專利名稱：Eletriptan氫溴酸鹽一水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚衍生物。更具體地講，本發(fā)明涉及eletriptan氫溴酸鹽一水合物，涉及其制備方法、其向無水eletriptan氫溴酸鹽轉(zhuǎn)化的方法、及其應(yīng)用以及含有所述一水合物的組合物。
eletriptan，3-([1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚，具有結(jié)構(gòu)式 它公開于WO-A-92/06973。eletriptan被歸類為5-HT1B/1D受體激動劑，它特別用于治療偏頭痛和用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)。
eletriptan的無水α-和β-氫溴酸鹽形式公開于WO-A-96/06842。
WO-A-99/01135(PCT/EP98/041 76)公開了含有eletriptan半硫酸鹽和咖啡因的藥用制劑。
如前所述，WO-A-96/06842公開了eletriptan的無水多晶型α-和β-氫溴酸鹽形式。在此公開的本發(fā)明所強(qiáng)調(diào)的問題是獲得eletriptan的鹽的形式，它的特性尤其是穩(wěn)定的和基本上不吸濕的。上述問題可以通過提供穩(wěn)定的、無水的、α-型eletriptan氫溴酸鹽加以解決。對于發(fā)展該藥物，也即在此描述的無水β-型eletriptan氫溴酸鹽的適合的固體劑型來說，這不是理想的選擇，因?yàn)樗遣环€(wěn)定的，當(dāng)進(jìn)行下一步加工時(shí)，它具有通過多晶型轉(zhuǎn)化向上述α-型轉(zhuǎn)化的趨勢。
本發(fā)明所強(qiáng)調(diào)的問題是提供進(jìn)一步穩(wěn)定的、不吸濕的、結(jié)晶型的eletriptan氫溴酸鹽，它具有可接受的溶解度和溶出特性，它可以經(jīng)濟(jì)地制備并經(jīng)進(jìn)一步加工提供該藥物的適合的固體劑型。
通過本發(fā)明所提供的(在此方面)eletriptan氫溴酸鹽一水合物，令人驚奇的解決了這個(gè)問題。eletriptan氫溴酸鹽一水合物具有式(I)結(jié)構(gòu) 最有利的是，eletriptan氫溴酸鹽一水合物在正常條件下是穩(wěn)定的并且基本上不吸濕的。eletriptan氫溴酸鹽一水合物的放射標(biāo)記衍生物和任何其他同位素變體(variations)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
應(yīng)該注意到的是WO-A-96/06842沒有公開eletriptan氫溴酸鹽一水合物的制備。由所述的吸濕性實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，在此所提及的無水α-型eletriptan氫溴酸鹽在正常條件下基本上不吸濕。這些結(jié)果表明當(dāng)于40℃和90％的相對濕度下放置4周，它最多吸收了1.23％重量的水，這是在極端的條件下(在此實(shí)驗(yàn)中，無水eletriptan氫溴酸鹽需要吸收3.9％的水才能形成eletriptan氫溴酸鹽一水合物)。相反，在此所提及的無水β-型eletriptan氫溴酸鹽是不穩(wěn)定的，當(dāng)進(jìn)一步處理時(shí)，經(jīng)歷多晶型轉(zhuǎn)化為α-型。所以WO-A-96/06842沒有特別公開eletriptan氫溴酸鹽的穩(wěn)定的一水合物形式。
令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，用氫溴酸或其合適的來源(如溴化銨)處理在水中或在含有足量水(其量足以促進(jìn)所需要的一水合物形成)的有機(jī)溶劑中的eletriptan溶液，產(chǎn)生所述一水合物，通過上述方法已經(jīng)能夠有效的制備eletriptan氫溴酸鹽y一水合物。在第二方面，本發(fā)明提供了自eletriptan制備eletriptan氫溴酸鹽一水合物的方法。用于該方法的優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括與水可混溶或不可混溶的有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、丙酮、甲基。乙基酮、1，2-二甲氧基乙烷、甲基異丁基酮、乙酸乙酯和C1-C4烷醇(如異丙醇)。最優(yōu)選的有機(jī)溶劑為THF和丙酮。可以用氣體形式的或適合的溶液(如溶于水、乙酸、丙酮或THF)形式的溴化氫處理eletriptan的溶液。優(yōu)選使用溴化氫在水中的濃溶液(如48％或62％(重量))。當(dāng)采用非水來源的溴化氫時(shí)，在反應(yīng)混合物中一定要有水存在。或者，溴化銨可以用作在水存在下形成溶液的溴化氫的來源。
在本發(fā)明的第三方面，我們已經(jīng)驚奇的發(fā)現(xiàn)除了一水合物外，任何其他形式的eletriptan氫溴酸鹽(包括其混合物)均可通過從水中或從含有足夠量水(其量足可促進(jìn)所需的一水合物形成)的合適的有機(jī)溶劑中結(jié)晶，而轉(zhuǎn)化為eletriptan氫溴酸鹽一水合物。適合的有機(jī)溶劑包括丙酮、THF、1，2-二甲氧基乙烷和C1-C4烷醇如甲醇。
在本發(fā)明的第四方面，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在適合的脫水條件下，eletriptan氫溴酸鹽的任何水合物形式(包括eletriptan氫溴酸鹽一水合物)或其混合物均可以轉(zhuǎn)化為無水eletriptan氫溴酸鹽。適合的條件包括漿液再結(jié)晶(reslurry)、結(jié)晶、適合的有機(jī)溶劑、任選加熱。在此過程中采用的有機(jī)溶劑中可以容許少量的水。這些脫水條件可以任選包括蒸餾或有機(jī)溶劑的共沸蒸餾，用于除去水合物中結(jié)合的水。該過程中所使用的優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括甲苯、丙酮、THF和乙腈。其他適合的有機(jī)溶劑包括乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、工業(yè)甲基化酒精、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、環(huán)己烷、叔戊醇、二甲苯和二氯甲烷。作為選擇，在減壓和/或升高溫度下或低濕度環(huán)境下，通過干燥水合物(如eletriptan氫溴酸鹽一水合物)也可以進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化。
eletriptan氫溴酸鹽一水合物可用于治療5-HT1受體(特別是5-HT1B/1D受體)選擇性激動劑治療有效的疾病或癥狀。上述疾病包括偏頭痛、復(fù)發(fā)性偏頭痛、高血壓、抑郁癥、嘔吐、焦慮癥、飲食障礙(eatingdisorder)肥胖、藥物成癮、偏頭神經(jīng)痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛和與血管障礙有關(guān)的頭痛。
eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以單獨(dú)給藥，但它通常以與適合的藥用賦形劑、稀釋劑或載體的混合物給藥，根據(jù)預(yù)定的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐來選擇上述賦形劑、稀釋劑或載體。
例如，eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以以片劑、膠囊、小丸、酏劑、溶液劑或懸浮劑的形式口服或舌下給藥，它們可以含有矯味劑或著色劑，它們可以制成速釋或控釋或速溶組合物。
上述片劑可以含有賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，崩解劑如淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽，和制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤滑劑如硬脂酸鎂、甘油benhenate和滑石粉。
相似類型的固體組合物也可以作為明膠膠囊中的填充物使用。在此方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。對于水溶性懸浮液和/或酏劑，eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以與各種甜味劑或矯味劑、著色物質(zhì)或染料結(jié)合，可以與乳化劑和/或懸浮劑和稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油及其混合物結(jié)合。
eletriptan氫溴酸鹽一水合物也可以胃腸外注射，例如靜脈注射、腹腔注射、鞘內(nèi)注射、心室注射、胸骨內(nèi)注射、顱內(nèi)注射、肌肉注射或皮下注射，或者它可以通過輸液技術(shù)給藥。它最好以無菌水溶液形式使用，可以含有其他物質(zhì)，例如足夠量的鹽或葡萄糖以使得該溶液與血液等滲。如果需要，上述水溶液應(yīng)進(jìn)行適合的緩沖(優(yōu)選至pH為3-9)。根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)可以容易的完成無菌狀態(tài)下的適合的胃腸外制劑的制備。
對于患者的口服和胃腸外給藥，eletriptan氫溴酸鹽一水合物的日劑量水平通常為0.1-4mg/kg(以單劑量或分劑量)。
所以eletriptan氫溴酸鹽一水合物的片劑或膠囊可以適合地含有5-240mg(優(yōu)選5-100mg)的活性化合物用于單次或兩次或多次給藥。醫(yī)生在任何情況下將確定對每一個(gè)患者最合適的實(shí)際劑量，它取決于個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)。上述劑量是平均案例的實(shí)例。當(dāng)然，也可能存在選用較高或較低劑量的個(gè)別情況，這些也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
eletriptan氫溴酸鹽一水合物也可以通過鼻內(nèi)或吸入給藥，它可以通過干粉吸入器或自壓力容器或霧化器中的氣溶膠噴霧裝置方便的給藥，上述噴霧裝置可以使用適合的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)])、二氧化碳或其他適合的氣體。在壓力氣溶膠的情況下，劑量單位可以通過提供定量閥來確定。壓力容器或霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液，如使用作為溶劑的乙醇和拋射劑的混合物，還可以含有潤滑劑如脫水山梨酸三油酸酯。用于吸入器和吹入器中的膠囊和藥筒(例如，自明膠制備)可以制成含有eletriptan氫溴酸鹽一水合物和適合的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末狀混合物。另外，eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以通過自非壓力單位或多劑量、泵型裝置傳遞而經(jīng)鼻內(nèi)給藥。
另外，eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它可以以洗劑、溶液劑、霜劑、軟膏或撒布粉末(dusting powder)的形式局部應(yīng)用。eletriptan氫溴酸鹽一水合物也可以通過使用皮膚貼膜透皮給藥。
對于皮膚局部應(yīng)用，eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以配制成含有活性化合物的軟膏，上述活性化合物懸浮或溶于，例如，一種或多種下列成分的混合物中礦物油、液體凡士林、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，它可配制成適合的洗劑或霜劑，懸浮或溶于，例如，一種或多種下列成分的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、吐溫60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
eletriptan氫溴酸鹽一水合物的適合的制劑類似于那些公開于WO-A-92/06973、WO-A-96/06842和WO-A-99/01135中的制劑。eletriptan氫溴酸鹽一水合物的優(yōu)選的制劑(特別是用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā))包括雙重、緩釋、控釋、延釋或脈沖釋放制劑。
設(shè)計(jì)緩釋劑型，使該劑型給予患者后，在一持續(xù)的時(shí)間段內(nèi)將eletriptan氫溴酸鹽一水合物釋放到胃腸道內(nèi)。適合的劑型包括(a)eletriptan氫溴酸鹽一水合物包埋在基質(zhì)中的劑型，藥物自基質(zhì)中通過擴(kuò)散或溶蝕而釋放，(b)eletriptan氫溴酸鹽一水合物存在于用控釋膜包衣的復(fù)合微粒核心(multiparticulate)之中或表面的劑型，(c)eletriptan氫溴酸鹽一水合物存在于含有藥物不能滲透的包衣層的劑型中，釋放通過打好的孔進(jìn)行釋出，和(d)eletriptan氫溴酸鹽一水合物通過半透膜釋放的劑型，該膜允許藥物通過膜或通過膜中液體填充的細(xì)孔進(jìn)行擴(kuò)散。
技術(shù)人員可以理解，上述某些獲得緩釋的方法可以組合，例如，含有活性化合物的基質(zhì)可以制成復(fù)合微粒和/或用其上有孔的非滲透性包衣材料包衣。
設(shè)計(jì)脈沖劑型，當(dāng)用該劑型給予患者后，在持續(xù)的一段時(shí)間內(nèi)以脈沖的方式釋放活性化合物。上述釋放可以是速釋或緩釋的方式。通過在胃腸道內(nèi)特定的部位釋放藥物或通過在預(yù)定時(shí)間后釋放藥物可以獲得延遲釋放。脈沖制劑可以是片劑或復(fù)合微粒形式或者是兩者結(jié)合的形式。適合的劑型包括(a)滲透壓觸發(fā)釋放形式(triggered release forms)(如，參見美國專利號3,952,741)，(b)壓制包衣雙層片(如，參見美國專利號5,464,633)，(c)含有溶蝕填料的膠囊(如，參見美國專利號5474784)，(d)sigmoidal釋放微丸(如，參考美國專利號5,112,621)和(e)用pH依賴性聚合物包衣或含有pH依賴性聚合物的制劑，所述聚合物包括蟲膠、鄰苯二甲酸酯衍生物、聚丙烯酸衍生物和巴豆酸共聚物。
雙重釋放制劑可以將速釋形式的活性化合物與另外的緩釋形式的活性化合物結(jié)合。例如，用含有速釋形式的eletriptan氫溴酸鹽一水合物為一層，含有包埋在基質(zhì)中的eletriptan氫溴酸鹽一水合物(通過擴(kuò)散或溶蝕釋放)作為另外一層，可以形成雙層片。雙重釋放制劑也可以將速釋形式的活性化合物與脈沖釋放的另外的活性化合物結(jié)合。例如，含有溶蝕填料的膠囊可以在初期釋放活性化合物，在預(yù)定的時(shí)間段后，另外的活性化合物可以以速釋或緩釋的方式釋放。
優(yōu)選的藥物雙重釋放模式包括(a)先速釋，然后控釋；(b)先速釋，然后0級釋放(zero order)；(c)先速釋，然后sigmoidal釋放；和(d)雙脈沖釋放。
設(shè)計(jì)延遲釋放制劑，給藥后在預(yù)期時(shí)間內(nèi)釋放活性化合物。自延遲釋放制劑中的釋放可以是速釋或緩釋的方式。
控釋制劑可以控制活性化合物的釋放速率或釋放時(shí)間或者使速率和時(shí)間都得到控制，它包括緩釋、脈沖釋放、雙重釋放和延遲釋放制劑。
可以理解的是在此所參考的治療包括治愈治療、治標(biāo)治療和預(yù)防治療。
通過下列實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1自eletriptan制備eletriptan氫溴酸鹽一水合物將eletriptan(2kg)溶于丙酮(24.2L)并過濾。用另外加入的丙酮(7.4L)和水(2.36L)稀釋上述混合物。在約6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)分次加入冷卻的(＜5℃)溴化氫在水(0.863kg)和丙酮(12.4L)中的48％(重量)的溶液混合物，同時(shí)在整個(gè)加入過程中維持溫度低于25℃。用另外的丙酮(2.4L)將殘留物洗滌到反應(yīng)混合物中，從而保證氫溴酸溶液完全轉(zhuǎn)移。在通過過濾收集獲得的產(chǎn)物前，將產(chǎn)生的漿液制粒并冷卻。用丙酮小心的洗滌上述產(chǎn)物，然后在水箱存在下，于減壓和常溫下干燥，得到eletriptan氫溴酸鹽一水合物(1.75kg，70％)。在進(jìn)一步使用前，將該物質(zhì)研蘑。
1H-NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ＝10.90(1H，d，J＝2.2Hz)，9.35(1H，br s)，7.95(2H，d，J＝7.5HZ)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66(2H，t，J＝7.5Hz)，7.38(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz)，3.63(2H，m)，3.58(2H，br m)，3.24(1H，m)，3.06(1H，m)，2.95(2H，m)，2.86(1H，m)，2.83(3H，s)，2.00(1H，m)，1.90(2H，m)，1.70(1H，m)。
實(shí)測值C，54.85；H，6.03；N，5.76。C22H29N2O3SBr理論值C，54.87；H，6.08；N，5.82％。
在后面的分析部分將提供PXRD、DSC、吸濕和IR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例2自eletriptan制備eletriptan氫溴酸鹽一水合物將eletriptan(1.9kg)溶于97.5∶2.5(體積比)的THF∶水(30L)溶液中并過濾。于15-25℃向上述溶液中加入氫溴酸(約48％(重量))的水(0.87kg)溶液。形成濃結(jié)晶漿液。于回流下將上述漿液加熱約1小時(shí)。將上述漿液冷卻至15-20℃并顆?；钌?小時(shí)。將上述產(chǎn)物過濾并用THF(10L)洗滌得到eletriptan氫溴酸鹽一水合物(2.3kg)。
所得分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1產(chǎn)物所得到的數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例3自eletriptan制備eletriptan氫溴酸鹽一水合物將eletriptan(25g)溶于95∶5(體積比)的THF∶水溶液中并過濾。于15-25℃向上述溶液中加入氫溴酸(約48％重量)的水(10.7g)溶液。形成濃結(jié)晶漿液。于回流下將上述漿液加熱約1小時(shí)。將上述漿液冷卻至15-20℃。將上述產(chǎn)物過濾并用THF(50ml)洗滌得到eletriptan氫溴酸鹽一水合物(28.4g，96％)。
所得分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1產(chǎn)物所得到的數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例4經(jīng)再處理eletriptan氫溴酸鹽制備eletriptan氫溴酸鹽一水合物于加熱回流下，將eletriptan氫溴酸鹽(4.91g)溶于丙酮(10ml)和水(1.85m1)的混合物中。用丙酮(63.6ml)處理上述混合物，滴加約20分鐘，然后冷卻至室溫。將上述混合物粒化過夜(16小時(shí))，冷卻至0-5℃并于此溫度下再粒化1小時(shí)。將產(chǎn)生的固體過濾，用丙酮(3ml)洗滌并于減壓和常溫下干燥，得到eletriptan氫溴酸鹽一水合物(4.8g)。
所得分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1產(chǎn)物所得到的數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例5自eletriptan氫溴酸鹽一水合物制備無水eletriptan氫溴酸鹽于回流下，將eletriptan氫溴酸鹽一水合物(6.5g)的丙酮(97.5ml)漿液加熱3小時(shí)，然后冷卻并過濾。用丙酮(6.5ml)洗滌過濾得到的固體，減壓干燥得到無水eletriptan氫溴酸鹽(5.78g)。
圖6顯示通過下面分析部分(b)段的方法對該產(chǎn)物分析所得到的DSC熱分析圖譜。它與前面所獲得的WO-A-96/06842中所描述的無水eletriptan氫溴酸鹽的α型一致。
實(shí)施例6自eletriptan氫溴酸鹽一水合物制備無水eletriptan氫溴酸鹽于回流下，將eletriptan氫溴酸鹽一水合物(1.0g)的甲苯(30ml)漿液加熱。蒸餾除去等分的甲苯(5ml)，然后在低于回流溫度下將上述混合物放置2-3小時(shí)。蒸餾除去另外等分的甲苯(5ml)。在約1小時(shí)內(nèi)將殘留的漿液冷卻至室溫，過濾收集產(chǎn)生的固體，于60℃減壓干燥得到無水eletriptan氫溴酸鹽(0.81g)。
圖7顯示通過下面分析部分(b)段的相似的方法對該產(chǎn)物分析所得到的DSC熱分析圖譜，但方法中所采用的樣品的量為10mg、加熱速率為40℃/分鐘。這表明產(chǎn)物為無水eletriptan氫溴酸鹽的α-型和β-型的混合物，兩者均公開于WO-A-96/06842，前者最大吸熱值(endotherm)在176℃，而后者最大吸熱值在161℃。在該DSC分析中沒有檢測到eletriptan氫溴酸鹽一水合物存在。
實(shí)施例7eletriptan氫溴酸鹽一水合物片劑的制備每片含有eletriptan氫溴酸鹽一水合物100.629mg微晶纖維素(Avicel PH102，商標(biāo))182.371mg乳糖(快速流動型(fast-flo))92.000mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-di-c-di-sol)20.000mg硬脂酸鎂 3.000mg硬脂酸鎂 2.000mg合計(jì) 400.000mg將eletriptan氫溴酸鹽一水合物與乳糖混合10分鐘，然后加入微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。將上述混合物混合20分鐘并通過500微米的篩過篩。將過篩后的物質(zhì)再混合20分鐘，加入第一部分的硬脂酸鎂(0.75％w/w)。將上述混合物滾筒壓緊并混合20分鐘，然后加入第二部分的硬脂酸鎂(0.50％w/w)。將上述混合物壓制成片劑，每片含有80mg劑量的eletriptan。然后用為12％固體系統(tǒng)的OpadryOrange(商標(biāo))薄膜包衣材料(OY-LS-23016)以3.0％(w/w)進(jìn)行薄膜包衣，之后用為5％溶液的Opadry Clear(商標(biāo))外層包衣材料(overcoat)(YS-2-19114-A)以0.5％(w/w)進(jìn)行薄膜包衣。
分析數(shù)據(jù)所獲得的根據(jù)實(shí)施例1的方法制備的eletriptan氫溴酸鹽一水合物的分析數(shù)據(jù)如下。
a)PXRD采用裝配有自動樣品轉(zhuǎn)換器、θ-θ測角儀、自動光束偏斜狹縫(beamdivergence slits)二級單色儀和閃爍計(jì)數(shù)儀的Siemens D5000粉末X-射線衍射儀測定粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜。
將粉末樣品壓縮進(jìn)已經(jīng)切割成硅晶片樣本框的直徑12mm、深0.25mm的孔洞，制備用于分析的樣品。于40kV/40mA操作X-射線管，在樣本旋轉(zhuǎn)的同時(shí)采用銅K-α1X-射線(波長＝1.5046埃)照射。在2°-55°的2-θ范圍內(nèi)將設(shè)定為每0.02°間隔5次計(jì)數(shù)的測角儀以分級掃描(step-scan)模式進(jìn)行分析。


圖1顯示所得的PXRD圖譜。
表1顯示圖1的峰的排列，其中dA°為晶面間距的測定，l/li為相對強(qiáng)度的測定。
表1
b)DSC采用配備有自動樣品轉(zhuǎn)換儀的Perkin-Elmer DSC-7儀器進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)。將約3mg的樣品精確稱重，置于50ml鋁盤中并用有孔的蓋卷曲-密封(crimp-sealed)。于40-220℃范圍內(nèi)，在氮?dú)獯迪聪?，?0℃/分鐘加熱該樣品。
圖2顯示所得到的DSC熱分析圖譜。
圖2的DSC熱分析圖譜顯示在103℃由于一水合物的脫水出現(xiàn)的寬吸熱峰，然后于135℃有一個(gè)融化吸熱峰。
C)吸濕采用Surface Measurements Systems Ltd.，UK生產(chǎn)的DynamicVapour Sorption(DVS)自動吸附分析儀DVS-1儀器，測定eletriptan氫溴酸鹽一水合物的吸濕。
將約25mg的eletriptan氫溴酸鹽一水合物精確稱重并置于樣品盤中。將其暴露于范圍在0-90％RH的濕度環(huán)境中。在0-15％RH的范圍內(nèi)、在15-90％RH的范圍內(nèi)采用15％RH梯度進(jìn)行詳細(xì)分析。分析溫度為30℃，氮?dú)饬魉贋?00cm3min-1。
圖3顯示獲得的eletriptan氫溴酸鹽一水合物的吸濕等溫線。該等溫線顯示約6％RH時(shí)樣品保持為一水合物，但于0％RH時(shí)該物質(zhì)丟失了其一水合物分子結(jié)構(gòu)中所有的3.8％(w/w)的水。一旦形成一水合物，就很少吸濕，在10-90％RH的范圍內(nèi)只吸收了少于0.3％(w/w)的水。這些數(shù)據(jù)表明eletriptan氫溴酸鹽一水合物基本上是不吸濕的。
d)IR用配備有d-TGS檢測器的Nicolet 800 FT-IR分光儀進(jìn)行紅外(IR)光譜測定。自樣品制備的KBr片以2cm-1分辨率獲得上述光譜。
圖4和5顯示所得到的IR圖譜。
表2為圖4和5的峰的列表，其中記錄的為每一峰的波長(cm-1)。
表2圖4和5中的峰位置和強(qiáng)度數(shù)據(jù)
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)1)于下列條件下，將eletriptan氫溴酸鹽一水合物儲存在纖維板轉(zhuǎn)筒中的雙層聚乙烯袋中25℃/60％RH放置9個(gè)月30℃/60％RH放置9個(gè)月40℃/75％RH放置6個(gè)月(RH＝相對濕度)在儲存階段結(jié)束時(shí)，產(chǎn)品的HPLC分析顯示無降解發(fā)生。
2)于下列條件下，將實(shí)施例7制備的片劑批量儲存在HDPE(高強(qiáng)度聚乙烯)瓶中25℃/60％RH放置9個(gè)月30℃/60％RH放置9個(gè)月40℃/75％RH放置6個(gè)月(RH＝相對濕度)在儲存階段結(jié)束時(shí)，產(chǎn)品的HPLC分析顯示無降解發(fā)生。
兩種穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，eletriptan氫溴酸鹽一水合物具有良好的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.式(I)的eletriptan氫溴酸鹽一水合物
2.藥用組合物，它含有權(quán)利要求1的eletriptan氫溴酸鹽一水合物及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
3.權(quán)利要求1的eletriptan氫溴酸鹽一水合物用作藥物。
4.權(quán)利要求1的eletrptan氫溴酸鹽一水合物在用于治療對5-HT1受體選擇性激動劑治療有效的疾病或癥狀的藥物制備中的用途。
5.權(quán)利要求4的用途在于治療對5-HT1B/1D受體選擇性激動劑治療有效的疾病或癥狀。
6.權(quán)利要求1的eletriptan氫溴酸鹽一水合物在治療下述疾病或癥狀的藥物制備中的用途，所述疾病或癥狀選自偏頭痛、復(fù)發(fā)性偏頭痛、高血壓、抑郁癥、嘔吐、焦慮癥、飲食障礙(eating disorder)、肥胖、藥物成癮、偏頭神經(jīng)痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛和與血管障礙有關(guān)的頭痛。
7.權(quán)利要求6的用途在于治療偏頭痛或復(fù)發(fā)性偏頭痛。
8.治療哺乳動物中對5-HT1受體選擇性激動劑治療有效的疾病或癥狀的方法，它包括用有效量的權(quán)利要求1的eletriptan氫溴酸鹽一水合物治療所述哺乳動物。
9.權(quán)利要求8的方法，該方法用于治療對5-HT1B/1D受體選擇性激動劑治療有效的疾病或癥狀。
10.治療哺乳動物的下述疾病或癥狀的方法，所述疾病或癥狀選自偏頭痛、復(fù)發(fā)性偏頭痛、高血壓、抑郁癥、嘔吐、焦慮癥、飲食障礙、肥胖、藥物成癮、偏頭神經(jīng)痛、疼痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛和與血管障礙有關(guān)的頭痛，該方法包括用有效量的權(quán)利要求1的eletriptan氫溴酸鹽一水合物治療所述哺乳動物。
11.權(quán)利要求10的方法，該方法用于治療偏頭痛或復(fù)發(fā)性偏頭痛。
12.制備權(quán)利要求1的eletript氫溴酸鹽一水合物的方法，它包括用溴化氫或其來源處理在水中或在含有足量水的有機(jī)溶劑中的eletriptan溶液，以促進(jìn)所需一水合物的形成。
13.權(quán)利要求12的方法，其中有機(jī)溶劑為四氫呋喃或丙酮。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其中溴化氫以水溶液的形式使用。
15.制備權(quán)利要求1的eletriptan氫溴酸鹽一水合物的方法，它包括自水中或自含有足量水的有機(jī)溶劑中結(jié)晶出任何其他形式的eletriptan氫溴酸鹽或其混合物，以促進(jìn)所需一水合物的形成。
16.權(quán)利要求15的方法，其中有機(jī)溶劑為丙酮。
17.制備無水eletriptan氫溴酸鹽的方法，它包括將eletriptan氫溴酸鹽的任何水合物形式，優(yōu)選權(quán)利要求1的eletriptan氫溴酸鹽一水合物或其混合物進(jìn)行脫水。
全文摘要
本發(fā)明提供式(Ⅰ)的eletriptan氫溴酸鹽一水合物及其制備過程、其用途和含有所述一水合物的組合物。
文檔編號A61K31/405GK1328554SQ99813579
公開日2001年12月26日 申請日期1999年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月27日
發(fā)明者C·I·達(dá)爾曼, R·J·奧吉爾維 申請人:美國輝瑞有限公司