專利名稱：新型緩釋口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控釋口服藥物組合物且更具體地說(shuō)是涉及一種在給藥時(shí)以定時(shí)方式釋放活性劑的單位劑型。
可以配制控釋制劑，同時(shí)要考慮到下列方面a)直到釋放活性劑為止的時(shí)間(延滯時(shí)間或延緩時(shí)間)；b)活性劑的釋放速率(快或慢)；c)活性劑釋放的期限(長(zhǎng)或短)。
在體外標(biāo)準(zhǔn)溶解試驗(yàn)中，例如，在水中或如果需要在體液，例如，人工胃液中可以觀察到這些方面。
幾乎還沒有公開過有關(guān)準(zhǔn)許以預(yù)定時(shí)間釋放單一或重復(fù)劑量活性劑的可靠定時(shí)釋放的制劑。存在對(duì)這類商業(yè)上可接受制劑的需求。
經(jīng)過大量試驗(yàn)后，目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以生產(chǎn)能夠按照特定的時(shí)間，即，以延緩時(shí)間或延滯時(shí)間釋放藥物活性劑或活性劑混合物的藥物組合物，例如，基本上與存在于胃腸環(huán)境中的離子濃度和類型，例如，氫離子和羥基離子無(wú)關(guān)，即，與pH、磷酸根離子無(wú)關(guān)，也與進(jìn)入周圍體液中的酶無(wú)關(guān)。
在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包括含有第一種活性劑劑量的第一組分，其中在與水(或體液)接觸時(shí)所述劑量的70-95％在3-4小時(shí)內(nèi)釋放；和含有第二種活性劑劑量、水溶性滲透誘導(dǎo)劑和水溶脹性賦形劑的第二組分，所述的第二組分帶有透水(或體液)性包衣層，在透水應(yīng)用中，該包衣層在一定的延緩時(shí)間后因可溶脹的賦形劑的溶脹而破裂并(按照預(yù)定時(shí)間)釋放所述的活性劑(在下文中也稱作本發(fā)明的藥物組合物)。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包括含有活性劑的第一組分，其中在第一組分中的所述活性劑的70-95％在水中在3-4小時(shí)內(nèi)釋放；和含有活性劑、水溶性滲透誘導(dǎo)劑和水溶脹性賦形劑的第二組分，所述的第二組分帶有包衣層，在透過含水液體時(shí)，該包衣層在一定期限后因可溶脹的賦形劑的溶脹而破裂并以預(yù)定時(shí)間釋放所述的活性劑。
所謂在“3-4小時(shí)內(nèi)”指的是在3-4小時(shí)的期限結(jié)束時(shí)已經(jīng)釋放了規(guī)定劑量的活性劑，例如，＞80％或＞85％。
所述的活性劑可以是單一的活性劑或可以是一種混合物。該活性劑的第一種和第二種劑量可以相同或各劑量可以不同。優(yōu)選活性劑是相同的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，第二組分的包衣層是一種薄膜，例如，半透膜。可溶脹的賦形劑在有水或體液存在的情況下溶脹，其中所述的水或體液可透過包衣層并在第二組分內(nèi)產(chǎn)生機(jī)械壓力，由此使包衣層破碎或破裂和系統(tǒng)開放，例如，類似于盒蓋。此外，可溶脹的賦形劑可以起將水吸入第二組分中的滲透劑的作用。包衣層的厚度是控制時(shí)間延緩的參數(shù)之一，而包衣層較厚可導(dǎo)致延緩時(shí)間更長(zhǎng)。
顯然術(shù)語(yǔ)“破裂”優(yōu)選指的是破壞但也可以指快速(例如30分鐘內(nèi)或少于30分鐘)溶解或消失或改變其特性以使活性劑溢出的任意薄膜系統(tǒng)。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種控釋制劑，例如，在延滯時(shí)間后釋放活性劑劑量的第二組分，其中活性劑在攝取后6-12小時(shí)，例如，8小時(shí)釋放。
可以給第二組分包兩層薄膜衣。第一層膜直接與第二組分接觸且優(yōu)選是一種半透膜。第二層膜可以是一種半透性的(例如，使例如水或活性劑沿一個(gè)方向通過)或透過性的。在本實(shí)施方案中所用的薄膜可以比一層薄膜實(shí)施方案中所用的薄膜薄例如2-5倍。如果需要，這樣的組成可以為這類具有良好釋放第二種劑量活性劑特性的第二組分提供更長(zhǎng)的延緩時(shí)間。它可以進(jìn)一步產(chǎn)生某些優(yōu)點(diǎn)，例如，減少所用包衣層的量。
所謂“第一組分”指的是當(dāng)使所述的第一組分與水或體液接觸時(shí)能夠立即釋放或以受控方式，例如，緩釋方式釋放第一種治療有效劑量的活性劑的成分。
所謂“第二組分”指的是當(dāng)使所述的第二組分與水或體液接觸時(shí)能夠立即釋放或以受控方式，例如，緩釋方式釋放第二種治療有效劑量的活性劑的成分。
所謂“半透膜”指的是適合于使水(或體液)透入含有活性劑的藥芯的膜，所述的藥芯包裹有所述的膜并可阻止溶解的活性劑溢出藥芯。
除非另有說(shuō)明，所謂“薄膜”、“薄膜包衣”或“膜”指的是施用在藥芯成分，例如，第一或第二組分上的包衣層。
所謂“延緩時(shí)間或延滯時(shí)間”指的是組合物的給藥與活性劑的有效劑量從第一或第二組分中釋放之間的期限。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解通過改變下列條件可以獲得不同的血漿分布，例如-第一和/或第二組分的組成，例如，賦形劑和/或活性劑的性質(zhì)和用量；-延緩時(shí)間；-半透性和/或非半透性膜的類型；-活性劑開始釋放的速度和特性(例如快、慢、指數(shù)、對(duì)數(shù)、線性)，它可以取決于所述膜破裂的速度。
可以將本發(fā)明的組合物用于給予各種各樣的活性劑。
例如，本發(fā)明的組合物既適合于水溶性也適合于不溶于水的固體藥物活性組分，它們可以是無(wú)機(jī)或特別是有機(jī)活性物質(zhì)且可以將本發(fā)明的組合物根據(jù)其適應(yīng)癥而用作B.Helwing(ModerneArzneimittel)1980所述的止痛藥；解熱藥；抗風(fēng)濕藥；鎮(zhèn)靜藥；安眠藥；抗癲癇藥；抑制劑和刺激劑；麻醉藥；精神抑制止痛藥；抗組胺藥；抗高血壓藥；抗凝藥；抗血栓形成藥；精神病藥物；精神抑制藥；化療劑，例如抗菌素、磺胺類、抗結(jié)核藥(結(jié)核菌抑制藥)或抗局部感染的化療劑；利尿藥、解痙藥、心血管藥，例如擬交感神經(jīng)藥、抗高血壓藥；心血管刺激劑，例如強(qiáng)心苷類和洋地黃類藥物；非腸道糖治療藥；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的興奮劑；老年病的藥物；(紋狀肌的)張力松解藥；抗帕金森病藥；細(xì)胞抑制劑；免疫抑制劑；補(bǔ)藥和維生素類。
可以使用青霉素、四環(huán)素、金霉素、桿菌肽、制霉素、鏈霉素、新霉素、多鏈絲霉素、短桿菌肽、土霉素、氯霉素、紅霉素、利福平、頭孢唑啉、頭孢西丁、頭孢磺吡芐、頭孢噻乙胺唑和頭孢西丁作為抗菌素；且可以將作為化療劑的磺胺二甲嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺異噁唑用作本發(fā)明中出現(xiàn)的固體活性組分。此外，例如可以使用水合氯醛、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、可待因和二乙溴乙酰脲作為鎮(zhèn)靜藥和安眠藥；且可以使用洋地黃毒苷和地高辛作為強(qiáng)心苷類和洋地黃類；且可以將作為擬交感神經(jīng)藥的腎上腺素用作水溶性形式或不溶于水形式的固體活性物質(zhì)。
特別地，可以將解熱藥、止痛藥和抗風(fēng)濕藥用作本發(fā)明中出現(xiàn)的合適的水溶性形式或不溶于水形式的固體活性組分，例如異丙安替比林、氨基比林、阿司匹林(ASA)、安替比林、甲基煙胺比林、甲磺比林、硫安替比林、非那西丁、鎮(zhèn)痛新、乳酰乙氧苯胺、對(duì)乙酰氨基酚、奎寧、氟芬那酸、甲滅酸、鄰甲氯滅酸、甲氯滅酸、尼氟滅酸、氯胺煙酸、氟胺煙酸、布洛芬、噻芬甲酰布洛芬、酮基布洛芬、非諾洛芬、吡洛布洛芬、雙氯酚酸鈉、異丁苯乙酸、丙哚乙酸、萘普生、環(huán)洛芬、托耳米丁、氯苯吡咯酸、苯噻丙酸、噁丙嗪、氯苯噻唑乙酸、雙苯噻酸、環(huán)氯茚酸、氯環(huán)苯乙酸、非諾洛芬、氟比洛芬、卡布洛芬、舒林酸、吲哚拉新、芬布芬、依托度酸、布替布芬。
更為有利的是，可以將精神藥物用作本發(fā)明中出現(xiàn)的固體活性組分，例如水溶性形式或不溶于水形式的精神抑制藥、抗抑郁藥、抗抑郁藥、thymerethical藥和安定藥，諸如甲硫噠嗪、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪、氧丙咪嗪、奧匹哌醇、阿米替林、去甲替林、利血平、丙嗪、氯丙嗪、三氟丙嗪、甲氧丙嗪、異丁嗪、雙乙嗪、異丙嗪、氨丙嗪、甲哌啶嗪、嗶哌嗎嗪和麥普替林。
此外，可以將諸如氧烯洛爾和美多洛爾這樣的抗高血壓藥用作本發(fā)明中的固體活性組分。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的組合物用于給予Rivastigmine(Exelon_)，它可用于治療患有輕度至中等嚴(yán)重程度的阿爾茨海默型癡呆、也稱作阿爾茨海默病的患者。
可以將Rivastigmine作為單位劑型，例如，快速釋放膠囊中的酒石酸氫鹽(hta)的形式給藥，劑量為0.5mg-6mg，每天兩次。
幾乎還沒有有關(guān)Rivastigmine在人體中的生物藥物特性的詳細(xì)公開報(bào)導(dǎo)。它可快速而完全地被吸收。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它主要通過經(jīng)酯酶，例如，乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶水解而代謝并具有1小時(shí)的血漿半衰期。它可以進(jìn)行預(yù)先全身性和全身性代謝。目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以生產(chǎn)具有有利特性，例如，較好耐受性的Rivastigmine緩釋制劑。在禁食小獵犬中可以進(jìn)行合適的試驗(yàn)。
根據(jù)本發(fā)明，可以使用Rivastigmine的游離堿或其藥物上可接受的鹽的形式。優(yōu)選使用酒石酸氫鹽(hta)。
本發(fā)明的組合物對(duì)每天必須服用一次以上，例如，按規(guī)定次數(shù)服用活性劑的患者要求，例如，制備每天一次的口服藥物劑型，使得治療簡(jiǎn)化。由于使用這類組合物，例如使用Rivastigmine，所以可以改善耐受性，且這可以使起始劑量較高而劑量滴定步驟減少。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種含有Rivastigmine以便在口服給藥的應(yīng)用中僅在6小時(shí)后釋放治療有效劑量的Rivastigmine的藥物組合物(下文也稱作本發(fā)明的藥物組合物)。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種能夠在給藥時(shí)以口服給藥時(shí)的不同間隔釋放兩次治療有效劑量的Rivastigmine的藥物組合物(下文也稱作本發(fā)明的藥物組合物)。
在本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物中，第一種治療有效劑量的Rivastigmine在攝取3-4小時(shí)內(nèi)釋放且隨后第二種治療有效劑量的Rivastigmine在攝取后6-12小時(shí)，優(yōu)選8-10小時(shí)內(nèi)釋放。
例如，通過任意常規(guī)方法可以生產(chǎn)第一組分以便提供所需的控釋特性?？梢灾瞥晒腆w劑型，例如，片劑(例如骨架片)、包衣顆粒(例如non-pareilles)或丸粒(例如包衣丸粒)。
在所述第一組分的一個(gè)實(shí)施方案中，將活性劑混入與水接觸時(shí)形成凝膠物質(zhì)的親水性物質(zhì)中，例如，該活性劑在例如控釋片劑形式(例如骨架片)的第一組分中所含的比例為10-50重量％、例如15-45重量％。
可以使用通常用于片劑的親水性膠凝物質(zhì)且可以參見有關(guān)合適物質(zhì)的大量文獻(xiàn)，特別是參見Fiedler的“藥物賦形劑手冊(cè)(Lexicon derHilfstoffe)”第4版，ECV Aulendorf 1996和“藥物賦形劑手冊(cè)(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”Wade和Weller編輯(1994)，將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
可以用于第一組分的優(yōu)選的親水性膠凝物質(zhì)包括一種或多種天然、部分或全部合成的陰離子型或優(yōu)選是非離子型親水性樹膠；修飾的纖維素物質(zhì)或蛋白質(zhì)含水物質(zhì)諸如，例如，阿拉伯樹膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、瓊脂、peptin、角叉菜、可溶性和不溶性藻酸鹽、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧基聚亞甲基、明膠。優(yōu)選的是包括甲基纖維素、羥丙基纖維素且特別是羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉在內(nèi)的纖維素。
可以用于第一組分的特別優(yōu)選的親水性膠凝物質(zhì)包括高粘度親水性可溶脹的物質(zhì)，例如具有10,000-200,000mPa-s粘度范圍、例如50,000-150,000mPa-s、例如100,000mPa-s的物質(zhì)。可以使用的優(yōu)選的可溶脹的物質(zhì)是羥丙基甲基纖維素，例如，Methocel、例如K100M(在20℃下的100,000mPa-s/2％水溶液)，它的甲氧基的含量為例如15-30％、例如19-24％；而羥丙基的含量為例如5-15％、例如7-12％?？梢匀纭八幬镔x形劑手冊(cè)”Wade和Weller編輯(1994)中公開的方法來(lái)制備具有不同粘度的可溶脹的物質(zhì)。
所述制劑中親水性膠凝物質(zhì)的重量份兒可以在10-50％、例如25-50％、優(yōu)選40％。
所述第一組分可以包括3-20％、例如5-15％、例如6-13重量％的活性劑，例如Rivastigmine酒石酸鹽(hta)。
還可以便利地將至少一種作為片劑稀釋劑的其它可溶性或不溶性藥物賦形劑混入第一組分，所述的藥物賦形劑諸如硫酸鈣、磷酸鈣、乳糖、甘露糖醇、蔗糖。例如，可以混入的顆粒粉和/或細(xì)粉形式的微晶纖維素例如10-50％。例如，微晶纖維素細(xì)粉在第一組分中的含量在20-50重量％的范圍、例如30-40重量％的范圍且微晶纖維素顆粒粉在第一組分中的含量在10-40重量％的范圍、例如20-30重量％的范圍。
在第一組分中可以含有0.1-1重量％的至少一種助流劑，例如，分散的二氧化硅、滑石且在第一組分中還可以含有0.1-1重量％、優(yōu)選0.5重量％的至少一種片劑潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇。
例如，在這個(gè)具體的實(shí)施方案中，第一組分可以在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中具有下列活性劑(例如Rivastigmine)的釋放特性時(shí)間(分鐘) 量(百分比)30 28-3560 40-5512058-7518070-9024080-9530088-98360＞92在第一組分的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將活性劑混入含有擴(kuò)散包衣層的包衣顆粒中。采用這種包衣層可以使活性劑受控釋放?？梢允褂梅奖阌糜诎轮苿┑陌轮鷦?。這些包衣層中可以進(jìn)一步包括粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑或稀釋劑、表面活性劑等。特別可以提及的崩解劑是CMC-Ca、CMC-Na、交聯(lián)PVP(交聯(lián)聚烯吡酮、聚烯吡酮XL的聚烯吡酮)、藻酸、藻酸鈉和瓜耳膠，最優(yōu)選的是交聯(lián)PVP、交聯(lián)聚烯吡酮、交聯(lián)CMC和Ac-Di-Sol。
作為可以用于這些包衣層中的粘合劑，特別可以提及的是多糖類，例如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、羥丙基甲基纖維素，例如，注冊(cè)商標(biāo)為Avicel_、Filtrak_、Heweten_或Pharmacel_的已知產(chǎn)品。
可以用于第一組分的優(yōu)選的藥芯是惰性和水溶性的。一般直徑約為0.5-1.5毫米。
例如，可以用于第一組分的包衣層中可以包括例如可用作薄膜的纖維素衍生物?？梢允褂闷胀ǖ睦w維素包衣層且參見有關(guān)合適的控制擴(kuò)散物質(zhì)的大量文獻(xiàn)。
作為用于第一組分的優(yōu)選的纖維素包衣層，可以使用含有乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(下文稱作HPMC)的包衣層。
乙基纖維素優(yōu)選具有10,000-15,000,000、例如50,000-1,000,000、例如75,000-80,000道爾頓的分子量。優(yōu)選被約2-3個(gè)乙氧基/單位糖所取代的纖維素。優(yōu)選它具有44-51％的乙氧基含量。
實(shí)施例中所用的乙基纖維素優(yōu)選是乙基纖維素N10 BrandAqualon_N10(商購(gòu)自Dow Chemicals Company)。
羥丙基甲基纖維素優(yōu)選具有1-10cps、例如2-8cps的粘度。優(yōu)選它具有10,000-1,500,000道爾頓、例如100,000-1,000,000道爾頓、例如300,000-800,000道爾頓的分子量。優(yōu)選被乙基和羥丙基取代的纖維素。
優(yōu)選羥丙基甲基纖維素具有3cps或5cps的粘度。
顆粒可以含有擴(kuò)散包衣層，它優(yōu)選包括15∶1-1∶1、9∶1-1∶l、例如8∶1-2∶1、例如7∶1-3∶1比例的乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
顆粒可以含有優(yōu)選包括羥丙基甲基纖維素的藥物(活性劑)包衣層。藥物包衣層可以含有約50-90重量％的所述活性劑(例如Rivastigmine)、例如50-80重量％的Rivastigmine。例如，藥物的量占藥芯的3-15％。
一般來(lái)說(shuō)，藥物包衣層與擴(kuò)散包衣層之比為3∶1-1∶1。
如果需要，在擴(kuò)散包衣層與藥物包衣層之間可以存在一種保護(hù)性包衣層。它可以包括羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素1。保護(hù)性包衣層/擴(kuò)散包衣層之比可以為例如1∶1-1∶10、例如1∶2-1∶8。
在薄膜包衣層中可以含有例如10-70重量％的硅石。
例如，在這個(gè)具體的實(shí)施方案中，第一組分可以在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中具有一種或多種，例如，所有下列活性劑(例如Rivastigmine)的釋放特性時(shí)間(分鐘) 量(百分比)30 25-4060 45-65120 65-85180 75-95240 75-96300 85-97360 87-98420 90-98480 90-99作為另一個(gè)實(shí)例，在這個(gè)具體的實(shí)施方案中，第一組分可以在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中具有下列活性劑(例如Rivastigmine)的釋放特性時(shí)間(分鐘) 量(百分比)30 5-2560 25-45120 50-70180 65-80240 70-90
300 75-95360 80-90420 85-95480 85-95在第一組分的另一個(gè)實(shí)施方案中，將活性劑混入丸粒、例如擠壓的丸粒，可以如上所述用擴(kuò)散包衣層給該丸粒包衣。該丸?？梢院信c顆粒相同形式的活性劑，例如，Rivastigmine。它可以進(jìn)一步含有如上所述的粘合劑和如硫酸鈣、磷酸鈣、乳糖、甘露糖醇或蔗糖這樣的稀釋劑。
例如，在這個(gè)具體的實(shí)施方案中，第一組分可以在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中具有一種或多種，例如，所有下列活性劑(例如Rivastigmine)的釋放特性時(shí)間(分鐘) 量(百分比)30 1-4060 10-60120 40-80180 60-90240 65-95300 70-99360 75-99420 ＞80它可以優(yōu)選具有下列釋放特性時(shí)間(分鐘)量(百分比)30 1-860 15-25120 45-70180 75-90240 92-95
300 95-98360 97-99420 ＞99本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種控釋口服藥物組合物，它包括治療有效劑量的Rivastigmine和藥物上可接受的賦形劑，例如，第一組分(下文也稱作本發(fā)明的藥物組合物)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種控釋口服藥物組合物，它包括治療有效劑量的Rivastigmine，其中在應(yīng)用中50-95％、例如50-80％、60-90％、70-95％的Rivastigmine在3小時(shí)內(nèi)釋放在水或體液，例如，人工胃液中(下文也稱作本發(fā)明的藥物組合物)。
可以精確測(cè)定第二組分的延緩時(shí)間，例如通過藥芯中水溶性賦形劑的類型和用量；通過透水性和第二組分上包裹的薄膜的數(shù)目；通過薄膜的機(jī)械強(qiáng)度，即，彈性和撕裂強(qiáng)度；通過混入藥芯的可溶脹的賦形劑的類型和用量。
用于第二組分的合適的包衣層可以是半透膜，它適于在應(yīng)用中使水(在胃腸液應(yīng)用中)透入藥芯并阻止溶解的活性劑溢出藥芯。
以可由膜的組成控制的速率使水通過半透膜吸入。透入藥芯的水溶解至少部分活性劑。由此產(chǎn)生滲透壓。該壓力越大，則進(jìn)入溶液的分子或離子越多，直到在正常情況下產(chǎn)生飽和溶液為止。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在被水或體液透過時(shí)，可以由活性劑，例如，Rivastigmine自身產(chǎn)生滲透壓，結(jié)果是它還可誘發(fā)可溶脹的賦形劑溶脹。然而，可以添加溶于水的載體以便產(chǎn)生必要的滲透壓。以這種方式，可以達(dá)到用于誘導(dǎo)第二組分中起作用組分所必需的滲透壓，以這樣一種方式使得進(jìn)入以便平衡滲透梯度的體液產(chǎn)生可溶脹的賦形劑(崩解劑)所需的溶脹且在一定的延緩時(shí)間后薄膜包衣層的破碎或破裂使得活性劑釋放。通過在片劑藥芯中添加水溶性載體或不添加它們，可以產(chǎn)生幾乎是pH-非依賴性形式的第二組分，即，與氫離子或羥基離子的濃度無(wú)關(guān)和/或與其它離子諸如磷酸根離子，和例如食道中的酶無(wú)關(guān)。
用于薄膜層的合適的半透膜包括在文獻(xiàn)中，例如在美國(guó)專利3 916899和3 977 404中所述的半透膜，它們適合于水(體液)通過而不適合于溶解的活性劑通過且由此適合于產(chǎn)生滲透作用。例如，可以使用人工生產(chǎn)的膜，它們由乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸瓊脂、乙酸直鏈淀粉、乙酸乙基氨基甲酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸甲基氨基甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸二甲氨基乙酸纖維素、乙酸乙基碳酸纖維素、乙酸氯乙酸纖維素、乙酸乙基草酸纖維素、乙酸甲磺酸纖維素、乙酸丁磺酸纖維素、纖維素醚、乙酸丙酸纖維素、乙酸二乙氨基乙酸纖維素、乙酸辛酸纖維素、乙酸月桂酸纖維素、甲基纖維素、乙酸-對(duì)甲苯磺酸纖維素、羥化乙烯乙酸乙基酯、乙酸丁酸纖維素和其它乙酸纖維素衍生物。其它合適的半透膜還有羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧化物、烯化氧和烷基縮水甘油醚的共聚物、聚乙二醇類或聚乳酸衍生物及其另外的衍生物。此外，還可以使用，例如不溶于水的丙烯酸酯類的混合物，例如，丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
一般來(lái)說(shuō)，從文獻(xiàn)中獲悉且具有透水特性的所有半透膜都適合于生產(chǎn)用于第二組分的薄膜。
可以在流化床、包衣鍋中用含有例如所需厚度的半透膜給例如片劑、例如壓制的片劑、藥芯顆?；蛲枇０禄蚴褂美鐗浩瑱C(jī)進(jìn)行包衣(干燥包衣片)。
例如，還可以使第二組分包含在含有活性劑，例如，Rivastigmine、可溶脹的賦形劑、可選擇的水溶性載體和其它賦形劑諸如潤(rùn)滑劑和粉末形式的緩釋劑的膠囊，例如，明膠膠囊中且用作為薄膜的半透膜給它包衣。
可以用作第二組分的第二種包衣層的合適的薄膜包括如文獻(xiàn)中所述的可以透過或半透過水或體液的膜，例如，緩釋膜。可以與第一種薄膜相同的方式施用此第二種薄膜包衣層。
用于第二組分的優(yōu)選的第二種薄膜包衣層包括乙基纖維素，例如，Ethylcellulose Brand Aqualon_N10(商購(gòu)自Dow ChemicalsConmpany)。例如，可以通過噴涂含有15∶1-1∶1、例如9∶1-1∶例如1、8∶1-2∶1、例如7∶1-3∶1重量比的乙基纖維素和HPMC 5cps溶液來(lái)施用它。
乙基纖維素優(yōu)選具有10,000-15,000,000、例如50,000-1,000,000、例如75,000-80,000道爾頓的分子量。優(yōu)選被約2-3個(gè)乙氧基/單位糖所取代的纖維素。優(yōu)選它具有44-51％的乙氧基含量。
羥丙基甲基纖維素優(yōu)選具有1-10cps、例如2-8cps、優(yōu)選3cps-5cps的粘度。優(yōu)選它具有10,000-1,500,000道爾頓、例如100,000-1,000,000道爾頓、例如300,000-800,000道爾頓的分子量。優(yōu)選被乙基和羥丙基取代的纖維素。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用在第二組分上的第一種薄膜與第二種薄膜之間的重量比為20∶1-1∶5、例如15∶1-1∶1、例如10∶1-2∶1。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于第二組分的薄膜厚度在50-800微米(μm)的范圍、例如100-600μm。對(duì)于具有一層薄膜的第二組分來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的厚度在300-500μm的范圍、例如350-400μm。對(duì)于具有兩層薄膜的第二組分來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的厚度在100-300μm的范圍、例如150-200μm。
第二組分(不包括將破裂的薄膜包衣層)中賦形劑和活性劑的性質(zhì)和用量可以與第一組分相同或不同。
用于第二組分的合適的可溶脹的賦形劑或崩解劑可以是在與含水液體接觸時(shí)可快速溶脹的惰性物質(zhì)，例如藻酸和衍生物；瓜耳-瓜耳；諸如微晶纖維素或微細(xì)纖維素、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、修飾淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、膠體二氧化硅、含有環(huán)氧乙烷的高分子量聚合物、膨潤(rùn)土、V字膠、蒙脫石、檸檬干果、木聚糖這樣的纖維素以及諸如膽酪胺這樣的陽(yáng)離子和陰離子型交換劑。
可用于在第二組分中產(chǎn)生或誘導(dǎo)溶脹過程中的滲透作用的另外的賦形劑是水溶性載體(誘導(dǎo)滲透作用的物質(zhì))，例如，不刺激胃或腸粘膜的物質(zhì)，例如無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽諸如氯化鈉、磷酸氫鈉、硝酸鈉和乙酸鈉或諸如酒石酸、檸檬酸或琥珀酸這樣的酸類以及糖類，特別是例如甘露糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖和具有不同分子量的右旋糖化合物。載體用量的變化可以從所用Rivastigmine量的幾分之一至許多倍。
可以用于第二組分的另一種可選擇的賦形劑-潤(rùn)滑劑可以是例如硬脂酸鎂、硅氣凝膠、滑石、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇(PEG)。
用于第二組分的可選擇的添加劑可以是例如抗氧化劑，例如α-生育酚或丁基化羥基甲苯(BHT)。
在用于第二組分的薄膜包衣層中的可選擇的添加劑可以是，例如，色素諸如有色氧化鐵或二氧化鈦和/或調(diào)味劑，例如，增甜劑，例如，糖精、環(huán)己烷氨基磺酸鈉或糖。
優(yōu)選的第二組分包括，例如(重量％)藥芯Rivastigmine hta0.5-25％氯化鈉 10-35％Avicel PH 102 5-25％PVPP-XL 20-70％α-生育酚 0.01-5％Aerosil 200 1-15％硬脂酸鎂0.1-5％第一包衣層乙酸纖維素 1-20％HPMC0.1-1％第二包衣層乙基纖維素0.5-10％HPMC0.1-2％本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種包括用兩層薄膜包衣的藥芯的藥物組合物，第一層內(nèi)膜對(duì)于水或體液來(lái)說(shuō)是直接施用在所述藥芯上并含有乙酸纖維素，例如，乙酸纖維素E320或398-10的半透性薄膜，第二層外膜是可透過水或體液的含有乙基纖維素，例如，乙基纖維素N10的薄膜。
例如，包括活性劑，例如，Rivastigmine和賦形劑的上述藥芯可以是通常在蓋侖制劑中應(yīng)用的壓制的片劑、膠囊和藥丸且可以通過公知的方法來(lái)生產(chǎn)。例如，通過將活性劑崩解劑和可選擇的其它賦形劑諸如載體、潤(rùn)滑劑和如果需要還有所需的緩釋賦形劑混合可以生產(chǎn)片劑。例如，使用公知用于制備例如圓形和棒形壓片和藥丸的壓片機(jī)來(lái)生產(chǎn)壓制的片劑和藥丸且使用公知膠囊填充機(jī)來(lái)填充膠囊。
所用的緩釋賦形劑可以是基本上不溶于水的賦形劑或其混合物，例如，脂類、特別是脂肪醇類；例如鯨蠟醇、十八烷醇和鯨蠟硬脂醇；甘油酯類，例如，單硬脂酸甘油酯或植物油的單、二和三甘油酯類的混合物；氫化油類諸如氫化蓖麻油或氫化棉子油；蠟類，例如蜂蠟或巴西棕櫚蠟；固體烴類，例如石蠟或地蠟；脂肪酸類，例如硬脂酸；某些纖維素衍生物，例如乙基纖維素或乙?；w維素；諸如聚烯烴類這樣的聚合物或共聚物，例如，聚乙烯、聚乙烯化合物，例如聚氯乙烯或聚乙酸乙烯酯以及乙烯基氯-乙酸乙烯酯共聚物和與巴豆酸的共聚物或丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類的聚合物和共聚物，例如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用其它賦形劑而不是上述公開的那些賦形劑來(lái)獲得所需的作用。參見本領(lǐng)域中特別是Fiedler的“Lexicon derHi1fstoffe”第4版，ECV Aulendorf 1996和“藥物賦形劑手冊(cè)”Wade和Weller編輯(1994)所提供的有關(guān)合適賦形劑的大量文獻(xiàn)，將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
正如本文開始已經(jīng)描述的，通過用于第二組分的包衣層(薄膜)的組成和層的厚度、機(jī)械強(qiáng)度和彈性并選擇性地通過溶脹或崩解劑的量和溶脹特性可以精確地控制將在不同時(shí)間間隔進(jìn)行的釋放。
本發(fā)明的第二組分(例如含有一層薄膜)在水中可以具有一種或多種，例如，所有下列釋放特性
時(shí)間(分鐘) 量(百分比)0 0-1120 0-1180 0-1240 0-85300 0-97360 ＞99.5本發(fā)明的第二組分(例如含有兩層薄膜)在水中可以具有一種或多種，例如，所有下列釋放特性時(shí)間(分鐘) 量(百分比)00-1120 0-1180 0-1240 0-85300 0-97360 0-99.5420 0-100480 70-100540 75-100600 85-100660 90-100720 ＞50破裂時(shí)間可以使在30分鐘內(nèi)釋放的第二組分中的活性劑達(dá)到85％或85％以上，例如90％。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包括總組合物重量0.5-25％、例如1-10％、例如2-5％的Rivastigmine。
本發(fā)明的藥物組合物可用于其中混有的特定活性劑的公知適應(yīng)癥。
所給予的活性劑劑量和制劑的確切量將取決于許多因素，例如，所治療的疾病、所需的治療期限和活性劑的釋放速率。
例如，所需活性劑的量及其釋放速率可以根據(jù)公知的體外或體內(nèi)技術(shù)來(lái)決定，從而確定特定活性劑濃度能夠在血漿中以可接受水平維持治療作用多長(zhǎng)時(shí)間。
例如，就Rivastigmine而言，對(duì)70或75千克的哺乳動(dòng)物、例如人和在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中可以使用1mg-12mg活性劑/天的劑量范圍。在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中可以觀察到由本組合物產(chǎn)生的Rivastigmine的令人意外的增加的耐受性。
如果存在兩種活性劑劑量，那么例如每天例如口服給予一次本發(fā)明的藥物組合物；如果存在第二種活性劑劑量，那么例如每天例如口服給予兩次本發(fā)明的藥物組合物。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了活性劑，例如，Rivastigmine和如上述所定義的賦形劑在制備用于通過每天一次口服給藥治療患有例如輕度至中等嚴(yán)重程度的阿爾茨海默型癡呆的患者的藥劑中的用途。
在下列非限制性實(shí)施例中，更充分地闡述本發(fā)明。如果不另有說(shuō)明，那么份數(shù)指的是重量份。給出的溫度是攝氏溫度。第一組分的制備可以通過混合所述成分以常規(guī)方式來(lái)生產(chǎn)第一組分。下面是使其中含有的活性劑具有不同釋放分布的特定形式的第一組分的實(shí)施例。實(shí)施例1骨架片形式的第一組分所得的混合物可以是粉末形式，可以在常規(guī)的壓片機(jī)中以例如2000-16000lbs/sq.in的壓力將其壓制成片劑。A.顆粒的制備組分-Rivastigmine，例如其酒石酸氫鹽；-微晶纖維素，例如細(xì)粉；-用于溶解藥物物質(zhì)的純水。
將Rivastigmine酒石酸氫鹽溶于總顆粒重量10-20％、例如16.3％的純水并將該溶液攪拌至澄清為止。可以以例如150-200rpm、例如180rpm使用縱橫攪拌器10-20分鐘、例如15分鐘。
例如，通過手工或安裝有篩并具有例如1600微米篩寬和例如500微米篩徑的振動(dòng)篩將微晶纖維素細(xì)粉篩入例如Collette Gral_10高剪切混合器的容器中。
在混合器設(shè)定為I且切碎機(jī)設(shè)定為I的條件下，在高剪切混合器中將所述粉末與以0.5-1l/分鐘、例如0.75l/分鐘的速率加入的藥物物質(zhì)水溶液(成粒液體)一起進(jìn)行濕法制粒。
用純水沖洗溶解用容器(用于制備成粒液體)并以在混合器設(shè)定為I且切碎機(jī)設(shè)定為I的條件下以0.5-1l/分鐘、例如0.75l/分鐘的速率加入沖洗用液體。
然后將切碎機(jī)的設(shè)定增加至II并混合約1分鐘。停止制粒并清潔Collette Gral_的容器壁。在混合器設(shè)定為I且切碎機(jī)設(shè)定為II的條件下將濕顆粒再混合1分鐘。
接著通過例如將濕顆粒從高剪切混合器轉(zhuǎn)入流化床干燥器的輥筒中并使入口氣溫為40-60℃、例如50℃來(lái)干燥濕顆粒，直到達(dá)到2.5-5.0％的LOD(密度損失)為止(相當(dāng)于產(chǎn)物的溫度約為31℃)。
接下來(lái)通過例如使干燥顆粒通過帶有篩的振蕩器(例如篩寬為800微米且篩徑為320微米)進(jìn)入自由落下混合器(例如Turbula_T10A)的容器中來(lái)破碎干燥顆粒。B.片劑混合物的制備組分-羥丙基甲基纖維素K100M；-微晶纖維素，例如顆粒粉；-高度分散的二氧化硅。
可以在塑料袋或自由落下混合器中用手工操作將微晶纖維素(MCC)顆粒粉、羥丙基甲基纖維素和高度分散的二氧化硅預(yù)混合2分鐘?？梢詫⒍趸璺稚⑷際PMC和MCC以便在接下來(lái)的過篩步驟中減少任何粉塵。
通過使預(yù)混合物通過篩(或振動(dòng)篩)可以將預(yù)混合物過篩。所用的篩寬可以為例如800微米且篩徑為320微米。
可以將干燥的預(yù)混合物轉(zhuǎn)入自由落下混合器(例如Turbula_T10A)的容器中并與顆?；旌现吝_(dá)到100轉(zhuǎn)、例如20rpm持續(xù)5分鐘為止。
可以在塑料袋或自由落下混合器中用手工操作將硬脂酸鎂與約10份的干燥的預(yù)混合物預(yù)混合約2分鐘。可以將硬脂酸鎂分散以便在接下來(lái)的過篩步驟后防止任何再附聚。
通過例如手工操作使預(yù)混合物通過篩(或振動(dòng)篩)可以將預(yù)混合物過篩。所用的篩寬可以為例如800微米且篩徑為320微米。
可以將硬脂酸鎂預(yù)混合物轉(zhuǎn)入例如裝有剩余的預(yù)混合物的自由落下混合器(例如Turbula_T10A)的容器中并將全部片劑混合物混合至達(dá)到100轉(zhuǎn)、例如20rpm持續(xù)5分鐘為止。C.壓片通過在例如偏心單沖壓片機(jī)(例如Comprex_)或轉(zhuǎn)盤式壓片機(jī)(例如Betapress_，Korsch_PH250)上使用例如6mm沖頭(圓形、凸形、斜邊)壓制來(lái)制成片劑。
將可以通過上述公開方法制備的第一組分的非限制性實(shí)例列在下表中
當(dāng)溶于水時(shí)，1、2和3號(hào)組合物產(chǎn)生下列釋放分布組合物1時(shí)間(分鐘)3060120180240300 360 420 480藥物釋放(％) 29.3 42.6 60.5 73.3 82.6 89.4 93.5 96.4 97.8組合物2時(shí)間(分鐘)3060120180240300 360 420 480藥物釋放(％) 3351.9 72.6 84.5 92.3 96.8 98.9 99.9 100組合物3時(shí)間(分鐘)3060120180240300 360 420 480藥物釋放(％) 32.1 4664.3 77.6 85.5 91.7 95.1 97.2 97.8實(shí)施例2包衣顆粒形式的第一組分下文給出了薄膜溶液的制備方案。根據(jù)本方案獲得的組合物的非限制性實(shí)例解釋了本發(fā)明。A/組分將用于制備薄膜溶液的組分列在下表中
B/薄膜溶液的制備將％表示為所制備的溶液重量％(qsp.用于1、2和3步驟的純水)。1.HPMC水溶液(5％)的制備將HPMC 3cps分散在不銹鋼容器內(nèi)的純水中，同時(shí)用縱橫攪拌器以500rpm攪拌約2分鐘。以250rpm的速度將該溶液攪拌至澄清為止(30分鐘)。使獲得的溶液在不銹鋼容器內(nèi)靜置12小時(shí)。2.Rivastigmine/HPMC薄膜水溶液的制備將Rivastigmine hta(15-25％)溶于HPMC溶液(3-5％)，同時(shí)攪拌(Rivastigmine/HPMC溶液)。在不銹鋼容器內(nèi)(縱橫攪拌器速度250rpm)將該溶液攪拌至澄清為止(約15分鐘)。然后，將二氧化硅(1-3％)分散在不銹鋼容器內(nèi)的Rivastigmine/HPMC溶液中，同時(shí)攪拌(縱橫攪拌器速度250rpm)。將獲得的溶液攪拌約10分鐘。如果需要，在加入剩余的溶液前可以使用研缽和研杵將二氧化硅分散在2份的Rivastigmine/HPMC溶液中。3.HPMC薄膜水溶液的制備將二氧化硅(1.5-3％)分散在不銹鋼容器內(nèi)的HPMC-溶液3cps(3-7％)中，同時(shí)攪拌(縱橫攪拌器速度250rpm)。將獲得的溶液攪拌約10分鐘。如果需要，在加入剩余的溶液前可以使用研缽和研杵將二氧化硅分散在2份的Rivastigmine/HPMC-溶液中。4.有機(jī)溶劑的制備在約2分鐘的過程中將94％(w/w)乙醇與丙酮在不銹鋼容器內(nèi)(縱橫攪拌器速度250rpm)的丙酮中混合(參見第5段中的比例)。5.有機(jī)聚合物薄膜溶液的制備將乙基纖維素N10(5-10％)和HPMC 5cps(0.5-2％)分散在不銹鋼容器內(nèi)的有機(jī)溶劑(丙酮(45-54％)和94％乙醇(35-45％))中，同時(shí)以縱橫攪拌器速度攪拌約1分鐘以500rpm在不銹鋼容器內(nèi)攪拌約30分鐘(速度250rpm)，直到該溶液澄清為止。使溶液靜置12小時(shí)。C./包衣層1.水包衣層通過帶有硅管(內(nèi)徑為4.0mm)的蠕動(dòng)泵的變化將流化床干燥器Glatt WST 5(批量大小約1.5kg)調(diào)節(jié)至所需的入口氣溫(60℃)并將噴霧速率調(diào)節(jié)至15g/分鐘(壓力2.5巴)。在符合氣流噴霧的底座中心上帶有雙噴嘴(1.0-1.2mm直徑)的沃斯特柱(6英寸)預(yù)溫?zé)嶂?5℃。加入non-pareilles并將氣門調(diào)節(jié)至緩慢流化non-pareilles進(jìn)氣量所需的氣流(約為325m3/小時(shí))。然后立即噴霧來(lái)自步驟A的Rivastigmine/HPMC溶液以便將非不銹鋼容器non-pareilles的磨耗降到最低限度。產(chǎn)物溫度約為45℃。
然后，用HPMC-溶液3cps(約25g)沖洗不銹鋼容器和硅管。為了得到保護(hù)性包衣層，噴涂HPMC水溶液(沖洗液體-第一步；剩余的HPMC-溶液-第二步)。接著用純水(約25g)沖洗不銹鋼容器和硅管且然后噴涂沖洗用水。2.有機(jī)包衣層通過帶有硅管(內(nèi)徑為4.0mm)的蠕動(dòng)泵的變化將流化床干燥器Glatt WST 5(批量大小約1.5kg)調(diào)節(jié)至所需的入口氣溫(50℃)并將噴涂速率調(diào)節(jié)至25g/分鐘(壓力2.5巴)。使用在符合氣流噴霧的底座中心上帶有雙噴嘴(1.0-1.2mm直徑)的沃斯特柱(6英寸)。噴霧有機(jī)溶劑以便從管道系統(tǒng)和噴嘴中除去剩余的純水(以便防止管內(nèi)的乙基纖維素(有機(jī)聚合物薄膜溶液)結(jié)晶)。產(chǎn)物溫度約為40℃。
然后，噴霧有機(jī)聚合物薄膜溶液。用約50g的有機(jī)溶劑乙醇/丙酮沖洗不銹鋼容器和硅管并噴霧沖洗用液體。在入口氣溫為50℃下干燥包衣的non-pareilles，直到產(chǎn)物溫度增加2℃為止。
在Waldner盤式干燥器(入口氣溫30℃)中用手工操作將包衣的non-pareilles干燥6小時(shí)以便從包衣層中除去任何有機(jī)溶劑的殘余物并過篩(篩大小為1250mm且篩徑為400mm)以便除去附聚物。3.填充膠囊混合物的制備用手工操作使硬脂酸鎂過800mm篩寬和320mm篩徑的篩。然后在自由落下混合器(Turbila 101)中以20rpm使過篩的硬脂酸鎂與包衣的丸?；旌?分鐘，即，100轉(zhuǎn)。4.填充膠囊在自動(dòng)膠囊填充機(jī)(Zanasi LZ 5)上將填充膠囊的混合物填入空硬明膠膠囊殼體(CONI-SNAP 6淺凹形，3號(hào))。標(biāo)準(zhǔn)填充重量如上所述。
工藝參數(shù)如下速度3000HK/小時(shí)；劑量進(jìn)料器/活塞-尺寸#4；-高度12-14mm；真空0.7巴；進(jìn)料斗無(wú)D/EXELON MR BID 4.5 MG HKP組合物的制備按照如上所述的方法制備組合物。將組分列在下表中
15％HPMC-溶液210％聚合物溶液/有機(jī)溶劑(60％的丙酮、40％的94％(w/w)乙醇)3過量5％(噴霧時(shí)的損失)Exelon MR BID 4.5mg HKP膠囊的組合物總薄膜量(理論膠囊含量的％(＝150mg)) 3.0擴(kuò)散包衣層(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素)90∶10 70∶30相成分i)ii)藥芯 non-pareilles(安慰劑) 134.40129.15包衣層1Rivastigmine hta7.20 7.20(填充藥物) 羥丙基甲基纖維素3cps1.50 1.50高度分散的二氧化硅 0.75 0.75包衣層2羥丙基甲基纖維素3cps1.50 1.50(保護(hù)性包衣層) 高度分散的二氧化硅 0.75 0.75包衣層3乙基纖維素N10 4.05 7.35(擴(kuò)散包衣層) 羥丙基甲基纖維素5cps0.45 3.15潤(rùn)滑劑 硬脂酸鎂0.15 0.15總填充重量 150.75151.50膠囊 C0NISNAP 3號(hào)49.00 49.00總計(jì) 199.5 200.50獲得下列釋放分布時(shí)間3060120180240300360 420480(分鐘)藥物釋放i)32.5 55.1 76.4 84.1 88.0 90.6 92.4 93.8 94.9(在0.1HCl中的％)
ii)15.5 36.3 61.2 72.9 79.7 83.4 86.5 89.1 90.6E/劑量強(qiáng)度對(duì)于所有劑量強(qiáng)度來(lái)說(shuō)，使用相同的包衣non-pareilles(填充有相同的藥物)。通過改變?nèi)缦卤碇懈爬ǖ哪z囊填充重量來(lái)獲得不同的劑量強(qiáng)度(1.5mg-9mg)。
對(duì)于6.0mg、3.0mg和1.5mg的劑量強(qiáng)度來(lái)說(shuō)，可以加入安慰劑non-pareilles以便根據(jù)需要使膠囊的填充程度達(dá)到最佳化。實(shí)施例3包衣丸粒形式的第一組分A/組分-Rivastigmine酒石酸氫鹽-微晶纖維素Avicel_PH-101(FMC Corporation，Philadelphia，USA)-200目乳糖(DMV，Vehgel，Netherlands)-乙基纖維素N10(Dow Chemicals Company，USA)-羥丙基甲基纖維素5cps(Dow Chemicals Company，USA)-硬脂酸鎂-硬明膠膠囊3號(hào)，帽+體不透明的鮮黃色，CONISNAP_6淺凹形(Capsulgel N.V.)在本方案的描述中或在段落G/下文中提供了所用組分的量。B/藥物和薄膜溶液的制備將下述1、2和3中的％表示為所制備的溶液的重量％1.Rivastigmine水溶液的制備將Rivastigmine溶于例如不銹鋼容器內(nèi)的水中，同時(shí)攪拌并在例如縱橫攪拌器內(nèi)以250rpm將該溶液攪拌約15分鐘至澄清為止。水量約占如下所述制備的干燥藥芯重量的39％。2.有機(jī)溶劑的制備在不銹鋼容器內(nèi)(縱橫攪拌器速度250rpm)將94％(w/w)乙醇和丙酮混合(丙酮(60％)/94％乙醇(40％))約2分鐘的過程。3.聚合物薄膜有機(jī)溶液的制備將乙基纖維素N10(8％)和HPMC 5 cps(2％)分散于不銹鋼容器內(nèi)的有機(jī)溶劑(90％)中，同時(shí)在縱橫攪拌器內(nèi)攪拌約1分鐘(速度500rpm)。將該溶液在例如不銹鋼容器內(nèi)攪拌約30分鐘至澄清為止(速度250rpm)。使該溶液靜置12小時(shí)。C/丸粒的制備在Collette Gral_(10或25L)中裝填乳糖和Avicel_并混合2分鐘(攪拌棒-緩慢，切碎機(jī)-緩慢)。將Rivastigmine溶液加入到Collette Gral_內(nèi)的用攪拌棒以緩慢速度攪拌的乳糖和Avicel_混合物中(切碎機(jī)一關(guān))。在將藥物溶液泵壓入Collette Gral_后，再加入水至相同容器內(nèi)用于沖洗。所添加的水量占藥芯干重的18.5％。將這種添加的水泵壓入來(lái)自上述用攪拌棒以緩慢速度攪拌的混合物中(切碎機(jī)一關(guān))。
將來(lái)自上述的混合物在Collette Gral_中制粒約15分鐘(攪拌棒-緩慢，切碎機(jī)一關(guān))。使該機(jī)器以5分鐘的間隔停止并刮擦容器壁。使切碎機(jī)以緩慢速度運(yùn)轉(zhuǎn)最后2-3分鐘。將來(lái)自上述的濕物質(zhì)團(tuán)擠壓成細(xì)條(參數(shù)來(lái)自Gabler_的雙螺桿擠壓機(jī)，篩大小1mm，螺旋速度50rpm，配藥機(jī)位置1.8，物質(zhì)團(tuán)的壓力10巴)。
使用3kg的裝填量以一定的時(shí)間使擠壓的物質(zhì)團(tuán)團(tuán)成球狀，即，制成丸粒(參數(shù)來(lái)自Wyss Pharmex_的團(tuán)球機(jī)，在團(tuán)球機(jī)中的裝填量3kg，轉(zhuǎn)速870rpm，團(tuán)球時(shí)間6分鐘)。
使?jié)裢枇８稍?參數(shù)Aeromatic_流化床干燥器，入口氣溫60℃，排氣溫度47-49℃，干燥至LOD(干燥損失)為2.5-3.0％)。
用手工將干燥的丸粒過篩而除去附聚物。收集過篩的所有成分用于包衣(篩大小1600微米)。D/包衣層1.有機(jī)包衣層通過帶有硅管(內(nèi)徑為4.0mm)的蠕動(dòng)泵的變化將流化床干燥器Glatt WST 5(批量大小約1.5kg)調(diào)節(jié)至所述的入口氣溫(50℃-325m3/小時(shí))并將噴射速率調(diào)節(jié)至25g/分鐘(壓力2.5巴)。使用符合氣流噴霧的底座中心上帶有雙噴嘴(1.0-1.2mm直徑)的沃斯特柱(6英寸)。噴霧有機(jī)溶劑以便從管道系統(tǒng)和噴嘴中除去剩余的純水(以便防止管內(nèi)的乙基纖維素(有機(jī)聚合物薄膜溶液)結(jié)晶)。產(chǎn)物溫度約為40℃。
然后，噴霧有機(jī)聚合物薄膜溶液。用約50g的有機(jī)溶劑乙醇/丙酮沖洗不銹鋼容器和硅管并噴射沖洗用液體。在入口氣溫為50℃下后干燥包衣的丸粒，直到產(chǎn)物溫度增加2℃為止。
在HW 15/2N型Waldner_盤式干燥器(入口氣溫30℃)中用手工操作將包衣的丸粒干燥6小時(shí)以便從包衣層中除去任何有機(jī)溶劑的殘余物且然后過篩(篩大小為1600微米且篩徑為400微米)以便除去附聚物。E/填充膠囊混合物的制備使硬脂酸鎂過800微米篩寬和320微米篩徑的篩。然后在自由落下混合器(Turbila 101)中以20rpm使過篩的硬脂酸鎂與包衣的丸粒混合5分鐘，即，100轉(zhuǎn)。F/填充膠囊在自動(dòng)膠囊填充機(jī)(Zanasi LZ 5)上將填充膠囊的混合物填入空硬明膠膠囊殼體(CONISNAP_6淺凹形，3號(hào))。標(biāo)準(zhǔn)填充重量如上所述(工藝參數(shù)速度3000HK/小時(shí)，劑量進(jìn)料器/活塞尺寸#4且高度為12-14mm，真空0.7巴，進(jìn)料斗無(wú))。G/Exelon MR BID 4.5mg HKP組合物按照如上所述的方法制備該組合物?？偙∧ち?理論膠囊含量的％(＝150mg)) 3.0擴(kuò)散包衣層(乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素)80∶20相成分重量(mg)藥芯 Rivastigmine hta 7.20200目乳糖60.30微晶纖維素(Avicel_) 67.5擴(kuò)散包衣層 乙基纖維素N103.24羥丙基甲基纖維素5cps 0.81潤(rùn)滑劑 硬脂酸鎂 0.15總填充重量139.20膠囊 CONISNAP_3號(hào)49.00總計(jì) 188.20獲得下列釋放分布時(shí)間(分鐘)3060120180240300360 420藥物釋放 4.2 21.9 57.8 84.8 94.5 97.9 99.4 99.9(在0.1 HCl中的％)H/劑量強(qiáng)度對(duì)于所有劑量強(qiáng)度來(lái)說(shuō)，使用相同的丸粒(填充有相同的藥物)。通過改變?nèi)缦卤碇懈爬ǖ哪z囊填充重量來(lái)獲得不同的劑量強(qiáng)度(1.5mg-9mg)。
對(duì)于6.0mg、3.0mg和1.5mg的劑量強(qiáng)度來(lái)說(shuō)，可以加入安慰劑丸粒以便根據(jù)需要使膠囊的填充程度達(dá)到最佳化。第二組分的制備例如，通過以常規(guī)方式混合成分以便獲得如第一組分所述的包衣顆?；蛲枇Ｇ胰缓笸ㄟ^如上所述施用一層或多層薄膜包衣層可以生產(chǎn)第二組分。實(shí)施例4包裹一層薄膜的骨架片形式的第二組分用一種合適的薄膜給含有4.8mg Rivastigmine hta作為壓制的藥芯、例如壓制的片中的Rivastigmine的第二組分包衣。當(dāng)放入含水液體中時(shí)在預(yù)定時(shí)間后釋放Rivastigmine的該系統(tǒng)可以如下進(jìn)行生產(chǎn)A.藥芯的制備如下制備5000個(gè)藥芯團(tuán)。將24g的Rivastigmine hta溶于1000g純水。將400g的Polyplasdone(交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮)和221g的氯化鈉放入混合器-制粒機(jī)，例如，Diosana_中。將該混合物混合5分鐘并向該體系中緩慢加入Rivastigmine hta溶液并用濕法制粒。然后使?jié)裎镔|(zhì)團(tuán)過2毫米的篩并在60℃下使用流化床干燥器干燥。干燥后，使顆粒過1毫米的篩。將顆粒稱重并在一種轉(zhuǎn)鼓式混合器(Turbula_混合器)中與合適量的硅膠，例如，Aerosil 200_和微晶纖維素混合20分鐘且如上所述壓成各為178mg總重的藥芯?？梢允褂脙H帶有1個(gè)沖頭的壓片機(jī)，例如，Kilian EKO_中的8mm凹形沖頭(R＝12)。B.薄膜涂層的制備使用流化床工藝、在氣流中，例如，使用Glatt-wurster用組成如下的半透性薄膜(或膜)包裹4000個(gè)壓制的藥芯含有32％乙?；囊宜崂w維素 139.5g含有39.8％乙?；囊宜崂w維素 145.5g羥丙基甲基纖維素素(HPMC) 15.0g二氯甲烷 6750g甲醇 750g用上述含有溶于二氯甲烷和甲醇溶劑混合物的4％固體薄膜組分的有機(jī)涂層進(jìn)行薄膜包衣(半透膜包衣)。然而，也可以使用諸如丙酮/乙醇/水這樣的其它溶劑混合物替代二氯甲烷/甲醇。
用不同厚度，即，不同重量，例如用約55mg、70mg、80mg/藥芯或80mg/藥芯以上的薄膜層來(lái)包裹藥芯以便獲得例如3-4、5-6或7-8小時(shí)的延滯時(shí)間并在40℃下的流化床干燥器的氣流中干燥48小時(shí)。C.細(xì)合物1/組分量/片(mg)聚烯吡酮-XL或交聯(lián)聚烯吡酮 80.0膠體二氧化硅 5.0氯化鈉44.2Rivastigmine hta 4.8聚烯吡酮-XL或交聯(lián)聚烯吡酮 20.0Avicel PH 102 23.0硬脂酸鎂 1.0藥芯重178.0乙酸纖維素E32025.52乙酸纖維素398-10 26.74HPMC 603 2.74總重 233.02/組分量/片(mg)聚烯吡酮-XL或交聯(lián)聚烯吡酮 80.0膠體二氧化硅 5.0氯化鈉44.2Rivastigmine hta 4.8聚烯吡酮-XL或交聯(lián)聚烯吡酮 20.0Avicel PH 102 23.0硬脂酸鎂 1.0藥芯重178.0乙酸纖維素E32032.48乙酸纖維素398-10 34.03HPMC 603 3.49總重 248.0D.Rivastigmine釋放的測(cè)定將如上所述具有兩種不同薄膜厚度的包薄膜衣片劑(用不同重量的薄膜包衣)放入裝有37℃的200ml去離子(脫鹽)水的燒杯中并測(cè)定兩種片劑中薄膜(半透膜)破裂所需的時(shí)間。將數(shù)據(jù)列在表1和2中表1藥物在水中的釋放DR(％)，50rpm，薄膜厚度55mg分鐘1號(hào)池2號(hào)池3號(hào)池 4號(hào)池5號(hào)池6號(hào)池0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0120 0.8 0.7 0.9 0.9 0.7 0.7150 0.7 0.8 0.7 0.7 0.6 0.7180 0.7 0.8 0.7 0.7 0.6 0.721053.41.4 0.9 0.7 46.90.624064.064.467.00.7 57.50.730076.681.789.569.869.782.136083.192.294.577.778.486.8表2藥物在水中的釋放DR(％)，50rpm，薄膜厚度70mg分鐘1號(hào)池2號(hào)池3號(hào)池4號(hào)池5號(hào)池6號(hào)池00.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0240 0.6 0.4 0.3 0.3 0.3 0.2270 0.5 1.0 1.3 0.8 0.5 0.6300 45.6 0.3 42.9 46.8 0.5 2.2330 63.7 59.1 61.8 61.0 33.0 45.1360 72.7 71.2 69.8 70.1 51.2 56.0420 84.7 84.0 81.6 81.8 65.7 69.5實(shí)施例5包兩層薄膜衣的骨架片形式的第二組分A.藥芯的制備如下制備70,000個(gè)藥芯團(tuán)。將336g的Rivastigmine hta溶于約6400g純水并將12g α-生育酚溶于約388g乙醇(就BHT而言，也可以制備類似的溶液)。將6938g的聚烯吡酮-XL、1660g的微晶纖維素、3094g的氯化鈉(預(yù)先粉碎)和350g的膠體二氧化硅(Aerosil 200)過1600μm的篩并轉(zhuǎn)入75L Collette Gral高剪切混合器中。在Collette Gral中，用攪拌棒以緩慢速度將干燥粉末混合1分鐘而將切碎機(jī)關(guān)掉。此后，攪拌棒和切碎機(jī)以緩慢速度同時(shí)運(yùn)轉(zhuǎn)來(lái)緩慢加入α-生育酚溶液和Rivastigmine溶液。再加入純水而形成顆粒。此后，用攪拌棒和切碎機(jī)以快速使Collette Gral運(yùn)轉(zhuǎn)2分鐘。然后在入口氣溫約為70℃的流化床干燥器中使顆粒干燥，直到干燥損失達(dá)到低于4％為止。此后，在自由落下混合器中使干燥的顆粒過800μm的篩并與硬脂酸鎂(預(yù)先過篩)混合5分鐘。接著應(yīng)用合適的壓片機(jī)、使用10×5.2mm大小的長(zhǎng)橢圓形刀具將該混合物壓成178mg的片劑。B.薄膜包衣層首先制備兩種薄膜的兩種溶液。將499g的乙酸纖維素398-10、499g的乙酸纖維素320S和53g的3cps HPMC溶于70％丙酮、20％乙醇和10％純水的溶劑混合物以便形成占7.5％(重量)固體成分的溶液。將441g的乙基纖維素N10和49g的5cps HPMC溶于60％丙酮和40％乙醇的溶劑混合物以便形成5％(重量)固體成分的溶液。可以另外制備不多于5％的溶液以補(bǔ)償在包衣過程中由噴霧干燥造成的損失。在一種合適的多孔式包衣鍋內(nèi)通過首先噴霧乙酸纖維素溶液且然后噴霧乙基纖維素溶液來(lái)給上述制備的片劑包衣以達(dá)到薄膜重量。還可以使用諸如二氯甲烷/甲醇這樣的其它溶劑系統(tǒng)。C.組合物組分量/片(mg)Rivastigmine hta4.8 4.8氯化鈉 44.244.2Avicel PH 102 23.712 23.712PVPP-XL 99.11 99.11α-生育酚 0.178 0.178Aerosil 200 5.0 5.0硬脂酸鎂1.0 1.0藥芯重 178.0 178.0乙酸纖維素398-107.125 7.125乙酸纖維素E320 7.125 7.125HPMC 6030.750 0.750乙基纖維素N10 4.5 6.3HPMC 5cps 0.5 0.7總重 198 200在另一種組合物中，可以用BHT(丁基化羥基甲苯)替代α-生育酚組分量/片(mg)Rivastigmine hta4.8氯化鈉 44.2Avicel PH 102 23.0PVPP-XL 99.11BHT 0.890Aerosil 200 5.0硬脂酸鎂1.0藥芯重 178.0乙酸纖維素398-109.5乙酸纖維素E320 9.5HPMC 6031.0乙基纖維素N10 2.7HPMC 5 cps 0.3總重(mg)201D.Rivastigmine釋放的測(cè)定表1藥物在水中的釋放DR(％)，50rpm，長(zhǎng)橢圓形片(近似大小10.25mm(毫米)×5.5mm×4.80-4.85mm)分鐘1號(hào)池2號(hào)池3號(hào)池4號(hào)池5號(hào)池6號(hào)池240 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0300 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0360 58.1 0.0 0.0 59.8 0.0 0.0420 89.6 62.4 58.9 83.4 0.0 60.6480 92.0 96.0 85.4 97.2 97.1 85.5540 99.0 97.9 95.2 100.995.8 97.6600 99.4 100.2102.7101.0100.299.9660 100.4100.9103.0102.3102.1102.5720 102.1101.8103.299.4 104.2101.6表2藥物在水中的釋放DR(％)，50rpm，圓形片(近似大小8.57mm×5.58毫米)分鐘1號(hào)池2號(hào)池3號(hào)池4號(hào)池5號(hào)池6號(hào)池240 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0300 0.0 0.0 0.0 0.0 96.5 0.0360 92.5 0.0 0.0 0.0 99.4 0.0420 100.90.0 0.0 0.0 99.8 0.0480 101.689.5 0.0 0.0 100.30.0540 101.598.0 0.0 0.0 100.288.7600 100.9100.194.4 0.0 99.4 97.0660 101.7101.7100.10.0 98.8 101.0720 102.1100.7101.876.2 99.2 102.1實(shí)施例5膠囊的填充在自動(dòng)膠囊填充機(jī)(Zanasi_LZ 5)上將含有第一組分和第二組分(或如果需要是單獨(dú)組分)混合物的填充膠囊的混合物填入空硬明膠膠囊殼體(CONISNAP_6淺凹形，3號(hào))中。標(biāo)準(zhǔn)填充重量如上所述。工藝參數(shù)如下速度3000HK/小時(shí)劑量進(jìn)料器/活塞-尺寸#4-高度12-14mm真空0.7巴進(jìn)料斗無(wú)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它包括含有第一種活性劑劑量的第一組分，其中在與水接觸時(shí)所述劑量的70-95％在3-4小時(shí)內(nèi)釋放；和含有第二種活性劑劑量、水溶性滲透誘導(dǎo)劑和水溶脹性賦形劑的第二組分，所述的第二組分帶有透水性包衣層，它在與水接觸的應(yīng)用中在延遲后破裂并釋放所述的活性劑。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述第二組分中的包衣層是半透膜。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述的第二組分在攝取后6-12小時(shí)釋放有效劑量的活性劑。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的第一組分包括纖維素衍生物包衣層。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的纖維素衍生物包衣層包括乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的第一組分在基質(zhì)中包括所述的活性劑。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中在所述第一組分中的所述活性劑在一種親水性膠凝物質(zhì)中。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的親水性膠凝物質(zhì)在第一組分中所含的比例為10-50重量％。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，其中所述的親水性膠凝物質(zhì)包括具有100,000mPa-s粘度的羥丙基甲基纖維素。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的第二組分在水中具有下列釋放特性時(shí)間(分鐘)量(百分比)00-1120 0-1180 0-1240 0-75300 0-95360 ＞99
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的活性劑是Rivastigmine。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，它包括占總組合物0.5-25重量％的Rivastigmine作為活性劑。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的第二組分包括第二種包衣層。
14.一種包括Rivastigmine以便在口服給藥的應(yīng)用中僅在6小時(shí)后釋放治療有效劑量的Rivastigmine的藥物組合物。
15.一種能夠在兩次給藥時(shí)以口服給藥時(shí)的不同間隔釋放治療有效劑量的Rivastigmine的藥物組合物。
16.一種包括Rivastigmine的口服控釋藥物片劑組合物。
17.一種包括Rivastigmine的在水中具有下列釋放特性的藥物組合物時(shí)間(分鐘) 量(百分比)301-406010-60120 40-80180 60-90240 65-95300 70-99360 75-99420 ＞80
18.一種含有Rivastigmine的在水或人工胃液中具有下列釋放特性的控釋口服藥物組合物時(shí)間(分鐘) 量(百分比)30 1-860 15-25120 45-70180 75-90240 92-95300 95-98360 97-99420 ＞99
19.一種含有Rivastigmine的在水或人工胃液中具有下列釋放特性的控釋口服藥物組合物時(shí)間(分鐘) 量(百分比)30 5-2560 25-45120 50-70180 65-80240 70-90300 75-95360 80-90420 85-95480 85-95
20.一種含有Rivastigmine的在水或人工胃液中具有下列釋放特性的控釋口服藥物組合物時(shí)間(分鐘)量(百分比)30 25-4060 45-65120 65-85180 75-95240 75-96300 85-97360 87-98420 90-98480 90-99
21.一種含有Rivastigmine的控釋口服藥物組合物，其中在應(yīng)用中50-80％的所述Rivastigmine在3小時(shí)內(nèi)釋放在人工胃液中。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求16-21中任意一項(xiàng)所述的組合物，它包括包衣顆粒。
23.一種根據(jù)權(quán)利要求16-22中任意一項(xiàng)所述的組合物，它包括包衣丸粒。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的組合物，其中包衣層包括纖維素衍生物。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述的纖維素衍生物包括乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的藥物組合物，其中Rivastigmine在一種親水性可溶脹的物質(zhì)中。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述的親水性可溶脹的物質(zhì)包括羥丙基甲基纖維素100,000cps。
28.一種包括Rivastigmine的在水或人工胃液中具有下列釋放特性的口服控釋藥物片劑組合物時(shí)間(分鐘) 量(百分比)30 28-3560 40-55120 58-75180 70-90240 80-95300 88-98360 ＞92
29.一種包括Rivastigmine的口服控釋藥物片劑組合物，其中在應(yīng)用中60-90％的所述Rivastigmine在3小時(shí)內(nèi)釋放在人工胃液中。
30.如權(quán)利要求1-29中任意一項(xiàng)所定義的Rivastigmine和賦形劑在制備用于通過口服給藥治療患有輕度至中等嚴(yán)重程度的阿爾茨海默型癡呆患者的藥劑中的用途。
31.一種藥物組合物，它包括包兩層薄膜衣的藥芯，第一層內(nèi)膜直接施用在所述藥芯上且含有乙酸纖維素的對(duì)于水或體液來(lái)說(shuō)是半透性的薄膜，第二層外膜是含有乙基纖維素的可透過水或體液的薄膜。
全文摘要
本發(fā)明公開了能夠以定時(shí)方式釋放治療有效劑量的活性劑，例如Rivastigmine的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1406126SQ99811633
公開日2003年3月26日 申請(qǐng)日期1999年10月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月1日
發(fā)明者J·奧戈卡, O·卡爾伯, R·沙, S·C·卡安納 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司