(2S)-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯[參見(jiàn)制備例5]和1N氫氧化鋰水溶液制備，得到粉紅色泡沫狀的(2S)-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,s),7.25-7.20(2H,m),5.00(1H,d),4.80(1H,bs),4.20(1H,d),3.40(1H,t),2.40(1H,d),1.90(3H,m),1.70-1.40(2H,m).MS:325(MH+).
制備例7N-(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 將三乙酰氧基硼氫化鈉(2.3g)加入到N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10g)[參見(jiàn)《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Het.Chem.)(1990),27,1527-1536]和2-氯-3-喹啉甲醛(1.1g)[參見(jiàn)《印度化學(xué)會(huì)志》(Ind.J.Chem.Soc.)(1985),24,1286-1287]的二氯甲烷(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后加入水(20ml)并將混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)。分出有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)1∶1(體積比)乙酸乙酯∶氯仿洗脫得到油狀的N-(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]-1-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.20(1H,s),7.98(1H,d),7.80(1H,d),7.68(1H,m),7.55(1H,m),5.85(1H,bs),4.22(1H,bs),3.82(2H,s),2.85(1H,bs),2.78(1H,m),2.65(1H,m),2.50(1H,m),2.28(1H,m),1.65(1H,m),1.40(9H,s).MS:262(MH+).
制備例8(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]吡咯烷-3-胺鹽酸鹽 將氯化氫氣體通入到N-(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.6g)[參見(jiàn)制備例7]的氯仿(20ml)溶液中直至飽和。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑得到白色固體狀(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]吡咯烷-3-胺鹽酸鹽(1.5g)。MS:262(MH+)。Rf∶0.1(10∶1(體積比)乙酸乙酯∶氯仿)。
制備例9至12以下列表的制備例(表2a)中的如下通式的化合物通過(guò)與制備例7類(lèi)似的方法從N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯[參見(jiàn)《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Het.Chem.)(1990),27,1527-1536]和相應(yīng)的醛或酮制備。 表2a 腳注1．原料制備制備例13至16以下列表的制備例(表2b)中化合物通過(guò)與制備例8類(lèi)似的方法從相應(yīng)的氨基甲酸叔丁酯[參見(jiàn)表2a]制備。
表2b
制備例17至23以下列表的制備例(表3a)中的如下通式的化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯[參見(jiàn)《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Het.Chem.)(1990),27,1527-1536]和相應(yīng)的羧酸制備 表3a 腳注1．原料制備制備例24至30以下列表的制備例(表3b)中的化合物通過(guò)與制備例8類(lèi)似的方法從相應(yīng)的氨基甲酸叔丁酯[參見(jiàn)表3a]制備。
表3b 制備例314-([(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)哌啶甲酸叔丁酯
標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例3]和4-氨基-1(2H)-哌啶甲酸叔丁酯[參見(jiàn)Takatani,Muneo等，WO9740051]制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用2∶1∶0→0∶95∶5(體積比)己烷∶乙酸乙酯∶甲醇的溶劑梯度洗脫得到白色泡沫狀4-([(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)哌啶甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,m),7.30(1H,m),7.20(1H,m),7.10(1H,m),6.40(1H,d),4.90(1H,s),4.30(1H,d),4.00(3H,m),3.20(1H,t),2.90(2H,m),2.40(1H,d),1.90(2H,m),1.80-1.60(5H,m),1.40(9H,s),1.30(2H,m).MS:429(MH+).
制備例32(2S,4S)-2-[(芐氧基)甲基]-4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將4-甲基-1-苯磺酸甲酯(0.8g)、三苯膦(1.12g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.68ml)在10℃及氮?dú)夥障乱来渭尤氲?2S,4R)-2-[(芐氧基)甲基]-4-羥基-1-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g)[參見(jiàn)Takado,Seiichi等，《化學(xué)會(huì)志化學(xué)通訊》(J.Chem.Soc.Chem Commun.)(1988),23,1527-1528]的干燥四氫呋喃(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)85∶15(體積比)己烷∶乙酸乙酯洗脫得到無(wú)色膠狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,d),7.30(7H,m),5.05(1H,m),4.50(2H,m),4.00(1H,m),3.70(2H,m),3.50(2H,m),2.50(3H,s),2.40-2.20(2H,m),1.45(9H,s).MS:462(MH+).
制備例33(2S,4R)-4-疊氮基-2-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將疊氮化鈉(0.32g)加入到(2S,4S)-2-[(芐氧基)甲基]-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.15g)[參見(jiàn)制備例32]的乙醇(20ml)和二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至80℃4小時(shí)，然后將冷卻的反應(yīng)混合物在乙醚和水之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層并將水層用乙醚萃取兩次，將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將殘余物與二氯甲烷共沸得到油狀的(2S,4R)-4-疊氮基-2-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(820mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.30(5H,m),4.50(2H,s),4.20-4.00(2H,m),3.70-3.40(4H,m),2.25(1H,m),2.15(1H,m),1.45(9H,m).MS:333(MH+).
制備例34(2S,4R)-4-氨基-2-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將三苯膦(421mg)加入到(2S,4R)-4-疊氮基-2-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(455mg)[參見(jiàn)制備例33]的干燥四氫呋喃(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌至不再有氮?dú)庖绯觯尤胨?0.036ml)，然后將混合物繼續(xù)攪拌72小時(shí)。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于乙醚然后加入己烷直至混合物變?yōu)榛鞚?。分出上清液然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)90∶10(體積比)二氯甲烷∶甲醇洗脫得到無(wú)色油狀(2S,4R)-4-氨基-2-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(225mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.30(5H,m),4.55(2H,s),4.10(1H,m),3.70-3.40(4H,m),3.10(1H,m),2.25(1H,m),1.80(1H,m),1.50(9H,m).MS:307(MH+).
制備例35(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶醇 將(3R)-3-哌啶醇鹽酸鹽(10.0g)和三乙胺(10.13ml)的干燥1,2-二氯乙烷(350ml)溶液于50℃攪拌15分鐘。加入2-吡啶甲醛(7.63ml)和冰乙酸(4.16ml)并將反應(yīng)混合物回流攪拌1.5小時(shí)。然后分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(34.65g)，將形成的混合物冷卻至室溫并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后加入水(350ml)和1M氫氧化鈉水溶液直至混合物達(dá)到pH12。分出有機(jī)層，將水層用氯仿萃取，將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)95∶5(體積比)氯仿∶甲醇洗脫得到棕色油狀(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶醇(8.10g)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.55-8.50(1H,m),7.65-7.60(1H,m),7.30-7.25(1H,m),7.15-7.10(1H,m),3.85-3.75(1H,m),3.60(2H,s),2.80-2.70(1H,bs),2.60-2.50(1H,m),2.50-2.40(2H,bs),2.40-2.25(1H,m),1.80-1.70(1H,m),1.70-1.60(1H.,m),1.60-1.40(2H,m).Rf∶0.26(95∶5(體積比)，氯仿∶甲醇)。
制備例36(2S,4R)-4-羥基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸芐酯 將(2S,4R)-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(2.0g)[參見(jiàn)Ceulemans等，《歐洲化學(xué)雜志》(Chem.Eur.J.)(1997),3(12),1997-2010]加入到苯酚(1.12g)、三苯膦(2.51g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.51ml)的干燥四氫呋喃(40ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑并將殘余物溶于氯仿。將有機(jī)溶液依次用15％氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)1∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯洗脫得到透明油狀(2S,4R)-4-羥基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(0.69g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(7H,m),7.0-6.90(1H,m),6.85-6.75(2H,d),5.20-5.00(3H,m),4.80(1H,s),4.30-3.75(2H,m),3.75-3.60(3H,m),2.30-2.15(1H,m),2.10-2.00(1H,m).Rf∶0.4(1∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯)。
制備例37(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)吡咯烷-3-醇 將10％w/w鈀碳(0.05g)加入到(2S,4R)-4-羥基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(0.25g)[參見(jiàn)制備例36]和5M甲酸銨水溶液(1.45ml)的甲醇(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流3天，然后將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾并減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)90∶10∶0.5(體積比)氯仿∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到棕色油狀(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)吡咯烷-3-醇(0.25g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.24-7.20(2H,t),6.91-6.85(1H,t),6.80-6.75(2H,d),4.78-4.71(1H,m),3.80-3.68(2H,bs),3.64-3.59(1H,dd),3.56-3.49(1H,dd),3.26-3.19(1H,m),3.19-3.16(1H,d),3.02-2.94(1H,dd),2.24-2.14(1H,ddd),1.70-1.60(1H,ddd).MS:194(MH+).
制備例38(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-醇 標(biāo)題化合物通過(guò)與制備例35類(lèi)似的方法從(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)吡咯烷-3-醇[參見(jiàn)制備例37]和4-吡啶甲醛制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)95∶5(體積比)氯仿∶甲醇洗脫得到白色固體狀(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-醇。1H-NMR(CDCl3)δ:8.45-8.40(2H,m),7.25-7.10(4H,m),6.90-6.80(1H,m),6.80-6.70(2H,m),4.73-4.66(1H,m),4.08-4.02(1H,d),3.73-3.66(1H,dd),3.56-3.50(1H,dd),3.36-3.28(1H,d),3.20-3.13(2H,d),2.87-2.80(1H,m),2.53-2.46(1H,dd),2.43-2.35(1H,m),2.12-2.03(1H,m).旋光[◇]25D=-12.50°(c=1.0，氯仿)。MS:285(MH+)。
制備例39(3R)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶醇 將(3R)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(0.188g)加入到4-(溴甲基)-2-氟吡啶(0.26g)[參見(jiàn)Porter等，WO9622978]和碳酸鉀(0.189g)的乙腈(15ml)溶液中。將反應(yīng)混合物回流5天，然后減壓蒸除溶劑并將殘余物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)層，將水層調(diào)至pH 12然后將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用溶劑系統(tǒng)95∶5(體積比)氯仿∶甲醇洗脫得到淺黃色油狀的(3R)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶醇(0.255g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.97-7.96(1H,d),7.03-7.01(1H,d),6.80(1H,s),3.70-3.60(1H,m),3.44-3.36(2H,m),3.32(1H,s),2.55-2.45(1H,d),2.35-2.20(1H,bs),2.20-2.05(2H,d),1.70-1.60(2H,d),1.50-1.35(1H,m),1.35-1.25(1H,m).MS:211(MH+).
制備例40N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物通過(guò)與制備例7類(lèi)似的方法從N-[(3S)-1-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(參見(jiàn)《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Het.Chem.),1990,27,1286-1287)和3-吡啶甲醛制得，得到的N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯立即用于制備例41。
制備例41(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-胺 標(biāo)題化合物通過(guò)與制備例8類(lèi)似的方法從N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)-1-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯[參見(jiàn)制備例40]和氯化氫制備，得到白色固體狀的(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-胺。MS:178(MH+)。
制備例42(2S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯 將2-氯-1,3-苯并噻唑(503mg)加入到(2S)-2-哌啶甲酸乙酯(471mg)[J.A.C.S.(1993),115(22),9925-9938]、三乙胺鹽酸鹽(414mg)和銅粉(38mg)的二甲苯(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物回流28小時(shí)，然后將乙酸乙酯(20ml)加入到冷卻的混合物中并濾出固體。將有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥然后減壓蒸除溶劑得到棕色固體狀(2S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯(705mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.58(1H,d),7.50(1H,d),7.20(1H,t),7.00(1H,t),5.10(1H,d),4.18(2H,q),3.80(1H,m),3.42(1H,m),2.25(1H,d),1.95-1.80(3H,m),1.60(1H,m),1.40(1H,m),1.20(3H,t).MS:291(MH+).
制備例43(2S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸 標(biāo)題化合物通過(guò)與制備例3類(lèi)似的方法從(2S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯[參見(jiàn)制備例42]和1N氫氧化鋰水溶液制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化,用溶劑系統(tǒng)10∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇洗脫得到固體狀的(2S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸。1H-NMR(CDCl3)δ:7.42(2H,m),7.10(1H,m),6.95(1H,m),4.80(1H,m),3.50(2H,m),2.10(1H,m),1.50(5H,m).MS:261(MH+).
制備例44(2S)-1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯 標(biāo)題化合物通過(guò)與制備例42類(lèi)似的方法從2,6-二氯-1,3-苯并噻唑[參見(jiàn)《印度化學(xué)會(huì)志》(J.Ind.Chem.Soc.),(1993),10,565-569]和(2S)-2-哌啶甲酸乙酯(471mg)[參見(jiàn)J.A.C.S.(1993),115(22),9925-9938]制備，得到固體狀的(2S)-1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ:7.55(1H,s),7.40(1H,d),7.15(1H,d), 5.05(1H,d),4.15(2H,q),3.65(1H,m),3.45(1H,m),2.22(1H,m),1.80(2H,m),1.60(1H,m),1.35(1H,m),1.15(3H,t).MS:325(MH+).
制備例45(2S)-1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸 標(biāo)題化合物通過(guò)與制備例3類(lèi)似的方法從(2S)-1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基-2-哌啶甲酸乙酯[參見(jiàn)制備例44]和1N氫氧化鋰水溶液制備,得到固體狀的(2S)-1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.80(1H,s),7.70(1H,d),7.30(1H,d),5.60(1H,bs),4.75(1H,bs),3.40(2H,m),2.20(1H,m),1.80-1.60(3H,m),1.50(1H,m),1.30(1H,m).MS:295(MH+).
制備例462-氯-1H-1,3-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯 將2-氯-1H-1,3-苯并咪唑(1.07g)加入到二碳酸二叔丁酯(1.83g)和4-二甲氨基吡啶(86mg)的乙腈(15ml)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，然后減壓蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用100∶0→90∶10(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫得到白色固體狀2-氯-1H-1,3-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.68g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.90(1H,m),7.35(1H,m),7.40(2H,m),1.80(9H,s).MS:253(MH+).
制備例472-[(2S)-2-[(芐氧基)羰基]-1-哌啶基]-1H-1,3-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物通過(guò)與制備例2類(lèi)似的方法從2-氯-1H-1,3-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯[參見(jiàn)制備例46]和(2S)-2-哌啶甲酸芐酯[參見(jiàn)J.A.C.S.(1996),118(7),1629-1644]制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用90∶10→80∶20(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度以5％的增量洗脫得到油狀的2-[(2S)-2-[(芐氧基)羰基]-1-哌啶基]-1H-1,3-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ:7.65(1H,d),7.45(1H,d),7.40(2H,s),7.25(5H,m),5.20(2H,s),4.70(1H,m),4.65(1H,m),3.60(1H,m),2.20(1H,m),2.05(1H,m),1.80-1.50(13H,m).MS:436(MH+).
制備例48(2S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]-2-哌啶甲酸 將10％w/w鈀碳(300mg)加入到2-[(2S)-2-[(芐氧基)羰基]-1-哌啶基]-1H-1,3-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(900mg)[參見(jiàn)制備例47]的乙醇(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在103.5kPa(15psi)下室溫氫化18小時(shí)。然后濾出催化劑并減壓蒸除溶劑得到白色泡沫狀(2S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]-2-哌啶甲酸(700mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.65(1H,d),7.35(1H,d),7.20(1H,t),7.10(1H,t),4.40(1H,m),3.50(2H,m),2.05(1H,d),1.90(1H,m),1.70-1.40(13H,m).
制備例491,3,4,12a-四氫吡啶并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-a][1,3]苯并咪唑-12(2H)-酮 標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例1類(lèi)似的方法從(2S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]-2-哌啶甲酸[參見(jiàn)制備例48]和(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基胺制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用70∶30→50∶50(體積比)己烷∶乙酸乙酯、然后是90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到白色固體狀1,3,4,12a-四氫吡啶并[1’,2’:3,4]咪唑并[1,2-a][1,3]苯并咪唑-12(2H)-酮。1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(1H,d),7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.10(1H,t),4.20(2H,m),3.20(1H,m),2.35(1H,d),2.05(1H,m),1.80(1H,d),1.70-1.50(3H,m).MS:227(MH+).
可以理解，本發(fā)明將要求保護(hù)如下內(nèi)容(ⅰ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物；(ⅱ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的制備方法；(ⅲ)含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物；(ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物用作藥物；(ⅴ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于治療神經(jīng)元變性的藥物中的用途；(ⅵ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于促進(jìn)神經(jīng)元再生和分枝的藥物中的用途；(ⅶ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于治療神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙如神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途；(ⅷ)如(ⅶ)中所述的用途，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙選自老年性癡呆(早老性癡呆)和其它癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、影響中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦干萎縮、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合征)、各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良、進(jìn)行性肌萎縮、進(jìn)行性延髓肌萎縮、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤(pán)綜合征、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、神經(jīng)叢疾病、胸腔出口綜合征、各種形式的外周神經(jīng)病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、面神經(jīng)麻痹、導(dǎo)致中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種形式的自身免疫相關(guān)性疾病(例如多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、格-巴二氏綜合征)、神經(jīng)系統(tǒng)的AIDS相關(guān)性疾病、氨苯砜抽搐、眼神經(jīng)的眼球和眼球后病變(例如視網(wǎng)膜病和眼球后神經(jīng)炎)、聽(tīng)力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病；(ⅸ)如(ⅷ)中所述的用途，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙是老年性癡呆(早老性癡呆)或其它的癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、外周神經(jīng)病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發(fā)性硬化或聽(tīng)力障礙例如耳鳴；(ⅹ)治療人類(lèi)患者神經(jīng)元變性的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進(jìn)行治療；(ⅹⅰ)促進(jìn)人類(lèi)患者神經(jīng)元再生和分枝的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進(jìn)行治療；(ⅹⅱ)治療人類(lèi)患者神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙如神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進(jìn)行治療；(ⅹⅲ)如(ⅹⅱ)中所述的方法，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙選自老年性癡呆(早老性癡呆)和其它癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、影響中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦干萎縮、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合征)、各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良、進(jìn)行性肌萎縮、進(jìn)行性延髓肌萎縮、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤(pán)綜合征、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、神經(jīng)叢疾病、胸腔出口綜合征、各種形式的外周神經(jīng)病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、面神經(jīng)麻痹、導(dǎo)致中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種形式的自身免疫相關(guān)性疾病(例如多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、格-巴二氏綜合征)、神經(jīng)系統(tǒng)的AIDS相關(guān)性疾病、氨苯砜抽搐、眼神經(jīng)的眼球和眼球后病變(例如視網(wǎng)膜病和眼球后神經(jīng)炎)、聽(tīng)力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病；(ⅹⅳ)如(ⅹⅲ)中所述的方法，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙是老年性癡呆(早老性癡呆)或其它的癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、外周神經(jīng)病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發(fā)性硬化或聽(tīng)力障礙例如耳鳴；和(ⅹⅴ)文中所描述的所有新中間體。(ⅹⅵ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于治療由于FKBP-12或FKBP-52缺乏或過(guò)度生成所引起之疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的化合物對(duì)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶FKBP-12顯示出抑制活性。特別是某些優(yōu)選的化合物，即實(shí)施例2、6、7、8、13a、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、30、35和41的化合物抑制FKBP-12酶的IC50值低于1200nM。實(shí)施例2的化合物抑制FKBP-52酶的IC50值為2790nM。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽 其中A是任意選擇性地被C1-C6烷基取代的直鏈C3-C5亞烷基；X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R是通過(guò)碳連接的4至6元非芳香性的含有1個(gè)氮雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和鏈烯基任意選擇性地被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代；R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、鹵素(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R6、C3-C7環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基-(C2-C4)亞烷基、C3-C7環(huán)烷基(C2-C4)烷氧基和-CO2(C1-C6烷基)；R5和R6彼此獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，或者當(dāng)它們合在一起時(shí)，表示直鏈的C3-C5亞烷基；“芳基”是指任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-CONR5R6、鹵素(C1-C6烷基)和-NR5R6的取代基取代的苯基；“het”是指含有1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5或6元單環(huán)或8、9或10元二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵素(C1-C6烷基)、苯基和-NR5R6的取代基所取代。
2．權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ⅠA)的立體化學(xué)結(jié)構(gòu) 其中R、R1、R2、R3、R4、A、X和Y如權(quán)利要求1中的式(Ⅰ)化合物所定義。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是1,4-亞丁基。
4．權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是O、S或NH。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中X是O或NH。
6．權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是O或NH。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中Y是NH。
8．權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和鏈烯基任意選擇性地被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自G3-C7環(huán)烷基、芳基、bet、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代。
9．權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、het、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(het)的取代基所取代，所述烷基任意選擇性地被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基和-CONR5R6的取代基所取代。
10．權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯并吡唑-6-基羰基、環(huán)丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-氯喹啉-3-基)甲基、喹啉-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基)乙基、(2-氟吡啶-4-基)甲基、苯氧基甲基、芐氧基甲基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基羰基)苯基甲基的取代基所取代。
11．權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R是任意選擇性取代的3-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基。
12．權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中的芳基是任意選擇性地被CONR5R6取代的苯基。
13．權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中的“het”基團(tuán)是吡啶基、咪唑基、三唑基、喹啉基或苯并吡唑基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氟、氯、苯基和哌啶子基的取代基所取代。
14．權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地選自H、鹵素(C1-C6)烷基和鹵素。
15．權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地選自H、氟、氯、溴和三氟甲基。
16．權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物中的下式基團(tuán) 是1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基或6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基。
17．權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，A是1,4-亞丁基；X是O或NH；Y是NH；R是3-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯并吡唑-6-基羰基、環(huán)丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-氯喹啉-3-基)甲基、喹啉-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基)乙基、(2-氟吡啶-4-基)甲基、苯氧基甲基、芐氧基甲基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基羰基)苯基甲基的取代基所取代。
18．前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，其選自(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[3-(氨基羰基)苯基甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(2-氯喹啉-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[1-(喹啉-4-基)乙基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[喹啉-2-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-苯基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[4-甲氧基喹啉-2-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-哌啶子基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-氯喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[1H-苯并吡唑-6-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-1-(6-溴-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(1-芐基-3-哌啶基)-2-哌啶甲酰胺；(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N2-(3R,5S)-5-[(芐氧基)甲基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽；和1-(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)-N2-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲酰胺。
19．含有權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
20．權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物用作藥物。
21．權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于治療神經(jīng)元變性的藥物中的用途。
22．權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于促進(jìn)神經(jīng)元再生和分枝的藥物中的用途。
23．權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產(chǎn)用于治療神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙如神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
24．權(quán)利要求23所述的用途，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙選自老年性癡呆(早老性癡呆)和其它癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、影響中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦干萎縮、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)綜合征)、各種形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良、進(jìn)行性肌萎縮、進(jìn)行性延髓肌萎縮、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤(pán)綜合征、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、神經(jīng)叢疾病、胸腔出口綜合征、各種形式的外周神經(jīng)病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、面神經(jīng)麻痹、導(dǎo)致中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的各種形式的自身免疫相關(guān)性疾病(例如多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、格-巴二氏綜合征)、神經(jīng)系統(tǒng)的AIDS相關(guān)性疾病、氨苯砜抽搐、眼神經(jīng)的眼球和眼球后病變(例如視網(wǎng)膜病和眼球后神經(jīng)炎)、聽(tīng)力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病。
25．權(quán)利要求23所述的用途，其中的神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙是老年性癡呆(早老性癡呆)或其它的癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈病、與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)缺陷、對(duì)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如脊髓)的物理或創(chuàng)傷性損傷、外周神經(jīng)病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發(fā)性硬化或聽(tīng)力障礙例如耳鳴。
26．治療人類(lèi)患者神經(jīng)元變性的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進(jìn)行治療。
27．促進(jìn)人類(lèi)患者神經(jīng)元再生和分枝的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進(jìn)行治療。
28．治療人類(lèi)患者神經(jīng)病學(xué)疾病或障礙如神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進(jìn)行治療。
29．權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法 其中X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；A是任意選擇性地被C1-C6烷基取代的直鏈C3-C5亞烷基；Y是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R是通過(guò)碳連接的4至6元非芳香性的含有1個(gè)氮雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和鏈烯基任意選擇性地被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自C3-C7環(huán)烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代；R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、鹵素(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R6、C3-C7環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基-(C2-C4)亞烷基、C3-C7環(huán)烷基(C2-C4)烷氧基和-CO2(C1-C6烷基)；R5和R6彼此獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，或者當(dāng)它們合在一起時(shí)，表示直鏈的C3-C5亞烷基；“芳基”是指任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-CONR5R6、鹵素(C1-C6烷基)和-NR5R6的取代基取代的苯基；和“het”是指含有1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5或6元單環(huán)或8、9或10元二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)任意選擇性地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵素(C1-C6烷基)、苯基和-NR5R6的取代基所取代，該方法包括(a)將通式(Ⅱ)的化合物進(jìn)行脫水偶聯(lián) 其中X是O或S,R1、R2、R3和R4如該權(quán)利要求中前面所定義；或者(b)將通式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)的化合物 其中X是NH或N(C1-C6烷基)，R1、R2、R3、R4和A如該權(quán)利要求中前面所定義，與式(Ⅲ)的化合物進(jìn)行加成反應(yīng)H-Y-R(Ⅲ)，其中R和Y如該權(quán)利要求中前面所定義，其中，式(Ⅰ)的化合物可任意選擇性地形成所需化合物的可藥用或可獸藥用的鹽或其可藥用或可獸藥用的溶劑化物。
30．權(quán)利要求29所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括，將式(Ⅴ)化合物 其中A如權(quán)利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，R7是C1-C4烷基或芐基，與通式(Ⅵ)的化合物 其中X是O或S,R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，L’是適宜的離去基，進(jìn)行N-取代反應(yīng)以形成式(Ⅶ)的化合物 其中A、X、R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，然后可將其通過(guò)堿水解轉(zhuǎn)變成式(Ⅱ)的化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如該權(quán)利要求中前面所定義，然后可將所述式(Ⅱ)的化合物通過(guò)權(quán)利要求29的方法轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)的化合物。
31．通式(Ⅱ)的化合物 其中X是O或S,R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求29中所定義。
32．通式(Ⅶ)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和A如權(quán)利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，X是O或S，其中的R7是C1-C4烷基或芐基。
33．權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括，將通式(Ⅹ)的化合物 其中A如權(quán)利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，R9是C1-C4烷基或芐基，與通式(Ⅸ)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，R8是C1-C4烷基或芐基，L2是適宜的離去基，進(jìn)行N-取代反應(yīng)以形成式(Ⅺ)的化合物 其中A、R1、R2、R3、R4、R8和R9如該權(quán)利要求中前面所定義，然后可以通過(guò)酯裂解將其轉(zhuǎn)變成式(Ⅻ)的化合物 其中A、R1、R2、R3、R4和R8如該權(quán)利要求中前面所定義，然后將其通過(guò)環(huán)化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和A如該權(quán)利要求中前面所定義，所述式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)的化合物可以通過(guò)權(quán)利要求29中所述的方法轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)化合物。
34．通式(Ⅸ)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，R8是C1-C4烷基或芐基，L2是適宜的離去基。
35．式(Ⅺ)的化合物 其中A、R1、R2、R3、R4、R8和R9如權(quán)利要求33所定義。
36．式(Ⅻ)的化合物 其中A、R1、R2、R3、R4和R8如權(quán)利要求33所定義。
37．式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)化合物 其中R1、R2、R3、R4和A如權(quán)利要求33所定義。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中A是任意選擇性地被C
文檔編號(hào)A61P43/00GK1310718SQ99808997
公開(kāi)日2001年8月29日 申請(qǐng)日期1999年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月21日
發(fā)明者M·I·科普, M·J·帕爾梅, M·A·桑納, M·J·威思斯 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司