專利名稱：1,4－取代環(huán)胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有5-羥色胺拮抗作用的臨床實(shí)用性高的藥物，特別是涉及痙攣性麻痹的治療、改善、預(yù)防劑或者改善肌強(qiáng)直的的中樞性肌舒張劑。發(fā)明的背景和先有技術(shù)肌肉緊張，其病因有由于姿態(tài)的異常、疲勞、脊背的老齡化變化等原因，而造成頸、肩、腕、腰背部的骨骼肌產(chǎn)生強(qiáng)直或疼痛的頸肩腕綜合癥；由于肩關(guān)節(jié)的變化在外傷等刺激下引起構(gòu)成肩關(guān)節(jié)的組織產(chǎn)生炎癥的肩周炎；或者由于腦血管障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥而產(chǎn)生的手足肌肉緊張亢進(jìn)的阻礙隨意運(yùn)動(dòng)的痙攣性麻痹等多種，可以由其中一種或者多種病因引起，對(duì)日常生活具有嚴(yán)重的影響。
特別是痙攣性麻痹，伴隨有手足的痙攣、強(qiáng)直、行走困難等癥狀，是對(duì)日常生活具有嚴(yán)重妨礙的疾病。
對(duì)上述疾病的治療一般以藥物治療為主，目前一般是給予中樞性肌松弛劑或者末梢性肌松弛劑。
作為中樞性肌松弛劑，具體例如常用鹽酸托哌酮、氯苯氨丁酸、鹽酸替扎尼定、氯唑沙宗或者安定等。
作為外周性肌松弛劑，具體例如常用氯化琥珀酰膽堿、溴化潘庫羅寧、丹曲洛林鈉等。
中樞性肌松弛劑是通過選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用的。因此，如果越對(duì)上位中樞作用就越可以期望能發(fā)揮強(qiáng)烈的肌松作用，但同時(shí)也存在表現(xiàn)出錐體外系癥狀或者困倦、呆滯、無力等神經(jīng)癥狀的問題，目前尚未有可以平衡效果與副作用的藥物。
安定本來是弱安定劑，雖然對(duì)伴隨焦慮、緊張、抑郁等精神癥狀的情況有效，然而單獨(dú)改善肌肉緊張狀態(tài)時(shí)的作用過于強(qiáng)烈，盡管減輕了痙攣性麻痹，但反過來又會(huì)產(chǎn)生眩暈的問題。
另一方面，外周性肌松弛劑氯化琥珀酰膽堿或溴化潘庫羅寧僅有注射劑上市，長(zhǎng)期使用有困難。
此外，丹曲洛林鈉除注射劑以外還有內(nèi)服劑，肌松作用比較強(qiáng)，但其安全范圍狹窄，容易造成肌張力缺乏，除專業(yè)醫(yī)生之外難于用藥。
綜上，目前在改善痙攣性麻痹等肌強(qiáng)直癥狀的藥物中，尚未發(fā)現(xiàn)臨床有效性高、安全性優(yōu)良的治療、改善劑。發(fā)明的公開為此，本發(fā)明人等為開發(fā)在具有強(qiáng)效的改善肌強(qiáng)直癥狀效果且安全性高的痙攣性麻痹的治療、改善、預(yù)防劑和中樞性肌松弛劑，新近著眼于具有5-羥色胺拮抗作用的化合物，并進(jìn)行了反復(fù)深入研究。其結(jié)果，發(fā)現(xiàn)具有下列通式的新穎1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽具有優(yōu)良的中樞性肌松作用，而且安全性也優(yōu)良，可以解決上述問題，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種臨床實(shí)用性高的新穎藥物，可以改善以往中樞性肌松弛劑的缺點(diǎn)，即，雖然對(duì)上位中樞作用可以期望能發(fā)揮強(qiáng)烈的肌松作用，但同時(shí)也存在表現(xiàn)出錐體外系癥狀或者困倦、呆滯、無力等神經(jīng)癥狀的問題，從而取得效果與副作用的平衡。
另外，本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)，作為具有抗5-羥色胺的化合物，可望對(duì)抑郁癥、情感障礙、精神分裂癥、睡眠障礙、焦慮、脊髓損傷、血栓、高血壓、腦循環(huán)障礙、外周循環(huán)障礙或者藥物依賴性等具有預(yù)防、治療、改善的實(shí)用性。
本發(fā)明的1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)如下列通式所示
式中，A、B、C、D可以相同或不同，表示次甲基或氮原子，其中至少有2個(gè)為次甲基。
下列通式表示的鍵具有單鍵或雙鍵的含義
T具有次甲基和氮原子的含義。
Y、Z可以相同或不同，表示次甲基、氮原子、下式表示的基團(tuán)
或下式表示的基團(tuán)，
其中至少有一個(gè)是氮原子。
R1、R2可以相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基磺酰胺基烷基、低級(jí)鹵代烷基磺酰胺基烷基、2-吡咯烷酮-1-基、1-羥基-1-(甲氧基吡啶基)甲基、甲氧基吡啶基羰基、1，3-丙磺內(nèi)酰氨-2-基、低級(jí)羥基哌啶基羰基烷基、低級(jí)羥基烷基酰胺基烷基、低級(jí)鹵代烷基酰胺基烷基、低級(jí)二鹵代烷基酰胺基烷基、低級(jí)雜芳基酰胺基烷基、低級(jí)羥基烷基酰胺基烷基、可選取代的氨基、硝基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)?；⒌图?jí)烷氧基烷氧基、氰基、低級(jí)烷基磺酰基、磺酰胺基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基氨基、低級(jí)烷基磺酰胺基、N-低級(jí)烷基烷基磺酰胺基、低級(jí)?；被⒖蛇x取代的氨基烷基、氮原子可選被取代的低級(jí)酰基氨基烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基磺酰胺基、低級(jí)烷基磺酰氧基、肟甲基、(2-吡咯烷酮-1-基)甲基、(2-哌啶酮-1-基)甲基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳烷基、環(huán)烷基羰基氨基烷基、可選取代的脲基、可選取代的脲基低級(jí)烷基、琥珀酰亞胺基、(琥珀酰亞胺-1-基)低級(jí)烷基、酰胺基、可選取代的氨基甲酰基、可選取代的氨基甲酰基低級(jí)烷基、可選取代的硫代氨基甲酰基低級(jí)烷基、甲?；?、芳香?；?、雜芳基羰基、鹵代低級(jí)烷基、(2-咪唑烷酮-1-基)甲基、(2，4-咪唑烷二酮-3-基)甲基、(2-噁唑烷酮-3-基)甲基、(戊二酰亞胺-1-基)甲基、可選取代的雜芳基羥基烷基、氰基低級(jí)烷基、1-羥基低級(jí)環(huán)烷基、(2，4-噻唑烷二酮-3-基)甲基、可選取代的4-哌啶甲基、雜芳基?；?、吡咯烷基羰基低級(jí)烷基、可選取代的氨基磺?；榛?、羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷基酰胺基烷基。另外R1和R2也可以形成可選取代的脂環(huán)、可選取代的雜環(huán)或亞烷基二氧基，而且這些環(huán)也可以被取代。
R3表示氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、羥基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、甲?；⒖蛇x取代的芳烷氧基、羥基低級(jí)烷氧基、可選取代的氨磺?；虻涌蛇x被取代的氨磺酰基低級(jí)烷基。
R4表示氫原子、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基烷基、芳基可選被取代的芳氧基烷基或芳基可選被取代的芳烷氧基烷基。
R5表示低級(jí)烷基、低級(jí)?；⒌图?jí)烷氧羰基、芳香族?；蛳率?Q1-(CH2)s-Q2-R6表示的基團(tuán)。
n表示0或1～3的整數(shù)。
m表示0或1～6的整數(shù)。
p表示1～3的整數(shù)。
在此，作為上述定義中的鹵原子，具體地說可舉出氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。
作為可選取代的氨基，具體地說表示氨基以及例如氨基被低級(jí)烷基或可選取代的芳基等取代而得的基團(tuán)。
作為低級(jí)烷基，具體地說例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子數(shù)1～6的烷基；作為低級(jí)烷氧基，具體地說例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基等上述低級(jí)烷基和氧原子結(jié)合的基團(tuán)；作為低級(jí)酰基，具體地說例如有乙?；?、丙?；⒍□；鹊图?jí)烷氧基上結(jié)合有羰基的基團(tuán)；作為低級(jí)烷氧基烷氧基，具體地說例如有甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基等上述烷氧基再被烷氧基取代所得的基團(tuán)；作為烷基磺酰基，具體地說例如有甲磺酰基、乙磺?；壬鲜龅图?jí)烷基與磺?；?-SO2-)結(jié)合所得的基團(tuán)；磺酰胺基是式(-SO2NH2)表示的基團(tuán)；作為羥基低級(jí)烷基，具體地說例如有羥甲基、羥乙基、羥丙基等上述低級(jí)烷基被1個(gè)以上的羥基取代的基團(tuán)；作為低級(jí)烷基磺酰胺基，具體地說例如有甲磺?；被?、乙磺?；被?、丙磺酰基氨基、丁磺酰基胺基、N-甲基甲磺酰基胺基等上述低級(jí)烷基和磺?；被?-SO2N＜)結(jié)合而成的基團(tuán)；作為低級(jí)?；被?，具體地說例如有乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基等與碳原子數(shù)2～6的低級(jí)脂肪酸結(jié)合的氨基。
作為氮原子可選被取代的低級(jí)?；被榛唧w地說例如有乙酰胺基甲基、乙酰胺基乙基、丙酰胺基甲基、丁酰胺基甲基等上述低級(jí)?；c氨基低級(jí)烷基結(jié)合的基團(tuán)，氮原子也可選再被低級(jí)烷基等取代。
作為可選取代的芳基磺酰胺基，具體地說例如有苯磺酰胺基、甲苯磺酰胺基等芳基與磺酰胺基(-SO2NH-)結(jié)合的基團(tuán)，芳基也可選繼續(xù)被取代；作為低級(jí)烷基磺酰氧基，具體地說是指上述低級(jí)烷基與磺酰氧基(-SO3-)結(jié)合的基團(tuán)；作為可選取代的氨基烷基，具體地說例如有氨基與上述低級(jí)烷基結(jié)合的基團(tuán)，氮原子也可選再被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；热〈?。
作為可選取代的芳基，具體地說例如有苯基、萘基等或其再被取代而得的基團(tuán)。其中的優(yōu)選取代基為鹵原子、低級(jí)烷氧基，更優(yōu)選氟原子、氯原子和甲氧基。上述取代基可以是相同或不同的多個(gè)。作為可選取代的雜芳基，具體地說例如有吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等或它們?cè)俦蝗〈幕鶊F(tuán)；作為可選取代的芳烷基，具體地說例如有芐基、苯乙基、苯丙基等或其再被取代的基團(tuán)；作為可選取代的雜芳烷基，具體地說例如有吡啶甲基、吡啶乙基、吡嗪乙基、吡啶酮甲基、吡咯烷酮甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、噻唑基甲基等或者它們?cè)俦蝗〈幕鶊F(tuán)；作為環(huán)烷基羰基氨基烷基，例如有與碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基結(jié)合的羰基氨基烷基。
作為可選取代的氨基甲酰基低級(jí)烷基，具體地說例如有氨基甲酰甲基(H2NCOCH2-)或其氮原子被低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)二羥基烷基、低級(jí)氨基甲酰基烷基氨基甲?；榛?、低級(jí)二烷基氨基烷基、低級(jí)氰基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、低級(jí)鹵代烷基等1或2取代的基團(tuán)；作為可選取代的硫代氨基甲?；图?jí)烷基，具體地說例如有硫代氨基甲酰甲基(H2NCSCH2-)或其氮原子被低級(jí)烷基等取代的基團(tuán)。
作為雜芳基羰基，具體地說例如有吡啶基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基等；作為鹵代低級(jí)烷基，例如氯甲基、氟甲基、氟乙基等鹵素原子取代的低級(jí)烷基。
此外，作為可選取代的雜芳基羥基烷基，具體地說例如有吡啶基羥基甲基、噻唑基羥基甲基、嘧啶基羥基甲基、吡咯基羥基甲基等。
作為本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)，具體地說例如有以下化合物，但本發(fā)明不限于此。
(1)1-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]二氫吲哚(2)1-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]二氫吲哚(3)1-(1-苯乙基哌啶-4-基)二氫吲哚
(4)1-[1-(4-溴苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(5)1-[1-(3-氯苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(6)1-[1-(4-氯苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(7)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(8)1-[1-(3-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(9)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(10)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(11)1-[1-(3，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(12)1-[1-(3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(13)1-[1-(4-氟苯丙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(14)1-{1-[2-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(15)1-[1-(4-氟苯丁基)哌啶-4-基]二氫吲哚(16)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]甲基二氫吲哚(17)1-{2-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]乙基}二氫吲哚(18)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(19)1-[1-(3-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(20)1-[1-(4-羥基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(21)1-[1-(4-氰基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(22)1-[1-(3-羥甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(23)1-[1-(4-羥甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(24)1-{1-[4-(2-羥乙基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(25)1-{4-[(1-羥乙基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(26)1-{1-[4-(2-羥基乙氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(27)1-[1-(4-三氟甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(28)1-[1-(4-甲磺?；揭一?哌啶-4-基]二氫吲哚(29)1-[1-(4-硝基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(30)1-[1-(4-氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(31)1-[1-(4-甲磺酰基氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚和1-{1-[4-二(甲磺?；?氨基苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(32)1-[1-(4-乙酰胺基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(33)1-[1-(4-乙基氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(34)1-[1-(4-肟基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(35)1-[1-(4-氨基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(36)1-[1-(4-乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(37)1-[1-(4-氯乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(38)1-[1-(4-甲磺酰氨基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(39)1-[1-(4-丙?；被谆揭一?哌啶-4-基]-3-甲基二氫吲哚(40)1-[1-(4-氨基甲?；揭一?哌啶-4-基]二氫吲哚(41)1-[1-(4-N-異丙基氨基甲酰甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(42)1-[1-(4-氨磺酰基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(43)1-{3-[(2-羥乙氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(44)1-{1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(45)1-{1-[3，4-二(羥甲基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(46)1-{1-[3，4-(亞甲二氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(47)1-{1-[2-(4-氯苯基磺酰胺基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(48)1-{1-[2-(4-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(49)1-{1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(50)1-{1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(51)1-{1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(52)1-{1-[2-(2-甲氧基-5-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(53)1-{1-[2-(3-甲氧基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(54)1-{1-[2-(2-氰基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(55)1-{1-[2-(2-羥甲基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(56)1-{1-[2-(3-羥甲基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(57)1-[1-(2，6-二氟-3-吡啶基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(58)1-{1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(59)1-{1-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(60)1-[1-(2-噻唑基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(61)1-[1-(4-甲基-5-噻唑基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(62)1-{1-[(吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(63)1-{1-[2-(6-苯并噻唑基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(64)1-[1-(5-甲氧基-2-噻吩基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(65)1-[1-(2-甲氧基-5-噻唑基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(66)1-[1-(2-氰基-5-噻唑基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(67)1-(1-吡嗪基乙基哌啶-4-基)二氫吲哚(68)1-{1-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(69)1-{1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(70)1-{1-[3-(4-羥甲基苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(71) 1-{1-[3-(4-羥乙基苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(72)1-{1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]哌啶-4-基}二氫吲哚(73)1-{1-[4-(4-氟苯基)-4-羥丁基]哌啶-4-基}二氫吲哚(74)1-[1-(鄰苯二甲酰亞胺-1-基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(75)1-[1-(4-氟苯甲酰氨基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(76)1-{1-[1-(3，4-二甲氧苯基)丙-2-基]哌啶-4-基}二氫吲哚(77)1-{1-[(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基)甲基]哌啶-4-基}二氫吲哚(78)1-{1-[3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(79)1-[1-(4-氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基]二氫吲哚(80)1-(1-芐基-3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(81)1-[1-(4-氟苯乙基)-3-羥甲基哌啶-4-基]二氫吲哚(82)1-[1-(4-氟苯乙基)-3-羥甲基哌啶-4-基]二氫吲哚(83)1-[2-(4-乙酰胺基甲基苯基)乙基]-4-(二氫茚-1-基)哌啶-1-氧化物(84)1-[1-乙基-3-(4-氟苯氧甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚(85)1-[1-乙基-3-(4-氟芐氧基甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚(86)1-[1-乙基-3-(4-氟芐氧基甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚(87)1-(1-乙酰基哌啶-4-基)二氫吲哚-7-甲醛(88)1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(89)1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-羥甲基二氫吲哚(90)1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(91)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-溴二氫吲哚(92)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氟二氫吲哚(93)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲?；溥胚?94)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-肟甲基二氫吲哚(95)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氨甲基二氫吲哚(96)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(97)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚
(98)1-[1-(4-氯苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(99)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-甲氧基二氫吲哚(100)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(101)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(102)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯二氫吲哚(103)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟二氫吲哚(104)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基二氫吲哚(105)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-4-甲氧基二氫吲哚(106)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(107)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基二氫吲哚(108)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6，7-二甲氧基二氫吲哚(109)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-硝基二氫吲哚(110)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(111)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氨基二氫吲哚(112)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙氨基二氫吲哚(113)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丙基氨基二氫吲哚(114)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-二甲氨基二氫吲哚(115)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚(116)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰胺基二氫吲哚(117)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙磺酰胺基二氫吲哚(118)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙磺酰胺基二氫吲哚(119)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯磺酰胺基)二氫吲哚
(120)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基甲磺酰胺基)二氫吲哚(121)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥乙氧基二氫吲哚(122)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰氧基二氫吲哚(123)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-羥乙氧基二氫吲哚(124)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基二氫吲哚(125)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰基二氫吲哚(126)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-吡咯基羰基)二氫吲哚(127)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙?；溥胚?128)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰基二氫吲哚(129)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-硫代氨基甲酰甲基二氫吲哚(130)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?131)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟甲基二氫吲哚(132)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(133)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(134)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(135)1-[1-(3-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(136)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥甲基二氫吲哚(137)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥乙基)二氫吲哚(138)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥丙基)二氫吲哚
(139)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-1-甲基乙基)二氫吲哚(140)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基環(huán)丁基)二氫吲哚(141)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基環(huán)戊基)二氫吲哚(142)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(143)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟甲基二氫吲哚(144)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-氟乙基)二氫吲哚(145)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰甲基二氫吲哚(146)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(147)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰甲基二氫吲哚(148)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(甲基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(149)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(乙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(150)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(正丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(151)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(異丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(152)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(異丁基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(153)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(叔丁基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(154)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(環(huán)丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(155)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(四亞甲基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(156)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙酰基氨基甲基二氫吲哚(157)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-正丁?；被谆溥胚?158)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丁?；被谆溥胚?159)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-環(huán)丙烷甲酰胺基甲基二氫吲哚(160)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基磺?；被谆溥胚?161)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-脲基甲基二氫吲哚(162)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基氨基甲基二氫吲哚(163)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基乙酰胺基甲基二氫吲哚(164)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基氨磺?；谆?二氫吲哚(165)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙酰胺基乙基)二氫吲哚(166)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基乙基二氫吲哚(167)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚(168)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚(169)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚(170)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(1-甲基哌啶-
4-基)甲基]二氫吲哚(171)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡啶基)二氫吲哚(172)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噻唑基)二氫吲哚(173)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-甲基吡咯-2-基)二氫吲哚(174)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)甲基]二氫吲哚(175)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-吡啶基)甲基]二氫吲哚(176)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基]二氫吲哚(177)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(3-吡啶基)甲基]二氫吲哚(178)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-4-吡啶基甲基)二氫吲哚(179)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-吡啶基甲基)二氫吲哚(180)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡啶基羰基)二氫吲哚(181)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)乙基]二氫吲哚(182)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-吡啶基)乙基]二氫吲哚(183)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-吡啶基羰基)二氫吲哚(184)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]二氫吲哚
(185)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]二氫吲哚(186)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-6-基)甲基]二氫吲哚(187)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-甲氧基吡啶-6-基)甲基]二氫吲哚(188)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚(189)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚(190)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶酮-5-基)甲基]二氫吲哚(191)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-二甲氨基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚(192)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-氯吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚(193)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-噻唑基-5-基)-1-羥甲基]二氫吲哚(194)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噻唑基羰基)二氫吲哚(195)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(4-噻唑基)-1-羥甲基]二氫吲哚(196)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(5-噻唑基)-1-羥甲基]二氫吲哚(197)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(嘧啶-2-基)甲基]二氫吲哚(198)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(嘧啶-5-基)甲基]二氫吲哚(199)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-
(2-吡咯基)甲基]二氫吲哚(200)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N，N-二甲氨基甲基二氫吲哚(201)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)二氫吲哚(202)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡咯烷酮-1-基)甲基二氫吲哚(203)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-哌啶酮-1-基)甲基二氫吲哚(204)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(琥珀酰亞胺-1-基)甲基二氫吲哚(205)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(戊二酰亞胺-1-基)甲基二氫吲哚(206)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-咪唑烷酮基)甲基二氫吲哚(207)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-咪唑烷二酮-3-基)甲基二氫吲哚(208)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噁唑烷酮-3-基)甲基二氫吲哚(209)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-噻唑烷二酮-3-基)甲基二氫吲哚(210)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(吡咯-1-基)甲基二氫吲哚(211)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(咪唑-1-基)甲基二氫吲哚(212)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-1-基)甲基二氫吲哚和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-2-基)甲基二氫吲哚(213)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，4-三唑-
2-基)甲基二氫吲哚(214)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噻唑基)甲基二氫吲哚(215)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(216)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲基二氫吲哚(217)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-氨基二氫吲哚(218)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-甲磺酰基氨基二氫吲哚(219)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-甲氧基二氫吲哚(220)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(221)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰基氨基二氫吲哚(222)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚(223)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(224)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(225)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰甲基二氫吲哚(226)1-{1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(227)1-{1-[4-(4-氟苯基)丁基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(228)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚
(229)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟二氫吲哚(230)1-[1-(4-氨磺?；揭一?哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(231)1-[1-(4-氟苯氧基丙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(232)1-[1-(4-氟苯氧基丙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(233)1-{1-[2-(6-苯并噻唑基)乙基]哌啶-4-基}-6-甲氧基二氫吲哚(234)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]噻唑并[5，4-f]二氫吲哚(235)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基噻唑并[5，4-f]二氫吲哚(236)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-羥基-(4a，7a)-環(huán)己烷并二氫吲哚和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-4-羥基-(3b，6a)-環(huán)己烷并二氫吲哚(237)1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(氟苯磺?；被?二氫吲哚(238)1-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(氟苯磺?；被?二氫吲哚(239)1-(1-乙基哌啶基)-4-(4-氟苯基)二氫吲哚(240)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)二氫吲哚(241)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)二氫吲哚(242)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(243)1-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(244)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-氟芐基)二氫吲哚(245)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(3-吡啶基甲基)二氫吲哚(246)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(3-甲氧基苯乙基)二氫吲哚(247)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(3-氟苯乙基)二氫吲哚(248)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫茚(249)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫茚
(250)1-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基二氫茚(251)1-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基二氫茚(252)1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-乙氧基羧基氨基二氫茚(253)1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基氨基二氫茚(254)1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-[甲基-(4-三氟芐基)氨基]二氫茚(255)7-[4-羥基-1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚(256)7-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-5，6-二氫氮雜茚(257)7-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚(258)7-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚(259)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯-7-氮雜二氫吲哚(260)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-氮雜二氫吲哚(261)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟-7-氮雜二氫吲哚(262)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯-7-氮雜二氫吲哚(263)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯-7-氮雜二氫吲哚(264)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氮雜二氫吲哚(265)5-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-7-甲基-5，6-二氫環(huán)戊烷并吡嗪(266)5-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-甲基-5，6-二氫-5H-環(huán)戊烷并吡嗪(267)1-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(268)1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(269)1-[1-(4-氰基丙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(270)1-{1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(271)1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(272)1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7，8-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(273)1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(274)1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(275)1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(276)1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氟乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(277)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)哌啶(278)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[6-(2-羥基)乙氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)哌啶(279)反-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯氧基)-1，2，3，4-四氫萘(280)1-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(281)1-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌嗪-1-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘
(282)1-(4-氟苯乙基)-4-(2-甲氧基苯并環(huán)庚烷-9-基)哌嗪(283)5-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]}-5，6，7，8-四氫異喹啉(284)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基二氫吲哚(285)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(286)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-并丙基氨基甲酰甲基)吲哚(287)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-甲基吡咯-2-基)吲哚(288)1-[1-(4-乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基)吲哚(289)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基吲哚(290)1-[1-(4-氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基]吲哚(291)1-[1-(4-氟苯乙基)高哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(292)1-[1-(4-氟苯乙基)吡咯烷-3-基]-6-甲氧基二氫吲哚(293)3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(294)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(乙基氨基甲酰甲基)吲哚(295)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[N-(環(huán)丙基氨基甲?；?甲基]吲哚(296)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[N-(異丁基氨基甲?；?甲基]吲哚(297)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(正丙基氨基甲酰甲基)吲哚(298)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(四亞甲基氨基甲酰甲基)吲哚(299)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰甲基吲哚
(300)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-羥基乙基)氨基甲酰甲基吲哚(301)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-二甲基氨基甲酰甲基吲哚(302)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-羥基哌啶-1-基羰基甲基)吲哚(303)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[雙(2-羥基乙基)氨基甲酰甲基]吲哚(304)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，3-二羥基丙-2-基)氨基甲酰甲基吲哚(305)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰甲基吲哚(306)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(氨基甲酰甲基)氨基甲酰甲基吲哚(307)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰甲基吲哚(308)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰甲基氨基甲酰甲基吲哚(309)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰甲基吲哚(310)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-氟乙基)氨基甲酰甲基吲哚(311)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(乙基氨基甲?；?乙基]吲哚(312)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰甲基吲哚(313)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基甲酰甲基吲哚(314)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(吡啶-4-基)甲基氨基甲酰甲基吲哚
(315)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基甲酰甲基吲哚(316)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基氨基甲酰甲基吲哚(317)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-甲氧基吡啶-5-基羰基)吲哚(318)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(2-甲氧基吡啶-5-基)羥基甲基]吲哚(319)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基丙基)吲哚(320)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-1-甲基乙基)二氫吲哚(321)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-羥基丙基)吲哚(322)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰胺基甲基吲哚(323)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丙基磺酰胺基甲基吲哚(324)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-正丙基磺酰胺基甲基吲哚(325)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-氯丙基)磺酰胺基甲基吲哚(326)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，3-丙磺內(nèi)酰氨-2-基)甲基吲哚(327)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙酰基胺基甲基吲哚(328)3-氯-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(329)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-羥基丁酰胺基甲基)吲哚(330)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙氧基吲哚(331)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺?；胚?332)1-[1-(2，6-二氟-3-吡啶乙基)哌啶-4-基]吲哚(333)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟吲哚(334)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]噻唑并[5，4-f]吲哚(335)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基甲磺酰胺基)吲哚(336)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰氧基吲哚(337)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；胚?338)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基氨磺?；谆?吲哚(339)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基吲哚(340)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2-二羥基丙烷-3-基)氨基甲酰甲基吲哚(341)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(吡啶-2-基)甲基氨基甲酰甲基吲哚(342)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基氨基甲酰甲基吲哚(343)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙?；哙?4-基)甲基氨基甲酰甲基吲哚(344)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙基氨基甲酰甲基吲哚(345)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙基哌啶-4-基)甲基氨基甲酰甲基吲哚(346)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-羥基乙基)氨基甲酰甲基吲哚(347)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基甲酰甲基吲哚
(348)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(349)1-[1-(4-氯苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(350)1-[1-(3-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(351)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(352)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(353)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-咪唑烷二酮-3-基)甲基吲哚(354)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丁酰胺基甲基吲哚(355)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-咪唑烷酮基)甲基吲哚(356)1-{1-[4-(4-氟苯基)丁基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚(357)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(358)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡咯烷酮-1-基)甲基吲哚(359)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基乙酰胺基甲基吲哚(360)1-[1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(361)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基氨基甲基吲哚(362)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(正丁酰基)氨基甲基吲哚(363)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-環(huán)丙烷甲酰胺基甲基吲哚(364)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙酰胺基甲基吲哚(365)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-二氟乙酰胺基甲基吲哚(366)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟乙酰胺基甲基吲哚(367)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-氯丙酰胺基)甲基吲哚(368)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-咪唑羰基氨基甲基吲哚(369)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-羥基丙酰胺基)甲基吲哚(370)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲?；?6-乙酰胺基甲基吲哚(371)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-肟基-6-乙酰胺基甲基吲哚(372)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-羥甲基-6-乙酰胺基甲基吲哚(373)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯乙酰胺基甲基吲哚(374)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴乙酰胺基甲基吲哚(375)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N，N-二甲基氨基乙酰胺基)甲基吲哚(376)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(哌啶-1-基)乙酰胺基]甲基吲哚(377)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-溴丙酰胺基)甲基吲哚(378)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-N，N-二甲氨基丙?；?氨基甲基吲哚
(379)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[3-(哌啶-1-基)丙酰胺基]甲基吲哚(380)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙酰胺基甲基吲哚(381)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟乙酰胺基甲基吲哚(382)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-羥基丙酰胺基)甲基吲哚(383)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙酰胺基甲基吲哚(384)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基羰基氨基甲基吲哚(385)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N，N-二甲氨基羰基氨基甲基吲哚(386)1-{1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚(387)3-氰基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰氨基甲基吲哚(388)1-{4-[(1-羥基乙基)苯乙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚(389)1-[1-(4-溴苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰氨基甲基吲哚(390)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基吲哚(391)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥甲基吲哚(392)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥乙基)吲哚(393)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-脲基甲基吲哚(394)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-甲基脲基)甲基吲哚(395)3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚(396)2，2-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(397)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-甲基脲基)甲基吲哚本發(fā)明所述1，4取代環(huán)胺衍生物(I)也可存在光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，本發(fā)明中不作限制，任何一種的光學(xué)異構(gòu)體均可，也可以是其混合物。此外，對(duì)幾何異構(gòu)體同樣也不進(jìn)行限制，可以是任何一種或其混合物。另外，對(duì)于多晶型的情況也同樣不進(jìn)行限制，可以是任何一種單-晶型或者混合物，除無水物外，也可以是水合物。
本發(fā)明所述藥理學(xué)允許的鹽，只要是可以形成本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)的鹽就沒有限制。具體例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸加成鹽，草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽等有機(jī)酸加成鹽，甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等磺酸加成鹽，以及氨基酸加成鹽。其中優(yōu)選鹽酸鹽和草酸鹽。
本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(II)如下列通式所示
式中，R表示的取代基選自下列基團(tuán)的1種
(式中，下列通式表示的價(jià)鍵
以及R1、R2、R3具有與上述相同的含義。)R4、R5、Y、Z、m、p具有與上述相同的含義。
作為1，4-取代環(huán)胺衍生物(II)的具體例子，可舉出與上述1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)同類的化合物等，但不限定于此。
另外，本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(III)如下列通式所示
式中，下列通式表示的價(jià)鍵
以及R1、R2、R3、R4、R5具有與上述相同的含義。
另外，本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(IV)如下列通式所示
式中，下列通式表示的價(jià)鍵
以及R1、R2、R3、R4、R6、Q1、Q2、s具有與上述相同的含義。
另外，本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(V)如下列通式所示
式中R1、R2、R3、R4、R6、s具有與上述相同的含義。
另外，本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(VI)如下列通式所示
式中R1、R2、R3、R4、R6、s具有與上述相同的含義。
在此，本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)～(VI)中，從藥理作用和安全性方面考慮，特別優(yōu)選的化合物例舉如下(1)1-[1-(4-乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(2)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；溥胚?3)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基磺酰基二氫吲哚(4)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(5)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基乙基)二氫吲哚(6)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(正丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(7)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(異丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(8)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-脲基甲基二氫吲哚(9)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基乙酰胺基甲基二氫吲哚(10)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(4-噻唑基)-1-羥甲基]二氫吲哚(11)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚本發(fā)明化合物的LD50值特別高，安全性特別高。
應(yīng)予說明，WO96/23784號(hào)公報(bào)、特表平8-512,299(WO95/01976)號(hào)公報(bào)、WO97/06155公報(bào)等中曾公開過具有二氫吲哚骨架或二氫茚骨架的化合物，但與本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)～(VI)是結(jié)構(gòu)完全不同的化合物。
本發(fā)明提供了-種疾病的治療方法，是通過給人以有效量的上述化合物或其藥理學(xué)允許的鹽而達(dá)成的，該疾病可通過5-羥色胺拮抗作用得到治療；以上述化合物或其藥理學(xué)允許的鹽而治療利用5-羥色胺拮抗作用能有效治療的疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明包含以下的方案(1)
表示單鍵，通式(XXI)表示的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽。
(2)m為0，通式(XXII)表示的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽。
(3)m為1～6的通式(I)表示的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽。
其中包括(16)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]甲基二氫吲哚(17)1-[2-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]乙基]二氫吲哚(243)1-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(4)下列通式(XXIII)表示的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽。
其中包括(256)7-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-5，6-二氫氮雜茚
(265)5-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-7-甲基-5，6-二氫環(huán)戊烷并吡嗪(5)
表示單鍵，通式(XXIV)表示的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽。
本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)的制備方法沒有特別限制，例如可如以下的方法進(jìn)行制備。
(1)T＝氮原子，m＝0，Y＝次甲基、Z＝氮原子的情況此種情況下可按照還原氨化的常規(guī)方法，例如丸善發(fā)行的《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》14-III，1380頁記載的方法，使縮合環(huán)胺(VII)與環(huán)酮(VIII)在還原劑的存在下反應(yīng)，生成1，4-取代環(huán)胺衍生物(IX)，然后根據(jù)需要脫去保護(hù)基，之后導(dǎo)入取代基R5而合成。用化學(xué)反應(yīng)式表示，本反應(yīng)如下 取代基R1、R2、R3、R4可以再進(jìn)行化學(xué)修飾，由此也可以合成1，4-取代環(huán)胺衍生物的周邊化合物。
在此作為還原劑，只要是通常還原性N-烷基化中所用的，沒有特別限制，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰等。
(2)T＝氮原子，n＝0、m＝0、Y＝次甲基、Z＝氮原子的情況除(1)之外，特別是1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)中n＝0的時(shí)候，將胺(XI)用草酰氯處理，然后用氯化鋁處理，得到二酮體(XII)，然后還原得到吲哚衍生物(XII)，根據(jù)需要再脫保護(hù)基，引入取代基R5，得到吲哚衍生物(XIV)。將其還原，合成二氫吲哚衍生物(XV)。用化學(xué)反應(yīng)式表示，本反應(yīng)如下 (3)T＝氮原子，n＝0、m＝0、Y＝次甲基、Z＝氮原子的吲哚衍生物的情況除上述(2)中吲哚衍生物(XIV)所得的之外，將二氫吲哚衍生物(XV)用常規(guī)方法氧化，可獲得吲哚衍生物(XIV)。其中所用的試劑、催化劑沒有限制，更優(yōu)選活性二氧化錳。
(4)T＝次甲基，n＝0、m＝0、Y＝次甲基、Z＝氮原子的情況通過向1-(哌啶-4-基)二氫吲哚衍生物(XVI))中導(dǎo)入取代基R5而合成。用化學(xué)反應(yīng)式表示，本反應(yīng)如下 (5)T＝氮原子，n＝1、m＝0、Y＝次甲基、Z＝氮原子的情況向1-(4-哌啶基)-1，2，3，4-四氫喹啉衍生物(XVIII)中導(dǎo)入取代基R5而合成。用化學(xué)反應(yīng)式表示，本反應(yīng)如下 本申請(qǐng)的1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)中具有上述(1)～(4)以外結(jié)構(gòu)的化合物可按照后述實(shí)施例同樣而制備。
本發(fā)明中，在制備1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)的制備中所用的下列通式表示的4-取代環(huán)胺衍生物(XX)是新穎的化合物，可用于制備1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)～(VI)，后者是具有5-羥色胺拮抗作用，有高度臨床實(shí)用性的藥物，特別可用作為痙攣性麻痹的治療、改善、預(yù)防劑或改善肌強(qiáng)直癥狀的中樞性肌松弛劑。
式中下列通式所示的化學(xué)鍵、
以及A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、n、p具有上述同樣的意義，但R1、R2、R3、R4均表示氫原子的情形除外。
作為4-取代環(huán)胺衍生物(XX)，具體地說例如有以下化合物，但不限于此。
(1)1-(哌啶-4-基)-6-氟二氫吲哚(2)1-(哌啶-4-基)-6-溴二氫吲哚(3)1-(哌啶-4-基)-6-硝基二氫吲哚(4)1-(哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚(5)1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(6)1-(哌啶-4-基)-6-氟吲哚(7)1-(哌啶-4-基)-6-溴吲哚
(8)1-(哌啶-4-基)-6-硝基吲哚(9)1-(哌啶-4-基)-6-甲氧基吲哚(10)1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基吲哚作為本發(fā)明化合物的給藥劑型，例如有散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊劑等口服制劑，軟膏、貼劑、栓劑等外用制劑和注射制劑。制劑時(shí)可采用常用的制劑載體用常用方法制造。
即，在制備口服制劑的時(shí)候，用1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽與賦形劑，必要時(shí)加入粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等，按照常規(guī)方法制得散劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊劑等。
作為賦形劑，例如有乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、結(jié)晶纖維素、二氧化硅等；作為粘合劑，例如有聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、葡甲胺等；作為崩解劑，例如淀粉、瓊脂、明膠粉末、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈣等；作為潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等；作為著色劑有可以向醫(yī)藥品中添加的種類；作為矯味矯臭劑例如，可可粉末、薄荷腦、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉末等。上述片劑、顆粒劑當(dāng)然也可以包糖衣、或根據(jù)需要包其它衣。
在制造注射制劑的時(shí)候，可以往1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽中加入pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑、等張劑等，根據(jù)需要再加入溶解助劑、穩(wěn)定劑等，按照常規(guī)方法制劑。
制造外用制劑的方法沒有限制，可以按照常規(guī)方法制造，即在制劑的時(shí)候使用的基質(zhì)原料可以采用醫(yī)藥、準(zhǔn)藥物、化妝品中常用的各種原料。
具體來說，使用的基質(zhì)原料例如動(dòng)植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級(jí)醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇類、多元醇、水溶性高分子、粘土礦物質(zhì)、精制水等，此外必要時(shí)可以加入pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防霉劑、著色劑、香料等，本發(fā)明中對(duì)外用制劑的基質(zhì)原料沒有限制。另外，也可以加入其它的具有誘導(dǎo)分化作用的成分、血流促進(jìn)劑、殺菌劑、消炎劑、細(xì)胞活化劑、維生素、氨基酸、保溫劑、角質(zhì)溶解劑等成分。上述基質(zhì)原料的添加量可采用常規(guī)制造外用制劑時(shí)所規(guī)定的濃度。
本發(fā)明中，1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽的臨床給藥量依癥狀、嚴(yán)重程度、年齡、并發(fā)癥等而異，不能加以限制。而且也因鹽的種類、給藥途徑而異，通常成人每日0.01mg～1000mg，優(yōu)選0.1mg～500mg，更優(yōu)選0.5mg～100mg，可以口服、靜脈內(nèi)、栓劑或透皮給藥。
以下，通過本發(fā)明化合物與5-羥色胺1A、5-羥色胺2各個(gè)受體的結(jié)合試驗(yàn)證實(shí)發(fā)明的效果，另外通過α1腎上腺素受體結(jié)合試驗(yàn)證實(shí)安全性效果。
具有5-羥色胺拮抗作用的化合物，可用作為痙攣性麻痹的治療、改善、預(yù)防劑或改善肌強(qiáng)直癥狀的中樞性肌松弛劑，例如以下刊物所記載(1)醫(yī)藥出版社發(fā)行，《最新醫(yī)學(xué)事典》第1版，第3次印刷，809頁，“セロトニン”(5-羥色胺)條(2)Williams & WilKins公司發(fā)行，《Stedman醫(yī)學(xué)辭典》(Stedman’sMedical Ditionary)，24版，1277頁，“serotonin”條(3)《神經(jīng)進(jìn)步》，37(3)，459-467，1993(4)《醫(yī)藥雜志》(醫(yī)藥ジャ一ナル)30(8)，2030-2068，1994(5)DN&P，5(8)，453-460，1992(6)《神經(jīng)學(xué)年鑒》(Annals of Neurology)，30(4)，533-541，1991與α1腎上腺素受體結(jié)合能力低的化合物，其對(duì)血壓的影響不容易產(chǎn)生體位性低血壓等，安全性較高。發(fā)明的效果(1)5-羥色胺1A、5-羥色胺2、α1腎上腺素受體結(jié)合試驗(yàn)方法(試劑)
本試驗(yàn)中使用以下試劑1)5-羥色胺草酸氫鹽(5-HT binoxalate，Sigma公司)2)馬來酸二甲麥角新堿(Methysergide maleate，RBI公司)放射性標(biāo)記化合物采用以下試劑(NEN公司)。
3)[3H]8-羥基-二丙氨基四氫萘(8-OH-DPAT)4)[3H]鹽酸酮色林(Ketanserin hydrochloride)5)[3H]哌唑嗪(Prazosin)上述試劑和受驗(yàn)化合物中水不溶性的化合物先用乙醇溶解，然后用蒸餾水稀釋至乙醇濃度10％。馬來酸二甲麥角新堿用蒸餾水溶解使用。(動(dòng)物)6～8周SD系大鼠(受體源的制備)大鼠斷頭處死，摘出大腦，分離海馬和皮質(zhì)。海馬和皮質(zhì)分別用于5-羥色胺1A、5-羥色胺2的各受體的結(jié)合試驗(yàn)。
將海馬用50倍濕重的0.32M蔗糖溶液，皮層用10倍濕重的0.32M蔗糖溶液，以特氟龍玻璃勻漿器勻漿化。然后在1000×g離心10分鐘。所得上清再在20000×g離心20分鐘。海馬所得的沉淀再用最初濕重的50倍量的50mM Tris-鹽酸(pH7.4)，皮質(zhì)所得的沉淀再用10倍量的50mMTris-鹽酸(pH7.4)混懸，室溫溫育30分鐘，20000×g離心20分鐘。所得的沉淀再進(jìn)行2次同樣的混懸-離心。海馬所得的沉淀用最初溫重的100倍量的50mM Tris-鹽酸(pH7.4)混懸，皮質(zhì)所得的沉淀用20倍量的50mM Tris-鹽酸(pH7.4)混懸，作為受體部分。受體部分保存在-80℃直至使用。([3H]8-羥基-二丙氨基四氫萘結(jié)合試驗(yàn))海馬的受體部分中混合受驗(yàn)化合物和0.5nM的[3H]8-羥基-二丙氨基四氫萘，室溫溫育30分鐘。然后使用細(xì)胞收集器用玻璃濾器過濾。用50mM Tris-鹽酸(pH7.4)洗玻璃濾器，之后用液閃計(jì)數(shù)器測(cè)定與受體結(jié)合的放射活性。以在10μM 5-羥色胺草酸氫鹽存在下檢測(cè)到的結(jié)合作為非特異性結(jié)合。([3H]鹽酸酮色林結(jié)合試驗(yàn))大腦皮質(zhì)的受體部分中混合受驗(yàn)化合物和0.3nM的[3H]鹽酸酮色林，37℃溫育15分鐘。然后使用細(xì)胞收集器用玻璃濾器過濾。用50mM的Tris-鹽酸(pH7.4)洗玻璃濾器，用液閃計(jì)數(shù)器測(cè)定與受體結(jié)合的放射活性。以在1μM二甲麥角新堿存在下檢測(cè)到的結(jié)合作為非特異性結(jié)合。
用概率法計(jì)算IC50值，用下式求出Ki值。
Ki＝IC50/(1+c/Kd)式中，c為放射性配體濃度，Kd為利用Scatchard分析求出的放射性配體對(duì)受體的解離常數(shù)。([3H]哌唑嗪結(jié)合試驗(yàn))大腦皮質(zhì)的受體部分中混合受驗(yàn)化合物和約0.2nM的[3H]哌唑嗪，室溫溫育60分鐘。然后使用細(xì)胞收集器用玻璃濾器過濾。用50mM的Tris-鹽酸(pH7.4)洗玻璃濾器，之后用液閃計(jì)數(shù)器測(cè)定與受體結(jié)合的放射活性。以在10μM酚妥拉明存在下檢測(cè)到的結(jié)合作為非特異性結(jié)合。
通過上述方法，對(duì)本發(fā)明化合物的代表例進(jìn)行5-羥色胺1A、5-羥色胺2各受體的結(jié)合能力的評(píng)價(jià)示于下表(表中的化合物的No.相應(yīng)于實(shí)施例的號(hào)碼)。同時(shí)使用具有抗5-羥色胺作用的陽性對(duì)照化合物鹽酸賽庚啶(cyproheptadine hydrochloride，CAS登記號(hào)No.969-33-51)和鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride，CAS登記號(hào)No.6202-23-91)進(jìn)行比較。表1
表2
表3<
表4
表5
表5(續(xù))
表5(續(xù)2)
<p>之后，根據(jù)上述試驗(yàn)方法，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)α1腎上腺素受體結(jié)合能力，結(jié)果如下表所示(表中的化合物的No.相應(yīng)于實(shí)施例的No.)。
另外，也同時(shí)使用具有抗5-羥色胺作用的已知化合物的代表例——具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu)的WO96/23784號(hào)公報(bào)中表2公開的化合物5(Co.No.5)。該化合物是按照WO96/23784號(hào)公報(bào)記載的方法制備的(參見后述參考例1)。
表6
表6(續(xù))<
表6(續(xù)2)
由表1至表6，顯示本發(fā)明所述1，4-取代環(huán)胺衍生物具有5-羥色胺拮抗作用，是臨床實(shí)用性和安全性高的藥物，特別可用作為痙攣性麻痹的治療、改善、預(yù)防劑或改善肌強(qiáng)直癥狀的中樞性肌松弛劑。
此外，與已知化合物的代表例-WO96/23784中公開的化合物5相比，可見本發(fā)明化合物與α1腎上腺素受體結(jié)合能力低，不容易對(duì)血壓產(chǎn)生影響，是安全性較高的藥物。(2)小鼠嗎啡誘發(fā)舉尾反應(yīng)(Morphine Induced Straub Tail Phenomenon)按照《藥物開發(fā)研究》Drug dev.Res.，1153-57，1987方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物緩解強(qiáng)直的作用。
試驗(yàn)采用4～5周齡的ddY系雄性小鼠(SLC，靜岡)，每組8只進(jìn)行試驗(yàn)。陽性對(duì)照化合物采用鹽酸賽庚啶、鹽酸環(huán)苯扎林、鹽酸替托尼定(Tizanidine hydrochloride)[CAS登記號(hào)No.51322-75-9]和氯苯氨丁酸(Baclofen [CAS登記號(hào)No.1134-47-0])。將受驗(yàn)化合物和陽性對(duì)照化合物用5％葡萄糖注射液溶解或者用0.5％甲基纖維素混懸。鹽酸嗎啡用注射用生理鹽水溶解。
將受驗(yàn)化合物按試驗(yàn)濃度對(duì)小鼠經(jīng)口(p.o.)或腹腔內(nèi)(i.p.)給藥，對(duì)照組給予溶媒。受驗(yàn)化合物給藥15分鐘之后皮下注射鹽酸嗎啡12.5mg/kg。鹽酸嗎啡給藥15、30和45分鐘觀察尾部的肌緊張，觀察到緊張的情況判斷為舉尾反應(yīng)陽性。
用x二乘法比較鑒定在各觀察時(shí)間時(shí)測(cè)試組與對(duì)照組的舉尾率差別，求出有統(tǒng)計(jì)意義(p＜0.05)的最小有效用量。
下表表示評(píng)價(jià)結(jié)果。表7
<p>由表7可見本發(fā)明化合物在生物體內(nèi)具有優(yōu)良的緩解強(qiáng)直的作用。實(shí)施例以下舉出制造例和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但并不意味著本發(fā)明受到這些的任何限制。下文中，Hydrochloride表示鹽酸鹽，F(xiàn)ree表示游離堿，Oxalate表示草酸鹽。制造例1 4-氟苯乙基溴的合成
冰冷卻下，向4-氟苯乙醇(100g)的二氯甲烷(1l)溶液中加入三苯基膦(222g)和N-溴代琥珀酰亞胺(151g)，攪拌1小時(shí)。減壓濃縮后，濾去析出的結(jié)晶，濃縮濾液，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(133g)。
(收率92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.14(2H，t，J＝8Hz)、3.54(2H，t，J＝8Hz)、6.98-7.03(2H，m)、7.15-7.18(2H，m).制造例2 1-溴-3-(4-氟苯基)丙烷的合成
冰冷卻下，向乙醇(20ml)中滴加二氯亞砜(6.8ml)，攪拌15分鐘。然后加入3-(4-氟苯基)丙酸(2.853g)，室溫?cái)嚢?1小時(shí)，減壓濃縮。用乙酸乙酯(500ml)稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到無色油狀物(3.456g)。將其用四氫呋喃(90ml)溶解，冰冷卻下加入氫化鋁鋰(0.863g)，攪拌1小時(shí)。加入水(0.9ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.9ml)、水(2.7ml)，濾去析出的固體物質(zhì)，減壓濃縮，得到淡黃色油狀物(2.557g)。將其按實(shí)施例1方法處理，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(2.354g)。(收率63.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.14(2H，tt，J＝6.6，7.0Hz)、2.76(2H，t，J＝7.0Hz)、3.38(2H，t，J＝6.6Hz)、6.98(2H，t，J＝8.8Hz)、7.16(2H，m).制造例3 1-溴-4-(4-氟苯基)丁烷的合成(3-1) 3-(4-氟苯基)丙-1，1-二羧酸
鈉(0.7g)溶解于乙醇(17.5ml)中，加入丙二酸二乙酯(9.1ml)，4-氟苯乙基溴(4.1g)，加熱回流2.5小時(shí)。放冷后，用乙酸乙酯(500ml)稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用乙醇(10ml)溶解，加入氫氧化鉀(10.2g)用水(10ml)溶解所得的溶液，80℃加熱攪拌3小時(shí)。放冷后，用鹽酸調(diào)酸性，加入二乙醚，有機(jī)層分層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(6.938g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.25(2H，dt，J＝7.6Hz)、2.70(2H，t，J＝7.6Hz)、3.42(1H，t，J＝7.6Hz)、6.97(2H，t，J＝8.8Hz)、7.12(2H，m).(3-2) 4-(4-氟苯基)丁酸
上述3-(4-氟苯基)丙-1，1-二羧酸(6.938g)直接在180℃下加熱攪拌40分鐘，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(4.877g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.94(2H，m)、2.37(2H，t，J＝7.6Hz)、2.65(2H，t，J＝7.6Hz)、6.97(2H，t，J＝8.8Hz)、7.15(2H，m).(3-3) 4-(4-氟苯基)丁酸乙酯
冰冷卻下，加入將二氯亞砜(6.8ml)滴入乙醇(20ml)中溶解所得的溶液，室溫?cái)嚢?1小時(shí)，減壓濃縮。用乙酸乙酯(500ml)稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(7.178g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.34(3H，dt，J＝2.0，7.0Hz)、1.93(2H，m)、2.31(2H，dt，J＝0，7.2Hz)、2.63(2H，t，J＝7.2Hz)、4.12(2H，dq，J＝2.0，7.0Hz)、6.97(2H，t，J＝8.8Hz)、7.13(2H，m).(3-4) 4-(4-氟苯基)丁-1-醇
將上述4-(4-氟苯基)丁酸乙酯(7.178g)用四氫呋喃(120ml)溶解，冰冷卻下加入氫化鋁鋰(1.55g)，攪拌1小時(shí)。加入水(1.5ml)、5N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)、水(4.5ml)，濾去析出的固體物質(zhì)，減壓濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(3.890g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)
1.58-1.71(4H，m)、2.61(2H，t，J＝7.0Hz)、3.66(2H，dt，J＝2.8，6.4Hz)、6.96(2H，t，J＝8.8Hz)、7.13(2H，m).(3-5) 1-溴-4-(4-氟苯基)丁烷
將上述4-(4-氟苯基)丁-1-醇(7.178g)按制造例1方法得到黃色油狀標(biāo)題化合物(4.250g)。(收率91.9％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.75(2H，m)、1.88(2H，m)、2.62(2H，t，J＝7.6Hz)、3.42(2H，t，J＝7.0Hz)、6.97(2H，t，J＝8.8Hz)、7.13(2H，m).制造例4 4-溴苯乙基溴的合成
用4-溴苯乙醇(1.3ml)按制造例1方法得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2.345g)。(收率88.8％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.12(2H，t，J＝7.4Hz)、3.54(2H，t，J＝7.4Hz)、7.09(2H，d，J＝8.4Hz)、7.45(2H，d，J＝8.4Hz).制造例5 3-氯苯乙基溴的合成
用3-氯苯乙醇(1.0ml)按制造例1方法得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(1.417g)。(收率64.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.14(2H，t，J＝8.6Hz)、3.56(2H，t，J＝8.6Hz)、7.11(1H，m)、7.21(1H，s)、7.45(2H，m).制造例6 4-氯苯乙基溴的合成
用4-氯苯乙醇(5ml)按制造例1方法得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2.639ml)。(收率32.6％)(無NMR)制造例7 4-甲氧基苯乙基溴的合成
用4-甲氧基苯乙醇(0.61g)按制造例1方法得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.838g)。(收率97.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.10(2H，t，J＝7.6Hz)、3.53(2H，t，J＝7.6Hz)、3.80(3H，s)、6.86(2H，d，J＝8.2Hz)、7.13(2H，d，J＝8.2Hz).制造例8 4-(2-溴乙基)芐醇的合成
(2-溴乙基)苯甲醛(1.178g)用乙醇(20ml)溶解，加入氫化鋁鋰(0.189g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(200ml)稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.439g)。(收率40.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.02(1H，br-s)、3.16(2H，t，J＝7.6Hz)、3.56(2H，t，J＝7.6Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)、7.31(2H，d，J＝8.4Hz).制造例9 4-(2-溴乙基)苯甲醛的合成
(2-溴乙基)苯(2.72ml)用二氯甲烷(20ml)溶解，保持內(nèi)溫-10℃以下滴入1.0M四氯化鈦/二氯甲烷溶液(40ml)，然后滴入二氯甲基甲基醚(2.72ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液傾入冰上，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗，再用飽和食鹽水洗。無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到茶色油狀標(biāo)題化合物(5.408g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.26(2H，t，J＝7.2Hz)、3.61(2H，t，J＝7.2Hz)、7.40(2H，d，J＝8.4Hz)、7.86(2H，d，J＝8.4Hz)、10.01(1H，s).制造例10 4-(2-溴乙基)苯甲醛肟的合成
上述4-(2-溴乙基)苯甲醛(2.72g)用乙醇(80ml)溶解，加入水(20ml)、鹽酸羥胺(1.53g)、醋酸鈉三水合物(2.99g)，加熱回流30分鐘。放冷后加入水、乙酸乙酯(500ml)，有機(jī)層分層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。得到茶色油狀標(biāo)題化合物(5.408g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.18(2H，t，J＝7.4Hz)、3.57(2H，t，J＝7.4Hz)、7.24(2H，d，J＝8.0Hz)、7.52(2H，d，J＝8.0Hz)、8.13(1H，s).制造例11 4-氰基苯乙基溴的合成
用4-(2-溴乙基)苯甲醛肟(1.0g)，按照實(shí)施例20的方法，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(0.977)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.23(2H，t，J＝7.2Hz)、3.59(2H，t，J＝7.2Hz)、7.34(2H，d，J＝7.4Hz)、7.63-(2H，d，J＝7.4Hz).制造例12 4-氨基甲酰基苯乙基溴的合成
4-氰基苯乙基溴(0.997g)用硫酸(20ml)溶解，室溫?cái)嚢?5小時(shí)。傾入冰中。加入二乙醚，有機(jī)層分層。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.619g)。(收率62.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.23(2H，t，J＝7.3Hz)、3.59(2H，t，J＝7.3Hz)、7.31(2H，d，J＝8.4Hz)、7.78(2H，d，J＝8.4Hz).制造例13 N-異丙基-4-(2-溴乙基)苯基乙酰胺的合成(13-1) N-異丙基-4-溴苯基乙酰胺
4-溴苯乙酸(10g)用四氫呋喃(200ml)溶解，加入N，N-羰基二咪唑(7.54g)，室溫?cái)嚢?5分鐘。加入異丙胺(3.96ml)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。減壓濃縮，加入乙酸乙酯(500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液，有機(jī)層分層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(11.3g)。(收率94.8％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(6H，d，J＝6.8Hz)、3.47(2H，s)、4.06(1H，m)、5.17(1H，br-s)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)、7.47(2H，d，J＝8.8Hz).(13-2) N-異丙基-4-乙烯基苯基乙酰胺
N-異丙基-4-溴苯基乙酰胺(1.0g)、乙烯基三丁基錫(1.4ml)溶于甲苯(12ml)，加入四(三苯基膦)合鈀(0.5g)，加熱回流4小時(shí)。放冷后用乙酸乙酯稀釋，濾去固形物，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.578g)。(收率72.8％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(6H，d，J＝6.4Hz)、3.55(2H，s)、4.07(1H，m)、5.21(1H，br-s)、5.28(1H，dd，J＝0.8，10.8Hz)、5.76(1H，dd，J＝0.8.17.6Hz)、6.718(1H，dd，J＝10.8，17.6Hz)、7.21(2H，J＝8.0Hz)、7.40(2H，d，J＝8.8Hz).(13-3) N-異丙基-4-(2-羥乙基)苯基乙酰胺
N-異丙基-4-乙烯基苯基乙酰胺(0.378g)溶于四氫呋喃(4.4ml)，冰冷卻下滴加1..0M的(硼烷-四氫呋喃配合物)/四氫呋喃溶液(5.6ml)，攪拌2小時(shí)。加入5N氫氧化鈉水溶液(3ml)、30％過氧化氫水溶液(3ml)，攪拌10小時(shí)。加入乙酸乙酯、水，分配有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯-甲醇)，得到標(biāo)題化合物的無色結(jié)晶(0.134g)。(收率32.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(6H，dd，J＝1.6，6.8Hz)、2.87(2H，t，J＝6.6Hz)、3.51(2H，s)、3.87(2H，t，J＝6.6Hz)、4.07(1H，m)、5.26(1H，br-s)、7.19(2H，J＝8.6Hz)、7.22(2H，d，J＝8.6Hz).(13-4) N-異丙基-4-(2-溴乙基)苯基乙酰胺
用N-異丙基-4-(2-羥乙基)苯基乙酰胺(0.134g)，按照制造例1方法得到標(biāo)題化合物的無色結(jié)晶(0.029g)。(收率16.9％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(6H，d，J＝6.4Hz)、3.16(2H，t，J＝7.4Hz)、3.15(2H，s)、3.57(2H，t，J＝7.4Hz)、4.06(1H，m)、5.20(1H，br-s)、7.21(4H，s).制造例14 3-[2-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙氧基]苯乙基溴的合成 采用用3-羥基苯乙醇(1.5g)，1-溴-2-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙烷(3.4g)，按照實(shí)施例35方法得到淡黃色油狀物，以其按照制造例1方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(1.996g)。(收率55.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.11(6H，s)、0.92(9H，s)、3.13(2H，t，J＝7.6Hz)、3.56(2H，t，J＝7.6Hz)，3.97(2H，m)、4.04(2H，m)、6.78(3H，m)、7.21(1H，m).制造例15 1，2-二羥甲基-4-溴苯的合成(15-1) 4-溴鄰苯二甲酸二甲酯
4-溴鄰苯二甲酸酐(50.25g)中加入甲醇(500ml)。加入氯磺酸(1ml)，加熱回流過夜，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析精制(己烷/乙酸乙酯)。得到無色油狀標(biāo)題化合物(39.98g)。(收率66.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.90(3H，s)、3.92(3H，s)、7.63(1H，d，J＝8.4Hz)、7.68(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)、7.84(1H，d，J＝2.0Hz).(15-2) 1，2-二羥甲基-4-溴苯
氫化鋁鋰(8.77g)用四氫呋喃(400ml)混懸，冰冷卻下攪拌。將4-溴鄰苯二甲酸二甲酯(39.98g)溶于四氫呋喃(100ml)，向其中滴加。再攪拌30分鐘，依次加入水(8.8ml)、5N氫氧化鈉水溶液(8.8ml)、水(26.4ml)。用乙酸乙酯稀釋，濾去不溶物，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物無色粉末(13.7g)。(收率43.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.18(1H，br-t)、3.27(1H，br-t)、4.63-4.65(2H，m)、7.20(1H，d，J＝8.0Hz)、7.43(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)、7.49(1H，d，J＝2.0Hz).制造例16 3，4-二[(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基]苯乙基溴的合成(16-1) 3，4-二[(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基]苯乙醇
采用1，2-二羥甲基-4-溴苯(3.110g)，按《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》J.Am.Chem.Soc.，6190(1972)方法，得到無色油狀物(6.000g)。用四氫呋喃(56ml)溶解，氮?dú)夥障掠?78℃加入正丁基鋰/正己烷溶液(4.2ml)，然后加入環(huán)氧乙烷(1.36ml)，攪拌3小時(shí)。加入水、二乙醚，有機(jī)層分配，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(2.214g)。(收率37.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.11(6H，s)、0.95(9H，s)、2.87(2H，t，J＝6.4Hz)、3.85(2H，q，J＝6.4Hz)、4.72(2H，s)、4.74(2H，s)、7.11(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)、7.29(1H，d，J＝1.6Hz)、7.36(1H，d，J＝7.6Hz).(16-2) 3，4-二[(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基]苯乙基溴
采用3，4-二羥甲基苯乙醇(0.41g)，加入吡啶(0.16ml)，按制造例1方法得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.421g)。(收率88.9％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.11(6H，s)、0.95(9H，s)、3.16(2H，t，J＝7.8Hz)、3.56(2H，t，J＝7.8Hz)、4.71(2H，s)、4.74(2H，s)、7.10(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)、7.27(1H，d，J＝1.6Hz)、7.36(1H，d，J＝7.6Hz).制造例17 3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基苯乙基溴的合成(17-1) 3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基苯甲醇
1，3-苯二甲醇(10g)溶于四氫呋喃(210ml)，冰冷卻下，加入氫化鈉(1.16g)，然后滴加(叔丁基)二甲基氯硅烷(4.36g)溶于四氫呋喃(40ml)所得的溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，減壓濃縮。殘?jiān)尤胍宜嵋阴?200ml)，有機(jī)層分配，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮。用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(2.108g)。(收率29.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.10(6H，s)、0.95(9H，s)、1.57(1H，br-s)、4.70(2H，s)、4.75(2H，s)、7.23-7.35(4H，m).(17-2) 3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基苯甲醛
二甲亞砜(1.43ml)溶于二氯甲烷(31ml)，氮?dú)夥障拢?78℃滴加草酰氯(0.88ml)，攪拌30分鐘。向其中滴加3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基苯甲醇(2.108g)溶于二氯甲烷(10ml)所得的溶液，然后加入二異丙基乙基胺(4.4ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮。用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到淺色油狀標(biāo)題化合物(2.132g)。(收率100％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.12(6H，s)、0.95(9H，s)、4.81(2H，s)、7.50(1H，t，J＝7.6Hz)、7.61(1H，d，J＝7.6Hz)、7.77(1H，d，J＝7.6Hz)、7.83(1H，s)、10.02(1H，s).(17-3) 3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基苯乙烯
溴化甲基三苯基膦鎓(3.16g)懸浮于四氫呋喃(30ml)，冰冷卻下，加入叔丁醇鉀(0.99g)，室溫?cái)嚢?0分鐘，再次用冰冷卻，滴加3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基苯甲醛(2.132g)溶于四氫呋喃(0.88ml)的溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，乙酸乙酯，有機(jī)層分配，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮。用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.930g)。(收率93.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.10(6H，s)、0.95(9H，s)、4.74(2H，s)、5.24(1H，dd，J＝1.2，11.2Hz)、5.75(1H，dd，J＝1.2，17.6Hz)、6.72(1H，dd，J＝11.2，17.6Hz)、7.21(1H，m)、7.29(2H，m)、7.38(1H，s).(17-4) 3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基苯乙醇
3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基苯乙烯(0.5g)，加入0.5M(9-硼烷雙環(huán)[3.3.1]壬烷)/四氫呋喃溶液，按《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》J.Am.Chem.Soc.，7765(1974)方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.494g)。(收率92.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.110(6H，s)、0.95(9H，s)、2.88(2H，t，J＝6.4Hz)、3.87(2H，q，J＝6.4Hz)、4.73(2H，s)、7.09-7.34(4H，m).(17-5) 3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基苯乙基溴
采用3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基苯乙醇(0.494g)，按制造例1方法得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.390g)。(收率63.7％)制造例18 4-[2-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙基]苯乙基溴的合成(18-1) 1，4-苯二乙酸二甲酯
冰冷卻下，二氯亞砜(6.6ml)滴入甲醇(26ml)中，攪拌15分鐘，然后加入1，4-苯二乙酸(5.0g)。室溫?cái)嚢?5小時(shí)，減壓濃縮。乙酸乙酯(500ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.61(4H，s)、3.69(6H，s)、7.25(4H，d，J＝6.4Hz).(18-2) 1，4-苯二乙醇
將制造例(18-1)合成的1，4-苯二乙酸二甲酯(全部)溶解于四氫呋喃(100ml)，冰冷卻下，加入氫化鋁鋰(2.44g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用冰冷卻，加入水(2.5ml)、5N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)、水(7.5ml)，濾去析出的固體，減壓濃縮。得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(4.555g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.40(2H，t，J＝6.0Hz)、2.85(4H，t，J＝6.4Hz)、3.86(4H，q，J＝6.4Hz)、7.19(4H，s).(18-3) 4-[2-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙基]苯乙醇
用1，4苯二乙醇(4.555g)按制造例(17-1)方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.869g)。(收率30.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)-0.01(6H，s)、0.91(9H，s)、2.80(2H，t，J＝7.2Hz)、2.84(2H，t，J＝6.4Hz)、3.79(2H，t，J＝7.2Hz)、3.84(2H，q，J＝6.4Hz)、7.15(4H，s).(18-4) 4-[2-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙基]苯乙基溴
4-[2-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙基]苯乙醇(0.869g)按制造例1方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.700g).(收率65.8％)制造例19 4-(1-羥乙基)苯乙基溴的合成
4-(2-溴乙基)苯甲醛(3.245g)用四氫呋喃(60ml)溶解，冰冷卻下，滴加3M溴化甲基鎂/二乙醚溶液(4.9ml)，攪拌1.5小時(shí)。加入水、乙酸乙酯，有機(jī)層分層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(2.745g)。(收率83.8％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.49(3H，d，J＝6.4Hz)、1.81(1H，br-s)、3.16(2H，t，J＝7.6Hz)、3.57(2H，t，J＝7.6Hz)、4.89(1H，q，J＝6.4Hz)、7.20(2H，d)、7.33(2H，d).制造例20 4-甲磺?；揭一宓暮铣?20-1) 4-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-1-溴苯
4-溴苯乙醇(10g)，咪唑(4.0g)和(叔丁基)二甲基甲硅烷基氯(9.0g)溶于二甲基甲酰胺(50ml)的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到無色油狀標(biāo)題化合物(13.9g)。(收率88％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)-0.02(6H，s)、0.89(9H，s)、2.79(2H，t，J＝7Hz)、3.80(2H，t，J＝7Hz)、7.10(2H，d，J＝8Hz)、7.42(2H，d，J＝8Hz).(20-2) 4-甲磺?；揭掖?
-78℃下用10分鐘向4-[2-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-溴苯(5.0g)的四氫呋喃溶液(50ml)滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液(7.6ml)。10分鐘后，加入飽和二氧化硫/四氫呋喃(200ml)溶液，升溫至室溫。反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)屑尤攵谆柞０?100ml)和碘甲烷(2.7g)，50℃下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)尤胨臍溥秽头亩』@。0℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)霉枘z柱層析精制(二氨甲烷/乙醇)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.9g)。(收率60％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.45(1H，t，J＝7Hz)、2.85(2H，t，J＝7Hz)、3.04(3H，s)、3.92(2H，q，J＝7Hz)、7.44(2H，d，J＝8Hz)、7.89(2H，d，J＝8Hz).(20-3) 4-甲磺酰基苯乙基溴
用4-甲磺?；揭掖?1.9g)按制造例1方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.9g)。(收率76％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.05(3H，s)、3.27(2H，t，J＝7Hz)、3.61(2H，t，J＝7Hz)、7.43(2H，d，J＝8Hz)、7.90(2H，d，J＝8Hz).制造例21 4-氨磺?；揭一宓暮铣?
冰冷卻下向氯磺酸(15ml)中滴加苯乙基溴(5.0g)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液用冰水和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，加入氨水(10ml)攪拌1小時(shí)。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，用異丙基醚洗析出的結(jié)晶，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物白色結(jié)晶(1.4g)。(收率22％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.20(2H，t，J＝7Hz)、3.31(2H，br-s)、3.77(2H，t，J＝7Hz)、7.48(2H，d，J＝8Hz)、7.74(2H，d，J＝8Hz).制造例22 1-溴-3-(4-氟苯氧基)丙烷的合成
4-氟苯酚(11g)、1，3-二溴丙烷(61g)、氫氧化鈉(8.0g)、溴化四正丁基銨(6.0g)、二氯甲烷(200ml)和水(200ml)的混合物在室溫劇烈攪拌過夜。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/異丙醚)精制。得到無色油狀標(biāo)題化合物(16.5g)。(收率71％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.24-2.36(2H，m)、3.60(2H，t，J＝7Hz)、4.08(2H，t，J＝7Hz)、6.80-6.89(2H，m)、6.93-7.00(2H，m).制造例23 3-溴丙氧基-1，2-亞甲二氧基苯的合成
3，4-亞甲二氧基苯酚(4.144g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，冰冷卻下加入60％氫化鈉(1.2g)，攪拌，1小時(shí)后，加入1，3-二溴丙烷(9.1ml)在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水中分配，有機(jī)層用水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)精制，得到標(biāo)題化合物無色固體1.341g。(收率17％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.25-2.32(2H，m)、3.59(2H，t，J＝6.4Hz)、4.03(2H，t，J＝5.8Hz)、
5.92(2H，s)、6.33(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)、6.49(1H，d，J＝2.4Hz)、6.71(1H，d，J＝8.8Hz).制造例24 4-(3-溴丙氧基)苯乙醇的合成
4-羥基苯乙醇(4.145g)、1，3-二溴丙烷(9.1ml)和溴化四丁基銨(967mg)加入二氯甲烷(100ml)和氫氧化鈉(2.4g)/水(100ml)的溶液，室溫劇烈攪拌過夜。二氯甲烷層水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)精制，得到標(biāo)題化合物無色固體(1.005g)。(收率13％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.31(2H，qui，J＝6Hz)、2.81(2H，t，J＝6.4Hz)、3.60(2H，t，J＝6.4Hz)、3.83(2H，t，J＝6.4Hz)、4.09(2H，t，J＝6Hz)、6.86(2H，d，J＝8.6Hz)、7.08(2H，d，J＝8.6Hz).制造例25 4-(3-溴丙氧基)苯甲醇的合成
從4-羥基苯甲醇(3.724g)按制造例24方法，得到標(biāo)題化合物淡黃色固體314mg。(收率4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.31(2H，qui，J＝6.3Hz)、3.30(2H，t，J＝6.3Hz)、4.10(2H，t，J＝6.3Hz)、4.60(2H，d，J＝5.8Hz)、6.90(2H，d，J＝8.9Hz)、7.30(2H，d，J＝8.9Hz).制造例26 3-(2-溴乙基)吡啶的合成(26-1) 3-吡啶基乙醇
3-吡啶基乙酸乙酯(2.0ml)用四氫呋喃(66ml)溶解，冰冷卻下，加入氫化鋁鋰(0.5g)，攪拌30分鐘。加入水(0.5ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)、水(1.5ml)，濾去生成的沉淀，用乙酸乙酯洗，減壓濃縮，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.636g)。(收率；定量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.84(2H，t，J＝6.4Hz)、3.85(2H，t，J＝6.4Hz)、7.20(1H，m)、7.57(1H，m)、8.36(2H，m).(26-2) 3-(2-溴乙基)吡啶
用3-吡啶基乙醇(0.4g)，按制造例1方法反應(yīng)，反應(yīng)液用1N鹽酸反萃取，用氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，氯仿萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到茶色油狀的標(biāo)題化合物(0.481g)。(收率79.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.18(2H，t，J＝7.2Hz)、3.58(2H，t，J＝7.2Hz)、7.47(1H，m)、7.55(1H，dt，J＝1.6，7.2Hz)、7.67(1H，ddd，J＝1.6，7.2，10.8Hz)、8.51(1H，m).制造例27 1-溴-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)乙烷的合成(27-1) 2-(2-甲氧基吡啶-5-基)乙醇
按《四面體》Tetrahedron，1373，(1985)合成的5-溴-2-甲氧基吡啶(2.628g)用二乙醚(40ml)溶解，按制造例16-1方法得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.324g)。(收率62.7％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.79(2H，t，J＝6.4Hz)、3.82(2H，br-t)、3.91(3H，s)、6.71(1H，d，J＝8.4Hz)、7.46(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)、8.01(1H，d，J＝2.4Hz).(27-2) 1-溴-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)乙烷
用2-(2-甲氧基吡啶-5-基)乙醇(1.342g)，按制造例1方法反應(yīng)，反應(yīng)后反萃取，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(1.221g)。(收率64.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.09(2H，t，J＝7.4Hz)、3.52(2H，t，J＝7.4Hz)、3.93(3H，s)、6.71(1H，d，J＝8.4Hz)、7.44(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)、8.02(1H，d，J＝2.4Hz).制造例28 1-溴-2-(2-氰基吡啶-5-基)乙烷的合成(28-1) 2-(3-吡啶基)乙醇
3-吡啶基乙酸鹽酸鹽(25g)按制造例3-3，然后按制造例3-4，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(16.938g)。(收率95.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.86(2H，t，J＝6.8Hz)、3.88(2H，t，J＝6.8Hz)、7.22(1H，dd，J＝4.8，
7.6Hz)、7.527(1H，d，J＝7.6Hz)、8.42(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)、8.44(1H，d，J＝2.0Hz).(28-2) 2-(3-吡啶基)-1-三苯基甲氧基乙烷
用2-(3-吡啶基)乙醇(5.0g)，按《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.579(1986)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(10.096g)。(收率68.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.86(2H，t，J＝6.4Hz)、3.32(2H，t，J＝6.4Hz)、7.08-7.38(16H，m)、7.53(1H，d，J＝8.0Hz)、8.46(2H，m).(28-3) 3-(2-三苯基甲氧基乙基)吡啶-N-氧化物
用2-(3-吡啶基)-1-三苯基甲氧基乙烷(10.096g)，按《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.1475(1986)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(11.201g)。(收率定量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.86(2H，t，J＝6.4Hz)、3.32(2H，t，J＝6.4Hz)、7.08-7.38(16H，m)、7.53(1H，d，J＝8.0Hz)、8.46(2H，m).(28-4) 2-(2-氰基吡啶-5-基)-1-三苯基甲氧基乙烷
2-氰基-5-(2-三苯基甲氧基乙基)吡啶-N-氧化物(8.0g)，三甲基甲硅烷基氰化物(11.2ml)，按《合成》Synthesis，314(1983)，得到淡黃色的標(biāo)題化合物(2.831g)。(收率，30.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.91(2H，t，J＝6.0Hz)、3.38(2H，t，J＝6.0Hz)、7.20-7.35(16H，m)、7.60(2H，m)、8.55(1H，s).(28-5) 2-(2-氰基吡啶-5-基)乙醇
2-(2-氰基吡啶-5-基)-1-三苯基甲氧基乙烷(2.631g)，用甲酸(38.0ml)，按《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.579(1986)方法，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.445g)。(收率45.7％)1H-NMR(400MHz，CDC13)；δ(ppm)2.95(2H，t，J＝5.8Hz)、3.94(2H，t，J＝5.8Hz)、7.64(1H，d，J＝8.0Hz)、7.75(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)、8.61(1H，d，J＝2.0Hz).(28-6) 1-溴-2-(2-氰基吡啶-5-基)乙烷
用2-(2-氰基吡啶-5-基)乙醇(0.423g)，按制造例1方法，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.406g)。(收率67.3％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)
3.30(2H，t，J＝6.8Hz)、3.94(2H，t，J＝6.8Hz)、7.71(1H，d，J＝8.0Hz)、7.78(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)、8.62(1H，d，J＝2.4Hz).制造例29 5-(2-溴乙基)-3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶的合成(29-1) 5-溴煙酸甲酯
用5-溴煙酸(10g)，甲醇，按制造例3-3方法，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(10.052g)。(收率94.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.97(3H，s)、8.44(1H，dd，J＝1.6，2.4Hz)、8.85(1H，d，J＝2.4Hz)、9.13(1H，d，J＝1.6Hz).(29-2) 5-溴-3-羥甲基吡啶
用5-溴煙酸甲酯(5.0g)、甲醇，按制造例3-4方法得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.410g)。(收率78.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.50(1H，m)、3.97(2H，s)、7.90(1H，s)、8.48(1H，s)、8.58(1H，s).(29-3) 5-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶
用5-溴-3-羥甲基吡啶(3.41g)，咪唑(13.33g)，叔丁基二甲基氯硅烷(13.57g)，N，N-二甲基甲酰胺(63ml)，按《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》J.Am.Chem.Soc.6190(1972)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(5.605g)(收率定量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.12(6H，s)、0.95(9H，s)、4.74(2H，s)、7.81(1H，s)、8.47(1H，s)、8.56(1H，s).(29-4)5-(2-羥乙基)-3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶
用5-溴-3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶(3.41g)，二乙醚作為溶劑，按制造例16-1方法，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.827g)。(收率26.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.12(6H，s)、0.95(9H，s)、1.61(1H，m)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)、3.89(2H，q，J＝6.4Hz)、4.75(2H，s)、7.54(1H，s)、8.38(1H，s)、8.43(1H，s).(29-5) 5-(2-溴乙基)-3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶
用5-(2-羥乙基)-3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶(0.4g)，按制造例1方法，得到黃色標(biāo)題化合物(0.248g)。(收率50.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.12(6H，s)、0.95(9H，s)、3.18(2H，t，J＝7.2Hz)、3.57(2H，t，J＝7.2Hz)、4.76(2H，s)、7.53(1H，s)、8.38(1H，d，J＝2.0Hz)、8.46(1H，d，J＝2.0Hz).制造例30 5-(2-溴乙基)-3-甲氧基吡啶的合成
氯化甲氧基甲基三苯基膦鎓(3.0g)用四氫呋喃(10ml)混懸，冰冷卻下，加入叔丁醇鉀(0.98g)，攪拌15分鐘。向其中加入按《雜環(huán)》Heterocycles，2159(1987)合成的5-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.4g)用四氫呋喃(5ml)溶解所得的溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，乙酸乙酯，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/己烷)精制，得到黃色油狀物(0.364g)。用1N鹽酸(44ml)溶解，60℃攪拌3小時(shí)。放冷，用氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，用氯仿萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到黃色油狀物(0.220g)。用乙醇溶解，冰冷卻下，加入硼氫化鈉(0.054g)，室溫?cái)嚢?0分鐘，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到淡黃色油狀物(0.188g)。以此按制造例1方法，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.181g)。(收率28.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.16(2H，t，J＝6.4Hz)、3.57(2H，t，J＝6.4Hz)、3.88(3H，s)、7.08(1H，s)、8.10(1H，s)、8.21(1H，s).制造例31 2-(2-溴乙基)噻吩的合成
用2-噻吩基乙醇(0.44ml)，按制造例1，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.490g)。(收率64.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.38(2H，t，J＝7.6Hz)、3.58(2H，t，J＝7.6Hz)、6.89(1H，d，J＝1.2Hz)、
6.96(1H，d，J＝4.2Hz)、7.19(1H，dd，J＝1.2，4.2Hz).制造例32 3-(2-溴乙基)噻吩的合成
用3-噻吩基乙醇(0.45ml)，按制造例1方法，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.389g)。(收率59.9％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.21(2H，t，J＝7.6Hz)、3.57(2H，t，J＝7.6Hz)、6.98(1H，d，J＝4.8Hz)、7.09(1H，s)、7.29 1H，d，J＝4.8Hz).制造例33 2-(2-溴乙基)噻唑的合成(33-1) 2-(2-羥乙基)噻唑
噻唑(5.0g)用二乙醚(150ml)溶解，按制造例16-1方法，得到茶色油狀的標(biāo)題化合物(1.173g)。收率(15.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.24(2H，t，J＝6.0Hz)、4.02(2H，m)、7.23(1H，d，J＝3.4Hz)、7.69(1H，d，J＝3.4Hz).(33-2) 2-(2-溴乙基)噻唑
2-(2-羥乙基)噻唑(1.173g)，按照制造例1方法得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.362g)。(收率24.9％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.57(2H，t，J＝7.2Hz)、3.75(2H，t，J＝7.2Hz)、7.26(1H，d，J＝3.4Hz)、7.74(1H，d，J＝3.4Hz).制造例34 6-(2-溴乙基)苯并噻唑的合成(34-1) 2-氨基-6-乙氧基羰基甲基苯并噻唑
4-氨基苯基乙酸乙酯(18g)溶于醋酸(120ml)，加入硫氰酸乙酯(29.3g)，冰冷卻下保持內(nèi)溫約10℃，用45分鐘滴加液溴(6.2ml)。之后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，再在80℃下反應(yīng)至結(jié)束攪拌約2小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水，用8N氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，氯仿萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到標(biāo)題化合物橙色結(jié)晶(22.23g)。(收率93.66％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.26(3H，t，J＝7.2Hz)、3.65(2H，s)、4.16(2H，q，J＝7.2Hz)、5.31(2H，br-s)、7.22(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)、7.48(1H，d，J＝8.4Hz)、7.53(1H，d.J＝2.0Hz).(34-2) (6-苯并噻唑基)乙酸乙酯
2-氨基-6-乙氧基羰基甲基苯并噻唑(20g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(17ml)，65℃下滴加亞硝酸異戊酯(2.3ml)，之后攪拌15分鐘。放冷，反應(yīng)液倒入冰水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到橙色油狀標(biāo)題化合物(1.341g)。(收率71.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)
1.26(3H，t，J＝7.2Hz)、3.77(2H，s)、4.18(2H，q，J＝7.2Hz)、7.45(1H，d，J＝8.4Hz)、7.90(1H，s)、8.09(1H，d，J＝8.4Hz)、8.97(1H，s).(34-3) 6-(2-羥基乙基)苯并噻唑
用(6-苯并噻唑基)乙酸乙酯(0.22g)，按制造例18-2方法得到褐色油狀標(biāo)題化合物(0.130g)。(收率72.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.14(1H，m)、3.01(2H，t，J＝6.4Hz)、3.93(2H，t，J＝6.4Hz)、7.36(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)、7.81(1H，d，J＝1.6Hz)、8.02(1H，d，J＝8.4Hz)、8.97(1H，s).(34-4) 6-(2-溴乙基)苯并噻唑
用6-(2-羥基乙基)苯并噻唑(0.130g)，按制造例1方法進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)液直接用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.080g)。(收率45.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.32(2H，t，J＝7.6Hz)、3.64(2H，t，J＝7.6Hz)、7.37(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)、7.82(1H，d，J＝1.6Hz)、8.09(1H，d，J＝8.4Hz)、8.97(1H，s).制造例35(5-甲氧基-2-噻吩基)乙基溴的合成
2-甲氧基噻吩(5.0g)的乙醚溶液(50ml)中-78℃下滴加2.5M的正丁基鋰/己烷溶液(23ml)，攪拌至升溫到室溫。10分鐘后，于-78℃滴加環(huán)氧乙烷(2.5ml)，升溫到室溫，攪拌1小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。用二氯甲烷(50ml)稀釋，冰冷卻下，加入三苯基膦(4.0g)和N-溴代琥珀酰亞胺(2.7g)，攪拌過夜。減壓濃縮，濾出析出的結(jié)晶，濃縮濾液，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(1.7g)。(收率18％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.19(2H，t，J＝7Hz)、3.51(2H，t，J＝7Hz)、3.85(3H，s)、6.01(1H，d，J＝4Hz)，6.47(1H，d，J＝4Hz).制造例36(2-甲氧基-5-噻唑基)乙基溴的合成
由2-甲氧基噻唑(3.9g)，按制造例35同樣方法，得到得到褐色油狀標(biāo)題化合物(1.4g)。(收率19％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.20(2H，t，J＝7Hz)、3.51(2H，t，J＝7Hz)、4.03(3H，s)、6.89(1H，s).制造例37(2-氰基-5-噻唑基)乙基溴的合成(37-1) (2-甲?；?5-噻唑基)乙基溴
2-甲?；邕?5.0g)，1，3-丙二醇(6.7g)和對(duì)甲苯磺酸(0.5g)的甲苯(100ml)溶液加熱回流過夜。反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)靡颐?200ml)稀釋，-78℃滴加2.5M的正丁基鋰/己烷溶液(23ml)，攪拌，升溫至室溫。10分鐘后，于-78℃滴加環(huán)氧乙烷(2.5g)，升溫到室溫，攪拌1小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。用二氯甲烷(50ml)稀釋，冰冷卻下，加入三苯基膦(3.9g)和N-溴代琥珀酰亞胺(2.7g)，攪拌過夜。減壓濃縮，濾出析出的結(jié)晶，濃縮濾液。殘?jiān)盟臍溥秽?20ml)稀釋，加入2N鹽酸(30ml)，加熱回流1天。反應(yīng)液加入氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，加入乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(2.5g)。(收率26％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.40(2H，t，J＝7Hz)、3.78(2H，t，J＝7Hz)、7.94(1H，s)、9.93(1H，s).(37-2) (2-氰基-5-噻唑基)乙基溴
如上述，(2-甲?；?5-噻唑基)乙基溴(2.5g)，鹽酸羥胺(0.79g)和無水醋酸鈉(1.87g)的乙醇(50ml)混懸液室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)液用乙酸乙酯和水稀釋，8N氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)枚燃淄?50ml)稀釋，加入三乙胺(2.3g)，-78℃滴加三氟甲磺酸酐(3.2g)，升溫至室溫。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，分配有機(jī)層。無水硫酸鎂干燥，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(0.2g)。(收率8.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.40(2H，t，J＝7Hz)、3.76(2H，t，J＝7Hz)、7.87(1H，s).制造例38 1-(2-溴乙基)-4-溴吡唑的合成(38-1) 1-(2-羥乙基)-4-溴吡唑
1-(2-芐氧基乙基)-4-溴吡唑(1.078g)用乙醇(20ml)溶解，加入濃鹽酸(15ml)，在80℃攪拌10小時(shí)。放冷，減壓濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗，干燥(MgSO4)。減壓濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物525mg。(收率；71％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.30(1H，br-s)、3.90(2H，t，J＝5Hz)、4.15(2H，t，J＝5Hz)、7.40(1H，s)、7.45(1H.s).(38-2) 1-(2-溴乙基)-4-溴吡唑
用1-(2-羥乙基)-4-溴吡唑(525mg)按制造例1同樣方法得到無色油狀的標(biāo)題化合物200mg。(收率30％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.61(2H，t，J＝6.2Hz)、4.62(2H，t，J＝6.2Hz)、7.50(1H，s)、7.51(1H，s).制造例39 1-(2-芐氧基乙基)-4-溴吡唑的合成
4-溴吡唑(2.205g)用四氫呋喃(20m1)溶解，冰冷卻下加入60％氫化鈉(625mg)攪拌，30分鐘后加入由2-芐氧基乙醇按制造例1同樣方法制得的芐基-2-溴乙基醚(3.872g)，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水中分配，有機(jī)層用洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物2.287g。(收率53％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.79(2H，t，J＝5.4Hz)、4.29(2H，t，J＝5.4Hz)、4.48(2H，s)、7.22-7.48(5H，m)、7.46(1H，s)、7.52(1H，s).制造例40 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶酮的合成(40-1) 雙(甲基丙?；?-4-氟苯乙胺
4-氟苯乙胺(236.87g)溶于甲醇(360ml)，用冰冷卻，用30分鐘滴加丙烯酸甲酯(360ml)，之后加熱回流10小時(shí)。減壓濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(527.04g)。(收率99.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.43(4H，t，J＝7.6Hz)、2.62-2.83(4H，m)、2.83(4H，t，J＝7.6Hz)、3.66(6H，s)、6.95(2H，t，J＝8.8Hz)、7.12(2H，dd，J＝4.8，8.8Hz).(40-2) 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲氧羰基-4-哌啶酮(鈉鹽)
冰冷卻下，把60％氫化鈉(75g)混懸在甲苯(1400ml)中，加熱至內(nèi)溫110℃，滴加雙(甲基丙?；?-4-氟苯乙胺(263.52g)溶解于甲苯(100ml)中的溶液(30ml)。之后滴加甲醇(3.2ml)，使只產(chǎn)生少量氣泡，室溫?cái)嚢柚敛辉佼a(chǎn)生氣泡。再加熱反應(yīng)液，把剩余的雙(甲基丙酰基)-4-氟苯乙胺(263.52g)用甲苯(100ml)溶解的溶液(ml)滴入。滴加結(jié)束后攪拌30分鐘。用冰冷卻，加入水(800ml)，濾出沉淀，用水(700ml)、甲苯(500ml)、己烷(500ml)洗，干燥，得到淡黃色標(biāo)題化合物(255.0g)。(收率；定量)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.96(2H，t，J＝6.0Hz)，2.51(2H，m)、2.72(2H，t，J＝7.6Hz)、3.15(2H，s)、3.39(3H，s)、7.08(2H，t，J＝8.8Hz)、7.26(2H，dd，J＝6.0，8.8Hz).(40-3) 1-氟苯乙基-4-哌啶酮
1-氟苯乙基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮(鈉鹽)中加入鹽酸(500ml)、甲苯(500ml)，在130℃加熱回流15.5小時(shí)。反應(yīng)液用冰冷卻，加入氫氧化鈉調(diào)堿性，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，硅膠過濾，濾液減壓濃縮。殘?jiān)眉和?500ml)、異丙基醚(500ml)稀釋，冰冷卻下攪拌1小時(shí)，濾出析出的結(jié)晶，用冷己烷洗，干燥，得到標(biāo)題化合物淡黃色結(jié)晶(133.67g)(收率71.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.48(4H，t，J＝6.2Hz)、2.70(2H，m)、2.80(2H，m)、2.82(4H，t，J＝6.2Hz)、6.98(2H，t，J＝8.8Hz)、7.17(2H，dd.J＝5.2，8.8Hz).(40-4) 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯
1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯的鈉鹽(15.1g)用二甲基甲酰胺(150ml)溶解，冰冷卻下加入碘甲烷(3.1ml)，室溫?cái)嚢柽^夜。加入冰水(500ml)，用乙醚(200ml)萃取2次，有機(jī)相用水(100ml)和食鹽水(100ml)洗。有機(jī)相干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(富士Silycia，NH-DM2035，己烷/乙酸乙酯)精制，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.4g)。(收率23％)1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.26(3H，s)、2.16(1H，d，J＝11.5Hz)、2.45(2H，m)、2.66(2H，m)、2.78(2H，m)、2.87(1H，m)、3.09(1H，m)、3.57(1H，dd，J＝3.0Hz，11.5Hz)、3.70(3H，s)、6.97(2H，br-t)、7.17(2H，br-d).(40-5) 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶酮
1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯(3.4g)的甲苯溶液(12ml)中加入濃鹽酸(12ml)，加熱回流2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，冰冷卻下加入1.5N氫氧化鈉水溶液(100ml)，再用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)pH9。用乙酸乙酯(100ml)萃取2次，有機(jī)相用水和食鹽水洗，干燥，減壓濃縮，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2.87g)。(收率100％)1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.02(3H，d，J＝7Hz)、2.16(1H，t，J＝10Hz)、2.37(2H，m)、2.45(1H，m)、2.58(1H，m)、2.65(2H，m)、2.81(2H，t，J＝7Hz)、3.17(2H，m)、6.97(2H，br-t)、7.16(2H，br-d).制造例41 1-氟苯乙基-4-甲?；哙さ暮铣?41-1) 1-氟苯乙基-4-甲氧基次甲基哌啶
氯化甲氧基甲基三苯基膦鎓(36.3g)混懸于四氫呋喃(105ml)。冰冷卻下依次加入叔丁醇鉀(11.9g)和1-氟苯乙基-4-哌啶酮(7.8g)溶解于四氫呋喃(105ml)中的溶液。室溫?cái)嚢?。反?yīng)液中加入水，乙酸乙酯。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(7.41g)。(收率84.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.12(2H，t，J＝5.6Hz)、2.36(2H，t，J＝5.6Hz)、2.49(4H，m)、2.57(4H，m)、2.79(4H，m)、3.55(3H，m)、5.81(1H，d，J＝1.2Hz)、6.96(2H，t，J＝8.8Hz)、7.15(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz).(41-2) 1-氟苯乙基-4-甲?；哙?
1-氟苯乙基-4-甲氧基次甲基哌啶(1.0g)用1N鹽酸溶解，在70℃攪拌4小時(shí)。放冷，用5N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.240g)。(收率25.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.72-1.82(2H，m)、1.95-2.01(2H，m)、2.23-2.34(3H，m)、2.59-
2.63(2H，m)、2.90-2.95(2H，m)、6.96(2H，t，J＝8.4Hz)、7.15(2H，dd，J＝5.6，8.4Hz).制造例42 1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶乙醇的合成
按實(shí)施例2同樣方法，由4-哌啶乙醇(3.2g)和4-氟苯乙基溴(5.0g)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(4.1g)。(收率65％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22-1.38(2H，m)、1.40-1.60(3H，m)、1.70-1.79(2H，m)、1.91-2.02(3H，m)、2.50-2.59(2H，m)、2.78-2.81(2H，m)、2.95-3.01(2H，m)、3.69-3.75(2H，m)，6.91-7.00(2H，m)、7.10-7.20(2H，m).制造例43 1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶乙醛的合成
1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶乙醇(1.0g)、氯鉻酸吡啶鎓鹽(2.6g)和分子篩(2.6g)的二氯甲烷(60ml)混懸液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物(260mg)。(收率36％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.29-1.43(2H，m)、1.69-1.80(2H，m)、1.81-2.10(3H，m)、2.33-2.42(2H，m)、2.50-2.60(2H，m)、2.72-2.80(2H，m)、2.93-3.00(2H，m)、6.93-7.00(2H，m)、7.10-7.20(2H，m)、9.78-9.80(1H，m).制造例44 1-(4-氟苯乙基)-4-氨基哌啶的合成
1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(5.0g)，鹽酸羥胺(1.9g)和無水醋酸鈉(4，4g)的乙醇(50ml)混懸液加熱回流30分鐘，反應(yīng)液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)盟臍溥秽?50ml)稀釋，冰冷卻下分少量逐次加入氫化鋁鋰(1.7g)。加熱回流4小時(shí)。冰水冷卻下，反應(yīng)液中滴加水(1.7ml)、之后5N氫氧化鈉水溶液(5.1ml)，再仔細(xì)地滴加水(1.7ml)，劇烈攪拌，濾出析出的沉淀，濾液減壓濃縮，用NH-硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)精制，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(4.0g)。(收率80％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.31-1.60(4H，m)，1.80-1.89(2H，m)、2.01-2.11(2H，m)、2.50-2.58(2H，m)、2.63-2.81(3H，m)、2.91-3.00(2H，m)、6.94-7.03(2H，m)、7.14-7.25(2H，m).制造例45 1-(哌啶-4-基)二氫吲哚的合成
二氫吲哚(25g)，1-乙酰基-4-哌啶酮(25g)，氧化鉑(0.5g)，醋酸(20ml)和乙醇(200ml)的混合物常溫常壓催化還原過夜。濾去催化劑，減壓濃縮，用2N-氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，殘?jiān)屑尤?N鹽酸(300ml)，加熱回流2小時(shí)，用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，用乙酸乙酯分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(26g)。(收率61％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.51-1.69(3H，m)、1.80-1.85(2H，m)、2.66-2.72(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.11-3.22(2H，m)、3.39(2H，t，J＝8Hz)、3.40-3.52(1H，m)、6.41(1H，d，J＝8Hz)、6.60(1H，d，J＝8Hz)、7.01-7.10(2H，m).制造例46 1-(哌啶-4-基)-6-氟二氫吲哚的合成
1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氟二氫吲哚(2.0g)的甲苯(50ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(2.8g)，加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，用5N-氫氧化鈉水溶液和氯仿分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(1.0g)。(收率70％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.59-1.71(2H，m)、1.80-1.87(2H，m)、2.06(1H，br-s)、2.68-2.75(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.20-3.29(2H，m)、3.34-3.48(1H，m)、3.45(2H，t，J＝8Hz)，6.08(1H，d，J＝8Hz)、6.23(1H，t，J＝8Hz)、6.91(1H，t，J＝8Hz).制造例47 6-溴二氫吲哚的合成(47-1) 6-溴-2-氧吲哚
冰冷卻下向氫化鈉(125g)的二甲亞砜(800ml)混懸液滴加丙二酸二乙酯(500g)。成為均勻的溶液之后把反應(yīng)液加熱至100℃，滴加2，5-二溴硝基苯(500g)的二甲亞砜(400ml)溶液，然后在100℃攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液用冰水(2l)稀釋，乙酸乙酯(8l)分層，有機(jī)層用水(2l)洗4次，然后用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮溶劑，用乙醇(2.5l)稀釋，加入錫(380g)，冰冷卻下滴加濃鹽酸(1.5l)。滴加后，加熱回流3小時(shí)，用冰水稀釋后濾出析出的結(jié)晶。結(jié)晶用水、己烷洗，50℃風(fēng)干24小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(321g)。(收率84％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.51(2H，s)、7.06(1H，s)、7.10(1H，d，J＝8Hz)、7.17(1H，d，J＝8Hz)、8.27(1H，br-s).(47-2) 6-溴二氫吲哚
冰冷卻下，6-溴-2-氧吲哚(311g)的甲苯(1l)混懸液中滴加硼烷·甲硫醚配合物(300ml)，緩慢升溫加熱回流。2小時(shí)后用冰冷卻，加入5N氫氧化鈉水溶液(500ml)、8N氫氧化鈉水溶液(500ml)和乙酸乙酯(400ml)，劇烈攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯(1.6l)和水(1l)稀釋，分出有機(jī)層。有機(jī)層用水(1l)洗2次，然后用飽和食鹽水(0.5l)洗，無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到標(biāo)題化合物(169g)。(收率58％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.96(2H，t，J＝8Hz)、3.58(2H，t，J＝8Hz)、6.76(1H，s)、6.80(1H，d，J＝8Hz)、6.95(1H，d，J＝8Hz).制造例48 1-(哌啶-4-基)-6-溴二氫吲哚的合成
1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-溴二氫吲哚(14.3g)的甲苯(250ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(13.7g)，加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，加入甲醇，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮后，加入5N-氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(8.4g)。(收率78％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.51-1.69(2H，m)、1.78-1.83(2H，m)、2.06(1H，br-s)、2.67-2.73(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.19-3.23(2H，m)、3.31-3.43(1H，m)、3.41(2H，t，J＝8Hz)、6.49(1H，s)、6.68(1H，t，J＝8Hz)、6.85(1H，t，J＝8Hz).制造例49 1-(哌啶-4-基)-6-硝基二氫吲哚的合成
15℃下，1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(6.9g)的濃硫酸(50ml)溶液中滴加70％硝酸(2.6ml)，20分鐘后，用冰水稀釋，用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，乙酸乙酯分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(7g)。(收率83％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.53-1.69(3H，m)、1.75-1.83(2H，m)、2.69-2.78(2H，m)、3.03(2H，t，J＝8Hz)、3.16-3.23(2H，m)、3.44-3.51(1H，m)，3.52(2H，t，J＝8Hz)、7.08(1H，d，J＝8Hz)、7.10(1H，s)、7.48(1H，d，J＝8Hz).制造例50 6-二甲氨基二氫吲哚的合成(50-1) 1-乙?；?6-氨基二氫吲哚
-15℃下，二氫吲哚(26.5g)的濃硫酸(250ml)溶液中滴加發(fā)煙硝酸(11ml)，20分鐘后，用冰水稀釋，乙酸乙酯洗，水層用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)屑尤氪佐?100ml)和吡啶(100ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水，濾出析出的結(jié)晶。結(jié)晶中加入鐵粉(40g)、氯化銨(60g)、水(70ml)和乙醇(300ml)的混合物，60℃攪拌過夜。反應(yīng)液過濾，減壓濃縮，加入水劇烈攪拌，濾出析出的結(jié)晶，70℃風(fēng)干過夜。得到褐色粉末狀標(biāo)題化合物(19g)。(收率57％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.20(3H，s)、3.08(2H，t，J＝8Hz)，3.63(2H，br-s)、4.01(2H，t，J＝8Hz)、6.33(1H，d，J＝8Hz)、6.91(1H，d，J＝8Hz)、7.67(1H，s).(50-2) 6-二甲氨基二氫吲哚
1-乙?；?6-氨基二氫吲哚(1.0g)，37％甲醛(5.2g)，醋酸(1.0ml)，氧化鉑(0.1g)和甲醇的混合物常溫常壓催化還原。1日后，濾去催化劑，減壓濃縮。殘?jiān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液和乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，加入5N鹽酸(30ml)，加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)液用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，氯仿萃取，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到褐色粉末狀標(biāo)題化合物(0.6g)。(收率65％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.89(6H，s)、2.91(2H，t，J＝8Hz)，3.52(2H，t，J＝8Hz)、3.70(1H，br-5)、6.11(1H，d，J＝8Hz)、6.12(1H，s)、6.95(1H，d，J＝8Hz)制造例51 1-(哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚的合成
1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚(7.9g)的甲苯(200ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(10.5g)，加熱回流3小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，加入甲醇，加熱回流2小時(shí)，減壓濃縮后，加入5N-氫氧化鈉水溶液和氯仿分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(4.1g)。(收率72％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.51-1.62(2H，m)、1.78-1.85(2H，m)、1.92(1H，br-s)、2.62-2.74(2H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.13-3.22(2H，m)、3.34-3.46(1H，m)、3.40(2H，t，J＝8Hz)、3.76(3H，s)、6.00(1H，s)、6.11(1H，d，J＝8Hz)、6.93(1H，d，J＝8Hz).制造例52 1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
冰冷卻下，1-[1-(4-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(8.3g)和三乙胺(2.4g)的乙腈(150ml)溶液中，滴加乙酰氯(1.7ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，加入氯仿(100ml)和三氟醋酸(50ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮后，加入2N氫氧化鈉水溶液(100ml)和甲苯(50ml)劇烈攪拌，用NH-硅膠柱層析(甲醇/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物白色結(jié)晶(3.78g)。(收率58％)熔點(diǎn)165-167℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.64-1.86(4H，m)、2.52-2.82(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8Hz)、3.24-3.32(2H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、3.44-3.52(1H，m)、4.33(2H，d，J＝5Hz)、5.67(1H，br-s)、6.34(1H，s)、6.51(1H，d，J＝8Hz)、7.00(1H，d，J＝8Hz).FAB-Mass；274(MH+).制造例53 6-(N-甲基氨磺?；谆?二氫吲哚的合成(53-1) 1-叔丁氧基羰基-6-溴二氫吲哚
6-溴二氫吲哚(5.1g)和三乙胺(3.1g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(6.7g)，室溫?cái)嚢柽^夜。加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到無色油狀標(biāo)題化合物(5.5g)。(收率71％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.56(9H，s)、3.04(2H，t，J＝8Hz)、3.99(2H，t，J＝8Hz)、6.98(1H，d，J＝8Hz)、7.03(1H，d，J＝8Hz)、8.04(1H，s).(53-2) 1-叔丁氧羰基-6-羥甲基二氫吲哚
-78℃下，向1-叔丁氧基羰基-6-溴二氫吲哚(3.5g)的四氫呋喃(100ml)溶液中用5分鐘滴加2.5M的正丁基鋰/己烷溶液(7ml)。10分鐘后，加入二甲基甲酰胺(1.4ml)。升溫至室溫，加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)屑尤胍掖?20ml)和硼氫化鈉(0.4g)室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水和乙酸乙酯。分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.9g)。(收率66％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.60(9H，s)、3.08(2H，t，J＝8Hz)、3.99(2H，t，J＝8Hz)，4.68(2H，s)、6.95(1H，d，J＝8Hz)、7.12(1H，d，J＝8Hz)、7.87(1H，s).(53-3) 1-乙?；?6-氯甲基二氫吲哚
1-叔丁氧羰基-6-羥甲基二氫吲哚(1.9g)的濃鹽酸(20ml)溶液50℃攪拌過夜。加入濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，加入乙酸乙酯(40ml)和乙酰氯(0.5ml)室溫?cái)嚢?小時(shí)。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物(0.87g)。(收率54％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.23(3H，s)、3.20(2H，t，J＝8Hz)、4.09(2H，t，J＝8Hz)，4.59(2H，s)、7.06(1H，d，J＝8Hz)、7.16(1H，d，J＝8Hz)、8.25(1H，s).(53-4) 6-(N-甲基氨磺?；谆?二氫吲哚
1-乙?；?6-氯甲基二氫吲哚(470mg)，亞硫酸鈉(330mg)和氯化三辛基甲基銨(50mg)的水(30ml)溶液加熱回流1小時(shí)。減壓濃縮后，殘?jiān)屑尤胛迓然?500mg)和三氯氧磷(5ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，殘?jiān)屑尤?M甲胺/四氫呋喃(20ml)溶液，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。濾出析出的結(jié)晶，用乙醇洗，溶于5N鹽酸(5ml)，加熱回流1小時(shí)。冰冷卻下用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)反應(yīng)液pH8，加入氯仿，分出有機(jī)層。用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶(100mg)。(收率20％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.71(3H，5)、3.01(2H，t，J＝8Hz)、3.20(1H，br-s)、3.58(2H，t，J＝8Hz)、4.15(2H，s)、4.25(1H，br-s)、6.65-6.69(2H，m)、7.08(1H，d，J＝8Hz).制造例54 3-甲基二氫吲哚的合成
3-甲基吲哚(1.0g)用三氟醋酸(30ml)溶解，冰冷卻下滴加三乙基硅烷(2.4ml)，攪拌1小時(shí)。減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.673g)。(收率66.3％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.32(3H，d，J＝6.8Hz)、3.11(1H，t，J＝8.6Hz)、3.36(1H，m)、3.70(1H，t，J＝8.6Hz)、6.65(1H，d，J＝8.0Hz)，6.73(1H，t，J＝8.0Hz)、7.03(1H，t，J＝8.0Hz)、7.09(1H，d，J＝8.0Hz).制造例55 3-(4-氟苯基)二氫吲哚的合成(55-1) 2-(叔丁氧基)羰基氨基芐醇
用2-氨基芐醇(5g)，按《合成》(Synthesis)871(1991)的方法，得到淡黃色標(biāo)題化合物(5.776g)。(收率60.4％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.52(9H，s)、4.69(2H，s)、7.02(1H，t，J＝8.0Hz)、7.17(1H，d，J＝8.0Hz)、7.31(1H，t，J＝8.0Hz)、7.63(1H，m)、7.91(1H，d，J＝8.0Hz).(55-2) 2-(叔丁氧基)羰基氨基芐基溴
采用2-(叔丁氧基)羰基氨基芐醇(4.93g)，加入三乙胺(0.58ml)，按制造例1同樣方法進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到淡黃色標(biāo)題化合物結(jié)晶(5.380g)。(收率86.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.58(9H，s)、4.51(2H，s)、6.68(1H，m)、7.06(1H，t，J＝8.0Hz)、7.28(1H，d，J＝8.0Hz)、7.34(1H，t，J＝8.0Hz)、7.84(1H，d，J＝8.0Hz).(55-3) 2-(4-氟芐基)-N-(叔丁氧基)羰基苯胺
用2-(叔丁氧基)羰基氨基芐基溴(2.98g)，和溴化4-苯基鎂按《金屬有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Organmet.C.)329，133-138(1987)的方法，得到標(biāo)題化合物淡黃色結(jié)晶(1.187g)。(收率39.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.46(9H，s)、3.93(2H，s)、6.12(1H，m)、6.91-7.12(7H，m)、7.82(1H，br-d).(55-4) 1-(叔丁氧基)羰基-3-(4-氟苯基)吲哚
用2-(4-氟芐基)-N-(叔丁氧基)羰基苯胺(0.5g)，按《合成》(Synthesis)，871(1991)的方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.340g)。(收率68.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69(9H，s)、7.15(2H，t，J＝8.8Hz)、7.29(1H，t，J＝8.0Hz)、7.37(1H，t，J＝8.0Hz)、7.59(2H，dd，J＝6.0，8.8Hz)、7.67(1H，s)、7.75(1H，d，J＝8.0Hz)、8.22(1H，d，J＝8.0Hz).(55-5) 3-(4-氟苯基)二氫吲哚
1-(叔丁氧基)羰基-3-(4-氟苯基)吲哚(0.340g)用三氟醋酸脫保護(hù)，按制造例54同樣方法得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.184g)。(收率79.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.45(1 H，t，J＝8.8Hz)、3.92(1H，t，J＝8.8Hz)、4.48(1H，t，J＝8.8Hz)、6.72(2H，m)、6.89(1H，d，J＝8.4Hz)、6.99(2H，t，J＝8.4Hz)、7.08(1H，t，J＝8.4Hz)、7.23(2H，m).制造例56 3-(4-氟芐基)二氫吲哚的合成(56-1) 3-(4-氟芐基)吲哚
由3-甲酰基吲哚按《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.，1869(1986)的方法，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.05(2H，s)、6.84(1H，s)、6.93(2H，t，J＝8.4Hz)、7.06(1H，t，J＝8.0
Hz)、7.15-7.19(3H，m)、7.46(1H，d，J＝8.0Hz)、7.97(1H，m)(56-2)3-(4-氟芐基)二氫吲哚
3-(4-氟芐基)二氫吲哚(2.119g)用三氟醋酸(3.9ml)溶解，冰冷卻下，滴加1.0M硼烷·四氫呋喃配合物/四氫呋喃溶液(18.7ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水，反應(yīng)液減壓濃縮，加入乙醇(20ml)，加入5N氫氧化鈉水溶液(46ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸乙酯(200ml)，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.163g)。(收率54.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.80(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz)、3.06(1H，dd，J＝4.6，13.6Hz)、3.26(1H，m)、3.55(2H，m)、6.48-6.71(2H，m)、6.92(1H，t，J＝7.6Hz)、6.99(2H，t，J＝8.8Hz)、7.05(1H，t，J＝7.6Hz)、7.15(1H，dd，J＝5.6，8.8Hz).制造例57 3-(3-吡啶甲基)二氫吲哚的合成(57-1) 3-(3-吡啶甲基)吲哚
由3-溴吡啶出發(fā)，按《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.，1869(1986)的方法，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.11(2H，s)、6.92(1H，s)、7.09(1H，t，J＝8.0Hz)、7.18(2H，m)、7.46
(1H，d，J＝8.0Hz)、7.48(1H，d，J＝8.0Hz)、7.54(1H，d，J＝8.0Hz)、8.33(1H，m)、8.45(1H，m)、8.60(H，m).(57-2) 3-(3-吡啶甲基)二氫吲哚
采用3-(3-吡啶甲基)吲哚(0.212g)，按制造例56-2同樣的方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.253g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.83(1H，m)、3.06(1H，m)、3.27 (1H，d，J＝3.2Hz)、3.56(2H，m)、6.50(1H，d，J＝8.0Hz)、6.69(1H，t，J＝8.0Hz)、6.92(1H，d，J＝8.0Hz)、7.23(1H.m)、7.49(1H，d，J＝8.0Hz)、8.48(1H，m).制造例58 3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚的合成(58-1) 3-(4-甲氧基芐基)吲哚
由自《四面體快報(bào)》1869，(1986)的方法所得的1-二乙基氨基甲酰基-3-甲?；胚?7.33g)出發(fā)，由溴化4-甲氧基苯基鎂，用《四面體快報(bào)》1869，(1986)的方法得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(5.480g)。(收率77.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.78(3H，s)、4.06(2H，s)、6.82(2H，d，J＝6.8Hz)、6.90(1H，s)、7.07
(1H，t，J＝8.0Hz)、7.18(1H，t，J＝8.0Hz)、7.20(2H，d，J＝6.8Hz)、7.36(1H，d，J＝8.0Hz)、7.51(1H，d，J＝8.0Hz)、7.89(1H，m).(58-2) 3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚
用3-(4-甲氧基芐基)吲哚，按制造例54同樣方法得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.332g)。(收率65.7％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.76(1H，dd，J＝8.4，14.0Hz)、3.04(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)、3.54(2H，m)、3.76(1H，d，J＝5.2Hz)、3.81(3H，s)、6.65(1H，d，J＝7.6Hz)、6.69(1H，t，J＝7.6Hz)、6.85(2H，d，J＝8.2Hz)、6.95(1H，d，J＝7.6Hz)、7.04(1H，t，J＝7.6Hz)、7.12(2H，d，J＝8.2Hz).制造例59 3-(3-甲氧基苯乙基)二氫吲哚的合成(59-1) 1-二乙基氨基甲?；?3-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]吲哚
由氯化3-甲氧基芐基三苯基膦鎓鹽和自《四面體快報(bào)》1869，(1986)的方法合成的1-二乙基氨基甲酰基-3-甲?；胚?1.71g)出發(fā)，按制造例41-1的方法，在四氫呋喃(5ml)中反應(yīng)，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.842g)。(收率59.1％)(59-2) 1-二乙基氨基甲?；?3-(3-甲氧基苯乙基)吲哚
1-二乙基氨基甲酰基-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]吲哚(0.842g)溶于甲醇(20ml)，用鈀炭在常壓下室溫催化還原1小時(shí)。濾去催化劑，濾液減壓濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(0.864g)。(收率定量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(6H，t，J＝7.2Hz)、3.01(4H，m)、3.42(4H，q，J＝7.2Hz)、3.78(3H，s)、6.72(2H，m)、6.79(1H，d，J＝8.4Hz)、6.95(1H，s)、7.18(2H，t，J＝8.4Hz)、7.27(1H，m)、7.57(1H，d，J＝8.4Hz)、7.63(1H，d，J＝8.4Hz).(59-3) 3-(3-甲氧基苯乙基)吲哚
1-二乙基氨基甲酰基-3-(3-甲氧基苯乙基)吲哚(0.864g)用《四面體快報(bào)》7911(1993)的方法脫保護(hù)，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.554g)。(收率91.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.00(2H，m)、3.08(2H，m)、3.78(3H，s)、6.75(2H，m)、6.82(1H，d，J＝8.0Hz)、6.93(1H，s)、7.12(1H，t，J＝8.0Hz)、7.19(2H，q，J＝8.0Hz)、7.36(1H，d，J＝8.0Hz)、7.62(1H，d，J＝8.0Hz)、7.93(1H，m).(59-4) 3-(3-甲氧基苯基)二氫吲哚
用3-(3-甲氧基苯基)吲哚(0.554g)，按制造例56-2方法，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.133g)。(收率23.8％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.83(1H，m)、2.15(1H，m)、2.70(2H，t，J＝8.0Hz)、3.34(1H，m)、3.71(2H，t，J＝8.0Hz)、3.80(3H，s)、6.64(1H，d，J＝8.0Hz)、6.75(3H，m)、6.80(1H，d，J＝8.0Hz)、7.03(1H，t，J＝8.0Hz)、7.10(1H，d，J＝8.0Hz)、7.20(1H，t，J＝8.0Hz).制造例60 3-(3-氟苯乙基)二氫吲哚的合成(60-1) 3-[2-(3-氟苯基)乙烯基]吲哚
3-甲?；胚?1.0g)，采用氯化3-氟芐基膦鎓鹽(2.8g)，按制造例41-1方法，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.598g)。(收率73.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)6.51(1H，d，J＝12.0Hz)、6.80(1H，d，J＝12.0Hz)、6.89(1H，m)、7.06-7.37(7H，m)、7.47(1H，dd，J＝0.4，8.0Hz)、8.04(1H，m).(60-2) 3-(3-氟苯乙基)吲哚
以3-[2-(3-氟苯基)乙烯基]吲哚(0.598g)按照制造例59-2方法，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.541g)。(收率89.7％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.04(4H，m)、6.90(2H，m)、6.98(1H，d，J＝8.0Hz)、7.13(1H，dt，J＝
0.8，8.0Hz)、7.23(2H，m)、7.36(1H，d，J＝8.0Hz)、7.61(1H，dd，J＝0.8.8.0Hz)、7.89(1H，br-s).(60-3) 3-(3-氟苯乙基)二氫吲哚
以3-(3-氟苯乙基)吲哚(0.541g)，按照制造例56-2方法，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(0.582g)。(收率；定量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.87(1H，m)、2.14(1H，m)、2.72(2H，t，J＝8.0Hz)、3.26(2H，t，J＝8.0Hz)、3.30(1H，m)、3.71(1H，t，J＝8.0Hz)、6.65(1H，d，J＝8.0Hz)、6.73(1H，t，J＝8.0Hz)、6.88(2H，m)、7.03(1H，t，J＝8.0Hz)、7.13(1H，d，J＝8.0Hz)、7.23(1H，m).制造例61 4-(4-氟苯基)二氫吲哚的合成
按《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.(1986，vol.5，No.26，p5106)記載的方法合成的4-溴吲哚(1.0g)、4-氟苯硼酸(1.1g)、四三苯基膦合鈀(0.24g)、10％碳酸鈉水溶液(10ml)和甲苯(20ml)的混合物加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，分出有機(jī)層。用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。殘?jiān)屑尤肴姿岷?M硼烷/四氫呋喃配合物溶液(6.8ml)，0℃攪拌1小時(shí)。加水，減壓濃縮，加入乙醇和氫氧化鈉水溶液，攪拌30分鐘。反應(yīng)液加入乙酸乙酯，分出有機(jī)層。用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.5g)。(收率46％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.01(2H，t，J＝8Hz)、3.50(2H，t，J＝8Hz)、3.81(1H，br-s)、6.61(1H，d，J＝8Hz)、6.72(1H，d，J＝8Hz)、7.02-7.10(3H，m)、7.38-7.41(2H，m).制造例62 噻唑并[5，4-f]二氫吲哚的合成
1-乙?；?6-氨基二氫吲哚(6.0g)，硫氰酸鉀(9.3g)的醋酸(100ml)溶液中滴加液溴(2.5ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰冷卻下，反應(yīng)液中加入5N氫氧化鈉水溶液，濾出析出的結(jié)晶。結(jié)晶60℃風(fēng)干過夜，用二甲基甲酰胺(90ml)溶解，滴加亞硝酸異戊酯(18ml)，80℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮后，加入5N氫氧化鈉水溶液和氯仿，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，加入5N鹽酸(150m1)加熱回流30分鐘。加入5N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物褐色粉末結(jié)晶(1.2g)。(收率21％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.14(2H，t，J＝8Hz)、3.65(2H，t，J＝8Hz)、4.00(1H，br-s)、7.28(1H，s)、7.58(1H，s)、8.83(1H，s).制造例63 6-(4-氟苯磺酰氨基)二氫吲哚的合成
1-乙?；?6-氨基二氫吲哚(1.0g)的吡啶溶液(10ml)中冰冷卻下滴加4-氟苯磺酰氯(1.4g)，攪拌30分鐘。減壓濃縮后，加入5N鹽酸，加熱回流5小時(shí)。用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用NH硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(1.36g)。(收率82％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.95(2H，t，J＝8Hz)、3.64(2H，t，J＝8Hz)、3.78(1H，br-s)、6.22(1H，d，J＝8Hz)、6.33(1H，br-s)、6.48(1H，s)、6.90(1H，d，J＝8Hz)、7.08-7.12(2H，m)、7.71-7.80(2H，m).制造例64 4-甲氧基二氫吲哚的合成
冰冷卻下，4-甲氧基吲哚(0.46g)的三氟醋酸(10ml)溶液中滴加1M硼烷-四氫呋喃配合物/四氫呋喃溶液(6.2ml)，攪拌1小時(shí)。
加水，減壓濃縮，加入乙醇和5N氫氧化鈉水溶液，攪拌過夜。乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(130mg)。(收率28％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.95(2H，t，J＝8Hz)、3.52(2H，t，J＝8Hz)、3.80(1H，s)、6.28(1H，d，J＝8Hz)、6.30(1H，d、J＝8Hz)、6.99(1H，t，J＝8Hz).制造例65 1-(哌啶-4-基)二氫茚的合成(65-1) 1-羥基-1-(4-吡啶基)二氫茚
4-溴吡啶鹽酸鹽(19.4g)中加入2N氫氧化鈉水溶液(120ml)和乙醚(300ml)，萃取4-溴吡啶，醚層用無水碳酸鉀干燥，冷卻至-70℃。攪拌下向溶液中滴加2.5M正丁基鋰(40ml)。滴加終了后攪拌反應(yīng)液30分鐘。-70℃下向其中加入1-二氫茚酮(13.0g)的醚溶液(60ml)。反應(yīng)液用12小時(shí)恢復(fù)到室溫。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液分層。乙酸乙酯層用水洗，干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(7.6g)。(收率35.9％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.40-2.50(2H，m)、2.82(1H，br-s)、2.94-3.04(1H，m)、3.17-3.26(1H，m)、7.02(1H，d，J＝8.4Hz)、7.22(1H，dt，J＝8.4，2.8Hz)、7.33(2H，d，J＝8.0Hz)、7.30-7.37(2H，m)、8.47(2H，d，J＝8.0Hz).(65-2) 1-(哌啶-4-基)二氫茚
1-羥基-1-(4-吡啶基)二氫茚(6.0g)、6N鹽酸(20ml)、乙醇(20ml)的混合液在100℃加熱30分鐘。反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)屑尤胍掖?200ml)和氧化鉑(0.2g)，在3kg/cm2下加氫。反應(yīng)終了后，反應(yīng)液中加入硅藻土過濾，乙醇萃取。濾液減壓濃縮，殘?jiān)谝宜嵋阴ズ?N氫氧化鈉水溶液中分配，乙酸乙酯層用水洗，干燥，減壓濃縮，用NH-硅膠柱層析(乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物淡褐色結(jié)晶粉末(4.2g)。(收率73.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.13-1.49(3H，m)、1.51(1H，br-s)、1.62-1.70(1H，m)、1.72-1.82(1H，m)、1.90-2.00(1H，m)、2.02-2.18(1H，m)、2.50-2.64(2H，m)、2.75-2.92(2H，m)、3.01-3.13(3H，m)、7.09-7.21(4H，m).制造例66 1-(哌啶-4-基)-6-氯-7-氮雜二氫吲哚的合成
2，6-二氯-3-甲酰甲基哌啶(5.6g)、4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯(7.6g)，氧化鉑(140mg)、醋酸(1.0ml)和乙醇(100ml)的混合物在常溫常壓和氫氣流下催化還原。6小時(shí)后，過濾催化劑，濾液減壓濃縮。殘留物以飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制。加入三乙胺(1.5g)和鄰二氯苯(100ml)后，得到的混合物在180℃加熱2小時(shí)。然后反應(yīng)溶液減壓濃縮并以飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。殘?jiān)屑尤霘溲趸?10g)和乙二醇(200ml)，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(2.3g)。(收率33％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71-1.89(4H，m)、2.80-2.91(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8Hz)、3.25-3.34(2H，m)、3.66(2H，t，J＝8Hz)、4.11-4.23(1H，m)、6.38(1H，d，J＝8Hz)、7.04(1H，d，J＝8Hz).制造例67 1-(4-哌啶基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉的合成
將按照特開平3-173870號(hào)公報(bào)記載的方法合成的1-(4-哌啶基)-7-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮(1.50g)的THF(50ml)溶液冷卻至0℃。將氫化鋁鋰(660mg)分5次加入。所得的反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物冷卻至0℃，依次加入水(0.66ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.66ml)，水(2ml)，再加入硫酸鎂，攪拌10分鐘。析出物用硅藻土過濾，濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.27g)。(收率89％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.62-1.91(6H，m)、2.02-2.12(1H，m)、2.64-2.75(3H，m)、3.07-3.22(4H，m)、3.51-3.74(1H，m)、3.77(3H，s)、6.13(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)、6.24(1H，t，J＝2.0Hz)、6.85(1H，d，J＝8.0Hz).實(shí)施例1 1-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
二氫吲哚(300mg)，1-(4-氟苯基)-4-哌啶酮(580mg)、醋酸(650mg)和二氯乙烷(30ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(760mg)，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到標(biāo)題化合物白色棱晶(470mg)。(收率63％)熔點(diǎn)120-122℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.82-1.93(4H，m)、2.71-2.82(2H，m)、2.92-3.01(2H，m)、3.39-3.43(3H，m)、3.63-3.71(2H，m)、6.42-6.49(1H，m)、6.60-6.65(1H，m)、6.90-7.10(6H，m).FAB-Mass；297(MH+).實(shí)施例2 1-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
4-氟芐基溴(0.067ml)用N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶解，加入4-氟芐基溴(0.067ml)、三乙胺(0.075ml)，攪拌5小時(shí)。加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.131g)。(收率86.1％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)223℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84(2H，br-d)、2.14(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8.4Hz)、3.01(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8.4Hz)、3.40(2H，br-d)、3.72(1H，m)、4.27(2H，d，J＝4.8Hz)、6.62(1H，d，J＝7.6Hz)、6.63(1H，t，J＝7.6Hz)、7.02(1H，t，J＝7.6Hz)、7.06(1H，d，J＝7.6Hz)、7.31(2H，t，J＝8.8Hz)、7.70(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz).ESI-Mass；311.1(MH+).實(shí)施例3 1-(1-苯乙基哌啶-4-基)二氫吲哚的合成
用(2-溴乙基)苯(0.19g)，按照實(shí)施例2方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.126g)。(收率77.3％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)234℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(2H，m)、2.10(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8.2Hz)、3.09(4H，m)、3.26(2H，m)、3.35(2H，t，J＝8.2Hz)、3.65(2H，m)、3.76(1H，m)、6.60(1H，d，J＝7.6Hz)、6.61(1H，t，J＝7.6Hz)、7.02(1H，t，J＝7.6Hz)、7.06(1H，d，J＝7.6Hz)、7.28(3H，m)、7.35(2H，m).FAB-Mass；307(MH+).實(shí)施例4 1-[1-(4-溴苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
用4-溴苯乙基溴，按照實(shí)施例2方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.119g)。(收率63.0％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶(0.110g)。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)230℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88(2H，br-d)、2.09(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8.2Hz)、3.09(4H，m)、3.25(2H，m)、3.36(2H，t，J＝8.2Hz)、3.62(2H，br-d)、3.75(1H，m)、6.59(1H，d，J＝8.0Hz)、6.60(1H，t，J＝8.0Hz)、7.02(1H，t，J＝8.0Hz)、
7.05(1H，d，J＝8.0Hz)、7.27(2H，d，J＝8.4Hz)、7.55(2H，d，J＝8.4Hz).FAB-Mass；385(MH+).實(shí)施例5 1-[1-(3-氯苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
用3-氯苯乙基溴(0.1g)，按照實(shí)施例2方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.119g)。(收率63.0％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶(0.110g)。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)219℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(2H，br-d)、2.11(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8.4Hz)、3.09(4H，m)、3.27(2H，m)、3.35(2H，t，J＝8.4Hz)、3.63(2H，br-d)、3.77(1H，br-t)、6.62(2H，m)、7.02(1H，t，J＝8Hz)、7.06(1H，d，J＝8Hz)、7.27(1H，d，J＝7.2Hz)、7.32-7.41(3H，m).FAB-Mass；341(MH+).實(shí)施例6 1-[1-(4-氯苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
用4-氯苯乙基溴(0.1g)，按照實(shí)施例2方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.125g)。(收率74.8％)
向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶(0.120g)。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)228℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88(2H，br-d)、2.11(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8.4Hz)、3.09(4H，m)、3.25(2H，m)、3.35(2H，t，J＝8.4Hz)、3.63(2H，br-d)、3.77(1H，br-t)、6.62(1H，d，J＝8.0Hz)、6.63(1H，t，J＝8.0Hz)、7.03(1H，t，J＝8.0Hz)、7.06(1H，d，J＝8.0Hz)、7.33(2H，d，J＝8.6Hz)、7.42(2H，d，J＝8.6Hz).FAB-Mass；341(MH+).實(shí)施例7 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，用1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(300mg)以及按制造例1同樣方法得到的2-氟苯乙基溴(340mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(290mg)。(收率54％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)229-231℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、2.00-2.12(2H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.16(4H，m)、3.20-3.30(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.79(3H，m)、6.53-6.60(2H，m)、6.96-7.04(2H，m)、7.16-7.23(2H，m)、7.29-7.40(2H，m)、10.80(1H，br-s).FAB-Mass；325(MH+).實(shí)施例8 1-[1-(3-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(500mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(560mg)，0℃攪拌。1小時(shí)后，加入3-氟苯基乙酸(420mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出析出的結(jié)晶，減壓濃縮，硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。殘?jiān)盟臍溥秽?30ml)稀釋，冰冷攪拌下，分小量逐次加入氫化鋁鋰(290mg)，室溫?cái)嚢柽^夜。冰水冷卻下，向反應(yīng)液中仔細(xì)地滴加水(0.29ml)、之后5N氫氧化鈉水溶液(0.87ml)，再加入水(0.29ml)，劇烈攪拌。濾去析出的沉淀，濾液減壓濃縮，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(550mg)。(收率61％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)231-234℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.89(2H，m)、1.93-2.07(2H，m)、2.88(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.11(4H，m)、3.23-3.35(4H，m)、3.58-3.75(3H，m)、6.51-6.57(2H，m)、6.95-7.03(2H，m)、7.06-7.19(2H，m)、7.35-7.41(2H，m).FAB-Mass；325(MH+).實(shí)施例9 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
-78℃下，用10分鐘1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(300mg)的四氫呋喃(15ml)溶液中滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液(0.36ml)，10分鐘后，加入加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，反應(yīng)液用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制。用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色針狀結(jié)晶(240mg)。(收率90％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)233℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、2.00-2.13(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.14(4H，m)、3.19-3.28(2H，m)、3.30(2H，t，J＝8Hz)、3.58-3.63(2H，m)、3.69-3.79(1H，m)、6.51-6.60(2H，m)、6.94-7.08(2H，m)、7.12-7.20(2H，m)、7.29-7.39(2H，m)、10.70(1H，br-s)，F(xiàn)AB-Mass；325(MH+).實(shí)施例10 1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例8同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(500mg)和2，4-二氟苯乙酸(470mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(720mg)。(收率76％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)226-227℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-2.08(4H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.15(4H，m)、3.20-3.39(4H，m)、3.40-3.75(3H，m)、6.49-6.57(2H，m)，6.94-7.04(2H，m)、7.07-7.12(1H，m)、7.23-7.30(1H，m)、7.39-7.46(1H，m).FAB-Mass；343(MH+).實(shí)施例11 1-[1-(3，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
3，4-二氟苯基乙酸(0.095g)用四氫呋喃(5.0ml)，加入1，1-羰基二咪唑(0.089g)，室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(0.1g)。室溫?cái)嚢柽^夜，加入乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到無色油狀物。用四氫呋喃(2.5ml)溶解，冰冷卻下，加入氫化鋁鋰(0.046g)，加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)液冷卻，之后加入水(0.05ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.05ml)，水(0.15ml)，濾去固形物，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.190g)。(收率定量)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽(0.120g)。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)223℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87(2H，br-d)、2.06(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8.4Hz)、3.09(4H，m)、3.28(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8.4Hz)、3.62(2H，br-d)、3.74(1H，br-t)、6.57(1H，d，J＝7.0Hz)、6.58(1H，t，J＝7.0Hz)、7.01(1H，t，J＝7.0Hz)、7.04(1H，d，J＝7.0Hz)、7.16(1H，m)、7.39-7.46(2H，m).FAB-Mass；343(MH+).實(shí)施例12 1-[1-(3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
用3，5-二氟苯基乙酸(0.189g)，按照實(shí)施例11方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.342g)。(收率定量)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽(0.268g)。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)208℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(2H，br-d)、2.12(2H，m)、2.92(2H，t，J＝8.2Hz)、3.09(4H，m)、3.27(2H，m)、3.36(2H，t，J＝8.2Hz)、3.61(2H，br-d)、3.78(1H，m)、6.64(1H，d，J＝8.0Hz)、6.64(1H，t，J＝8.0Hz)、7.04(1H，t，J＝8.0Hz)、7.07(1H，d，J＝8.0Hz)、7.14-7.18(1H，m)、7.38-7.45(2H，m).FAB-Mass；343(MH+).實(shí)施例13 1-[1-(4-氟苯丙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
4-氟肉桂酸(5g)中加入乙醇(50ml)，加入乙酸乙酯至完全溶解，加入鈀炭催化劑，常壓下催化還原。硅藻土過濾后，減壓濃縮濾液所得無色結(jié)晶的一部分(0.082g)用四氫呋喃(5.0ml)溶解，加入羰基二咪唑(0.079g)、1-(4-哌啶基)二氫吲哚(0.1g)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到淡黃色油狀物(0.171g)。用四氫呋喃溶解，冰冷卻下，加入氫化鋁鋰(0.046g)，加熱回流2小時(shí)，再用冰冷卻之后加入水(0.05ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.05ml)，水(0.15ml)，濾去析出的固形物，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.113g)。(收率68.1％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽(吸濕性)的無色結(jié)晶。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83(2H，br-d)、1.97-2.14(4H，m)、2.64(2H，t，J＝8.0Hz)、2.90(2H，t，J＝8.0Hz)、3.00(4H，m)、3.33(2H，t，J＝8.4Hz)、3.54(2H，br-d)、3.73(1H，m)、6.58(1H，d，J＝7.6Hz)、6.61(1H，t，J＝7.6Hz)、7.02(1H、t，J＝7.6Hz)、7.05(1H，d，J＝7.6Hz)、7.14(2H，t，J＝8.8Hz)、7.29(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz).ESI-Mass；339.2(MH+).實(shí)施例14 1-{1-[2-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
1-(4-哌嗪基)二氫吲哚(0.20g)用二甲基甲酰胺(3ml)溶解，加入4-(2-溴-1-甲基乙基)氟苯(10.0g)和三乙胺(0.14ml)，60℃攪拌過夜。反應(yīng)液加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷)精制，得到油狀標(biāo)題化合物(178mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.37(3H，d，J＝6.8Hz)、1.60-2.10(8H，m)、2.85-3.50(8H，m)、6.36(1H，d，J＝7.5Hz)、6.58(1H，t，J＝7.5Hz)、6.97-7.07(4H，m)、7.24-7.30(2H.m).FAB-Mass；339(MH+)實(shí)施例15 1-[1-(4-氟苯丁基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例8同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(1.0g)和4-(4-氟苯基)丁酸(0.9g)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(0.23g)。(收率12％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)204-206℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.51-1.71(4H，m)、1.79-1.86(2H，m)、1.89-2.02(2H，m)、2.60(2H，t，J＝7Hz)、2.87(2H，t，J＝8Hz)、2.92-3.07(4H，m)、3.29(2H，t，J＝7Hz)、3.47-3.53(2H，m)、3.62-3.72(1H，m)、6.48-6.56(2H，m)、6.92-7.02(2H.m)、7.06-7.12(2H，m)、7.20-7.28(2H，m)、9.99(1H，br-s).FAB-Mass；353(MH+).實(shí)施例16 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]甲基二氫吲哚的合成
1-氟苯乙基-4-甲?；哙?0.240g)、二氫吲哚(0.095ml)、用1，2-二氯乙烷(3.5ml)溶解，依次加入醋酸(0.29ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.36g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.211g)。(收率73.3％)向其中加入草酸(28mg)成鹽，用丙酮重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽的無色結(jié)晶。
熔點(diǎn)(草酸鹽)201-206℃Oxalate1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.57(2H，m)、1.90(1H，m)、1.95(2H，m)、2.92(6H，m)、3.07(2H，m)、3.23(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8.4Hz)、3.57(2H，br-d)、6.52(1H，d，J＝7.6Hz)、6.58(1H，t，J＝7.6Hz)、6.99(1H，t，J＝7.6Hz)、7.03(1H，d，J＝7.6Hz)、7.18(2H，t，J＝8.8Hz)、7.33(2H，dd，J＝5.2，8.8Hz).ESI-Mass；339.1(MH+).實(shí)施例17 1-{2-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]乙基}二氫吲哚的合成
與實(shí)施例1相同，由二氫吲哚(170mg)、1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶乙醛(360mg)、醋酸(440mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(490mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色棱晶(270mg)。(收率48％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)159-161℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.45-1.70(5H，m)、1.89-1.98(2H，m)、2.80-3.10(8H，m)、3.14-3.36(4H，m)、3.50-3.58(2H，m)、6.50-6.58(2H，m)、6.96-7.03(2H，m)、7.16-7.21(2H，m)、7.30-7.38(2H，m)、10.16(1H，m).FAB-Mass；353(MH+).實(shí)施例18 1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
用4-甲氧基苯乙基溴(0.23g)，按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.131g)。(收率86.1％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)244℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88(2H，m)、2.02(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8.4Hz)、3.00(2H，m)、3.10(2H，m)、3.21(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8.4Hz)、3.63(2H，br-d)、3.73，(3H，s)、3.74(1H，m)、6.57(1H，d，J＝7.6Hz)、6.59(1H，t，J＝7.6Hz)、6.91(2H，d，J＝8.4Hz)、7.01(1H，t，J＝7.6Hz)、7.04(1H，d，J＝7.6Hz)、7.21(2H，d，J＝8.4Hz).FAB-Mass；337(MH+).實(shí)施例19 1-[1-(3-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
用3-甲氧基苯乙醇，按照制造例1方法所得淡黃色油狀物(0.23g)按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.150g)。(收率45.4％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)229℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88(2H，br-d)、2.14(2H，m)、2.92(2H，t，J＝8.4Hz)、3.07(4H，m)、3.25(2H，m)、3.37(2H，t，J＝8.4Hz)、3.63(2H，br-d)、3.75(3H，s)、3.
77(1H，m)、6.57(1H，d，J＝7.6Hz)、6.45(1H，m)、6.81-6.88(3H，m)、7.
05(2H，m)、7.26(1H，d，J＝8.0Hz).FAB-Mass；337(MH+).實(shí)施例20 1-[1-(4-羥基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(0.23g)用47％氫溴酸水溶液(5ml)溶解，加熱回流90分鐘。放冷后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(pH9-10)中，乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.113g)。(收率75.7％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)240℃Hydrochloride1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87(2H，m)、2.09(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8.4Hz)、2.95(2H，m)、3.07(2H，m)、3.18(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8.4Hz)、3.62(2H，br-d)、3.75(1H，m)、6.61(2H，m)、6.73(2H，d，J＝8.4Hz)、7.05(4H，m)、10.69(1H，br-s).FAB-Mass；323(MH+).實(shí)施例21 1-[1-(4-氰基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-肟基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(o.466g)用二氯甲烷(6.5ml)溶解，加入三乙胺(0.35ml)，氮?dú)夥障掠?78℃滴加三氟醋酸酐(0.14ml)，攪拌3小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇)精制。得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.126g)。(收率28.9％)
向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)228℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(2H，br-d)、2.12(2H，m)，2.91(2H，t，J＝8.4Hz)、3.12(2H，m)、3.21(2H，m)、3.28(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8.4Hz)、3.63(2H，br-d)、3.76(1H，m)、6.60(1H，d，J＝7.4Hz)、6.61(1H，t，J＝7.4Hz)、7.02(1H，t.J＝7.4Hz)、7.05(1H，d，J＝7.4Hz)、7.52(2H，d，J＝8.0Hz)、7.84(2H，d，J＝8.0Hz).FAB-Mass；332(MH+).實(shí)施例22 1-[1-(3-羥甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
由3-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基苯乙基溴(0.22g)，按照實(shí)施例2方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.116g)。(收率31.9％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.75-1.84(4H，m)、2.15(2H，m)、2.63(2H，m)、2.84(2H，m)、2.95(2H，t，J＝8.4Hz)、3.14(2H，br-t)、3.37(1H，m)、3.39(2H，t，J＝8.4Hz)、4.68(2H，s)、6.39(1H，d)、6.60(1H，t)、7.03(2H，m)、7.12-7.35(4H，m).
向其中加入鹽酸(0.372g)成鹽，用乙醇/丙酮混合溶劑重結(jié)晶，得到鹽酸鹽。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)218℃實(shí)施例23 1-[1-(4-羥甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
由4-(2-溴乙基)芐醇(0.2g)，按照實(shí)施例2方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.177g)。(收率53.7％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.79(4H，m)、2.12(2H，d t，J＝2.8，11.6Hz)、2.59(2H，m)、2.81(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8.4Hz)、3.12(2H，br-d)、3.38(2H，t，J＝8.4Hz)、3.40(1H，m)、4.65(2H，s)、6.42(1H，d，J＝8.0Hz)、6.61(1H，t，J＝8.0Hz)、7.03(1H，t，J＝8.0Hz)、7.05(1H，d，J＝8.0Hz)、7.21(2H，d，J＝8.0Hz)、7.49(2H，d，J＝8.0Hz)、8.11(1H，s).
向其中加入鹽酸成鹽，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。實(shí)施例24 1-{1-[4-(2-羥乙基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]苯乙基溴(0.2g)，按照實(shí)施例2方法，得到淡黃色油狀物(0.113g)。用四氫呋喃(1.0ml)溶解，加入2.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液(0.49ml)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.086g)。(收率定量)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.88(4H，m)、2.31(2H，m)、2.75(2H，m)、2.85(2H，t，J＝6.4Hz)、2.95
(2H，t，J＝8.4Hz)、3.21(2H，m)、3.24(2H，m)、3.40(2H，t，J＝8.4Hz)、3.85(2H，t，J＝6.4Hz)、6.41(1H，d)、6.60(1H，t)、7.03(2H，m)、7.18(4H，s).
向其中加入草酸(0.372g)成鹽，得到褐色油狀的草酸鹽。FAB-Mass；351(MH+).實(shí)施例25 1-{4-[(1-羥乙基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由4-(1-羥乙基)苯乙基溴(0.2g)，按照實(shí)施例2方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.044g)。(收率12.6％)向其中加入草酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到草酸鹽。熔點(diǎn)(草酸鹽)132℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.30(3H，d，J＝6.4Hz)、1.86(4H，m)、2.88(2H，t，J＝8.0Hz)、2.92(4H，m)、3.15(2H，m)、3.32(2H，t，J＝8.4Hz)、3.54(2H，m)、3.67(1H，m)、4.69(1H，q，J＝6.7Hz)、6.51(1H，d，J＝8.0Hz)、6.55(1H，t，J＝8.0Hz)、6.99(1H，t，J＝8.0Hz)、7.02(1H，d，J＝8.0Hz)、7.22(2H，d，J＝8.0Hz)、7.30(1H，d，J＝8.0Hz).FAB-Mass；351(MH+).實(shí)施例26 1-{1-[4-(2-羥基乙氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
向1-[1-(4-羥基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(0.1g)、碳酸鉀(0.081g)、1-溴-2-二(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙烷(0.20g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，80℃加熱攪拌28小時(shí)。放冷后，用乙酸乙酯(200ml)萃取，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到無色油狀物。用四氫呋喃(1.3ml)溶解，加入2.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液(0.88ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯(200ml)萃取，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.124g)。(收率69.0％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.80(4H，m)、2.11(2H，dt，J＝3.2，11.6Hz)、2.58(2H，m)、2.76(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8.4Hz)、3.12(2H，br-d)、3.39(2H，t，J＝8.4Hz)、3.40(1H，m)、3.94(2H，t，J＝8.4Hz)、4.06(2H，t，J＝8.4Hz)、6.40(1H，d，J＝7.6Hz)、6.60(1H，t，J＝7.6Hz)、6.85(2H，d，J＝8.4Hz)、7.04(2H，m)、7.13(2H，d，J＝8.4Hz).ESI-Mass；367.2(MH+).
向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)229℃實(shí)施例27 1-[1-(4-三氟甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例8同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(1.0g)和4-三氟甲基苯乙酸(1.0g)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(0.98g)。(收率48％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)212℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.89(2H，m)、1.94-2.09(2H，m)、2.88(2H，t，J＝8Hz)、3.02-3.20(4H，m)、3.28-3.36(4H，m)、3.60-3.79(3H，m)、6.52-6.58(2H，m)、6.96-7.04(2H，m)、7.53(2H，d.J＝8Hz)、7.72(2H，d，J＝8Hz).FAB-Mass；375(MH+).實(shí)施例28 1-[1-(4-甲磺酰基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(200mg)和4-甲磺?；揭一?290mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(180mg)。(收率43％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)208-210℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69-1.86(4H，m)、2.10-2.18(2H，m)、2.61-2.67(2H，m)、2.87-2.98(4H，m)、3.04(3H，s)、3.06-3.14(2H，m)、3.35-3.44(3H，m)、6.41(1H，d，J＝8Hz)、6.60(1H，t，J＝8Hz)、7.01-7.06(2H，m)、7.41(2H，d，J＝8Hz)、7.85(2H，d，J＝8Hz).FAB-Mass；385(MH+).實(shí)施例29 1-[1-(4-硝基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(2.00g)溶于二甲基甲酰胺(20ml)，加入4-(2-溴乙基)硝基苯(10.0g)和三乙胺(2.9ml)，100℃攪拌過夜。反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到標(biāo)題化合物淺黃色固體。(1.05g)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70-1.90(4H，m)、2.14-2.22(2H，m)、2.64-2.72(4H，m)、2.90-3.00(2H，m)、3.08-3.16(2H，m)、3.36-3.46(3H，m)、6.41(1H，d，J＝7.6Hz)、6.61(1H，d，J＝7.6Hz)、7.02-7.08(2H，m)、7.35-7.40(2H，m)、8.13-8.18(2H，m).FAB-Mass；352(MH+).熔點(diǎn)95-97℃實(shí)施例30 1-[1-(4-氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-硝基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(780g)用甲醇(7ml)溶解，滴加濃鹽酸(0.5ml)，在鈀催化劑的存在下常壓催化還原。濾去催化劑，加入1N氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，得到油狀的標(biāo)題化合物(620mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70-1.85(4H，m)、2.06-2.15(2H，m)、2.52-2.60(2H，m)、2.67-
2.75(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8.2Hz)、3.08-3.16(2H，m)、3.35-3.45(3H，m)、3.57(2H，br-s)、6.41(1H，d，J＝8.0Hz)、6.57-6.67(3H，m)、6.97-7.02(2H，m)、7.05(1H，d，J＝8.0Hz).FAB-Mass；322(MH+).實(shí)施例31 1-[1-(4-甲磺?；被揭一?哌啶-4-基]二氫吲哚和1-{1-[4-二(甲磺?；?氨基苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(140mg)用二氯甲烷(2ml)溶解，冰冷卻下加入甲磺酰氯(0.12ml)和三乙胺(0.1ml)，攪拌45分鐘。加入10％碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，蒸去溶劑，殘?jiān)?150mg)用NH-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到油狀的1-{1-[4-二(甲磺酰基)氨基苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(50mg)，之后得到1-[1-(4-甲磺酰氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(35mg)。(1)1-{1-[4-二(甲磺酰基)氨基苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71-1.87(4H，m)、2.09-2.18(2H，m)、2.60-2.66(2H，m)、2.83-2.89(2H，m)、2.95(2H，t，J＝8.4Hz)、3.08-3.15(2H，m)、3.35-3.45(3H，m)、3.39(6H，s)、6.41(1H，d，J＝7.5Hz)、6.60(1H，t，J＝7.5Hz)、
7.01-7.07(2H，m)、7.25-7.33(4H，m).FAB-Mass；478(MH+).(2)1-[1-(4-甲磺酰氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.52-1.66(4H，m)、2.00-2.08(2H，m)、2.64-2.70(2H，m)、2.80-2.86(2H，m)、2.96-3.02(2H，m)、3.25-3.40(3H，m)、3.32(3H，s)、6.41(1H，d，J＝7.4Hz)、6.48(1H，t，J＝7.4Hz)、6.91-6.99(2H，m)、7.07-7.19(4H.m).FAB-Mass；400(MH+).實(shí)施例32 1-[1-(4-乙酰胺基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(310mg)用二氯甲烷(3ml)溶解，冰冷卻下加入乙酰氯(0.103ml)，攪拌45分鐘。反應(yīng)液中加入10％碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到油狀標(biāo)題化合物(200mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70-1.86(4H，m)、2.08-2.16(2H，m)、2.17(3H，s)、2.56-2.62(2H，m)、2.76-2.82(2H，m)、2.95(2H，t，J＝8.4Hz)、3.08-3.14(2H，m)、3.35-3.44(3H，m)、6.41(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60(1H，t，J＝7.5Hz)、7.04(1H，t，J＝7.5Hz)、7.10(1H，br-s)、7.16(2H，d，J＝8.4Hz)、7.40
(2H，d，J＝8.4Hz).FAB-Mass；3 64(MH+).實(shí)施例33 1-[1-(4-乙基氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-乙酰胺基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(135mg)用四氫呋喃(5ml)溶解，室溫下加入氫化鋁鋰(28mg)，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到油狀的標(biāo)題化合物(40mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)、1.72-1.86(4H，m)、2.06-2.14(2H，m)、2.54-2.60(2H，m)、2.68-2.76(2H，m)、2.91-2.98(2H，m)、3.09-3.16(3H，m)、3.35-3.44(4H，m)、6.41(1H，d，J＝8.0Hz)、6.54-6.70(3H，m)、7.00-7.07(4H，m)實(shí)施例34 1-[1-(4-肟基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
由4-(2-溴乙基)苯甲醛肟(0.49g)，按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物淡黃色結(jié)晶(0.480g)。(收率70.1％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.87(4H，m)、2.19(2H，dt，J＝3.0，11.2Hz)、2.68(2H，m)、2.89(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8.4Hz)、3.20(2H，br-d)、3.40(2H，t，J＝8.4Hz)、3.43(1H.m)、6.42(1H，d，J＝8.0Hz)、6.61(1H，t，J＝8.0Hz)、7.03(1H，t，J＝8.0Hz)、7.05(1H，d，J＝8.0Hz)、7.21(2H，d，J＝8.0Hz)、7.49(2H，d，J＝8.0Hz)、8.11(1H，s).
向其中加入鹽酸成鹽，得到吸濕性無定形的標(biāo)題化合物鹽酸鹽。FAB-Mass；350(MH+)實(shí)施例35 1-[1-(4-氨基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-肟甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(2.71g)用四氫呋喃(40ml)溶解，冰冷卻下加入氫化鋁鋰(0.59g)，加熱回流2小時(shí)。再用冰冷卻，反應(yīng)液中加水(0.6ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)，水(1.8ml)，濾去析出的沉淀，用乙酸乙酯洗，減壓濃縮。得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.462g)。(收率56.2％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.58(2H，m)、1.79(4H，m)、2.12(2H，dt，J＝3.0，11.6Hz)、2.61(2H，m)、2.81(2H，m)、2.95(2H，t，J＝8.4Hz)、3.13(2H，br-d)、3.39(2H，t，J＝8.4Hz)、3.40(1H，m)、3.84(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.6Hz)、6.60(1H，t，J＝7.6Hz)、7.04(1H，t，J＝7.6Hz)、7.05(1H，d，J＝7.6Hz)、7.18(2H，
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)208℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(2H，br-d)、2.12(2H，m)、2.92(2H，t，J＝8.2Hz)、3.09(4H，m)、3.27(2H，m)、3.36(2H，t，J＝8.2Hz)、3.61(2H，br-d)、3.78(1H，m)、6.64(1H，d，J＝8.0Hz)、6.64(1H，t，J＝8.0Hz)、7.04(1H，t，J＝8.0Hz)、7.07(1H，d，J＝8.0Hz)、7.14-7.18(1H，m)、7.38-7.45(2H，m).FAB-Mass；343(MH+).實(shí)施例13 1-[1-(4-氟苯丙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
4-氟肉桂酸(5g)中加入乙醇(50ml)，加入乙酸乙酯至完全溶解，加入鈀炭催化劑，常壓下催化還原。硅藻土過濾后，減壓濃縮濾液所得無色結(jié)晶的一部分(0.082g)用四氫呋喃(5.0ml)溶解，加入羰基二咪唑(0.079g)、1-(4-哌啶基)二氫吲哚(0.1g)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液用FAB-Mass；378(MH+).實(shí)施例37 1-[1-(4-氯乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氨基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(0.1g)和氯乙酰氯(0.026ml)，按照實(shí)施例36，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.074g)。(收率62.1％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.79(4H，m)、2.12(2H，m)、2.61(2H，m)、2.82(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8.4Hz)、3.12(2H，br-d)、3.39(2H，t，J＝8.4Hz)、3.40(1H，m)、4.13(2H，s)、4.46(2H，d，J＝5.6Hz)、6.41(1H，d，J＝7.6Hz)、6.60(1H，t，J＝7.6Hz)、6.83(1H，br-s)、7.04(2H，t，J＝8.0Hz)、7.20(4H，m).
向其中加入草酸成鹽，用乙醇/異丙醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無色結(jié)晶(0.054g)。熔點(diǎn)(草酸鹽)138℃FAB-Mass；412(MH+).實(shí)施例38 1-[1-(4-甲磺酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氨基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(0.120g)和甲磺酰氯(0.030ml)，按照實(shí)施例36，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.078g)。(收率54.5％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.85(4H，m)、2.20(2H，m)、2.66(2H，m)、2.86(2H，m)、2.89(3H，s)、2.95(2H，t，J＝8.7Hz)、3.28(2H，m)、3.39(2H，t，J＝8.7Hz)、3.42(1H，m)、4.30(2H，d，J＝5.8Hz)、4.63(1H，m)、6.41(1H，d，J＝8Hz)、6.61(1H，t，J＝8Hz)、7.03(1H，t，J＝8Hz)、7.05(1H，d，J＝8Hz)、7.21(2H，d，J＝8Hz)、7.28(2H，d，J＝8Hz).
向其中加入草酸成鹽，用丙酮/水的混合溶劑重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。熔點(diǎn)(草酸鹽)199℃FAB-Mass；414(MH+).實(shí)施例39 1-[1-(4-丙?；被谆揭一?哌啶-4-基]-3-甲基二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氨基甲基苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲基二氫吲哚(0.1g)和丙酰氯(0.028ml)，按照實(shí)施例36，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.122)。(收率定量)向其中加入草酸(13mg)成鹽，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無色結(jié)晶(0.064g)。熔點(diǎn)(草酸鹽)96-105℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.02(3H，t，J＝8.4Hz)、1.86(2H，m)、2.10(2H，m)、2.13(2H，q，J＝8.4Hz)、2.81(2H，m)、2.88(2H，t，J＝8.4Hz)、2.91(2H，m)、3.07(2H，m)、3.10(2H、t，J＝8.4Hz)、3.49(2H，br-d)、3.64(1H，m)、4.22(2H，s)、6.52(2H，m)、7.01(2H，m)、7.20(4H，m)FAB-Mass；392(MH+).實(shí)施例40 1-[1-(4-氨基甲?；揭一?哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
由4-氨基甲?；揭一?0.135g)，按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶(0.097g)。(收率56.6％)向其中加入草酸(13mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無定形物。熔點(diǎn)(草酸鹽)178-193℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.78(4H，m)、2.61(2H，m)、2.87(2H，t，J＝8.4Hz)、2.94(4H，m)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)、3.34(2H，m)、3.55(1H，m)、6.48(1H，d，J＝7.6Hz)、6.53(1H，t，J＝7.6Hz)、6.98(1H，t，J＝7.6Hz)、7.01(1H，d，J＝7.6Hz)、
7.31(1H，m)、7.34(2H，d，J＝8.4Hz)、7.82(2H，d，J＝8.4Hz)、7.93(1H，m).ESI-Mass；350.1(MH+).實(shí)施例41 1-[1-(4-N-異丙基氨基甲酰甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
由N-異丙基-4-(2-溴乙基)苯基乙酰胺(0.029g)，按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物的無色結(jié)晶(0.040g)。(收率92.1％)向其中加入草酸(5mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無定形物。熔點(diǎn)(草酸鹽)88-96℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.64(6H，d，J＝6.8Hz)、1.82(4H，m)、2.82-2.92(6H，m)、3.06(2H，m)、3.31(2H，m)、3.33(2H，s)、3.46(2H，m)、3.63(1H，m)、9.79(1H，q，J＝6.8Hz)、6.50(1H，d，J＝8Hz)、6.54(1H，t，J＝8Hz)、6.98(1H，t，J＝8Hz)、7.01(1H，d，J＝8Hz)、7.19(4H，s)、7.93(1H，d，J＝8Hz).ESI-Mass；406.25(MH+)實(shí)施例42 1-[1-(4-氨磺?；揭一?哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(300mg)和4-氨磺?；揭一?400mg)，按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物的淡黃色粉末結(jié)晶(60mg)。(收率10％)熔點(diǎn)207-210℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70-1.87(4H，m)、2.11-2.20(2H，m)、2.60-2.66(2H，m)、2.86-2.98(4H，m)、3.08-3.15(2H，m)、3.34-3.45(3H，m)、6.41(1H，d，J＝8Hz)、6.61(1H，d，J＝8Hz)、7.01-7.08(2H，m)、7.36(2H，d，J＝8Hz)、7.85(2H，d，J＝8Hz).FAB-Mass；386(MH+).實(shí)施例43 1-{3-[(2-羥乙氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]苯乙基溴(0.33g)，按照實(shí)施例24方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.197g)。(收率53.8％)向其中加入草酸(48mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。熔點(diǎn)(草酸鹽)118℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.86(4H，m)、2.88(2H，t，J＝8.2Hz)、2.92(4H，m)、3.17(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.2Hz)、3.53(2H，br-d)、3.67(1H，m)、3.71(2H，t，J＝9.0
Hz)、3.08(2H，t，J＝9.0Hz)、6.52(1H，d，J＝7.6Hz)、6.55(1H，t，J＝7.6Hz)、6.83(2H，m)、6.87(1H，br-s)、6.99(1H，t，J＝7.6Hz)、7.02(1H，d，J＝7.6Hz)、7.24(1H，t，J＝8.4Hz).FAB-Mass；367(MH+).實(shí)施例44 1-{1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
1-[1-(4-羥基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(0.1g)、碳酸鉀(0.081g)、2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽(0.078g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，80℃下攪拌過夜(12小時(shí))。放冷，加入乙酸乙酯(200ml)，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到茶色油狀標(biāo)題化合物(0.052g)。(收率27.0％)向其中加入鹽酸成鹽，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)258-259℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87(2H，m)、2.12(2H，m)、2.82(6H，m)、2.91(2H，t，J＝8.4Hz)、3.06(4H，m)、3.21(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8.4Hz)、3.48(2H，m)、3.63(2H，br-d)、3.75(1H，m)、4.37(2H，t，J＝4.8Hz)、6.59(1H，d，J＝8.0Hz)、6.60(1H，t，J＝8.0Hz)、6.98(2H，d，J＝8.6Hz)、7.01(1H，t，J＝8.0Hz)、7.05(1H，d，J＝8.0Hz)、7.24(2H.d，J＝8.6Hz).ESI-Mass；394.2(MH+).實(shí)施例45 1-{1-[3，4-二(羥甲基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
采用3，4-[二(叔丁基)二甲基甲硅烷氧甲基]苯乙基溴(0.421g)，按照實(shí)施例24方法，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.318g)。(收率98.6％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶(0.617g)。(收率47.1％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)178℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(2H，m)、1.04(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8.0Hz)、3.08(4H，m)、3.25(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8.0Hz)、3.66(2H，br-d)、3.73(1H，m)、4.50(2H，s)、4.53(2H，s)、6.55(1H，d，J＝7.6Hz)、6.58(1H，t，J＝7.6Hz)、7.01(1H，t，J＝7.6Hz)、7.04(1H，d，J＝7.6Hz)、7.14(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)、7.32(1H，d，J＝1.6Hz)、7.34(1H，d，J＝8.0Hz).FAB-Mass；367(MH+).實(shí)施例46 1-{1-[3，4-(亞甲二氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
采用3，4-(亞甲二氧基)苯乙酸(0.198g)，按照實(shí)施例11方法，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.304g)。(收率89.8％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)236℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88(2H，br-d)、2.12(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8.0Hz)、3.03(4H，m)、3.20(2H，m)、3.37(2H，t，J＝8.0Hz)、3.61(2H，br-d)、3.78(1H，m)、5.99(2H，s)、6.74(1H，d，J＝8.0Hz)、6.88(2H，m)、7.06(2H，m).FAB-Mass；361(MH+).實(shí)施例47 1-{1-[2-(4-氯苯基磺酰胺基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
1-[1-(2-氨基乙基)哌嗪-4-基]二氫吲哚(113mg)用氯仿(3ml)溶解，冰冷卻下加入4-氯苯磺酰氯(97mg)，攪拌6小時(shí)，反應(yīng)液加水，用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘?jiān)?205mg)用NH-硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷)精制，得到油狀標(biāo)題化合物(134mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.54-1.66(2H，m)、1.71-1.78(2H，m)、1.99-2.07(2H.m)、2.42(2H，
t，J＝5.8Hz)、2.70-2.76(2H，m)、2.94-3.02(4H，m)、3.28-3.40(3H，m)、5.30(1H，br-s)、6.36(1H，d，J＝8.0Hz)、6.59-6.63(1H，m)、7.00-7.08(2H，m)、7.47-7.52(2H，m)、7.80-7.84(2H，m).FAB-Mass；420(MH+).實(shí)施例48 1-{1-[2-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
1-[1-(2-氨基乙基)哌嗪-4-基]二氫吲哚(113mg)用氯仿(3ml)溶解，冰冷卻下加入4-甲氧基苯磺酰氯(95mg)，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液加水，用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘?jiān)?80mg)用NH-硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷)精制，得到油狀標(biāo)題化合物(45mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.54-1.76(4H，m)、1.96-2.04(2H，m)、2.40(2H，t，J＝5.8Hz )、2.67-2.74(2H，m)、2.93-3.00(4H，m)、3.27-3.36(1H，m)、3.37(2H，t，J＝8.4Hz)、3.86(3H，s)、5.19(1H，br-s)，6.36(1H，d，J＝8.0Hz)、6.58-6.62(1H，m)、6.95-7.08(4H，m)、7.78-7.83(2H，m).FAB-Mass；416(MH+)實(shí)施例49 1-{1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
1-(4-哌啶基)二氫吲哚(0.1g)用乙醇(5ml)溶解，加入4-乙烯基吡啶(0.16ml)，氮?dú)夥障录訜峄亓?2小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱層析(甲苯/丙酮)精制得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.064g)。(收率42.5％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.74-1.85(4H，m)、2.15(2H，dt，J＝2.8，12.0Hz)、2.64(2H，m)、2.82(2H，m)、2.95(2H，t，J＝8.4Hz)、3.10(2H，br-d)、3.39(2H，t，J＝8.4Hz)、3.40(1H，m)、6.41(1H，d，J＝8.0Hz)、6.61(1H，t，J＝8.0Hz)、7.04(1H，t，J＝8.0Hz)、7.05(1H，d，J＝8.0Hz)、7.14(2H，dd，J＝2.0，4.8Hz)、8.50(2H，dd，J＝2.0，4.8Hz).
加入鹽酸成鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的吸濕性無定形物。FAB-Mass；308(MH+)實(shí)施例50 1-{1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由2-乙烯基吡啶(0.16ml)，按照實(shí)施例49方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.041)。(收率27.2％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇/異丙醚混合溶劑重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.036g)。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)258-260℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(2H，br-d)、2.16(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8.0Hz)、3.20(2H，m)、3.38(2H，t，J＝8.0Hz)、3.61(6H，m)、3.83(1H，br-t)、6.66(2H，m)、7.05(1H，t，J＝8Hz)、7.08(1H，d，J＝8Hz)、7.89(1H，m)、8.00(1H，d，J＝7.6Hz)、8.47(1H，m)、8.82(1H，d，J＝5.2Hz).FAB-Mass；308(MH+).實(shí)施例51 1-{1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由3-(2-溴乙基)吡啶(0.481g)，按照實(shí)施例2方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.601g)。(收率75.5％)向其中加入草酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。熔點(diǎn)(草酸鹽)174℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.92(4H，m)、2.87(2H，t，J＝8.4Hz)、3.04(4H，m)、3.10(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)、3.61(2H，br-d)、3.72(1H，m)、6.53(1H，d，J＝7.6Hz)、6.56(1H，t，J＝7.6Hz)、7.00(1H，t，J＝7.6Hz)、7.03(1H，d，J＝7.6Hz)、7.39(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)、7.74(1H，ddd，J＝1.6，1.6，7.6Hz)、8.48(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)、8.53(1H，J＝1.6Hz).ESI-Mass；308(MH+).實(shí)施例52 1-{1-[2-(2-甲氧基-5-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由1-溴-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)乙烷(1.221g)，按照實(shí)施例2方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(1.394g)。(收率82.6％)向其中加入草酸(0.372g)成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。熔點(diǎn)(草酸鹽)173℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.95(4H，br-d)、2.88(2H，t，J＝8.4Hz)、2.94(4H，m)、3.15(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)、3.53(2H，br-d)、3.68(1H，m)、3.83(3H，s)、6.52(1H，d，J＝8.0Hz)、6.55(1H，t，J＝8.0Hz)、6.81(1H，d，J＝8.4Hz)、6.99(1H，t，J＝8.0Hz)、7.02(1H，d，J＝8.0Hz)、7.64(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)、8.08(1H，d，J＝2.4Hz).FAB-Mass；338(MH+).實(shí)施例53 1-{1-[2-(3-甲氧基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由5-(2-溴乙基)-3-甲氧基吡啶(0.181g)，按照實(shí)施例2方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.104g)。(收率37.1％)向其中加入草酸成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。熔點(diǎn)(草酸鹽)220℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(4H，m)、2.88(2H，t，J＝8.4Hz)、3.99(2H，m)，3.22(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)，3.54(2H，br-d)、3.68(1H，m)、3.83(3H，s)、6.52(1H，d，J＝7.6Hz)、6.55(1H，t，J＝7.6Hz)、6.99(1H，t，J＝7.6Hz)、7.02(1H，d，J＝7.6Hz)、7.35(1H，t，J＝2.0Hz)、8.11(1H，t，J＝2.0Hz)、8.19(1H，t，J＝2.0Hz).FAB-Mass；338(MH+).實(shí)施例54 1-{1-[2-(2-氰基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由1-溴-2-(2-氰基吡啶-5-基)乙烷(0.406g)，按照實(shí)施例2方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.068g)。(收率9.7％)向其中加入草酸(18mg)成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。熔點(diǎn)(草酸鹽)136℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82(4H，m)、2.81(2H，m)、2.87(2H，t，J＝8.2Hz)、3.07(2H，m)、3.14(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.2Hz)、3.44(2H，br-d)、3.63(1H，m)、6.51(1H，d，J＝7.6Hz)、6.54(1H，t，J＝7.6Hz)、6.99(1H，t，J＝7.6Hz)、7.01(1H，d，J＝7.6Hz)、8.01(2H，m)、8.71(1H，d，J＝1.6Hz).FAB-Mass；333(MH+).實(shí)施例55 1-{1-[2-(2-羥甲基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
1-{1-[2-(2-氰基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(0.103g)用甲苯(1.5ml)溶解，氮?dú)夥障掠?78℃加入1.5M二異丙基氫化鋁/甲苯溶液(0.44ml)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液加入5％硫酸水中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，加入二乙醚，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.066g)。(收率64.5％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.79(4H，m)、2.13(2H，dt，J＝2.8，8.0Hz)、2.60(2H，m)，2.80(2H，m)、2.97(2H，d，J＝8.4Hz)、3.10(2H，br-d)、3.39(2H，t，J＝8.4Hz)、3.40(1H，m)、3.95(2H，s)、6.41(1H，d，J＝7.6Hz)、6.60(1H，t，J＝7.6Hz)、7.04(1H，t，J＝7.6Hz)、7.05(1H，d，J＝7.6Hz)、7.21(1H，d，J＝8.0Hz)、7.50(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)、8.42(1H，d，J＝2.0Hz).ESI-Mass；338.3(MH+).
向其中加入草酸(18mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽吸濕性無定形物。實(shí)施例56 1-{1-[2-(3-羥甲基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由5-(2-溴乙基)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶(0.248g)，按照實(shí)施例24方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.150g)。(收率61.4％)向其中加入草酸(40mg)成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無色結(jié)晶(0.143g)。熔點(diǎn)(草酸鹽)177℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(4H，m)、2.88(2H，t，J＝8.4Hz)、3.01(2H，m)、3.22(2H，m)、3.32(2H，t，J＝8.4Hz)、3.57(2H，br-d)、3.69(1H，m)、4.53(2H，s)、6.53(1H，d，J＝7.6Hz)、6.56(1H，t，J＝7.6Hz)、6.99(1H，t，J＝7.6Hz)、
7.02(1H，d，J＝7.6Hz)、7.66(1H，s)、8.39(1H，d，J＝1.8Hz)、8.41(1H，d，J＝1.8Hz).FAB-Mass；338(MH+).實(shí)施例57 1-[1-(2，6-二氟-3-吡啶基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(300mg)和2，6-二氟-3-溴乙基吡啶(330mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(270mg)。(收率47％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)202-204℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82-1.91(2H，m)、2.00-2.13(2H，m)、2.88(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.16(4H，m)、3.24-3.34(4H，m)、3.58-3.66(2H，m)、3.68-3.78(1H，m)、6.54-6.61(2H，m)、6.96-7.05(2H，m)、7.17-7.22(1H，m)、8.10-8.18(1H，m).FAB-Mass；344(MH+)實(shí)施例58 1-{1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由1-(4-哌啶基)二氫吲哚(0.1g)，按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.057g)。(收率37.2％)向其中加入鹽酸成鹽，用乙醇/異丙基醚混合溶劑重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)243℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88(2H，br-d)、2.15(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8.4Hz)、3.09(2H，m)、3.34(6H，m)、3.64(2H，br-d)、3.78(1H，tt，J＝3.6，12Hz)、6.66(2H.
m)、7.00(2H，m)、7.06(2H，m)、7.42(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz).FAB-Mass；313(MH+).實(shí)施例59 1-{1-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由2-(2-溴乙基)噻吩(0.19g)，按照實(shí)施例2方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.105g)。(收率68.6％)向其中加入鹽酸(15mg)成鹽，用乙醇/異丙基醚混合溶劑重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)248℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)
1.88(2H，br-d)、2.04(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8.4Hz)、3.08(4H.m)、3.30(2H，m)、3.32(2H，t，J＝8.4Hz)、3.63(2H，br-d)、3.74(1H，m)、6.56(1H，d，J＝7.6Hz)、6.58(1H，t，J＝7.6Hz)、7.00(1H，t，J＝7.6Hz)、7.04(1H，d，J＝7.6Hz)、7.08(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)、7.34(1H，m)、7.55(1H，dd，J＝2.8，4.8Hz).FAB-Mass；313(MH+).實(shí)施例60 1-[1-(2-噻唑基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
由2-(2-溴乙基)噻唑(0.46g)，按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物的無色結(jié)晶(0.102g)。(收率14.4％)向其中加入草酸(15mg)成鹽，用乙醇/丙酮混合溶劑重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無色結(jié)晶。熔點(diǎn)(草酸鹽)149℃Oxalate1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.85(2H，m)、2.86(2H，m)、2.87(2H，t，J＝8.4Hz)、3.30(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)、3.40(4H，m)、3.47(2H，br-d)、3.63(1H，m)、6.50(1H，d，J＝7.6Hz)、6.55(1H，t，J＝7.6Hz)、6.99(1H，t，J＝7.6Hz)、7.02(1H，d，J＝7.6Hz)、7.65(1H，d，J＝3.6Hz)、7.75(1H，d，J＝3.6Hz).FAB-Mass；314(MH+).實(shí)施例61 1-[1-(4-甲基-5-噻唑基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(300mg)和按照制造例1同樣獲得的4-甲基-5-噻唑溴乙烷(310mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的灰色粉末結(jié)晶(140mg)。(收率26％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)222-225℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82-1.89(2H，m)、1.95-2.10(2H，m)、2.37(3H，s)、2.87(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.12(2H，m)、3.15-3.33(6H，m)、3.60-3.76(3H，m)、6.51-6.60(2H，m)、6.95-7.03(2H，m)、8.93(1H，s).FAB-Mass；328(MH+).實(shí)施例62 1-{1-[(吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(300mg)和按照制造例1同樣獲得的3-(2-溴乙基)吲哚(340mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的褐色粉末結(jié)晶(410mg)。(收率72％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)240℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82-1.91(2H，m)、1.93-2.08(2H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.07-3.20(4H，m)、3.27-3.36(4H，m)、3.65-3.76(3H，m)、6.51-6.58(2H，m)、6.96-7.04(3H，m)、7.06-7.11(1H，m)、7.24(1H，s)、7.35(1H，d，J＝8Hz)、7.61(1H，d，J＝8Hz).FAB-Mass；346(MH+).實(shí)施例63 1-{1-[2-(6-苯并噻唑基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
由6-(2-溴乙基)苯并噻唑(0.073g)，按照實(shí)施例2方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.084g)。(收率70.0％)向其中加入草酸(21mg)成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。熔點(diǎn)(草酸鹽)197℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87(4H，m)、2.88(2H，t，J＝8.4Hz)、2.95(2H，m)、3.13(2H，m)、3.25(2H，m)、3.32(2H，t，J＝8.4Hz)、3.56(2H，m)、3.68(1H，m)、6.52(1H，d，J＝8.0Hz)、6.55(1H，t，J＝8.0Hz)、6.99(1H，t，J＝8.0Hz)、7.02(1H，d，J＝8.0Hz)、7.48(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)、8.06(1H，d，J＝8.4Hz)、
8.09(1H，d，J＝1.6Hz)、9.37(1H，s)FAB-Mass；364(MH+).實(shí)施例64 1-[1-(5-甲氧基-2-噻吩基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(300mg)和(5-甲氧基-2-噻吩基)乙基溴(400mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的灰色粉末結(jié)晶(260mg)。(收率46％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)204℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-1.89(2H，m)、2.00-2.11(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.28(6H，m)、3.32(2H，t，J＝8Hz)、3.55-3.62(2H，m)、3.67-3.78(1H，m)、3.80(3H，s)、6.13(1H，d，J＝4Hz)、6.56-6.60(3H，m)、6.97-7.04(2H，m)、10.79(1H，br-s).FAB-Mass；343(MH+).實(shí)施例65 1-[1-(2-甲氧基-5-噻唑基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(300mg)和(2-甲氧基-5-噻唑基)乙基溴(380mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(340mg)。(收率60％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)207℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-1.86(2H，m)、1.92-2.03(2H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.12(2H，m)、3.15-3.32(6H，m)、3.67-3.75(3H，m)、3.95(3H，s)、6.50-6.59(2H，m)、6.94-7.07(3H，m)、10.36(1H，br-s).FAB-Mass；344(MH+).實(shí)施例66 1-[1-(2-氰基-5-噻唑基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(190mg)和(2-氰基-5-噻唑基)乙基溴(200mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的灰色粉末結(jié)晶(21mg)。(收率6.1％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)209-211℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-2.00(4H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.15(2H，m)、3.30(2H，t，J＝8Hz)、3.36-3.78(7H，m)、6.49-6.55(2H，m)、6.92-7.03(2H，m)、8.02(1H，s).FAB-Mass；339(MH+).實(shí)施例67 1-(1-吡嗪基乙基哌啶-4-基)二氫吲哚的合成
1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(500mg)和乙烯基吡嗪(260mg)的鄰二氯苯(5ml)溶液在180℃加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)液用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的白色粉末結(jié)晶(90mg)。(收率9.0％)熔點(diǎn)(草酸鹽)168-170℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.75-1.83(4H，m)、2.80-2.91(4H，m)、3.11-3.20(2H，m)、3.21-3.33(4H，m)、3.41-3.52(2H，m)，3.55-3.69(1H，m)，6.48(1H，d，J＝8Hz)、6.53(1H，t，J＝8Hz)、6.95-7.00(2H，m)、8.53(1H，s)、8.57-8.59(1H，m)、8.63(1H，s).FAB-Mass；309(MH+).實(shí)施例68 1-{1-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙基1哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(4-哌啶基)二氫吲哚(162mg)和1-(2-溴乙基)-4-溴吡唑(200mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的米色結(jié)晶(372mg)。(收率67％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)210-212℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83(2H，d，J＝11.6Hz)、2.00-2.12(2H，m)、2.88(2H，t，J＝8.4Hz)、3.07(2H，q，J＝11.2Hz)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)、3.46-3.54(4H，m)、3.66-3.76(1H，m)、4.63(2H，t，J＝6.8Hz)、6.56-6.64(2H，m)、6.97-7.06(2H，m)、7.64(1H，s)、8.11(1H，s)、11.10(1H，br-s).ESI-Mass；351(MH+).實(shí)施例69 1-{1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(300mg)和1-溴-3-(4-氟苯氧基)丙烷(420mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色針晶(330mg)。(收率56％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)207-210℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-1.87(2H，m)、1.91-2.20(4H，m)、2.88(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.11(2H，m)、3.13-3.21(2H，m)、3.30(2H，t，J＝8Hz)、3.52-3.61(2H，m)、3.66-3.77(1H，m)、4.04(2H，t，J＝6Hz)、6.49-6.70(2H，m)、6.92-7.03(4H，m)、7.08-7.15(2H，m)FAB-Mass；355(MH+).實(shí)施例70 1-{1-[3-(4-羥甲基苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(263mg)和4-(3溴-丙氧基)苯甲醇(389mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淺黃橙色無定形物(422mg)。(收率92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.20-2.35(4H，m)、2.47-2.73(4H，m)、2.55(2H，t，J＝7.4Hz)、2.94(2H，t，J＝8.4Hz)、3.07(2H，d，J＝11.2Hz)、3.35-3.43(1H，m)、3.38(2H，t，J＝8.4Hz)、4.02(2H，t，J＝6.4Hz)、4.62(2H，s)、6.41(1H，d，J＝8Hz)、6.60(1H，dt，J＝7.4Hz，0.8Hz)、6.89(2H，d，J＝8.8Hz)、7.04(1H，ddd，J＝8Hz，7.4Hz，0.8Hz)、7.05(1H，d，J＝7.4Hz)、7.29(2H，d，J＝8.8Hz).ESI-Mass；367(MH+).實(shí)施例71 1-{1-[3-(4-羥乙基苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(4-哌啶基)二氫吲哚(303mg)和4-(3-溴-丙氧基)苯乙醇(389mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的米色無定形物(500mg)。(收率80％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84(2H，d，J＝13.2Hz)、2.40-2.22(4H，m)、2.63(2H，t，J＝7.2Hz)、
2.90(2H，t，J＝8.4Hz)、3.05(2H，q，J＝10.4Hz)、3.12-3.19(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8.4Hz)、3.52(2H，t，J＝7.2Hz)、3.52-3.60(2H，m)、3.70-3.80(1H，m)、4.01(2H，t，J＝6Hz)、6.58-6.68(2H，br-t)、6.83(2H，d，J＝8.8Hz)、7.01(1H，d，J＝8Hz)、7.05(1H，d，J＝8Hz)、7.11(2H，d，J＝8.8Hz)、10.80(1H，br-s).ESI-Mass；381(MH+).實(shí)施例72 1-{1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(1.0g)和4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮(1.1g)，得到標(biāo)題化合物(0.5g)。(收率27％)向其中加入鹽酸成鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)213℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-1.88(2H，m)、1.94-2.10(4H，m)、2.88(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.10(4H，m)、3.19(2H，t，J＝8Hz)、3.30(2H，t，J＝8Hz)、3.50-3.60(2H，m)、3.67-3.78(1H，m)、6.52-6.58(2H，m)、6.96-7.03(2H，m)、7.34-7.39(2H，m)、8.03-8.07(2H，m).FAB-Mass；367(MH+).實(shí)施例73 1-{1-[4-(4-氟苯基)-4-羥丁基]哌啶-4-基}二氫吲哚
1-{1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]哌啶-4-基}二氫吲哚(320mg)的乙醇溶液(20ml)溶液中加入硼氫化鈉(38mg)，攪拌5小時(shí)。減壓濃縮，加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物灰色粉末結(jié)晶(250mg)。(收率71％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)174-175℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.55-2.00(6H，m)、2.87(2H，t，J＝8Hz)，2.95-3.05(4H，m)、3.28(2H，t，J＝8Hz)、3.46-3.54(2H，m)、3.62-3.71(1H，m)、4.57(1H，t，J＝6Hz)、6.49-6.56(2H，m)、6.95-7.02(2H，m)、7.11-7.16(2H，m)、7.34-7.38(2H，m)、9.71(1H，br-s).FAB-Mass；369(MH+).實(shí)施例74 1-[1-(鄰苯二甲酰亞胺-1-基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(500mg)和N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(750mg)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(520mg)。(收率55％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.59-1.81(4H，m)、2.09-2.20(2H，m)、2.68(2H，t，J＝7Hz)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.08-3.15(2H，m)、3.30-3.41(1H，m)、3.32(2H，t，J＝8Hz)、3.83(2H，t，J＝7Hz)、6.38(1H，d，J＝8Hz)、6.59(1H，t，J＝8Hz)、7.00-7.08(2H，m)、7.68-7.73(2H，m)、7.80-7.87(2H，m).實(shí)施例75 1-[1-(4-氟苯甲酰氨基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
1-[1-(鄰苯二甲酰亞胺-1-基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(520mg)和肼(100mg)的乙醇(20ml)溶液加熱回流5小時(shí)。冷卻至室溫，濾去析出的結(jié)晶。殘?jiān)屑尤攵燃淄?30ml)、2N氫氧化鈉水溶液(5ml)和4-氟苯甲酰氯(250mg)混合，室溫劇烈攪拌。1小時(shí)后，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(160mg)。(收率28％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)221℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-2.02(4H，m)、2.88(2H，t，J＝8Hz)、3.02-3.15(2H，m)、3.20-3.31(4H，m)、3.60-3.75(5H，m)、6.49-6.56(2H，m)、6.95-7.02(2H，m)、7.29-7.34(2H，m)、7.94-7.99(2H，m)、8.86(1H，t，J＝6Hz).FAB-Mass；368(MH+).實(shí)施例76 1-{1-[1-(3，4-二甲氧苯基)丙-2-基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
1-(哌啶-4-基)二氫吲哚(300mg)、3，4-二甲氧基苯丙酮(870mg)、氰基硼氫化鈉(280mg)和分子篩(1.0g)的甲醇(20ml)混合物室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)液過濾，減壓濃縮，加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物灰色粉末結(jié)晶(220mg)。(收率35％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)245℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.00(3H，d，J＝7Hz)、1.82-1.91(2H，m)、2.01-2.13(2H，m)、2.55-2.63(1H，m)、2.88(2H，t，J＝8Hz)、3.17-3.28(4H，m)、3.43-3.61(4H，m)、3.71(3H，s)、3.74(3H，s)、3.76-3.83(1H，m)、6.52-6.56(2H，m)、6.75-6.78(1H，m)、6.87-6.90(2H，m)、6.98-7.03(2H，m)、9.90(1H，br-s).FAB-Mass；381(MH+).實(shí)施例77 1-{1-[(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基)甲基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(4-哌啶基)二氫吲哚(303mg)和2-溴甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)(344mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的米色結(jié)晶(372mg)。(收率67％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)200-205℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88(2H，d，J＝12.4Hz)、2.10-2.25(2H，m)、2.92(2H，t，J＝8.4Hz)、3.13-3.58(7H，m)、3.72-3.82(2H，m)、4.05(1H，dd，J＝11.4Hz，6.8Hz)、4.34(1H，dd，J＝11.4Hz，2Hz)、4.90-4.95(1H，m)、6.67(1H，d，J＝6.8Hz)、6.68(1H，dd，J＝6.8Hz，6.6Hz)、6.84-6.96(4H，m)、7.04(1H，dd，J＝9Hz，7.6Hz)、7.08(1H，d，J＝7.6Hz)、11.40(1H，br-s)。ESI-Mass；351(MH+)。實(shí)施例78 1-{1-[3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(4-哌啶基)二氫吲哚(303mg)和3-溴丙氧基-1，2-亞甲二氧基苯(389mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡藍(lán)色結(jié)晶(443mg)。(收率73％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)210-212℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84(2H，d，J＝11.6Hz)、1.98-2.18(4H，m)、2.88(2H，t，J＝8.4Hz)、3.05(2H，q，J＝11.6Hz)、3.11-3.20(2H，m)、3.30(2H，t，J＝8.4Hz)、3.57(2H，d，J＝11.6Hz)、3.72(1H，m)、3.97(2H，t，J＝6Hz)、5.94(2H，
s)、6.37(1H，dd，J＝8.4Hz，2.8Hz)、6.54(1H，d，J＝7.6Hz)、6.57(1H，t，J＝7.6Hz)、6.63(1H，d，J＝2.8Hz)、6.80(1H，d，J＝8.4Hz)、6.99(1H，t，J＝7.6Hz)、7.02(1H，d，J＝7.6Hz)、10.45(1H，br-s)。ESI-Mass；381(MH+)。實(shí)施例79 順-1-[1-(4-氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例101同樣方法，由二氫吲哚(238mg)和制造例40-5所得的1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶酮(588mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.19g)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(100mg)。(收率15％)熔點(diǎn)(草酸鹽)229-230℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(3H，d，J＝6.5Hz)、1.69(1H，m)、2.10(2H，m)、2.26(1H，br-d)、2.30(1H，m)、2.47(1H，m)、2.56(1H，m)、2.74(2H，m)、2.81(1H，br-d)、2.98(3H，m)、3.42(1H，m)、3.56(1H，q，J＝9.0Hz)、3.64(1H，m)、6.31(1H，br-d)、6.54(1H，br-t)、6.96(2H，br-d)、7.03(2H，m)、7.17(2H，m)。FAB-Mass；339(MH+)。實(shí)施例80-1 1-芐基-3-羥甲基-4-哌啶酮的合成(80-1-1)1-芐基-4，4-亞乙二氧基-3-哌啶甲酸乙酯
1-芐基-4-氧-3-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(CAS登記號(hào)1454-53-1，44.7g)和乙二醇(100ml)的甲苯溶液(600ml)中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.5g)，混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫，加入冰水(500ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)，用乙酸乙酯(400ml)萃取3次。有機(jī)相用水(200ml)洗2次，然后用飽和食鹽水(300ml)洗，無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物(30.4g)。(收率66％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22(3H，t，J＝6.0Hz)、1.74(1H，m)、1.98(1H，m)、2.48(1H，m)、2.68(2H，m)、2.82(2H，m)、3.49(1H，d，J＝11.0Hz)、3.57(1H，d，J＝11.0Hz)、3.89(1H，d，J＝7.0Hz)、3.96(3H，m)、4.13(2H，q，J＝6.0Hz)、7.22-7.32(5H，m)。(80-1-2)1-芐基-4，4-亞乙二氧基-3-哌啶甲醇
氮?dú)饬飨?，冰冷卻的無水四氫呋喃(100ml)中仔細(xì)地加入氫化鋁鋰(702mg)。向其中緩慢滴加入上一項(xiàng)中得到的1-芐基-4，4-亞乙二氧基-3-哌啶甲酸乙酯(4.58g)的四氫呋喃(30ml)溶液?；旌衔锞徛郎兀绞覝睾髷嚢柽^夜。冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中仔細(xì)地依次加入水(0.7ml)、5N氫氧化鈉水溶液(2.1ml)，水(2.1ml)，無水硫酸鈉干燥。硅藻土過濾后，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(4.03g)。
(收率100％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.67(1H，m)、1.92(1H，m)、2.01(1H，m)、2.43-2.66(3H，m)、2.70(1H，br-d)、3.49(2H，s)、3.77(1H，d，J＝11.0Hz)、3.83(1H，d，J＝11.0Hz)、3.96(4H，br-s)、7.23-7.33(5H，m)。(80-1-3)1-芐基-3-羥甲基哌啶酮
冰冷卻下，1-芐基-4，4-亞乙二氧基-3-哌啶甲醇(960mg)用水/濃硫酸混合溶劑(10ml/6ml)溶解，緩慢升溫至室溫，再攪拌1天。反應(yīng)混合物用冰冷卻，同時(shí)用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH約8。用氯仿(50ml)萃取2次，依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到無色油狀標(biāo)題化合物(710mg)。(收率89％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.47(2H，m)、2.60(2H，m)、2.70(1H，m)、3.01(2H，m)、3.62(2H，s)、3.71(1H，dd，J＝7.5Hz，13.5Hz)、3.76(1H，br-d)、7.25-7.37(5H，m)。實(shí)施例80-2 順-1-(1-芐基-3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例1同樣方法，由二氫吲哚(300mg)和1-芐基-3-羥甲基-4-哌啶酮(548mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.91g)，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(140mg)。(收率22％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.79(1H，br-d)、2.08(1H，br-s)、2.14(1H，dt，J＝2.8Hz，12.0Hz)、2.49(1H，br-d)、2.54(1H，dt，J＝4.5Hz，12.0Hz)、3.02(3H，m)、3.14(1H，br-d)、3.49(1H，d，J＝12.0Hz)、3.55(1H，d，J＝12.0Hz)、3.56(1H，t，J＝12.5Hz)、3.64(1H，q，J＝9.0Hz)、3.82(2H，m)、3.97(1H，br-d)、6.28(1H，d，J＝7.5Hz)、6.56(1H，t，J＝7.5Hz)、7.00(1H，t，J＝7.5Hz)、7.04(1H，d，J＝7.5Hz)、7.27-7.37(5H，m)。實(shí)施例81-1 順-1-(3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚的合成(81-1-1)順-1-(1-芐基-3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚
冰冷卻下，順-1-(1-芐基-3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(322mg)的四氫呋喃(3ml)溶液中加入三乙胺(111mg)和乙酰氯(86mg)。反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，之后室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入乙酸乙酯(15ml)，硅藻土過濾。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(340mg)。(收率93％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)
1.76(1H，br-d)、1.83(3H，s)、1.99-2.20(3H，m)、2.44(1H，m)，2.92-3.03(4H，m)、3.40(1H，d，J＝13.0Hz)、3.48-3.56(3H，m)、3.58(1H，d，J＝13.0Hz)、4.13(1H，dd，J＝4.2Hz，10.0Hz)、4.63(1H，t，J＝10.0Hz)、6.31(1H，d，J＝7.5Hz)、6.57(1H，t，J＝7.5Hz)、7.02(2H，m)、7.21-7.31(5H，m)。(81-1-2)順-1-(3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚
冰冷卻下，順-1-(1-芐基-3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(340mg)的二氯乙烷(5ml)溶液中加入氯甲酸(1-氯乙酯)(135mg)的二氯乙烷(1ml)溶液。攪拌30分鐘，然后加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，減壓濃縮，加入甲醇(10ml)，50℃下攪拌10分鐘，然后加熱攪拌回流30分鐘，再冷卻至室溫。減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，氯仿(15ml)萃取3次。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(290mg)。(收率100％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.94(1H，dd，J＝4.5Hz，13.0Hz)、1.99(3H，s)、2.45(1H，m)、2.79(1H，dt，J＝3.0Hz，12.0Hz)、2.87(1H，dd，J＝3.0Hz，12.5Hz)、2.97(3H，m)、3.19(1H，br-d)、3.26(1H，br-d，J＝13.5Hz)、3.55(2H，t，J＝9.0Hz)、3.64(1H，td，J＝5.0Hz，12.5Hz)、4.20(1H，dd，J＝4.5Hz，11.5Hz)、4.56(1H，t，J＝10.5Hz)、6.34(1H，d，J＝7.5Hz)、6.58(1H，t，J＝7.5Hz)、7.03(2H，m)。實(shí)施例81-2 順-1-[1-(4-氟苯乙基)-3-羥甲基哌啶-4-基]二氫吲哚的合成81-2-1 順-1-[1-(4-氟苯乙基)-3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基]二氫吲哚
順-1-(3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(280mg)用二甲基甲酰胺(4ml)和甲醇(1ml)溶解，然后加入三乙胺(222mg)和4-氟苯乙基溴(285mg)，50℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，加入水(50ml)，乙醚(50ml)萃取2次，有機(jī)相用水(20ml)洗2次，2N氫氧化鈉水溶液(50ml)洗1次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(100mg)。(收率28％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.77(1H，br-d)、1.93(3H，s)、1.98(1H，dd，J＝4.0Hz，12.0Hz)、2.12-2.21(2H，m)、2.42-2.63(4H，m)、2.73(2H，m)、2.98(2H，m)、3.06(1H，br-d)、3.46-3.58(3H，m)、4.20(1H，dd，J＝3.5Hz，10.0Hz)、4.46(1H，t，J＝9.5Hz)、6.33(1H，d，J＝7.5Hz)、6.58(1H，t，J＝7.5Hz)、6.96(2H，br-t)、7.04(2H，br-d)、7.15(2H，m)。81-2-2 順-1-[1-(4-氟苯乙基)-3-羥基甲基哌啶-4-基]二氫吲哚
上一項(xiàng)所得的順-1-[1-(4-氟苯乙基)-3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基]二氫吲哚(100mg)用甲醇(6ml)溶解，加入碳酸鉀(130mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(20ml)，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)尤胍宜嵋阴ピ俅芜^濾，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物(40mg)。(收率45％)熔點(diǎn)(草酸鹽)173-174℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；1.82(1H，br-d)、2.08(1H，br-s)、2.18(1H，t，J＝11.0Hz)、2.50(2H，m)、2.59(2H，t，J＝7.5Hz)、2.80(2H，br-t)、3.01(2H，m)、3.16(2H，m)、3.57(1H，m)、3.64(1H，q，J＝9.0Hz)、3.82(2H，m)、3.94(1H，d，J＝10.5Hz)、6.27(1H，d，J＝7.5Hz)、6.55(1H，t，J＝7.5Hz)、6.96-7.06(4H，m)、7.14(2H，m)。FAB-Mass；355(MH+)。實(shí)施例82 反-1-[1-(4-氟苯乙基)-3-羥甲基哌啶-4-基]二氫吲哚的合成82-1 反-1-(1-乙酰基-3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚
反-1-(1-乙?；?3-乙氧羰基哌啶-4-基)二氫吲哚(780mg)的乙醇(40ml)溶液中每隔30分鐘分3次加入硼氫化鈉(5.7g)，室溫?cái)嚢柽^夜。加入硼氫化鈉(3.3g)，再攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物中仔細(xì)地加入乙酸乙酯(20ml)、和水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次。有機(jī)層用水(100ml)洗2次，飽和食鹽水(100ml)洗1次，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)精制，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(250mg)。(收率39％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.60(1H，m)、1.72(1H，m)、1.97(1H，m)、2.11(3H of 1tautomer，s)、2.14(3H of 1tautomer，s)、2.51(2H，m)、2.92-3.15(3H，m)、3.28(1H，m)、3.38-3.81(4H，m)、3.89(1H of 1tautomer，br-d)、3.99(1H of 1tautomer，br-d)、4.75(1H，br-d)、6.50(1H，m)、6.67(1H，m)、7.05(2H，m)。82-2 反-1-(3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚
反-1-(1-乙?；?3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(250mg)的乙醇(10ml)和水(0.5ml)的混合溶液中加入氫氧化鈉(220mg)，加熱回流20小時(shí)。冷卻后，加入水(50ml)，氯仿(30ml)萃取3次。有機(jī)相用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(190mg)。(收率85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.56-1.69(2H，m)、1.95-2.07(1H，m)、2.46(1H，t，J＝11.5Hz)、2.64(1H，dt，J＝2.5Hz，11.5Hz)、2.95(2H，m)、3.17(2H，m)、3.34(1H，br-q)、3.42(1H，dt，J＝4.5Hz，10.5Hz)、3.50(1H，dt，J＝5.0Hz，8.5Hz)、3.61(1H，dd，J＝5.0Hz，11.0Hz)、3.67(1H，dd，J＝5.0Hz，11.0Hz)、6.53(1H，d，J＝7.5Hz)、6.66(1H，t，J＝7.5Hz)、7.06(2H，m)。82-3 反-1-[1-(4-氟苯乙基)-3-羥甲基哌啶-4-基]二氫吲哚
反-1-(3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(190mg)、三乙胺(152mg)和4-氟苯乙基溴(406mg)按實(shí)施例2同樣方法反應(yīng)，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(210mg)。(收率72％)熔點(diǎn)(草酸鹽)113-116℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69(1H，m)、1.79(1H，m)、1.92(1H，t，J＝11.0Hz)、2.07(1H，br-t)、2.17(1H，m)、2.58(2H，br-t)、2.79(2H，br-t)、2.95(2H，m)、3.06(1H，br-d)、3.13(1H，br-d)、3.35(2H，m)、3.49(1H，m)、3.64(1H，dd，J＝4.5Hz，11.0Hz)、3.71(1H，dd，J＝6.0Hz，11.0Hz)、6.52(1H，d，J＝7.5Hz)、6.67(1H，t，J＝7.5Hz)、6.97(2H，t，J＝8.0Hz)、7.07(2H，br-t)、7.15(2H，m)。FAB-Mass；355(MH+)。實(shí)施例83 1-[2-(4-乙酰胺基甲基苯基)乙基]-4-(二氫茚-1-基)哌啶-1-氧化物的合成
實(shí)施例36所得的1-[1-(4-乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(0.50g)用二氯甲烷(20ml)溶解，0℃下加入70℃間氯過苯甲酸(0.37g)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?0分鐘，加入碳酸鈉(5.0g)。反應(yīng)混合物用氧化鋁過濾，二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗，濾液減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)精制，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(0.15g)。(收率28.8％)熔點(diǎn)130-131℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.77(2H，br-d)、2.03(3H，s)、2.50-2.73(5H，m)、2.97(2H，t，J＝8.0
Hz)、3.16-3.26(3H，m)、3.36-3.60(5H，m)、4.40(2H，d，J＝9.6Hz)、6.32(1H，m)、6.41(1H，d，J＝8.0Hz)、6.65(1H，t，J＝7.6Hz)、7.04(1H，t，J＝7.6Hz)、7.08(1H，d，J＝7.2Hz)、7.19(2H，d，J＝8.0Hz)、7.23(2H，d，J＝8.0Hz)。FAB-Mass；394(MH+)。實(shí)施例84 順-1-[1-乙基-3-(4-氟苯氧甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成
氮?dú)饬飨?，?1-[1-乙基-3-羥甲基哌啶-4-基]二氫吲哚(300mg)的四氫呋喃(4ml)溶液中加入4-氟苯酚(168mg)和三苯基膦(420mg)。冷卻至-10℃，慢慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(278mg)。慢慢升溫到室溫，并在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液加入水(40ml)，用乙醚(40ml)萃取3次，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)和1N氫氧化鈉水溶液(40ml)洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(富士SilyciaNH-DM2035己烷/乙酸乙酯)精制。得到無色油狀標(biāo)題化合物(100mg)。(收率25％)熔點(diǎn)(草酸鹽)；97-98℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(3H，t，J＝7.0Hz)、1.82(1H，m)、2.00(1H，dq，J＝3.5Hz，11.5Hz)、2.11(2H，m)、2.35(1H，m)、2.44(1H，m)、2.62(1H，m)、2.98(3H，m)、3.17(1H，br-d，J＝10.5Hz)、3.54(3H，m)、4.10(1H，dd，J＝3.5Hz，
8.0Hz)、4.34(1H，t，J＝8.5Hz)、6.38(1H，d，J＝7.5Hz)、6.59(1H，t，＝7.5Hz)、6.77(2H，m)、6.88(2H，br-t)、7.01-7.06(2H，m)。FAB-Mass；355(MH+)。實(shí)施例85-1 1-乙?；?4-氧-3-哌啶羧酸乙酯的合成(85-1-1) 4-氧-3-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽
1-芐基-4-氧-3-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽(30g)的甲醇(500ml)溶液中加入10％鈀-活性炭(2g)，室溫氫氣流下攪拌1天。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(20.0g)，收率(97％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)；δ(ppm)1.30(3H，t，J＝6.0Hz)、2.66(2H，t，J＝5.5Hz)、3.42(2H，t，J＝5.5Hz)、3.84(2H，s)、4.29(2H，q，J＝6.0Hz)。(85-1-2)1-乙酰基-4-氧-3-哌啶羧酸乙酯
上面得到的1-芐基-4-氧-3-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽(20.0g)用吡啶(150ml)溶解，用5分鐘以上加入醋酐(10.2g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯(500ml)過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/甲醇)精制，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(19.9g)。(收率97％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)互變異構(gòu)體混合物主1.34(3H，t，J＝6.0Hz)、2.16(3H，s)、2.39(2H，t，J＝5.5Hz)、3.75(2H，t，J＝5.5Hz)、4.10(2H，s)、4.28(2H，q，J＝6.0Hz)、12.08(1H，s)。次1.32(3H，t，J＝6.0Hz)、2.15(3H，s)、2.44(2H，t，J＝5.5Hz)、3.60(2H，t，J＝5.5Hz)、4.23(2H，s)、4.26(2H，q，J＝6.0Hz)、12.06(1H，s)。實(shí)施例85-2 順-1-(1-乙?；?3-乙氧羰基哌啶-4-基)二氫吲哚的合成
按實(shí)施例1同樣方法，由二氫吲哚(12.5g)、1-乙酰基-4-氧-3-哌啶羧酸乙酯(22.3g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(48.7g)，得到淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物(7.12g)。(收率22％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)互變異構(gòu)體混合物1.19(3H互變異構(gòu)體1，t，J＝6.0Hz)、1.21(3H互變異構(gòu)體1，t，J＝6.0Hz)、2.07(3H互變異構(gòu)體1，s)、2.14(3H互變異構(gòu)體1，s)、2.3 6-3.07(5H，m)、3.19-3.62(3H，m)、3.75(1H互變異構(gòu)體1，m)、3.9 3-4.13(3H，m)、4.66(1H互變異構(gòu)體1，br-d)、4.82(1H互變異構(gòu)體1，br-d)、6.34(1H，d，J＝7.5Hz)、6.61(1H，t，J＝7.5Hz)、7.05(2H，m)。實(shí)施例85-3 反-1-(1-乙?；?3-乙氧羰基哌啶-4-基)二氫吲哚的合成
順-1-(1-乙?；?3-乙氧羰基哌啶-4-基)二氫吲哚(4.35g)的乙醇溶液(150ml)中加入碳酸鉀(138mg)60℃攪拌1天。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘?jiān)尤胍宜嵋阴?200ml)，分別用水(50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗1次，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(4.22g)。(收率97％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)互變異構(gòu)體混合物1.11(3H，t，J＝6.0Hz)、1.59(1H，m)、1.71(1H，m)、2.13(3H互變異構(gòu)體1，s)、2.14(3H互變異構(gòu)體1，s)、2.61-2.82(2H，m)、2.95(2H，m)、3.22(1H，m)、3.34(1H，m)、3.54(1H，m)、3.93(2H，m)、3.99(2H，m)、4.77(1H互變異構(gòu)體1，br-d)、4.88(1H互變異構(gòu)體1，br-d)、6.45(1H，m)、6.61(1H，br-t)、7.03(2H，br-t)。實(shí)施例85-4 反-1-[1-乙基-3-(4-氟芐氧基甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成85-4-1 反-1-(1-乙基-3-羥基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚
氮?dú)饬鞅鋮s下，無水四氫呋喃(5ml)中仔細(xì)地加入氫化鋁鋰(133mg)。向其中慢慢的加入反-1-(1-乙?；?3-乙氧羰基哌啶-4-基)二氫吲哚(850mg)的無水四氫呋喃(5ml)溶液，0℃攪拌過夜。冰冷卻下劇烈攪拌，依次加入水(0.13ml)、之后5N氫氧化鈉水溶液(0.13ml)，再加入水(0.4ml)，升溫到室溫，加入乙酸乙酯，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)精制，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(340mg)。(收率49％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(3H，t，J＝6.0Hz)、1.68(1H，m)、1.79(2H，m)、1.96(1H，dt，J＝2.5Hz，11.0Hz)、2.17(1H，m)、2.44(2H，q，J＝6.0Hz)、2.95(2H，m)、3.05(2H，m)、3.34(2H，m)、3.48(1H，dt，J＝5.0Hz，8.0Hz)、3.63(1H，dd，J＝5.0Hz，10.0Hz)、3.69(1H，dd，J＝5.5Hz，10.5Hz)、6.51(1H，d，J＝7.5Hz)、6.65(1H，t，J＝7.5Hz)、7.06(2H，m)。85-4-2 反-1-[1-乙基-3-(4-氟芐氧甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚
冰冷卻下，55％氫化鈉(83mg)的二甲基甲酰胺(3ml)的懸浮液中加入反-1-(1-乙基-3-羥基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(340mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液和4-氟芐基溴(378mg)。將反應(yīng)混合物緩慢地升溫到室溫，并在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次，有機(jī)相依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗1次。無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮殘?jiān)霉枘z柱層析(富士Silycia NH-DM2035，己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(50mg)。(收率10％)熔點(diǎn)(草酸鹽)177-178℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(3H，t，J＝6.0Hz)、1.73(1H，m)、1.96(2H，m)、2.15(1H，m)、2.45(2H，q，J＝6.0Hz)、2.83-2.97(2H，m)、3.04(1H，m)、3.23(1H，br-d)、3.32(3H，m)、3.57(1H，dd，J＝2.5Hz，9.0Hz)、4.35(1H，d，J＝11.5Hz)、4.41(1H，d，J＝11.5Hz)、4.50(2H，s)、6.37(1H，d，J＝7.5Hz)、6.57
(1H，t，J＝7.5Hz)、6.95(2H，br-t)、7.02(2H，m)、7.22(2H，dd，J＝6.0Hz，9.0Hz)。FAB-Mass；369(MH+)。實(shí)施例86 順-1-[1-乙基-3-(4-氟芐氧基甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚的合成86-1 順-1-(1-乙基-3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚
順-1-(3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(3.5g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入三乙胺(1.21g)和碘乙烷(1.72g)，50℃攪拌4小時(shí)。冰冷卻下，反應(yīng)混合物中加入水(150ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次，用水(50ml)洗2次，飽和食鹽水(100ml)洗1次，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/甲醇)精制，淡黃色油狀標(biāo)題化合物(2.06g)。(收率63％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(3H，t，J＝7.0Hz)、1.77(1H，m)、1.92(3H，s)、1.96-2.11(3H，m)、2.31-2.48(3H，m)、2.93-3.03(4H，m)、3.49(1H，m)、3.56(2H，m)、4.22(1H，dd，J＝4.5Hz，10.5Hz)、4.47(1H，dd，J＝9.0Hz，10.0Hz)、6.32(1H，d，J＝7.5Hz)、6.56(1H，t，J＝7.5Hz)、7.02(2H，m)。86-2 順-1-(1-乙基-3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚
順-1-(1-乙基-3-乙酰氧基甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(2.06g)的甲醇(120ml)溶液中加入碳酸鉀(3.0g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(80ml)，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮。減壓濃縮殘?jiān)霉枘z柱層析(富士SilyciaNH-DM2035，己烷/乙酸乙酯)精制，得到淡黃色粉末標(biāo)題化合物(1.19g)。(收率67％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(3H，t，J＝7.0Hz)、1.82(1H，br-d)、2.06(1H，m)、2.11(1H，dd，J＝3.0Hz，11.5Hz)、2.40(2H，q，J＝7.0Hz)、2.41(1H，m)、2.52(1H，m)、3.01(2H m)、3.10(1H m)、3.16(1H，td，J＝2.0Hz，11.5Hz)、3.56(1H，td，J＝5.0Hz，12.0Hz)、3.66(1H，q，J＝9.0Hz)、3.82(1H，dd，J＝6.0Hz，9.0Hz)、3.87(1H，br-d)、3.98(1H，td，J＝2.0Hz，11.5Hz)、6.27(1H，d，J＝7.5Hz)、6.55(1H，t，J＝7.5Hz)、7.00(1H，br-t)、7.04(1H，br-d)。86-3 順-1-[1-乙基-3-(4-氟芐氧基甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚
冰冷卻下，65％氫化鈉(42mg)的二甲基甲酰胺(3ml)的懸浮液中加入順-1-(1-乙基-3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(250mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和4-氟芐基溴(264mg)。將反應(yīng)混合物緩慢的升溫到室溫，并在室溫?cái)嚢柽^夜。加入冰水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml)萃取3次，有機(jī)相依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗1次。無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮殘?jiān)霉枘z柱層析(富士Silycia NH-DM2035，己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物淡褐色無定形物(100mg)。(收率28％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.07(3H，t，J＝7.0Hz)、1.75(1H，m)、1.94(1H，m)、2.07(1H，m)、2.31
-2.54(3H，m)、2.94(3H，m)、3.15(1H，br-d)、3.48(2H，m)、3.62(1H，dd，J＝4.0Hz，8.0Hz)、3.86(1H，m)、4.18(1H，d，J＝4.0Hz)、4.41(1H，d，J＝4.0Hz)、6.36(1H，d，J＝7.5Hz)、6.57(1H，t，J＝7.5Hz)、6.95(2H，br-t)、7.00-7.06(2H，m)、7.20(2H，dd，J＝6.0Hz，9.0Hz)。FAB-Mass；369(MH+)。實(shí)施例87 1-(1-乙酰基哌啶-4-基)二氫吲哚-7-甲醛的合成(87-1)1-(1-乙?；哙?4-基)二氫吲哚
二氫吲哚(25ml)，1-乙?；?4-哌啶酮(25g)、冰醋酸(20ml)用甲醇(300ml)溶解，加入10％鈀炭(1.0g)，常壓加氫。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用硅藻土過濾，用甲醇洗，減壓濃縮。殘?jiān)谒?、乙酸乙酯中分配，?N氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗，干燥，減壓濃縮，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)精制，得到淡黃色蠟狀標(biāo)題化合物35.6g。(收率82.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.50-1.62(2H，m)、1.81-1.93(2H，m)、2.12(3H，s)、2.59(1H，br-t)、2.96(2H，t，J＝7.2Hz)、3.15(1H，br-t)、3.31-3.39(2H，m)、3.57-3.64(1H，m)、3.93(1H，br-d)、4.78(1H，br-d)、6.42(1H，d，J＝8.0Hz)、6.62(1H，t，J＝8.0Hz)、7.02-7.09(2H，m)。(87-2) 1-(4-哌啶-1-基)二氫吲哚
(1)中得到的1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)二氫吲哚(24.4g)用乙醇(500ml)溶解，加入5N氫氧化鈉水溶液(80ml)，加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)谒鸵宜嵋阴ブ蟹峙洌宜嵋阴佑蔑柡褪雏}水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用NH-硅膠柱層析(乙酸乙酯)精制，得到肉色蠟狀標(biāo)題化合物15.9g。(收率78.7％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.53-1.65(2H，m)、1.77-1.85(2H，m)、2.68(2H，br-t)、2.95(2H，t，J＝7.2Hz)、3.16-3.22(1H，m)、3.39(2H，t，J＝7.2Hz)、3.40-3.50(1H，m)、6.41(1H，d，J＝8.0Hz)、6.59(1H，t，J＝8.0Hz)、7.01-7.07(2H，m)。(87-3) 1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)二氫吲哚-7-甲醛
向冰冷卻的DMF(40ml)中加入三氯氧磷(4.60g)，攪拌15分鐘，加入(1)中得到的1-(1-乙?；哙?4-基)二氫吲哚(7.32g)，反應(yīng)液劇烈攪拌下80℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)液冷卻，在水和乙酸乙酯中分配，乙酸乙酯層用水和飽和食鹽水洗，干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯)精制，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物3.2g。(收率39.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.62(2H，br-q)、1.81-1.92(2H，m)、2.12(3H，s)、2.61(1H，br-t)、3.04(2H，t，J＝7.2Hz)、3.16(1H，br-t)、3.50-3.60(2H，m)、3.66-3.75(1H，m)、3.95(1H，br-d)、4.81(1H，br-d)、6.40(1H，d，J＝8.0Hz)、7.53-7.59(2H，m)、9.66(1H，s)。實(shí)施例88 1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚的合成
6-溴二氫吲哚(8.3g)、1-(4-叔丁氧羰基)-4-哌啶酮(10g，[CAS登記號(hào)79099-01-3])、醋酸(14.9g)和二氯乙烷(200ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(11.7g)攪拌過夜。反應(yīng)液減壓濃縮，用乙酸乙酯、8N氫氧化鈉水溶液和水調(diào)節(jié)pH9。有機(jī)層分層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物(10.3g)。(收率64％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)、1.50-1.62(2H，m)、1.75-1.82(2H，m)、2.71-2.82(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.40-3.50(1H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、4.17-4.32(2H，m)、6.52(1H，br-s)、6.75(1H，d，J＝8Hz)、6.90(1H，d，J＝8Hz)。實(shí)施例89 1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-羥甲基二氫吲哚的合成
-78℃下，1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(10g)的四氫呋喃(250ml)溶液中，用5分鐘滴加2.5M的正丁基鋰/己烷溶液(16ml)。10分鐘后，加入二甲基甲酰胺，升溫到室溫，加入飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)屑尤胍掖?50ml)和硼氫化鈉(1.0g)，室溫?cái)嚢?0分鐘，反應(yīng)液中加入冰水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物(7.9g)。(收率91％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)、1.50-1.63(2H，m)、1.75-1.83(2H，m)、2.71-2.83(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.39(2H，t，J＝8Hz)、3.50-3.60(1H，m)、4.10-4.29(2H，m)、4.31(2H，d，J＝6Hz)、6.49(1H，br-s)、6.61(1H，d，J＝8Hz)、7.03(1H，d，J＝8Hz)。實(shí)施例90 1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚的合成
冰冷卻下，向1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-羥基二氫吲哚(7.9g)、三苯基膦(6.9g)和鄰苯二甲酰亞胺(3.9g)的四氫呋喃(250ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(4.6g)的四氫呋喃(20ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，用硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)精制，加入水合肼(3.6g)和乙醇(150ml)，加熱回流2小時(shí)，用冰冷卻后，濾出析出的結(jié)晶，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(8.3g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)、1.50-1.60(2H，m)、1.71-1.81(2H，m)、2.72-2.89(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.35(2H，t，J＝8Hz)、3.49-3.60(1H，m)、3.83(2H，s)、4.13-4.29(2H，m)、6.42(1H，br-s)、6.58(1H，d，J＝8Hz)、7.00(1H，d，J＝8Hz)。實(shí)施例91 1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-溴二氫吲哚的合成
6-溴二氫吲哚(10g)、1-芐基-4-哌啶酮(9.5g)、醋酸(12g)和二氯乙烷(200ml)的混合物中，用5分鐘加入三乙酰氧基硼氫化鈉(14.6g)，攪拌過夜。反應(yīng)液減壓濃縮，用乙酸乙酯、8N氫氧化鈉水溶液和水稀釋，調(diào)pH10。分出有機(jī)層，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(16.3g)。(收率87％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.51-1.60(2H，m)、1.69-1.79(2H，m)、2.01-2.13(2H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、2.95-3.03(2H，m)、3.22-3.32(1H，m)、3.40(2H，t，J＝8Hz)、3.53(2H，s)、6.44(1H，s)、6.65(1H，t，J＝8Hz)、6.84(1H，t，J＝8Hz)、7.22-7.36(5H，m)。實(shí)施例92-1 1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氟吲哚的合成
參考特公昭40-6347號(hào)公報(bào)參考例1的方法，合成的1-芐基-4-(3-氟苯基)氨基哌啶(11.7g)和草酰氯(10.5g)的乙醚(300ml)溶液加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮，殘?jiān)枚燃淄?120ml)稀釋，0℃下仔細(xì)地滴加無水氯化鋁(27g)的二氯甲烷(100ml)溶液。攪拌1小時(shí)，反應(yīng)液中仔細(xì)地加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濾出析出的結(jié)晶，用二氯甲烷洗。濾液分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。用四氫呋喃(200ml)稀釋，冰冷卻下滴加1M(硼烷·四氫呋喃配合物)/四氫呋喃溶液(120ml)，室溫?cái)嚢柽^夜。加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)液中仔細(xì)地滴加入飽和碳酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)眠拎?100ml)稀釋，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(3.5g)。(收率35％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.00-2.30(6H，m)、3.02-3.18(2H，m)、3.55-3.67(2H，m)、4.09-4.19(1H，m)、6.49(1H，s)、6.81-6.89(1H，m)、7.00-7.04(1H，m)、7.20(1H，s)、7.22-7.40(5H，m)、7.49-7.56(1H，m)。實(shí)施例92-2 1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氟二氫吲哚的合成
1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氟吲哚(3.5g)的三氟醋酸(50ml)溶液冰冷卻下滴加1M(硼烷·四氫呋喃配合物)/四氫呋喃溶液(23ml)，攪拌2小時(shí)。加水，減壓濃縮，加入乙醇和5N氫氧化鈉水溶液，調(diào)堿性，攪拌2小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(2.0g)。(收率57％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72-1.83(4H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.09(2H，m)、3.23-3.44(3H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、3.52-3.61(2H，m)、6.02-6.09(1H，m)、6.20-6.28(1H，m)、6.89-6.93(1H，m)、7.23-7.40(5H，m)。實(shí)施例93 1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲酰基二氫吲哚的合成
1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-溴二氫吲哚(8.54g)用四氫呋喃(125ml)溶解，氮?dú)夥障掠?78℃滴加2.5M的正丁基鋰/己烷溶液(11.5ml)，之后滴加N，N-二甲基甲酰胺(6.1ml)，攪拌2小時(shí)。加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(6.360g)。(收率86.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.74-1.80(4H，m)、2.11(2H，m)、2.99-3.03(2H，m)、3.01(2H，t，J＝
8.4Hz)、3.43(1H，m)、3.47(2H，t，J＝8.4Hz)、3.55(2H，s)、6.82(1H，d，J＝1.6Hz)、7.06(1H，dd，J＝1.6，7.2Hz)、7.15(1H，d，J＝7.2Hz)、7.28(1H，t，J＝4.4Hz)、7.33(1H，d，J＝4.4Hz)、9.85(1H，s)。實(shí)施例94 1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-肟甲基二氫吲哚的合成
由1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲酰基二氫吲哚(6.36g)，按照實(shí)施例46同樣方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(6.200g)。(收率89.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.74-1.89(4H，m)、2.09(2H，dt，J＝2.4，11.6Hz)、2.91(2H，t，J＝8.4Hz)、3.02(2H，br-d)、3.40(1H，m)、3.41(2H，t，J＝8.4Hz)、3.55(2H，s)、6.66(1H，s)、6.70(1H，dd，J＝1.4，7.2Hz)、7.01(1H，d，J＝7.2Hz)、7.27(1H，m)、7.32(4H，m)、8.06(1H，s)。實(shí)施例95 1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氨甲基二氫吲哚的合成
由1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-肟甲基二氫吲哚(5.5g)，按照實(shí)施例35同樣方法，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(5.598g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.75(4H，m)、2.09(2H，m)、2.10(2H，t，J＝8.4Hz)、3.00(2H，m)、3.39(2H，t，J＝8.4Hz)、3.55(2H，s)、3.76(2H，s)，6.36(1H，t，J＝0.6Hz)、6.51(1H，dd，J＝0.6，7.2Hz)、6.99(1H，d，J＝7.2Hz)、7.27(1H，m)、7.32(4H，m)。實(shí)施例96 1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
由1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氨基甲基二氫吲哚(5.598g)，和乙酰氯(1.3ml)按照實(shí)施例36同樣方法，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(5.598g)。游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.76(4H，m)、1.99(3H，s)、2.12(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8.4Hz)、3.02(2H，br-d)、3.36(1H，m)、3.40(2H，t，J＝8.4Hz)、3.57(2H，br-s)、4.31(2H，d，J＝5.6Hz)、5.65(1H，m)、6.30(1H，br-d)、6.49(1H，dd，J＝1.2，7.4Hz)、6.98(1H，d，J＝7.4Hz)、7.28(1H，m)、7.35(4H，d，J＝8.4Hz)。ESI-Mass；364.1實(shí)施例97 1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
由1-(1-哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(250mg)和4-甲氧基苯乙基溴(240mg)，按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(200mg)。(收率53％)熔點(diǎn)151-152℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.50-1.63(2H，m)、1.79-1.81(2H，m)、2.01(3H，s)、2.10-2.30(2H，m)、2.75-2.96(4H，m)、2.93(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.30(2H，m)、3.36-3.50(1H，m)、3.44(2H，t，J＝8Hz)、3.79(3H，s)、4.33(2H，d，J＝6Hz)、6.47(1H，s)、6.52(1H，d，J＝8Hz)、6.83-6.87(2H，m)、7.00(1H，d，J＝8Hz)、7.13-7.16(2H，m)。FAB-Mass；408(MH+)。實(shí)施例98 1-[1-(4-氯苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
由1-(1-哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(250mg)和4-溴苯乙基溴(240mg)，按照實(shí)施例2方法，得到標(biāo)題化合物白色鱗片狀結(jié)晶(240mg)。(收率63％)熔點(diǎn)151-152℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.50-1.64(2H，m)、1.54-1.90(2H，m)、2.01(3H，s)、2.04-2.34(2H，m)、2.60-3.00(4H，m)、2.93(2H，t，J＝8Hz)、3.06-3.26(2H，m)、3.36-3.48(1H，m)、3.43(2H，t，J＝8Hz)、4.33(2H，d，J＝6Hz)、6.38(1H，s)、6.51(1H，d，J＝8Hz)、7.00(1H，d，J＝8Hz)、7.11-7.20(2H，m)，7.23-7.29(2H，m)。FAB-Mass；412(MH+)。實(shí)施例99 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-甲氧基二氫吲哚的合成
由根據(jù)特公昭40-6347號(hào)公報(bào)參考例1合成的1-(4-氟苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)氨基哌啶(10g)出發(fā)，按照實(shí)施例106方法，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(180mg)。(收率1.4％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)209-211℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-2.09(4H，m)、2.83-2.96(2H，m)、2.98-3.10(4H，m)、3.20-3.29(2H，m)、3.31-3.45(2H，m)、3.60-3.80(3H，m)、3.69(3H，s)、4.24-4.34(1H，m)、6.58-6.70(2H，m)、6.75-6.80(1H，m)、7.11-7.20(2H，m)、7.29-7.40(2H，m)。FAB-Mass；355(MH+)。實(shí)施例100-1 1-(4-氟苯乙基)-4-(3-溴苯基)氨基哌啶的合成
鄰溴苯胺(17.2g)和4-氟苯乙基哌啶酮(22g)的甲苯(200ml)溶液用Dean-Starke分水器加熱回流過夜。減壓濃縮后，殘?jiān)?，2-二氯乙烷(200ml)稀釋，加入硼氫化鈉(7.6g)、醋酸(8.0g)0℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制。得到褐色油狀標(biāo)題化合物(10g)。(收率27％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.42-1.60(2H，m)、2.02-2.10(2H，m)、2.18-2.25(2H，m)、2.55-2.63(2H，m)、2.78-2.84(2H，m)、2.90-3.00(2H，m)、3.23-3.32(1H，m)、3.60(1H，d，J＝8Hz)、6.50(1H，d，J＝8Hz)、6.72(1H，s)、6.79(1H，d，J＝8Hz)、6.94-7.02(3H，m)、7.12-7.20(2H，m)。實(shí)施例100-2 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-2，3-二氧-6-溴二氫吲哚的合成
1-(4-氟苯乙基)-4-(3-溴苯基)氨基哌啶(10g)和草酰氯(6.7g)的乙醚(200ml)溶液加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮，殘?jiān)枚燃淄?200ml)稀釋，0℃下滴加無水氯化鋁(24.7g)的二氯甲烷(60ml)溶液。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)液仔細(xì)地加到飽和碳酸氫鈉水溶液中。濾去析出的結(jié)晶，用二氯甲烷洗。分出濾液的有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到標(biāo)題化合物黃色粉末結(jié)晶(7.4g)。(收率65％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.75-1.83(2H，m)、2.15-2.25(2H，m)、2.35-2.50(2H，m)、2.60-2.69(2H，m)、2.78-2.87(2H，m)、3.11-3.20(2H，m)、4.12-4.28(1H，m)、6.95-7.03(2H，m)、7.15-7.20(2H，m)、7.28(1H，d，J＝8Hz)、7.36(1H，s)、7.49(1H，d，J＝8Hz)。實(shí)施例100-3 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴吲哚的合成
冰冷卻下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-2，3-二氧-6-溴二氫吲哚(7.4g)的四氫呋喃(150ml)溶液中滴加1M硼烷·四氫呋喃配合物/四氫呋喃溶液(69ml)，室溫?cái)嚢柽^夜后，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)液中仔細(xì)地滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)屑尤脒拎?50ml)稀釋，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制。得到黃色油狀標(biāo)題化合物(3.9g)。(收率57％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.01-2.12(4H，m)、2.20-2.32(2H，m)、2.61-2.69(2H，m)、2.79-
2.86(2H，m)、3.13-3.21(2H，m)、4.10-4.21(1H，m)、6.48(1H，d，J＝2Hz)、6.95-7.02(2H，m)、7.12-7.23(2H，m)、7.45-7.55(3H，m)、7.91(1H，t，J＝6Hz)。實(shí)施例100-4 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚的合成
冰冷卻下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴吲哚(3.9g)的四氫呋喃(50ml)溶液中滴加1M硼烷·四氫呋喃配合物/四氫呋喃溶液(20ml)，攪拌3小時(shí)。加水，減壓濃縮后加入乙醇和5N氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(甲苯/丙酮)精制。得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(2.0g)。(收率51％)熔點(diǎn)99-101℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.74-1.84(4H，m)、2.10-2.19(2H，m)、2.58-2.64(2H，m)、2.78-2.84(2H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.17(2H，m)、3.28-3.38(1H，m)、3.43(2H，t，J＝8Hz)、6.47(1H，d，J＝2Hz)、6.69(1H，dd，J＝2，8Hz)、6.87(1H，d，J＝8Hz)、6.96-7.00(2H，m)、7.15-7.18(2H，m)。FAB-Mass；404(MH+)。實(shí)施例101 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚的合成
6-溴二氫吲哚(175g)，1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(194g)，醋酸(250ml)和二氯乙烷(2.5l)的混合物中用30分鐘加入三乙酰氧基硼氫化鈉(298g)，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用乙酸乙酯(2l)，8N氫氧化鈉水溶液(1l)和水(500ml)稀釋。分出有機(jī)層，依次用水(0.5l)、飽和食鹽水(0.5l)洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?500ml)趁熱溶解，冰水冷卻后，濾出析出的結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物(205g)。(收率58％)該粗晶用己烷/乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物白色棱晶。
熔點(diǎn)99-101℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.74-1.84(4H，m)、2.10-2.19(2H，m)、2.58-2.64(2H，m)、2.78-2.84(2H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.17(2H，m)、3.28-3.38(1H，m)、3.43(2H，t，J＝8Hz)、6.47(1H，d，J＝2Hz)、6.69(1H，dd，J＝2，8Hz)、6.87(1H，d，J＝8Hz)、6.96-7.00(2H，m)、7.15-7.18(2H，m)。FAB-Mass；404(MH+)。實(shí)施例102 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯二氫吲哚的合成
按實(shí)施例101同樣，由按特公昭40-6347號(hào)公報(bào)參考例1的方法合成的1-(4-氟苯乙基)-4-(3-氯苯基)氨基哌啶(1.4g)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(380mg)。(收率25％)
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)236-240℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.79-1.90(2H，m)、1.99-2.12(2H，m)、2.87(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.13(4H，m)、3.20-3.29(2H，m)、3.36(2H，t，J＝8Hz)、3.55-3.63(2H，m)、3.70-3.80(1H，m)、6.52(1H，d，J＝8Hz)、6.57(1H，s)、6.97(1H，d，J＝8Hz)、7.13-7.20(2H，m)、7.29-7.35(2H，m)。FAB-Mass；359(MH+)。實(shí)施例103 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)-6-氟二氫吲哚(200mg)和4-氟苯乙基溴(220mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(220mg)。(收率65％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)214-216℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、1.95-2.08(2H，m)、2.85(2H，t，J＝8Hz)、2.99-3.10(4H，m)、3.20-3.29(2H，m)、3.38(2H，t，J＝8Hz)、3.67-3.75(3H，m)、6.26(1H，t，J＝8Hz)、6.39(1H，d，J＝8Hz)、6.95(1H，t，J＝8Hz)、7.14-7.19(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)。FAB-Mass；343(MH+)。實(shí)施例104 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(1.6g)的濃溴化氫(40ml)溶液于100℃加熱2小時(shí)。用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的褐色棱晶(1.2g)。(收率68％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)232℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-2.00(4H，m)、2.73(2H，t，J＝8Hz)、2.97-3.12(4H，m)、3.21-3.33(4H，m)、3.59-3.69(3H，m)、5.93(1H，s)、5.97(1H，d，J＝8Hz)、6.75(1H，d，J＝8Hz)、7.12-7.21(2H，m)、7.30-7.3 8(2H，m)、8.89(1H，s)。FAB-Mass；341(MH+)。實(shí)施例105 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-4-甲氧基二氫吲哚的合成
4-甲氧基二氫吲哚(0.25g)，1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮，氧化鉑(50mg)，醋酸(1.0ml)和乙醇(20ml)的混合物常溫常壓氫氣流下催化還原。攪拌過夜，蒸去溶劑，濾去催化劑，減壓濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(92mg)。(收率27％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)；195-198℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-2.04(4H，m)、2.79(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.13(4H，m)、3.21-3.36(4H，m)、3.59-3.71(3H，m)、3.72(3H，s)、6.22(1H，d，J＝8Hz)、6.27(1H，d，J＝8Hz)、6.98(1H，t，J＝8Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.31-7.35(2H，m)。FAB-Mass；355(MH+)。實(shí)施例106-1 1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚-2，3-二酮的合成
根據(jù)特公昭40-6347號(hào)公報(bào)參考例1合成的1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)氨基哌啶(1.88g)用乙醚(38ml)溶解，用30分鐘滴加草酰氯(1.62g)，之后加熱回流3.5小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘?jiān)枚燃淄?100ml)溶解，0℃下用30分鐘滴加到氯化鋁(5.9g)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中。滴加結(jié)束后，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入冰中，加入碳酸氫鈉水溶液中和，濾出析出物，濾液用二氯甲烷萃取，蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚-2，3-二酮(1.63g)。(收率73％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69-1.76(2H，m)、2.12(2H，br-t)、2.42(2H，dq，J＝12.0，4.0Hz)、3.03(2H，br-d)、3.55(2H，s)、3.93(3H，s)、4.08-4.18(1H，m)、6.54(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)、6.66(1H，d，J＝1.6Hz)、7.24-7.36(5H，m)、7.59(1H，d，J＝8.4Hz)。實(shí)施例106-2 1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲氧基吲哚的合成
1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚-2，3-二酮(110mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中加入2M硼烷·二甲亞砜配合物的四氫呋喃溶液(0.47ml)，攪拌1小時(shí)，加熱回流4.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)眠拎と芙?，攪?.5小時(shí)，蒸去吡啶，加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液。分出乙酸乙酯層，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲氧基吲哚(28mg)。(收率28％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.02-2.12(4H，m)、2.17-2.27(2H，m)、3.07(2H，br-d)、3.60(2H，s)、3.87(3H，s)、4.09-4.18(1H，m)、6.44(1H，d，J＝3.2Hz)、6.78(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)、6.82(1H，br-d)、7.13(1H，d，J＝3.2Hz)、7.25-7.37(5H，m)、7.49(1H，d，J＝8.8Hz)。實(shí)施例106-3 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基吲哚的合成
1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲氧基吲哚(24mg)的甲苯(2ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(32mg)，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)眉状既芙猓訜峄亓?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸去甲醇，殘?jiān)枚谆柞０?1ml)溶解，加入2-(4-氟苯基)乙基溴(19mg)，60℃攪拌11小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入食鹽水，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(甲苯/丙酮)精制，得到標(biāo)題化合物(7mg)。(收率27％)。
熔點(diǎn)230℃(分解)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.06-2.14(4H，m)、2.25-2.33(2H，m)、2.67(2H，dd，J＝9.2，10.8Hz)、2.83(2H，dd，J＝10.8，9.2Hz)、3.20(2H，br-d，J＝11.6Hz)、3.88(3H，s)、4.12-4.21(1H，m)、6.45(1H，d，J＝3.2Hz)、6.79(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)、6.83(1H，d，J＝2.0Hz)、6.99(2H，t，J＝12.4Hz)、7.14(1H，d，J＝3.2Hz)、7.18(2H，dd，J＝8.4，5.6Hz)、7.50(1H，d，J＝8.4Hz)。MS；[M+H]+；m/z＝353。實(shí)施例106-4 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚的合成
0℃下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基吲哚(24mg)的三氟醋酸(1ml)溶液中用2分鐘滴加1M硼烷·四氫呋喃配合物(0.18ml)，之后在0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(0.1ml)，減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)?N氫氧化鈉水溶液溶解，室溫?cái)嚢?0分鐘?；旌衔镉枚燃淄檩腿。殖鲇袡C(jī)層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮溶劑。殘?jiān)弥苽銽LC精制，得到1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(10mg)。(收率35％)熔點(diǎn)242℃(分解)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.75-1.90(4H，m)、2.10-2.22(2H，m)、2.58-2.70(2H，m)、2.80(2H，dd，J＝11.6，7.2Hz)、2.88(2H，t，J＝8.8Hz)、3.14(2H，br-d，J＝10.8Hz)、3.31-3.82(1H，m)、3.41(2H，t，J＝8.4Hz)、3.77(3H，s)、6.00(1H，d，J＝2.0Hz)、6.13(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)、6.93(1H，2H，t，J＝8.8Hz)、6.97(2H，t，J＝8.8Hz)、7.16(2H，dd，J＝8.4，5.6Hz)。MS；[M+H]+；m/z＝355。實(shí)施例107 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例106同樣方法，由根據(jù)特公昭40-6347號(hào)公報(bào)參考例1方法合成的1-(4-氟苯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)氨基哌啶(3.9g)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(530mg)。(收率11％)
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)；204-206℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.72-1.80(2H，m)、1.90-2.40(2H，m)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、2.95-3.08(4H，m)、3.21-3.34(4H，m)、3.55-3.63(2H，m)、3.73(3H，s)、4.24-4.34(1H，m)、6.60-6.64(1H，m)、6.69-6.74(2H，m)、7.14-7.19(2H，m)、7.28-7.32(2H，m)。FAB-Mass；355(MH+)。實(shí)施例108 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6，7-二甲氧基二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例106同樣方法，由根據(jù)特公昭40-6347號(hào)公報(bào)參考例1方法合成的1-(4-氟苯乙基)-4-(2，3-二甲氧基苯基)氨基哌啶(8.1g)，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的白色粉末結(jié)晶(34mg)。(收率1.7％)熔點(diǎn)(草酸鹽)；179-181℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.72-1.86(4H，m)、2.79(2H，t，J＝8Hz)、2.86-2.97(2H，m)、3.04-3.18(2H，m)、3.29(2H，t，J＝8Hz)、3.40-3.58(4H，m)、3.64(3H，s)、3.69(3H，s)、4.05-4.17(1H，m)、6.25(1H，d，J＝8Hz)、6.69(1H，d，J＝8Hz)、7.13-7.18(2H，m)、7.28-7.32(2H，m)。FAB-Mass；385(MH+)。實(shí)施例109 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-硝基二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)-6-硝基二氫吲哚(3.5g)和4-氟苯乙基溴(4.1g)，得到標(biāo)題化合物淡黃色粉末結(jié)晶(5.1g)。(收率81％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71-2.89(4H，m)、2.09-2.20(2H，m)、2.55-2.66(2H，m)、2.76-2.83(2H，m)、3.03(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.19(2H，m)、3.39-3.49(1H，m)、3.56(2H，t，J＝8Hz)、6.95-7.00(2H，m)、7.09(1H，d，J＝8Hz)、7.10(1H，s)、7.12-7.21(2H，m)、7.50(1H，d，J＝8Hz)。實(shí)施例110 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-硝基二氫吲哚(5.1g)、鐵粉(5.0g)、氯化銨(10g)、水(20ml)和乙醇(100ml)的混合物在60℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液過濾，減壓濃縮，加入5N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，得到標(biāo)題化合物褐色粉末結(jié)晶(3.4g)。(收率73％)熔點(diǎn)104-106℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)
1.69-1.88(4H，m)、2.05-2.13(2H，m)、2.53-2.60(2H，m)、2.71-2.81(2H，m)、2.83(2H，t，J＝8Hz)、3.09-3.13(2H，m)、3.29-3.35(1H，m)、3.36(2H，t，J＝8Hz)、3.50(2H，br-s)、5.82(1H，s)、5.98(1H，d，J＝8Hz)、6.81(1H，d，J＝8Hz)、6.91-7.00(2H，m)、7.12-7.20(2H，m)。FAB-Mass；340(MH+)。實(shí)施例111 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基氨基二氫吲哚的合成
室溫下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(0.3g)和三乙胺(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加氯碳酸乙酯(100mg)，攪拌30分鐘。減壓濃縮，殘?jiān)谝宜嵋阴ズ退蟹峙洌袡C(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)尤霘浠X鋰(67mg)的四氫呋喃(5ml)懸浮液，加熱回流1小時(shí)。冰水冷卻下，反應(yīng)液中仔細(xì)地滴加入水(0.14ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.42ml)，水(0.14ml)，劇烈攪拌。濾去析出的沉淀。濾液減壓濃縮，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的褐色吸濕性無定形物(220mg)。(收率64％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、1.99-2.13(2H，m)、2.82(3H，s)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.12(4H，m)、3.20-3.33(2H，m)、3.41(2H，t，J＝8Hz)、3.59-3.69(2H，m)、3.80-3.90(1H，m)、6.56-6.62(2H，m)、7.09(1H，d，J＝8Hz)、7.12-7.20(2H，m)、7.29-7.35(2H，m)。FAB-Mass；354(MH+)。實(shí)施例112 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙基氨基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(0.3g)、吡啶(5ml)和醋酐(3ml)的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓濃縮，加入水和乙酸乙酯。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)尤霘浠X鋰(127mg)的四氫呋喃(5ml)懸濁液，加熱回流1小時(shí)。冰水冷卻下，向反應(yīng)液中仔細(xì)地滴加入水(0.14ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.42ml)，水(0.14ml)，劇烈攪拌。濾去析出的沉淀。濾液減壓濃縮，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡褐色吸濕性無定形物(210mg)。(收率59％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7Hz)、1.82-1.91(2H，m)、2.01-2.10(2H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.09(4H，m)、3.21-3.32(4H，m)、3.39(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.72(3H，m)、6.55-6.62(2H，m)、7.09(1H，d，J＝8Hz)、7.10-7.21(2H，m)、7.28-7.33(2H，m)。FAB-Mass；368(MH+)。實(shí)施例113 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丙基氨基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例101相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(0.3g)、丙酮(0.075g)、醋酸(0.23g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.36g)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡褐色吸濕性無定形物(240mg)。(收率65％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.23(6H，d，J＝7Hz)、1.80-1.91(2H，m)、2.02-2.20(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.13(4H，m)、3.20-3.29(2H，m)、3.40(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.71(4H，m)、6.61-6.69(2H，m)、7.09(1H，d，J＝8Hz)、7.11-7.20(2H，m)、7.31-7.39(2H，m)。FAB-Mass；382(MH+)。實(shí)施例114 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-二甲氨基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例101相同，由6-二甲氨基二氫吲哚(0.6g)、1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(0.98g)、醋酸(1.1g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2g)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(0.77g)。(收率52％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)；205-208℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-2.03(4H，m)、2.71(2H，t，J＝8Hz)、2.80(6H，s)、2.99-3.13(4H，m)、3.20-3.31(4H，m)、3.53-3.67(2H，m)、3.70-3.80(1H，m)、5.89-5.99(2H，m)、6.80(1H，d，J＝8Hz)、7.11-7.19(2H，m)、7.29-7.36(2H，m)。FAB-Mass；367(MH+)。實(shí)施例115 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例133相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(1.0g)和醋酐(1ml)，得到標(biāo)題化合物淡黃色粉末結(jié)晶(450mg)。(收率41％)熔點(diǎn)；148-150℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.80-1.91(4H，m)、2.15(3H，s)、2.20-2.35(2H，m)、2.62-2.75(2H，m)、2.81-2.97(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.13-3.29(2H，m)、3.39-3.48(1H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、6.44(1H，d，J＝8Hz)、6.93-7.01(4H，m)、7.16-7.20(3H，m)。FAB-Mass；382(MH+)。實(shí)施例116 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰氨基二氫吲哚的合成
0℃下，1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(0.3g)、4-二甲氨基吡啶(0.1g)和吡啶(10ml)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.4ml)，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用水飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，用NH硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽淡黃色吸濕性無定形物(160mg)。(收率40％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-2.03(4H，m)、2.85(2H，t，J＝8Hz)、2.89(3H，s)、2.99-3.17(4H，m)、3.20-3.43(5H，m)、3.58-3.69(2H，m)、6.37-6.40(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)、9.33(1H，s)。FAB-Mass；418(MH+)。實(shí)施例117 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙磺酰氨基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例116相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(0.4g)和乙磺酰氯(0.61g)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的褐色吸濕性無定形物(160mg)。(收率29％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(3H，t，J＝7Hz)、1.81-1.89(2H，m)、1.94-2.05(2H，m)、2.82(2H，
t，J＝8Hz)、2.98(2H，q，J＝7Hz)、2.99-3.16(4H，m)、3.20-3.29(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8Hz)、3.35-3.44(1H，m)、3.55-3.68(2H，m)、6.37-6.
39(2H，m)、6.93(1H，d，J＝8Hz)、7.13-7.19(2H，m)、7.29-7.33(2H，m)、9.42(1H，s)。FAB-Mass；432(MH+)。實(shí)施例118 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙磺酰氨基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例116相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(0.4g)和丙磺酰氯(0.67g)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(210mg)。(收率37％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)166-169℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.91(3H，t，J＝7Hz)、1.65(2H，sextet，J＝7Hz)、1.82-2.04(4H，m)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、2.94(2H，q，J＝7Hz)、3.00-3.16(4H，m)、3.22-3.43(5H，m)、3.59-3.68(2H，m)、6.38-6.40(2H，m)、6.91(1H，d，J＝8Hz)、7.11-7.20(2H，m)、7.30-7.38(2H，m)、9.41(1H，s)。FAB-Mass；446(MH+)。實(shí)施例119 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯磺酰氨基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例101相同，由6-(4-氟苯磺酰氨基)二氫吲哚(0.23g)和1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(0.33g)、醋酸(0.36g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.42g)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(0.29g)。(收率68％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)140-143℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.69-1.73(2H，m)、1.83-1.99(2H，m)、2.75(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.19(4H，m)、3.20-3.31(4H，m)、3.51-3.63(3H，m)、6.12(1H，d，J＝8Hz)、6.28(1H，s)、6.81(1H，d，J＝8Hz)、7.13-7.21(2H，m)、7.30-7.41(4H，m)、7.74-7.79(2H，m)。FAB-Mass；498(MH+)。實(shí)施例120 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基甲磺酰氨基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例116相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基氨基二氫吲哚(150mg)和甲磺酰氯(54mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽白色棱晶(100mg)。(收率55％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)136-139℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82-1.89(2H，m)、1.98-2.10(2H，m)、2.83-2.90(2H，m)、2.90(3H，
s)、3.01-3.14(4H，m)、3.17(3H，s)、3.20-3.28(2H，m)、3.32-3.40(2H，m)、3.58-3.76(3H，m)、6.54-6.59(2H，m)、7.01(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.19(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)。FAB-Mass；432(MH+)。實(shí)施例121 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥乙氧基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基二氫吲哚(0.8g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入60％氫化鈉(0.11g)，在50℃下攪拌，10分鐘后，反應(yīng)液中加入(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙基溴(0.67g)，再攪拌2小時(shí)。減壓濃縮后，用2N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，殘?jiān)屑尤?M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液(2.4ml)和四氫呋喃(20ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用2N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/乙醇)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽白色粉末結(jié)晶(300mg)。(收率25％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)235-238℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84-1.99(2H，m)、2.79(2H，t，J＝8Hz)、2.97-3.14(4H，m)、3.22-3.34(4H，m)、3.60-3.77(5H，m)、3.88(2H，t，J＝5Hz)、4.79(1H，br-s)、6.09(1H，d，J＝8Hz)、6.12(1H，s)、6.88(1H，d，J＝8Hz)、7.12-7.20
(2H，m)、7.30-7.38(2H，m)。FAB-Mass；385(MH+)。實(shí)施例122 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰氧基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(1.0g)的濃溴化氫(20ml)溶液于100℃加熱2小時(shí)，濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)眠拎?10ml)溶解，冰冷卻下滴加甲磺酰氯(0.46g)，攪拌過夜。減壓濃縮后，用2N氫氧化鈉水溶液和乙酸己酯稀釋，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用NH硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽淡褐色粉末結(jié)晶(300mg)。(收率15％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)220-223℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.92(2H，m)、1.94-2.06(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.14(4H，m)、3.21-3.28(2H，m)、3.30(3H，s)、3.34-3.44(2H，m)、3.59-3.66(2H，m)、3.68-3.78(1H，m)、6.46-6.48(2H，m)、7.04(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.19(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)。FAB-Mass；419(MH+)。實(shí)施例123 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-羥乙氧基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基二氫吲哚(0.3g)的濃溴化氫(6ml)溶液于100℃加熱2小時(shí)，濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)枚谆柞０?10ml)溶解，加入60％氫化鈉(32mg)，在50℃下攪拌，30分鐘后，反應(yīng)液中加入(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基乙基溴(0.19g)，再攪拌30分鐘。減壓濃縮后，用2N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用硅膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇)精制，殘?jiān)屑尤?M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液(0.45ml)和四氫呋喃(10ml)，室溫?cái)嚢柽^夜，用2N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/甲醇)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色吸濕性無定形物(80mg)。(收率25％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.79-1.86(2H，m)、1.95-2.07(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、2.95-3.07(4H，m)、3.20-3.27(2H，m)、3.30-3.41(2H，m)、3.56-3.63(2H，m)、3.74(2H，t，J＝5Hz)、3.96(2H，t，J＝5Hz)、4.38-4.47(1H，m)、6.69-6.80(3H，m)、7.11-7.21(2H，m)、7.29-7.35(2H，m)。FAB-Mass；385(MH+)。實(shí)施例124 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基二氫吲哚的合成
-78℃下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟甲基二氫吲哚(1.5g)和三乙胺(1.2ml)的二氯甲烷(1l)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.72ml)，升溫至室溫。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(1.0g)。(收率67％)取部分結(jié)晶，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)230℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82-1.91(2H，m)、1.95-2.09(2H，m)、2.98(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.13(4H，m)、3.21-3.30(2H，m)、3.41(2H，t，J＝8Hz)、3.59-3.68(2H，m)、3.74-3.83(1H，m)、6.90(1H，s)、6.96(1H，d，J＝8Hz)、7.11-7.20(3H，m)、7.30-7.39(2H，m)、10.51(1H，br-s)。FAB-Mass；350(MH+)。實(shí)施例125 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基二氫吲哚(1.0g)的濃硫酸(1l)溶液50℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)液用冰水稀釋，用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，加入乙酸乙酯，分出有機(jī)層。飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(0.81g)。(收率77％)取部分結(jié)晶，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)160-162℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87-1.95(2H，m)、1.99-2.13(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8Hz)、3.04-3.17(4H，m)、3.24-3.31(2H，m)、3.38(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.68(2H，m)、3.73-3.83(1H，m)、7.01(1H，s)、7.07(1H，d，J＝8Hz)、7.12(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(3H，m)、7.32-7.36(2H，m)、7.79(1H，br-s)。FAB-Mass；368(MH+)。實(shí)施例126 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-吡咯基羰基)二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；溥胚?0.3g)，1，4-二氯-1，4-二甲氧基丁烷(0.7g)，Amberlyst A-21(0.21g)和乙腈(10ml)的混合物60℃加熱10小時(shí)。反應(yīng)液過濾，用飽和氫氧化鈉水溶液調(diào)堿性，加入乙酸乙酯，分出有機(jī)層。飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}，得到標(biāo)題化合物草酸鹽淡黃色粉末結(jié)晶(0.13g)。(收率31％)熔點(diǎn)(草酸鹽)169-171℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.94(4H，m)、2.90-2.97(4H，m)、3.02(2H，t，J＝8Hz)、3.08-3.19(2H，m)、3.41-3.55(4H，m)、3.72-3.83(1H，m)、6.37(2H，s)、6.80(1H，s)、6.89(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.21(3H，m)、7.28-7.34(4H，m)。FAB-Mass；418(MH+)。實(shí)施例127 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙?；溥胚岬暮铣?
-78℃下1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(1.0g)的四氫呋喃溶液(30ml)中用5分鐘滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液(1.5ml)。10分鐘后，加入二甲基乙酰胺(0.34ml)，升溫至室溫，加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物黃色粉末結(jié)晶(250mg)。(收率27℃)熔點(diǎn)90-92℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71-1.86(4H，m)、2.12-2.22(2H，m)、2.56(3H，s)、2.57-2.64(2H，
m)、2.77-2.84(2H，m)、2.99(2H，t，J＝8Hz)、3.07-3.16(2H，m)、3.42-3.56(1H，m)、3.46(2H，t，J＝8Hz)、6.94-6.99(3H，m)、7.08(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.23(3H，m)。FAB-Mass；367(MH+)。實(shí)施例128 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺?；溥胚岬暮铣?
-78℃下1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(470mg)的四氫呋喃溶液(20ml)中用10分鐘滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液(0.6ml)。10分鐘后，加入飽和二氧化硫/四氫呋喃溶液(50ml)，升溫至室溫。反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)尤攵谆柞０?10ml)和碘甲烷(100mg)，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，用NH硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的褐色棱晶(20mg)。(收率3.8％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)228℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-2.09(4H，m)、2.98-3.18(6H，m)、3.10(3H，s)、3.20-3.31(2H，m)、3.44(2H，t，J＝8Hz)、3.59-3.68(2H，m)、3.80-3.93(1H，m)、6.91(1H，s)、7.06(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.23(3H，m)、7.30-7.35(2H，m)。FAB-Mass；403(MH+)。實(shí)施例129 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-硫代氨基甲酰甲基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；谆溥胚?720mg)、五硫化磷(250mg)和吡啶(20ml)的混合物加熱回流1小時(shí)，加入5N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽白色吸濕性無定形物(170mg)。(收率21℃)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.86-1.94(2H，m)、2.02-2.15(2H，m)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.16(4H，m)、3.22-3.30(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.74(3H，m)、3.70(2H，s)、6.57(1H，d，J＝8Hz)、6.61(1H，s)、6.95(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)、9.26(1H，br-s)、9.42(1H，br-s)、10.60(1H，br-s)。FAB-Mass；398(MH+)。實(shí)施例130 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚岬暮铣?
-78℃下1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(40g)的四氫呋喃溶液(1l)中用10分鐘滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液(50ml)。10分鐘后，加入二甲基乙酰胺(11.6ml)，升溫至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(200ml)和乙酸乙酯(500ml)，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物粗品(37.5g)，取部分用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物黃色粉末結(jié)晶(250mg)。
熔點(diǎn)109-111℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.78-1.80(4H，m)、2.10-2.29(2H，m)、2.59-2.68(2H，m)、2.79-2.90(2H，m)、3.03(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.19(2H，m)、3.42-3.53(1H，m)、3.50(2H，t，J＝8Hz)、6.82(1H，s)、6.91-7.00(2H，m)、7.09(1H，d，J＝8Hz)、7.13-7.19(3H，m)、9.85(1H，s)。FAB-Mass；353(MH+)。實(shí)施例131 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟甲基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚岽制?35g)，鹽酸羥胺(10.4g)和無水醋酸鈉(12.3g)的乙醇(400ml)懸浮液室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液減壓濃縮，用乙酸乙酯(500ml)、8N氫氧化鈉水溶液(30ml)、水(100ml)稀釋，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘?jiān)眉妆?100ml)/異丙醚(100ml)混合溶劑趁熱溶解，冷卻至室溫，濾出析出的結(jié)晶，50℃干燥，得到標(biāo)題化合物淡黃色粉末結(jié)晶(31g)。(收率85％)熔點(diǎn)152-154℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.78-1.85(4H，m)、2.08-2.20(2H，m)、2.56-2.64(2H，m)、2.78-
2.84(2H，m)、2.92(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.19(2H，m)、3.40-3.50(1H，m)、3.46(2H，t，J＝8Hz)、6.69(1H，s)、6.70(1H，d，J＝8Hz)、6.92-7.00(2H，m)、7.03(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.20(2H，m)、8.06(1H，s)。FAB-Mass；368(MH+)。實(shí)施例132 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚的合成
冰冷卻下，將1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟甲基二氫吲哚(31g)分少量逐次加入氫化鋁鋰(8.0g)的四氫呋喃(500ml)懸液中，加熱回流3小時(shí)。冰水冷卻下，向反應(yīng)液中仔細(xì)地滴加水(8ml)、之后5N氫氧化鈉水溶液(24ml)，再加入水(8ml)，劇烈攪拌。濾去析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物粗品(約30g)。取部分粗品，用NH-硅膠柱層析(乙酸乙酯)精制，乙酸乙酯/異丙醚混合溶劑重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物淡黃色粉末結(jié)晶。
熔點(diǎn)83-85℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.52-2.02(6H，m)、2.10-2.20(2H，m)、2.56-2.63(2H，m)、2.78-2.83(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.18(2H，m)、3.37-3.50(1H，m)、3.41(2H，t，J＝8Hz)、3.69(2H，s)、6.39(1H，s)、6.51(1H，d，J＝8Hz)、6.93-7.01(3H，m)、7.12-7.20(2H，m)。FAB-Mass；354(MH+)。實(shí)施例133 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
冰冷卻下，向上例中所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(30g)和三乙胺(9.4g)的乙腈(500ml)溶液中滴加乙酰氯(6.6ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入5N氫氧化鈉水溶液(40ml)和水(500ml)，濾出析出的結(jié)晶。結(jié)晶用水和乙酸乙酯洗，50℃干燥過夜，得到標(biāo)題化合物粗品(22.8g)。該粗品用乙酸乙酯，之后用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物白色針晶(17.9g)。(收率54％)熔點(diǎn)；160-162℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.78-1.86(4H，m)、2.01(3H，s)、2.12-2.28(2H，m)、2.58-2.72(2H，m)、2.76-2.89(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8Hz)、3.08-3.26(2H，m)、3.35-3.46(1H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、4.33(2H，d，J＝6Hz)、5.69(1H，br-s)、6.34(1H，s)、6.51(1H，d，J＝8Hz)、6.95-7.02(3H，m)、7.14-7.20(2H，m)。FAB-Mass；396(MH+)。實(shí)施例134 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(250mg)和2-氟苯乙基溴(220mg)，得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(190mg)。(收率52％)熔點(diǎn)160-161℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.51-1.68(2H，m)、1.81-1.92(2H，m)、2.00(3H，s)、2.20-2.40(2H，m)、2.70-2.89(4H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.10(2H，m)、3.40-3.48(3H，m)、4.32(2H，d，J＝6Hz)、6.39(1H，s)、6.51(1H，d，J＝8Hz)、6.98-7.10(3H，m)、7.18-7.30(2H，m)。FAB-Mass；396(MH+)。實(shí)施例135 1-[1-(3-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
按照實(shí)施例2同樣方法，由1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(250mg)和3-氟苯乙基溴(220mg)，得到標(biāo)題化合物白色針晶(210mg)。(收率58％)熔點(diǎn)161-162℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.51-1.68(2H，m)、1.80-1.89(2H，m)、2.00(3H，s)、2.11-2.37(4H，m)、2.65-2.75(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.12-3.29(2H，m)、3.40-3.48(3H，m)、4.32(2H，d，J＝6Hz)、6.38(1H，s)、6.51(1H，d，J＝8Hz)、
6.98-6.98(2H，m)、7.00-7.05(2H，m)、7.21-7.30(1H，m)。FAB-Mass；396(MH+)。實(shí)施例136 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥甲基二氫吲哚的合成
-78℃下1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(80g)的四氫呋喃溶液(2l)中用15分鐘滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液(100ml)。10分鐘后，加入二甲基乙酰胺(23.2ml)，升溫至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(400ml)和乙酸乙酯(1l)，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)屑尤胍掖?240ml)和硼氫化鈉(7.6g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液中加入冰水(480ml)濾出析出的結(jié)晶，水洗，50℃風(fēng)干過夜，得到標(biāo)題化合物黃色粉末結(jié)晶(約71g)，取部分該粗品，用硅膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡紫色粉末結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)190℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、1.99-2.11(2H，m)、2.81-2.90(2H，m)、3.02-3.13(4H，m)、3.20-3.29(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8Hz)、3.68-3.63(2H，m)、3.70-3.80(1H，m)、4.38(2H，s)、6.30-6.37(2H，m)、6.96(1H，d，J＝8Hz)、7.12-7.20(2H，m)、7.30-7.36(2H，m)、10.60(1H，br-s)。FAB-Mass；355(MH+)。實(shí)施例137 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥乙基)二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙?；溥胚?0.17g)的乙醇溶液(5ml)中加入硼化氫(0.03g)，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(150mg)。(收率89％)該油狀物的丙酮溶液中加入草酸(37mg)，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的灰色粉末。(140mg)熔點(diǎn)(草酸鹽)113-116℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.28(3H，d，J＝6Hz)、1.84-2.05(4H，m)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.35(8H，m)、3.55-3.68(2H，m)、3.70-3.80(1H，m)、4.61(1H，q，J＝6Hz)、6.52-6.54(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)。FAB-Mass；369(MH+)。實(shí)施例138 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥丙基)二氫吲哚的合成
-78℃下，1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?1.0g)的四氫呋喃(30ml)溶液中，滴加3M乙基鎂/乙醚溶液(1.4ml)，升溫至室溫。反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(710mg)。(收率66％)該油狀物(200mg)的丙酮溶液中加入草酸(47mg)，得到標(biāo)題化合物的淡褐色粉末結(jié)晶(150mg)。
熔點(diǎn)(草酸鹽)106-108℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.80(3H，t，J＝7Hz)、1.50-1.61(2H，m)、1.80-1.95(4H，m)、2.85(2H，t，J＝8Hz)、2.95-3.25(6H，m)、3.31(2H，t，J＝8Hz)、3.51-3.62(2H，m)、3.66-3.78(1H，m)、4.32(1H，t，J＝6Hz)、6.49-6.51(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.31-7.35(2H，m)。FAB-Mass；383(MH+)。實(shí)施例139 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-1-甲基乙基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例130相同，由1-〔1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基〕-6-溴二氫吲哚(0.75g)，2.5M正丁基鋰/己烷溶液(1.1ml)和丙酮(0.16g)，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的淡黃色粉末結(jié)晶(250mg)。(收率35％)熔點(diǎn)(草酸鹽)179-182℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.38(6H，s)、1.81-1.90(4H，m)、2.83(2H，t，J＝8Hz)、2.91-3.04(4H，m)、3.11-3.20(2H，m)、3.30(2H，t，J＝8Hz)、3.50-3.59(2H，m)、3.66-3.74(1H，m)、6.63-6.65(2H，m)、6.92(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.31-7.35(2H，m)。FAB-Mass；383(MH+)。實(shí)施例140 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基環(huán)丁基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例130相同，由1-〔1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基〕-6-溴二氫吲哚(0.5g)，2.5M正丁基鋰/己烷溶液(0.8ml)和環(huán)丁酮(0.14ml)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(150mg)。(收率29％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)172-175℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.53-1.64(1H，m)、1.82-1.94(3H，m)、1.96-2.09(2H，m)、2.16-2.26(2H，m)、2.31-2.40(2H，m)、2.87(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.44(9H，m)、3.60-3.70(2H，m)、6.64(1H，s)、6.72(1H，d，J＝8Hz)、6.99(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.22(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)。FAB-Mass；395(MH+)。實(shí)施例141 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基環(huán)戊基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例130相同，由1-〔1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基〕-6-溴二氫吲哚(0.5g)，2.5M正丁基鋰/己烷溶液(0.8ml)和環(huán)戊酮(0.17ml)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(240mg)。(收率45％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)191-194℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.64-2.00(12H，m)、2.81(2H，t，J＝8Hz)、2.96-3.04(2H，m)、3.06-3.16(2H，m)、3.20-3.31(2H，m)、3.34-3.78(5H，m)、6.59(1H，s)、6.64(1H，d，J＝8Hz)、6.90(1H，d，J＝8Hz)、7.11-7.19(2H，m)、7.30-7.38(2H，m)。FAB-Mass；409(MH+)。實(shí)施例142 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例130相同，由1-〔1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基〕-6-羥甲基二氫吲哚(約70g)中加入濃鹽酸(280ml)，80℃攪拌1天。冰冷卻下，反應(yīng)液用濃氫氧化鈉水溶液中和至pH7，加入乙酸乙酯(200ml)，濾出析出的結(jié)晶，結(jié)晶用乙酸乙酯(500ml)和5N氫氧化鈉水溶液(500ml)溶解，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物的淡黃色粉末結(jié)晶(70g)。(收率94％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.76-1.90(4H，m)、2.10-2.26(2H，m)、2.58-2.70(2H，m)、2.78-2.90(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.24(2H，m)、3.36-3.51(1H，m)、3.43(2H，t，J＝8Hz)、4.53(2H，s)、6.40(1H，s)、6.60(1H，d，J＝8Hz)、6.95-7.02(3H，m)、7.14-7.19(2H，m)。實(shí)施例143 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟甲基二氫吲哚的合成
-78℃下，向1-〔1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基〕-6-羥甲基二氫吲哚(300mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加二乙基氨基磺胺三氟化物(DAST，160mg)，攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(100mg)。(收率30％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)190℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84-1.93(2H，m)、2.01-2.14(2H，m)、2.87-2.95(2H，m)、3.00-3.16(4H，m)、3.21-3.30(4H，m)、3.37(2H，t，J＝8Hz)、3.59-3.68(2H，m)、3.73-3.83(1H，m)、5.28(2H，d，J＝22Hz)、6.60-6.63(2H，m)、
7.05(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.33-7.36(2H，m)、10.70(1H，br-s)。FAB-Mass；357(MH+)。實(shí)施例144 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-氟乙基)二氫吲哚的合成
-78℃下，向1-〔1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基〕-6-(1-羥乙基二氫吲哚(400mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加二乙基氨基磺胺三氟化物(DAST，160mg)，攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽白色吸濕性無定形物(100mg)。(收率23％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.55(3H，dd，J＝24，6Hz)、1.82-1.92(2H，m)、1.96-2.10(2H，m)、2.81-2.93(2H，m)、3.01-3.18(4H，m)、3.22-3.49(4H，m)、3.59-3.69(2H，m)、3.71-3.85(1H，m)、5.57(1H，dq，J＝48，6Hz)、6.54-6.61(2H，m)、6.98-7.04(1H，m)、7.18-7.21(2H，m)、7.32-7.40(2H，m)。FAB-Mass；371(MH+)。實(shí)施例145 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰甲基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(約70g)中加入二甲亞砜(500ml)和氰化鈉(9.8g)，50℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水(500ml)，劇烈攪拌，濾出析出的結(jié)晶，結(jié)晶用水洗，然后80℃風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物淡黃色粉末結(jié)晶(67g)。(收率93％)取部分用硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽白色粉末結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)211-214℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.91(2H，m)、1.99-2.12(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.19(4H，m)、3.21-3.32(2H，m)、3.35(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.80(3H，m)、3.90(2H，s)、6.49(1H，s)、6.51(1H，d，J＝8Hz)、7.01(1H，d，J＝8Hz)、7.13-7.21(2H，m)、7.30-7.40(2H，m)。FAB-Mass；364(MH+)。實(shí)施例146 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基甲基二氫吲哚(約67g)用水(134ml)和濃硫酸(134ml)溶解，加熱回流7小時(shí)。冰冷卻下，用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)pH10，加入乙酸乙酯(300ml)，劇烈攪拌。之后，用濃鹽酸調(diào)pH6左右，濾出析出的結(jié)晶。結(jié)晶用水洗，50℃風(fēng)干一晝夜。得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(58g)。(收率76％)熔點(diǎn)130-132℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.53-1.73(4H，m)、2.70-2.90(4H，m)、3.00-3.53(12H，m)、6.31(1H，s)、6.39(1H，d，J＝8Hz)、6.90(1H，d，J＝8Hz)、7.04-7.15(2H，m)、7.22-7.30(2H，m)。FAB-Mass；383(MH+)。實(shí)施例147 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰甲基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基甲基二氫吲哚粗品(230mg)用濃硫酸(5ml)溶解，攪拌過夜。反應(yīng)液用冰水稀釋。冰冷卻下，用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)pH10，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/乙醇)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽白色吸濕性無定形物(200mg)。(收率76％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.92(2H，m)、2.02-2.17(2H，m)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、3.00-
3.16(4H，m)、3.21-3.29(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8Hz)、3.60-4.10(5H，m)、6.43-6.51(2H，m)、6.81(1H，br-s)、6.95(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.39(3H，m)。FAB-Mass；382(MH+)。實(shí)施例148 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(甲基氨基甲酰甲基)二氫吲哚的合成
-78℃下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(250mg)，三乙胺(81mg)，二甲基甲酰胺(6ml)和四氫呋喃(8ml)的混合溶液中加入氯代碳酸乙酯(87mg)，升溫至-30℃，加入2N甲胺/四氫呋喃溶液(0.4ml)，再升溫至室溫，攪拌30分鐘。反應(yīng)液中加入冰水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/乙醇)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽白色吸濕性無定形物(120mg)。(收率45％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.92(2H，m)、2.00-2.13(2H，m)、2.55(3H，d，J＝4Hz)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、2.99-3.16(4H，m)、3.22-3.30(4H，m)、3.33(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.76(3H，m)、6.45-6.50(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.22(2H，m)、7.32-7.40(2H，m)、7.84(1H，d，J＝4Hz)、10.53(1H，br-s)。FAB-Mass；396(MH+)。實(shí)施例149 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(乙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚的合成
冰冷卻下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(2.0g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(1.0g)攪拌2小時(shí)，加入鹽酸乙胺(0.51g)，升溫至室溫，再攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)脽峒妆?10ml)溶解，放冷至室溫，濾出析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(1.3g)。(收率56％)按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，用丙酮重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)161-164℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7Hz)、1.83-1.93(2H，m)、1.96-2.11(2H，m)、2.85(2H，t，J＝8Hz)、2.98-3.17(6H，m)、3.23-3.39(6H，m)、3.61-3.75(3H，m)、6.41-6.48(2H，m)、6.93(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.23(2H，m)、7.30-7.37(2H，m)、7.92(1H，br-s)。FAB-Mass；410(MH+)。實(shí)施例150 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(正丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例149相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(220mg)、1，1’-羰基二咪唑(110mg)、正丙胺(41mg)，得到標(biāo)題化合物白色針晶(90mg)。(收率37％)熔點(diǎn)143-145℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.83(3H，t，J＝7Hz)、1.42(2H，sextet，J＝7Hz)、1.75-1.79(4H，m)、2.10-2.30(2H，m)、2.53-2.71(2H，m)、2.78-2.90(2H，m)、2.95(2H，t，J＝8Hz)、3.09-3.21(4H，m)、3.37-3.49(1H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、3.50(2H，s)、5.51(1H，br-s)、6.29(1H，s)、6.48(1H，d，J＝8Hz)、6.92-7.01(3H，m)、7.12-7.20(2H，m)。FAB-Mass；424(MH+)。實(shí)施例151 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(異丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚的合成
冰冷卻下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(30g)的二甲基甲酰胺(240ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(15g)攪拌2小時(shí)，加入異丙胺(5.6g)，升溫至室溫，再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水(240ml)和乙酸乙酯(300ml)，分出有機(jī)層。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)脽嵋宜嵋阴?80ml)溶解，放冷至室溫，濾出析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(17.2g)。
按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)153-155℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.03(6H，d，J＝7Hz)、1.84-1.92(2H，m)、1.96-2.10(2H，m)、2.85(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.16(4H，m)、3.20-3.38(6H，m)、3.61-3.83(4H，m)、6.42-6.46(2H，m)、6.93(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.23(2H，m)、7.31-7.38(2H，m)、7.83(1H，d，J＝8Hz)。FAB-Mass；424(MH+)。實(shí)施例152 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(異丁基氨基甲酰甲基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例149相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(300mg)、1，1’-羰基二咪唑(150mg)、異丁胺(69mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色針晶(270mg)。(收率72％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)122-114℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.81(6H，d，J＝7Hz)、1.66(1H，septet，J＝7Hz)、1.84-1.92(2H，m)、2.00-2.15(4H，m)、2.81-2.90(4H，m)、3.02-3.15(2H，m)、3.23-
3.38(4H，m)、3.44-3.73(5H，m)、6.48-6.53(2H，m)、6.95(1H，d，J＝8Hz)、7.17-7.22(2H，m)、7.29-7.40(2H，m)、7.94(1H，br-s)。FAB-Mass；438(MH+)。實(shí)施例153 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(叔丁基氨基甲酰甲基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例151相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(250mg)、1，1’-羰基二咪唑(130mg)、叔丁胺(58mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡褐色粉末結(jié)晶(140mg)。(收率45％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)189-192℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.24(9H，s)、1.84-1.92(2H，m)、2.03-2.16(2H，m)、2.87(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.15(4H，m)、3.22-3.30(4H，m)、3.34(2H，t，J＝8Hz)、3.58-3.77(3H，m)、6.47-6.50(2H，m)、6.95(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)、7.58(1H，br-s)、10.69(1H，br-s)。FAB-Mass；438(MH+)。實(shí)施例154 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(環(huán)丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例151相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(250mg)、1，1’-羰基二咪唑(130mg)、環(huán)丙胺(45mg)，得到標(biāo)題化合物白色粉末結(jié)晶(110mg)。(收率40％)熔點(diǎn)182-184℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.36-0.41(2H，m)、0.69-0.74(2H，m)、1.75-1.90(4H，m)、2.10-2.30(2H，m)、2.60-2.71(3H，m)、2.75-2.90(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.25(2H，m)、3.35-3.48(5H，m)、5.60(1H，br-s)、6.26(1H，s)、6.42(1H，d，J＝8Hz)、6.96-7.01(3H，m)、7.15-7.20(2H，m)。FAB-Mass；422(MH+)。實(shí)施例155 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(四亞甲基氨基甲酰甲基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例151相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(360mg)、1，1’-羰基二咪唑(160mg)和吡咯烷(70mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(280mg)。(收率60％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)159-161℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)
1.90-2.04(8H，m)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.19(4H，m)、3.21-3.39(6H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、3.61-3.76(3H，m)、6.41(1H，s)、6.43(1H，d，J＝8Hz)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.17-7.22(2H，m)、7.30-7.37(2H，m)。FAB-Mass；436(MH+)。實(shí)施例156 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙酰氨基甲基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例133相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(200mg)、三乙胺(69mg)和丙酰氯(63mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡褐色粉末結(jié)晶(88mg)。(收率35％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)157℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7Hz)、1.82-2.10(4H，m)、2.10(2H，q，J＝7Hz)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、2.92-3.14(4H，m)、3.21-3.35(4H，m)、3.59-3.73(3H，m)、4.12(2H，d，J＝6Hz)、6.41(1H，s)、6.44(1H，d，J＝8Hz)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.30-7.35(2H，m)、8.12(1H，t，J＝6Hz)。FAB-Mass；410(MH+)。實(shí)施例157 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-正丁酰氨基甲基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例133相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(200mg)、三乙胺(69mg)和正丁酰氯(72mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡黃色針晶(110mg)。(收率46％)熔點(diǎn)153-155℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7Hz)、1.68(2H，sextet，J＝7Hz)、1.75-1.83(4H，m)、2.10-2.22(2H，m)、2.17(2H，q，J＝7Hz)、2.55-2.70(2H，m)、2.74-2.90(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8Hz)、3.05-3.20(2H，m)、3.35-3.45(1H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、4.34(2H，d，J＝6Hz)、6.33(1H，s)、6.50(1H，d，J＝8Hz)、6.95-7.00(3H，m)、7.10-7.19(2H，m)。FAB-Mass；424(MH+)。實(shí)施例158 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丁酰氨基甲基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例133相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(300mg)、三乙胺(80mg)和異丁酰氯(90mg)，得到標(biāo)題化合物的白色針晶(200mg)。(收率58％)熔點(diǎn)163-165℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.17(6H，d，J＝7Hz)、1.51-1.66(2H，m)、1.75-1.87(2H，m)、2.10-2.25(2H，m)、2.36(1H，septet，J＝7Hz)、2.56-2.72(2H，m)、2.75-2.95(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8Hz)、3.08-3.25(2H，m)、3.35-3.45(1H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、4.34(2H，d，J＝6Hz)、6.33(1H，s)、6.50(1H，d，J＝8Hz)、6.96-7.01(3H，m)、7.15-7.19(2H，m)。FAB-Mass；424(MH+)。實(shí)施例159 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-環(huán)丙烷甲酰胺基甲基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例133相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(250mg)和環(huán)丙烷甲酰氯(81mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(100mg)。(收率31％)熔點(diǎn)143-146℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.60-0.69(4H，m)、1.55-1.63(1H，m)、1.83-1.90(2H，m)、1.99-2.09(2H，m)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、3.02-3.16(4H，m)、3.22-3.30(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.79(3H，m)、4.16(2H，d，J＝6Hz)、6.47(1H，s)、6.48(1H，d，J＝8Hz)、6.98(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21
(2H，m)、7.32-7.38(2H，m)、8.43(1H，d，J＝6Hz)。FAB-Mass；422(MH+)。實(shí)施例160 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰胺基甲基二氫吲哚的合成
冰冷卻下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(200mg)的吡啶(20ml)溶液中滴加入甲磺酰氯(78mg)，攪拌30分鐘，減壓濃縮，殘?jiān)谝宜嵋阴ズ退蟹峙?，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/乙醇)精制，然后按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色吸濕性無定形物(160mg)。(收率60％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.91(2H，m)、2.00-2.12(2H，m)、2.78(3H，s)、2.82-2.90(2H，m)、2.97-3.15(4H，m)、3.19-3.30(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8Hz)、3.58-3.75(3H，m)、4.02(2H，s)、6.53(1H，s)、6.55(1H，d，J＝8Hz)、6.98(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.19(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)、7.42(1H，br-s)、10.70(1H，br-s)。FAB-Mass；432(MH+)。實(shí)施例161 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-脲基甲基二氫吲哚的合成
冰冷卻下，向1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(300mg)和硝基脲(90mg)的甲醇(10ml)溶液中加熱回流3小時(shí)，減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴ナ菇Y(jié)晶。結(jié)晶溶解于乙醇轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物灰色吸濕性無定形物(260mg)。(收率71％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-2.02(4H，m)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、2.98-3.16(4H，m)、3.20-3.74(7H，m)、4.04(2H，br-s)、6.42(1H，s)、6.45(1H，d，J＝8Hz)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.31-7.34(2H，m)。FAB-Mass；397(MH+)。實(shí)施例162 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基氨基甲基二氫吲哚的合成
室溫下，1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(800mg)和三乙胺(290mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加氯碳酸乙酯(300mg)，攪拌90分鐘。減壓濃縮，殘?jiān)谒鸵宜嵋阴ブ蟹峙洌袡C(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)尤霘浠X鋰(260mg)的四氫呋喃(20ml)懸浮液中，加熱回流1小時(shí)。冰水冷卻下，反應(yīng)液中仔細(xì)地滴加水(0.26ml)、之后5N氫氧化鈉水溶液(0.78ml)，再加入水(0.26ml)，劇烈攪拌。濾去析出的結(jié)晶，濾液減壓濃縮。殘?jiān)肗H硅膠柱層析(乙酸乙酯/乙醇)精制，得到油狀標(biāo)題化合物(700mg)。(收率83％)取部分按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的暗紅色吸濕性無定形物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.90-1.98(2H，m)、2.06-2.20(2H，m)、2.48(3H，s)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、2.99-3.12(4H，m)、3.22-3.31(2H，m)、3.35(2H，t，J＝8Hz)、3.58-3.68(3H，m)、3.95(2H，br-s)、6.64(1H，d，J＝8Hz)、6.87(1H，s)、7.03(1H，d，J＝8Hz)、7.10-7.19(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)、9.22(2H，br-s)、10.79(1H，br-s)。FAB-Mass；368(MH+)。實(shí)施例163 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
與實(shí)施例133同樣，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基氨基甲基二氫吲哚(540mg)、三乙胺(200mg)和乙酰氯(150mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色吸濕性無定形物(330mg)。(收率50％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.89(2H，m)、1.92-2.06(2H，m)、2.02(3H，s)、2.75(1.5H，s)、2.85(1.5H，s)、2.80-2.90(2H，m)、3.00-3.14(4H，m)、3.21-3.36(4H，m)、3.58-3.73(3H，m)、4.35(1H，s)、4.40(1H，s)、6.32(0.5H，s)、6.36(0.5H，s)、6.37(0.5H，d，J＝8Hz)、6.40(0.5H，d，J＝8Hz)、6.95(0.5H，d，J＝8Hz)、6.99(0.5H，d，J＝8Hz)、7.14-7.19(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)。FAB-Mass；410(MH+)。實(shí)施例164 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基氨磺?；谆?二氫吲哚的合成
與實(shí)施例1同樣，由6-(N-甲氨磺?；谆?二氫吲哚(100mg)、1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(150mg)，醋酸(120mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(140mg)，得到標(biāo)題化合物白色棱晶(100mg)。(收率53％)熔點(diǎn)162-164℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70-1.89(4H，m)、2.07-2.20(2H，m)、2.55-2.64(2H，m)、2.71(3H，d，J＝6Hz)、2.75-2.86(2H，m)、2.95(2H，t，J＝8Hz)、3.08-3.15(2H，m)、3.37-3.50(3H，m)、4.10-4.30(1H，m)、4.18(2H，s)、6.43(1H，s)、6.54(1H，d，J＝8Hz)、6.91-7.03(3H，m)、7.11-7.20(2H，m)。FAB-Mass；432(MH+)。實(shí)施例165 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙酰胺基乙基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例90相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥乙基)二氫吲哚(300mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡黃色吸濕性無定形物(80mg)。(收率22％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.29(3H，d，J＝7Hz)、1.82(3H，s)、1.83-1.93(2H，m)、2.00-2.15(2H，m)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.15(4H，m)、3.20-3.35(2H，m)、3.32(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.77(3H，m)、4.80(1H，quintet，J＝7Hz)、6.51-6.53(2H，m)、6.95(1H，d，J＝8Hz)、7.17-7.21(2H，m)、7.32-7.37(2H，m)、8.19(1H，d，J＝8Hz)。FAB-Mass；410(MH+)。實(shí)施例166 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基乙基二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰甲基二氫吲哚(0.25g)、氧化鉑(50mg)、5N鹽酸(1.0ml)和甲醇(20ml)的混合物在3氣壓的氫氣流下催化還原。4小時(shí)后，濾去催化劑，減壓濃縮，殘?jiān)屑尤?N氫氧化鈉水溶液(10ml)、乙酰氯(0.2ml)和二氯甲烷(20ml)，劇烈攪拌1小時(shí)。用水和氯仿稀釋，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的褐色吸濕性無定形物(90mg)。(收率26％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-1.94(4H，m)、2.08(3H，s)、2.58(2H，t，J＝7Hz)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、2.93-3.07(4H，m)、3.15-3.24(4H，m)、3.31(2H，t，J＝8Hz)、3.51-3.59(2H，m)、3.64-3.74(1H，m)、6.36(1H，s)、6.39(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.21(2H，m)、7.31-7.39(2H，m)、7.88(1H，t，J＝6Hz)。FAB-Mass；410(MH+)。實(shí)施例167 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1’-羥基-4-吡啶甲基)二氫吲哚(1.2g)、10％鈀炭(600mg)、5N鹽酸(2.9ml)和乙醇(30ml)的混合物在3氣壓的氫氣流下催化還原。7小時(shí)后，加入氧化鉑(150mg)，再催化還原2小時(shí)。濾去催化劑，減壓濃縮。殘?jiān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(乙醇/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的白色粉末結(jié)晶(510mg)。(收率33％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)162-165℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.27-1.40(2H，m)、1.65-1.91(5H，m)、2.03-2.17(2H，m)、2.38-2.44(2H，m)、2.51-2.84(2H，m)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.45(10H，m)、3.59-3.76(3H，m)、3.36-3.39(2H，m)、6.93(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)、8.68(1H，br-s)、8.85(1H，br-s)、10.79(1H，br-s)。FAB-Mass；422(MH+)。實(shí)施例168 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(1-乙?；哙?4-基)甲基]二氫吲哚的合成
與實(shí)施例133相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚(100mg)和乙酰氯(0.1ml)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡黃色吸濕性無定形物(50mg)。(收率45％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.87-1.12(2H，m)、1.50-1.78(3H，m)、1.82-1.91(2H，m)、1.96(3H，s)、2.00-2.16(2H，m)、2.36-2.45(2H，m)、2.81-2.98(4H，m)、3.00-3.16(4H，m)、3.20-3.38(4H，m)、3.57-3.80(4H，m)、4.26-4.36(1H，
m)、6.40-6.42(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)。FAB-Mass；464(MH+)。實(shí)施例169 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚的合成
與實(shí)施例2相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚(190mg)和碘乙烷(84mg)，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡褐色吸濕性無定形物(50mg)。(收率21％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.22(3H，t，J＝7Hz)、1.43-1.56(2H，m)、1.68-1.70(5H，m)、2.04-2.19(2H，m)、2.38-2.45(2H，m)、2.69-2.83(2H，m)、2.85(2H，t，J＝8Hz)、2.95-3.18(6H，m)、3.20-3.31(2H，m)、3.32(2H，t，J＝8Hz)、3.35-3.43(2H，m)、3.57-3.70(3H，m)、6.37-6.41(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.22(2H，m)、7.30-7.37(2H，m)、10.17(1H，br-s)、10.80(1H，br-s)。FAB-Mass；450(MH+)。實(shí)施例170 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚(200mg)、甲醛(40mg)、甲酸(44mg)、水(5ml)和甲醇(5ml)的混合物加熱回流過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡黃色吸濕性無定形物(60mg)。(收率25％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.40-1.54(2H，m)、1.63-1.76(3H，m)、1.82-1.90(2H，m)、2.05-2.18(2H，m)、2.38-2.44(2H，m)、2.51(3H，s)、2.64-2.65(2H，m)、2.80-2.90(2H，m)、3.01-3.17(4H，m)、3.20-3.39(6H，m)、3.58-3.70(3H，m)、6.38-6.42(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)、10.34(1H，br-s)、10.85(1H，br-s)。FAB-Mass；436(MH+)。實(shí)施例171 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡啶基)二氫吲哚的合成
用1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(0.405g)和按照《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.，4407(1986)方法合成的2-三丁基錫基(stanyl)吡啶(1.85g)，按照制造例13-2方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.234g)。(收率46.6％)向其中加入草酸(52mg)成鹽，用丙酮重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的橙色結(jié)晶(0.254g)。
熔點(diǎn)(草酸鹽)182℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.92(4H，m)、2.95(2H，t，J＝8.4Hz)、2.99(2H，m)、3.04(2H，m)、3.17(2H，m)、3.40(2H，t，J＝8.4Hz)、3.56(2H，br-d)、3.86(1H，m)、7.17(4H，m)、7.32(4H，m)、7.85(2H，m)、8.62(1H，d，J＝4.4Hz)。FAB-Mass；402(MH+)。實(shí)施例172 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噻唑基)二氫吲哚的合成
用1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(0.56g)和按照《合成》Synthesis，757(1986)方法合成的2-三丁基錫基噻唑(2.778g)，按照制造例13-2方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.017g)。(收率3.0％)向其中加入草酸(2mg)成鹽，用丙酮重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的黃色結(jié)晶。
熔點(diǎn)(草酸鹽)170℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.90(4H，m)、2.95(2H，t，J＝8.4Hz)、2.98(2H，m)、3.04(2H，m)、3.16
(2H，m)、3.42(2H，t，J＝8.4Hz)、3.56(2H，m)、3.85(1H，m)、7.06(1H，s)、7.13(2H，m)、7.33(2H，m)、7.71(1H，d，J＝3.2Hz)、7.86(1H，d，J＝3.2Hz)。FAB-Mass；408(MH+)。實(shí)施例173 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-甲基吡咯-2-基)二氫吲哚的合成
用1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(0.1g)和按照《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.，4407(1986)方法合成的1-甲基-2-三丁基錫基吡咯(0.37g)，按照制造例13-2方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.016g)。(收率15.8％)向其中加入草酸(2mg)成鹽，用丙酮重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的黃色結(jié)晶。
熔點(diǎn)(草酸鹽)118℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83(4H，m)、2.79(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8.4Hz)、2.92(2H，m)、3.02(2H，m)、3.37(2H，t，J＝8.4Hz)、3.41(2H，m)、3.60(3H，s)、3.68(1H，m)、6.01(1H，dd，J＝2.4，3.6Hz)、6.05(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)、6.51(1H，d，J＝1.2Hz)、6.58(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)、6.78(1H，dd，J＝2.0，2.4Hz)、7.04(1H，d，J＝7.6Hz)、7.15(2H，m)、7.31(2H，m)。ESI-Mass；404.2(MH+)。實(shí)施例174 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)甲基]二氫吲哚的合成
用2-溴吡啶(0.16ml)、1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.5g)，以二乙醚為溶劑，按照實(shí)施例93方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.344g)。(收率56.1％)取50mg，向其中加入草酸(10mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的橙色結(jié)晶。
熔點(diǎn)(草酸鹽)105℃游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72-1.81(4H，m)、2.08-2.19(2H，m)、2.57-5.61(2H，m)、2.78-2.82(2H，m)、2.91(1H，t，J＝8.4Hz)、3.10(2H，br-t)、3.38(2H，t，J＝8.4Hz)、3.40(1H，m)、5.21(1H，d，J＝4.0Hz)、5.66(1H，d，J＝4.0Hz)、6.43(1H，d，J＝1.2Hz)、6.56(1H，dd，J＝1.2，7.2Hz)、6.95-6.99(3H，m)、7.13-7.26(4H，m)、7.60(1H，ddd，J＝1.6，7.2，8.8Hz)、8.54(1H，ddd，J＝0.8，1.6，4.0Hz)。ESI-Mass；432.2(MH+)。實(shí)施例175 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-吡啶基)甲基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)甲基]二氫吲哚(0.321g)用乙醇(86.4ml)溶解，加入1N鹽酸(3.7ml)、鈀炭，常壓催化還原3小時(shí)。將催化劑從溶液中濾去后，減壓濃縮。殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯/甲醇)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.076g)。(收率24.6％)向其中加入草酸(16.5mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的黃色吸濕性無定形物。草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.77(4H，m)、2.67(2H，m)、2.81(2H，t，J＝8.2Hz)、2.87-2.93(4H，m)、3.30(2H，t，J＝8.2Hz)、3.36(2H，br-d)、3.95(1H，m)、4.17(2H，s)、6.42-6.44(2H，m)、6.91(1H，d，J＝7.5Hz)、7.12-7.21(4H，m)、7.29-7.32(2H，m)、7.67(1H，ddd，J＝1.8，6.0，6.0Hz)、8.46(1H，dd，J＝0.8，4.8Hz)。FAB-Mass；416(MH+)。實(shí)施例176 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基]二氫吲哚的合成
3-溴吡啶(0.44ml)、1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.4g)，以二乙醚作為溶劑，按照實(shí)施例93方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.337g)。(收率68.8％)向其中加入草酸成鹽，得到無定形物狀的標(biāo)題化合物草酸鹽。
熔點(diǎn)(草酸鹽)110-113℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88(4H，m)、2.83(2H，t，J＝8.5Hz)、3.01(4H，m)、3.19(2H，m)、3.30(2H，t，J＝8.5Hz)、3.57(2H，m)、3.71(1H，m)、5.65(1H，s)、6.56(1H，d，J＝7.6Hz)、6.59(1H，s)、6.95(1H，d，J＝7.6Hz)、7.18(2H，m)、7.32(3H，m)、7.70(1H，ddd，J＝1.6，2.0，6.0Hz)、8.40(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)、8.57(1H，d，J＝2.0Hz)。ESI-Mass；432.2(MH+)。實(shí)施例177 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(3-吡啶基)甲基]二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基]二氫吲哚(0.1g)，按照實(shí)施例175方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.018g)。(收率18.7％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)
1.79(4H，m)、2.14(2H，m)，2.61(2H，m)、2.81(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8.4Hz)、3.13(2H，br-d)、3.25(1H，m)、3.40(2H，t，J＝8.4Hz)、3.88(2H，s)、6.19(1H，d，J＝1.2Hz)、6.41(1H，dd，J＝1.2，7.4Hz)、6.97(3H，m)、7.17(3H，m)、7.47(1H，m)、8.44(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)、8.51(1H，d，J＝1.2Hz)。ESI-Mass；416.2(MH+)。
向其中加入草酸(5mg)成鹽，得到無定形物狀的標(biāo)題化合物草酸鹽。實(shí)施例178 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-4-吡啶基甲基)二氫吲哚的合成
與實(shí)施例130相同，由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(700mg)、2.5M正丁基鋰/己烷溶液(1.0ml)和4-吡啶甲醛(280mg)，得到標(biāo)題化合物草酸鹽褐色吸濕性無定形物(130mg)。(收率15％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.75-1.93(4H，m)、2.83(2H，t，J＝8Hz)、2.91-3.02(4H，m)、3.11-3.19(2H，m)、3.30(2H，t，J＝8Hz)、3.48-3.57(2H，m)、3.61-3.71(1H，m)、5.57(1H，s)、6.55-6.57(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.31-7.36(4H，m)、8.45-8.47(2H，m)。FAB-Mass；432(MH+)。實(shí)施例179 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-吡啶基甲基)二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1’-羥基-4-吡啶基甲基)二氫吲哚(350mg)、10％鈀炭(200mg)、5N鹽酸(0.8ml)和乙醇(20ml)的混合物在3氣壓下催化還原。5小時(shí)后濾去催化劑，減壓濃縮。殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和乙酸乙酯稀釋，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的白色粉末結(jié)晶(190mg)。(收率46％)熔點(diǎn)(草酸鹽)195-197℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.79-1.94(4H，m)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、2.92-2.90(4H，m)、3.11-3.19(2H，m)、3.32(2H，t，J＝8Hz)、3.48-3.56(2H，m)、3.59-3.69(1H，m)、3.83(2H，s)、6.41-6.43(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.22(4H，m)、7.30-7.34(2H，m)、8.42-8.44(2H，m)。FAB-Mass；416(MH+)。實(shí)施例180 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡啶基羰基)二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)甲基]二氫吲哚(0.895g)，按照《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.，2899(1993)方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.357g)。(收率40.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.81(4H，m)、2.18(2H，m)、2.60(2H，m)、2.80(2H，m)、3.01(2H，t，J＝8.4Hz)、3.11(2H，m)、3.47(2H，t，J＝8.4Hz)、3.51(1H，m)、6.97(2H，m)、7.02(1H，d，J＝0.6Hz)、7.09(1H，d，J＝7.2Hz)、7.17(3H，m)、7.45(1H，ddd，J＝1.4，5.0，7.6Hz)、7.87(1H，ddd，J＝1.8，7.6，7.6Hz)、7.93(1H，ddd，J＝0.8，1.4，7.6Hz)、8.71(1H，ddd，J＝0.8，1.8，5.0Hz)。實(shí)施例181 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)乙基]二氫吲哚的合成
1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡啶基羰基)二氫吲哚(0.074g)用四氫呋喃(1.0ml)溶解，-78℃下，向溶液中加入3.0M溴化甲基鎂/二乙醚溶液，攪拌1小時(shí)。加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯-甲醇)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.029g)。(收率37.8％)向其中加入草酸(6mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的黃色無定形物。
熔點(diǎn)(草酸鹽)98-108℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84(4H，m)、2.80(2H，t，J＝8.4Hz)、2.99(2H，m)、3.11(2H，m)、3.24(2H，m)、3.28(2H，t，J＝8.4Hz)、3.59(2H，m)、3.70(1H，m)、6.61(1H，d，J＝7.4Hz)、6.69(1H，s)、6.88(1H，d，J＝7.4Hz)、7.19(3H，m)、7.36(2H，m)、7.58(1H，m)、7.71(1H，m)、8.46(1H，m)。ESI-Mass；446.3(MH+)。實(shí)施例182-1 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)-2-三甲基甲硅烷基乙基]二氫吲哚的合成
(上式中，TMS表示三甲基甲硅烷基。)由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)乙基]二氫吲哚(0.357g)，按照《合成》Synthesis，384(1984)方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.250g)。(收率58.3％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)-0.75(9H，s)、1.75(4H，m)、2.13(2H，m)、2.58(2H，m)、2.78(2H，m)、2.87(3H，t，J＝8.4Hz)、3.09(2H，m)、3.36(2H，t，J＝8.4Hz)、3.43(1H，m)、5.99(2H，s)、6.64(1H，d，J＝1.2Hz)、6.76(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)、6.94(1H，d，J＝7.6Hz)、6.97(2H，m)、7.11(1H，ddd，J＝0.8，4.8，7.6Hz)、7.15(2H，m)、7.39(1H，ddd，J＝0.8，0.8，8.0Hz)、7.59(1H，ddd，J＝1.6，7.6，8.0Hz)、8.45(1H，ddd，J＝0.8，1.6，4.8Hz)。實(shí)施例182-2 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-吡啶基)乙烯基]二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)-2-三甲基甲硅烷基乙基]二氫吲哚(0.250g)，按照《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》J.Am.Chem.Soc.，1464(1975)方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.138g)。(收率66.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.80(4H，m)、2.07(2H，m)、2.56(2H，m)、2.77(2H，m)、2.97(2H，t，J＝8.4Hz)、3.08(2H，br-d)、3.36(1H，m)、3.43(2H，t，J＝8.4Hz)、5.40(1H，d，J＝1.8Hz)、5.98(1H，d，J＝1.8Hz)、6.37(1H，d，J＝1.2Hz)、6.57(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)、6.96(2H，m)、7.03(1H，d，J＝7.6Hz)、7.14(2H，m)、7.20(1H，ddd，0.6，5.0，7.6Hz)、7.27(1H，ddd，0.4，0.6，7.2Hz)、7.60(1H，ddd，2.0，7.2，7.6Hz)、8.64(1H，ddd，0.4，2.0，5.0Hz)。實(shí)施例182-3 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-吡啶基)乙基]二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-吡啶基)乙烯基]二氫吲哚(0.138g)，按照制造例59-2方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.110g)。(收率79.3％)向其中加入草酸(23mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物無定形物狀草酸鹽。
熔點(diǎn)(草酸鹽)95-102℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.58(3H，d，J＝7.2Hz)、1.83(4H，m)、2.81(2H，t，J＝8.0Hz)、2.96(2H，m)、3.16(2H，m)、3.29(2H，t，J＝8.0Hz)、3.53(2H，m)、3.67(1H，m)、4.14(1H，q，J＝7.2Hz)、6.48(2H，m)、6.91(1H，d，J＝7.6Hz)、7.18(4H，m)、7.33(2H，m)、7.66(1H，ddd，J＝1.6，7.6，7.6Hz)、8.48(1H，m)。ESI-Mass；430.3(MH+)。實(shí)施例183 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-吡啶基羰基)二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基]二氫吲哚(0.121g)，按照《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.，2899(1993)方法，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.009g)。(收率7.5％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.84(4H，m)、2.17(2H，m)、2.61(2H，m)、2.80(2H，m)、3.04(2H，t，J＝8.4Hz)、3.14(2H，m)、3.49(1H，m)、3.51(2H，t，J＝8.4Hz)、6.87(1H，
t，J＝1.6Hz)、6.93(1H，dd，J＝1.6，7.2Hz)、6.98(2H，m)、7.10(1H，d，J＝7.2Hz)、7.16(2H，m)、7.43(1H，ddd，J＝0.8，4.8，7.2Hz)、8.10(1H，ddd，J＝1.6，2.0，7.2Hz)、8.78(1H，dd，J＝0.8，4.8Hz)、8.97(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)。ESI-Mass；430.2(MH+)。
向其中加入草酸(2mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。
熔點(diǎn)(草酸鹽)115℃實(shí)施例184 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]二氫吲哚的合成
由2-甲氧基吡啶(0.3ml)、1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.5g)，按照《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.，1367(1988)方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.493g)。(收率75.2％)向其中加入草酸成鹽，得到標(biāo)題化合物無定形物狀草酸鹽。
熔點(diǎn)(草酸鹽)101℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82(4H，m)、2.81(2H，t，J＝8.4Hz)、2.96(4H，m)、3.14(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)、3.53(2H，m)、3.67(1H，m)、3.84(3H，s)、5.75(1H，s)、6.49(1H，dd，J＝0.8，7.4Hz)、6.55(1H，d，J＝0.8Hz)、6.91(1H，d，J＝7.4Hz)、6.98(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)、7.16(2H，m)、7.33(2H，m)、
7.79(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)、8.02(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)。ESI-Mass；462.3(MH+)。實(shí)施例185 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]二氫吲哚(0.418g)，按照實(shí)施例175方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.040g)。(收率9.9％)向其中加入草酸(8mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物無定形物狀草酸鹽。
熔點(diǎn)(草酸鹽)182℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.85(4H，m)、2.83(2H，t，J＝8.4Hz)、2.96(4H，m)、3.17(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)、3.54(2H，m)、3.65(1H，m)、3.75(2H，s)、3.87(3H，s)、6.39(1H，d，J＝7.6Hz)、6.41(1H，s)、6.90(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)、6.92(1H，d，J＝7.6Hz)、7.18(2H，m)、7.33(2H，m)、7.39(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)、8.01(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)。ESI-Mass；446.3(MH+)。實(shí)施例186 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-6-基)甲基]二氫吲哚的合成
由根據(jù)《四面體》Tetrahedron，1373(1985)合成的6-溴-2-甲氧基吡啶(0.32g)、1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基二氫吲哚(0.4g)，加入四甲基乙二胺(0.26ml)，用二乙醚作為溶劑，按照實(shí)施例93方法，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶(0.401g)。(收率76.5％)向其中加入草酸成鹽，得到標(biāo)題化合物無定形物狀草酸鹽。
熔點(diǎn)(草酸鹽)95℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84(2H，m)、2.16(2H，m)、2.82(2H，t，J＝8.4Hz)、2.99(4H，m)、3.16(2H，t)、3.30(2H，t，J＝8.4Hz)、3.54(2H，m)、3.68(1H，m)、3.81(3H，s)、5.48(1H，s)、6.52(3H，m)、6.92(1H，d，J＝7.9Hz)、7.09(1H，d，J＝7.1Hz)、7.16(3H，m)、7.34(2H，m)、7.65(1H，d，J＝7.6Hz)。FAB-Mass；462(MH+)。實(shí)施例187 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-甲氧基吡啶-6-基)甲基]二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-6-基)甲基]二氫吲哚(0.363g)，按照實(shí)施例175方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.127g)。(收率39.2％)向其中加入草酸(26mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物無定形物狀草酸鹽。
熔點(diǎn)(草酸鹽)139℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83(4H，m)、2.84(2H，t，J＝8.4Hz)、2.87(2H，m)、2.93(2H，m)、3.06(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)、3.45(2H，m)、3.64(1H，m)、3.83(3H，s)、3.85(2H，s)、6.47(2H，m)、6.60(1H，d，J＝8.2Hz)、6.75(1H，d，J＝7.3Hz)、6.93(1H，d，J＝8.0Hz)、7.16(2H，m)、7.32(2H.m)、7.57(1H，dd，J＝7.3，8.2Hz)。FAB-Mass；446(MH+)。實(shí)施例188 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚的合成
由根據(jù)《四面體》Tetrahedron，1373(1985)合成的5-溴-2-甲氧基吡啶(0.32g)、1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.4g)，用二乙醚作為溶劑，按照實(shí)施例93方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.461g)。(收率88.0％)游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.79(4H，m)，2.13(2H，m)、2.48(1H，br-d)、2.60(2H，m)、2.80(2H，m)、
2.92(2H，t，J＝8.4Hz)、3.11(2H，br-d)、3.38(1H，m)、3.41(2H，t，J＝8.4Hz)、3.91(1H，ddd，J＝0.4，0.4，2.8Hz)、5.72(1H，d，J＝2.4Hz)、6.42(1H，d，J＝0.8Hz)、6.55(1H，dd，J＝0.8Hz)、6.68(1H，dd，J＝0.4，8.8Hz)、6.97(3H，m)、7.15(2H，m)、7.56(1H，ddd，J＝0.4，2.4，8.8Hz)、8.17(1H，ddd，J＝0.4，0.4，2.4Hz)。ESI-Mass；462.2(MH+)。
向其中加入草酸或鹽酸成鹽，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽、吸濕性無定形物狀鹽酸鹽。
草酸鹽熔點(diǎn)(草酸鹽)108℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.76(4H，m)、2.63(4H，m)、2.86(2H，t，J＝8.2Hz)、3.89(4H，m)、3.31(2H，t，J＝8.2Hz)、3.33(2H，m)、3.55(1H，m)、3.80(3H，s)、5.58(1H，s)、6.54(1H，s)、6.72(1H，d，J＝8.6Hz)、6.92(1H，d，J＝7.6Hz)、7.14(2H，t，J＝8.2Hz)、7.30(2H，dd，J＝5.6，8.2Hz)、7.57(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)、8.13(1H，d，J＝2.2Hz)。草酸鹽FAB-Mass462(MH+)鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.86(2H，m)、2.10(2H，m)、2.86(2H，t，J＝8.4Hz)、3.11(4H，m)、3.24(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8.4Hz)、3.64(2H，m)、3.75(1H，m)、3.82(3H，s)、5.61(1H，s)、6.55(1H，s)、6.58(1H，d，J＝7.6Hz)、6.67(1H，br-s)、6.78(1H，d，J＝8.4Hz)、6.97(1H，d，J＝7.6Hz)、7.19(2H，m)、7.34(2H，m)、7.63(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)、8.16(1H，d，J＝2.4Hz)。FAB-Mass；462(MH+)。實(shí)施例189 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚(0.335g)，按照實(shí)施例175方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.046g)。(收率14.2％)向其中加入草酸(10mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。
熔點(diǎn)(草酸鹽)166℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.57(4H，m)、1.85(2H，m)、2.30(2H，m)、2.80(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8.4Hz)、3.21(2H，m)、3.42(2H，t，J＝8.4Hz)、3.46(1H，m)、4.0(3H，s)、4.8(1H，d，J＝4.2Hz)、5.59(1H，d，J＝4.2Hz)、6.45(1H，d，J＝1.1Hz)、6.60(1H，d，J＝7.3Hz)、6.62(1H，d，J＝8.2Hz)、6.71(1H，d，J＝7.3Hz)、6.99(2H、m)、7.00(1H，d，J＝7.3Hz)、7.18(2H，m)、7.50(1H，dd，J＝7.3，8.2Hz)。FAB-Mass；446(MH+)。實(shí)施例190 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶酮-5-基)甲基]二氫吲哚的合成
生成后約1個(gè)月的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚鹽酸鹽(0.101g)于室溫放置2個(gè)月，用乙酸乙酯溶解，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到標(biāo)題化合物淡黃色結(jié)晶(0.033g)。
熔點(diǎn)(游離體)202℃游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.82(4H，m)、2.31(2H，m)、2.68(2H，m)、2.86(2H，m)、2.92(2H，t，J＝8.4Hz)、3.19(2H，m)、3.38(1H，m)、3.42(2H，t，J＝8.4Hz)、5.53(1H，s)、6.38(1H，br-s)、6.47(1H，d，J＝932Hz)、6.54(1H，dd，J＝0.8，7.2Hz)、6.95-7.01(3H，m)、7.14-7.17(2H，m)、7.32(1H，d，J＝2.4Hz)、7.44(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)。FAB-Mass；448(MH+)。實(shí)施例191-1 5-溴-2-二甲氨基吡啶的合成
2-二甲氨基吡啶(1.0ml)用氯仿(60ml)溶解，加入溴化三丁基銨(3.88g)，攪拌7分鐘。反應(yīng)液用硫代硫酸鈉水溶液、水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯-甲醇)精制，得到標(biāo)題化合物黃色結(jié)晶(1.097g)。(收率72.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.05(6H，s)、6.40(1H，dd，J＝0.8，8.8Hz)、7.48(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)、8.16(1H，dd，J＝0.8，2.8Hz)。實(shí)施例191-2 2-二甲氨基-5-甲酰基吡啶的合成
用5-溴-2-二甲氨基吡啶(5.0g)、N，N-二甲基甲酰胺(6.1ml)，加入四甲基乙二胺(8.0ml)，以二乙醚作為溶劑，按照實(shí)施例93方法得到標(biāo)題化合物淡黃色結(jié)晶(3.273g)。(收率89.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.21(6H，s)、6.56(1H，dd，J＝0.4，9.2Hz)、7.91(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)、8.55(1H，dd，J＝0.4，2.4Hz)、9.77(1H，s)。實(shí)施例191-3 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-二甲氨基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚的合成
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(0.5g)2-二甲氨基-5-甲?；拎?0.345g)，按照實(shí)施例130方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.376g)。(收率65.3％)向其中加入鹽酸成鹽，得到標(biāo)題化合物的無定形物狀鹽酸鹽。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)185-196℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.86(2H，m)、2.08-2.18(2H，m)、2.86(2H，t，J＝8.4Hz)、3.07-3.15(4H，m)、3.21(6H，s)、3.71(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8.4Hz)、3.64(2H，
br-d)、3.73(1H，m)、5.63(1H，s)、6.56(1H，d，J＝7.4Hz)、6.69(1H，s)、6.98(1H，t，J＝7.4Hz)、7.18(3H，m)、7.34(2H，m)、7.85(1H，dd，J＝2.0，9.6Hz)、7.90(1H，d，J＝2.0Hz)。ESI-Mass；475.2(MH+)。實(shí)施例192-1 5-溴-2-氯吡啶的合成
用5-溴-2-甲氧基吡啶(1.88g)，按照《合成通訊》Synth.Commun.，2971(1990)方法，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.046g)。(收率14.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.24(1H，dd，J＝0.4，8.1Hz)、7.77(1H，dd，J＝2.4，8.1Hz)、8.47(1H，dd，J＝0.4，2.4Hz)。實(shí)施例192-2 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-氯吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚的合成
由5-溴-2-氯吡啶(0.151g)、1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基二氫吲哚(0.2g)，按照實(shí)施例93方法，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.130g)。(收率49.7％)向其中加入鹽酸成鹽，得到標(biāo)題化合物的無定形物狀鹽酸鹽。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)136℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84(2H，m)、2.12(2H，m)、2.84(2H，t，J＝8.4Hz)、3.04-3.17(4H，m)、3.16(2H，t，J＝8.4Hz)、3.65(2H，br-d)、3.74(1H，m)、5.68(1H，s)、6.58(1H，d，J＝7.6Hz)、6.64(1H，s)、6.97(1H，d，J＝7.6Hz)、7.19(2H，m)、7.34(2H，m)、7.43(1H，d，J＝8.4Hz)、7.76(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)、8.42(1H，d，J＝2.4Hz)。ESI-Mass；466.1(MH+)。實(shí)施例193 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-噻唑基-5-基)-1-羥甲基]二氫吲哚的合成
噻唑(0.12ml)用四氫呋喃(5ml)溶解，氮?dú)夥障?，?78℃滴加1.66M正丁基鋰/正己烷溶液(1.0ml)，攪拌10分鐘。向其中加入1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基二氫吲哚(0.5g)用四氫呋喃(7ml)溶解所得的溶液，-78℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，然后加入乙酸乙酯(200ml)，分出有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯/甲醇)精制，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.134g)。(收率32.6％)取40mg，向其中加入草酸(3mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無色無定形物。
熔點(diǎn)(草酸鹽)118℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.78(4H，m)、2.84(2H，t，J＝8.6Hz)、2.89(4H，m)、2.95(2H，m)、3.32(2H，t，J＝8.6Hz)、3.37(2H，m)、3.58(1H，m)、4.81(1H，s)、5.56(1H，s)、6.00(1H，d，J＝7.2Hz)、6.95(1H，d，J＝7.2Hz)、7.15(2H，m)、7.31(2H，m)、7.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.66(1H，d，J＝3.0Hz)。ESI-Mass；438.2(MH+)。實(shí)施例194 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噻唑羰基)二氫吲哚
由1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-噻唑基)-1-羥甲基]二氫吲哚(0.1g)，按照《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.2480(1978)的方法得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.022g)。(收率22.1％)向其中加入草酸(5mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無色無定形物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)132℃游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.51(4H，m)、1.82(2H，m)、2.62(2H，m)、2.80(2H，m)、2.97(2H，t，J＝8.4Hz)、3.14(2H，m)、3.43(2H，t，J＝8.4Hz)、3.49(1H，m)、6.20(2H，m)、7.11(3H，m)、7.17(1H，br-s)、7.61(1H，d，J＝3.2Hz)、7.89(1H，d，J＝7.6Hz)、7.99(1H，d，J＝3.2Hz)。FAB-Mass；436(MH+)。實(shí)施例195 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(4-噻唑基)-1-羥甲基]二氫吲哚的合成
由按照《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.2480(1978)的方法合成的4-溴-2-三甲基甲硅烷基噻唑(0.2g)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.2g)，如實(shí)施例193，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.039g)。(收率15.7％)向其中加入草酸(4mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無定形物。
熔點(diǎn)(草酸鹽)115℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.78(4H，m)、2.74(2H，m)、2.8 3(2H，t，J＝8.4Hz)、2.89(2H，m)、2.97(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8.4Hz)、3.38(2H，m)、3.57(1H，m)、5.72(1H，s)、6.55(2H，m)、6.92(1H，d，J＝7.2Hz)、7.15(2H，m)、7.31(2H，m)、7.44(1H，dd，J＝0.4，2.0Hz)、8.96(1H，d，J＝2.0Hz)。FAR-Mass；438(MH+)。實(shí)施例196 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(5-噻唑基)-
由2-三甲基甲硅烷基噻唑(0.134g)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.2g)，按實(shí)施例193，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.145g)。(收率58.4％)向其中加入草酸(15mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無定形物。
熔點(diǎn)(草酸鹽)112℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80(4H，m)、2.86(2H，t，J＝8.4Hz)、2.91(4H，m)、3.04(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8.4Hz)、3.46(2H，m)、3.62(1H，m)、5.90(1H，s)、6.58(2H，m)、6.97(1H，d，J＝7.2Hz)、7.16(2H，m)、7.31(2H，m)、7.66(1H，s)、8.93(1H，s)。FAB-Mass；438(MH+)。實(shí)施例197 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(嘧啶-2-基)甲基]二氫吲哚的合成
由按照《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》J.Am.Chem.Soc.1481(1978)合成的2-三甲基甲錫烷基吡啶(0.2g)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.21g)，按《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.275(1994)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.038g)。(收率16.2％)向其中加入草酸(8mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的無定形物。
熔點(diǎn)(草酸鹽)123℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84(4H，m)、2.82(2H，t，J＝8.2Hz)、2.98(2H，m)、3.04(2H，m)、3.19(2H，m)、3.29(2H，t，J＝8.2Hz)、3.58(2H，m)、3.68(1H，m)、5.65(1H，s)、6.60(1H，d，J＝7.2Hz)、6.65(1H，s)、6.91(1H，d，J＝7.2Hz)、7.18(2H，m)、7.33(2H，m)、7.36(1H，t，J＝4.8Hz)、8.76(2H，d，J＝4.8Hz)。ESI-Mass；433.3(MH+)。實(shí)施例198 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(嘧啶-5-基)甲基]二氫吲哚的合成
由5-溴吡啶(1.27g)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基二氫吲哚(0.21g)，按《合成通訊》Synth.Commun.253(1994)，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.624g)。(收率36.1％)取0.156g，向其中加入草酸(32mg)成鹽，得到標(biāo)題化合物草酸鹽的吸濕性無定形物。草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.78-1.92(4H，m)、2.84(2H，t，J＝8.4Hz)、2.95(4H，m)、3.13(2H，m)、3.23(2H，t，J＝8.2Hz)、3.51(2H，m)、3.68(1H，m)、5.71(1H，s)、6.59(1H，d，J＝7.0Hz)、6.60(1H，s)、6.97(1H，d，J＝7.0Hz)、7.17(2H，m)、
7.33(2H，m)、8.75(2H，s)、9.04(1H，s)。FAB-Mass；433(MH+)。實(shí)施例199 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡咯基)甲基]二氫吲哚的合成
用1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(0.2g)、2-吡咯甲醛(0.44ml)，按照實(shí)施例193，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.044g)。(收率21.0％)游離物1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.80(4H，m)、2.14(2H，m)、2.60(2H，m)、2.81(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8.4Hz)、3.12(2H，br-d)、3.38(1H，m)、3.42(2H，t，J＝8.4Hz)、5.79(1H，s)、6.03(1H，m)、6.13(1H，m)、6.50(1H，d，J＝1.2Hz)、6.62(1H，dd，J＝1.2，7.2Hz)、6.71(1H，m)、6.97(2H，m)、7.02(1H，d，J＝7.2Hz)、7.15(2H，m)、8.33(1H，m)。Fab-Mass；420(MH+)。實(shí)施例200 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N，N-二甲基
和實(shí)施例170一樣，從1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚(500mg)、甲醛(290mg)和甲酸(180mg)得到淡褐吸濕性、無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(60mg)。(收率9.3％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.94-2.03(2H，m)、2.04-2.17(2H，m)、2.66(3H，s)、2.67(3H，s)、2.92(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.12(4H，m)、3.26-3.35(2H，m)、3.39(2H，t，J＝8Hz)、3.58-3.70(3H，m)、4.12(2H，s)、6.65(1H，d，J＝8Hz)、6.93(1H，s)、7.08(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)、10.52(1H，br-s)、10.62(1H，br-s)。FAB-Mass；382(MH+)。實(shí)施例201-1 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴吲哚的合成
將1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(0.1g)溶于氯仿(27ml)，加入二氧化錳(2.75g)，加熱回流4小時(shí)。濾去二氧化錳，將濾液減壓蒸餾，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.480g)。(收率96.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.09(4H，m)、2.25(2H，m)、2.50(2H，m)、2.82(2H，m)、3.17(2H，br-d)、4.17(1H，m)、6.49(1H，d，J＝2.8Hz)、6.99(2H，m)、7.18(2H，m)、7.20
(1H，d，J＝8.4Hz)、7.21(1H，d，J＝2.8Hz)、7.48(1H，d，J＝8.4Hz)、7.53(1H，br-s)。實(shí)施例201-2 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)吲哚的合成
將1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴吲哚(0.1g)、4-氟苯基硼酸(0.067g)、四三苯基膦合鈀(0.014g)、碳酸鈉(0.12g)溶于甲苯(5ml)、水(1.2ml)，在90℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液過濾，往濾液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，分取有機(jī)層，用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.075g)。(收率71.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.19(4H，m)、2.42(2H，m)、2.75(2H，m)、2.89(2H，m)、3.27(2H，m)、4.33(1H，m)、6.51(1H，d，J＝2.4Hz)、6.98(2H，m)、7.14(6H，m)、7.30(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)、7.44(1H，s)、7.59(2H，m)、7.67(1H，d，J＝8.0Hz)。實(shí)施例201-3 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)二氫吲哚的合成
用1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)吲哚(0.075g)，按制造例56-2方法得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.020g)。(收率26.6％)往其中加入草酸成鹽，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。
熔點(diǎn)(草酸鹽)130-145℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.93(2H，m)、2.08(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8.2Hz)、3.10(4H，m)、3.25(2H，m)、3.39(2H，t，J＝8.2Hz)、3.64(2H，m)、3.89(1H，m)、6.77(1H，s)、6.82(1H，d，J＝7.4Hz)、7.00(1H，d，J＝7.4Hz)、7.19(2H，m)、7.25(2H，m)、7.34(2H，m)、7.65(2H，m)。FAB-Mass；417(MH+)。實(shí)施例202 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡咯烷酮-1-基)甲基二氫吲哚的合成
往2-吡咯烷酮(85mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入60％氫化鈉(40mg)，在50℃下攪拌2小時(shí)后，添加1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(200mg)，再攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/乙醇)精制后，按常法制成鹽酸鹽，得到紫色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(170mg)。(收率69％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)140-142℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.92(4H，m)、1.94-2.08(2H，m)、2.25(2H，t，J＝8Hz)、2.81-2.87(2H，m)、3.00-3.35(10H，m)、3.57-3.74(3H，m)、4.22(2H，s)、6.35(1H，s)、6.40(1H，d，J＝8Hz)、6.96(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.19(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)。FAB-Mass；422(MH+)。實(shí)施例203 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-哌啶酮-1-基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，從2-哌啶酮(64mg)、60％氫化鈉(26mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(200mg)出發(fā)得到暗紅色吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(130mg)。(收率51％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.60-1.73(4H，m)、1.82-1.89(2H，m)、2.02-2.15(2H，m)、2.26-2.32(2H，m)、2.87(2H，t，J＝8Hz)、3.04-3.16(6H，m)、3.21-3.28(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.70(2H，m)、4.40(2H，s)、6.41(1H，s)、6.45(1H，d，J＝8Hz)、6.98(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)。FAB-Mass；436(MH+)。實(shí)施例204 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(琥珀酰亞氨-1-基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，從琥珀酰亞胺(64mg)、60％氫化鈉(26mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(200mg)得到暗紫色吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(140mg)。(收率55％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84-2.05(4H，m)、2.67(4H，s)、2.85(2H，t，J＝8Hz)、3.02-3.20(4H，m)、3.24-3.35(4H，m)、3.60-3.75(3H，m)、4.43(2H，s)、6.41-6.44(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.17-7.22(2H，m)、7.32-7.37(2H，m)。FAB-Mass；436(MH+)。實(shí)施例205 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(戊二酰亞氨-1-基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，從戊二酰亞胺(73mg)、60％氫化鈉(26mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(200mg)得到淡褐色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽(240mg)。(收率82％)熔點(diǎn)(草酸鹽)109-111℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)
1.80-1.91(6H，m)、2.65(4H，t，J＝6Hz)、2.83(2H，t，J＝8Hz)、2.92-3.04(4H，m)、3.12-3.22(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8Hz)、3.49-3.71(3H，m)、4.72(2H，s)、6.35-6.37(2H，m)、6.91(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.31-7.35(2H，m)。FAB-Mass；450(MH+)。實(shí)施例206 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-咪唑烷酮基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，從2-咪唑烷酮(60mg)、60％氫化鈉(28mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(260mg)得到白色棱晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽(120mg)。(收率33％)熔點(diǎn)(草酸鹽)184-186℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-1.89(4H，m)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、2.90-2.99(4H，m)、3.08-3.24(6H，m)、3.33(2H，t，J＝8Hz)、3.47-3.55(2H，m)、3.60-3.68(1H，m)、4.10(2H，s)、6.34-6.37(2H，m)、6.43(1H，d，J＝8Hz)、6.97(1H，d，J＝8Hz)、7.15-7.19(2H，m)、7.31-7.34(2H，m)。FAB-Mass；423(MH+)。實(shí)施例207 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-咪唑烷二酮-3-基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，從乙內(nèi)酰脲(130mg)、60％氫化鈉(54mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(400mg)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物(230mg)。(收率49％)熔點(diǎn)191-193℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.68-1.84(4H，m)、2.11-2.21(2H，m)、2.56-2.63(2H，m)、2.76-2.83(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.06-3.15(2H，m)、3.39(2H，t，J＝8Hz)、3.35-3.46(1H，m)、3.92(2H，s)、4.57(2H，s)、5.90(1H，s)、6.47(1H，s)、6.65(1H，d，J＝8Hz)、6.94-7.00(3H，m)、7.13-7.19(2H，m)。FAB-Mass；436(MH+)。實(shí)施例208 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噁唑
和實(shí)施例202一樣，從2-噁唑烷酮(120mg)、60％氫化鈉(54mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(400mg)得到淡紅色吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(450mg)。(收率92％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82-1.90(2H，m)、2.05-2.18(2H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.15(4H，m)、3.19-3.28(2H，m)、3.31-3.80(7H，m)、4.21-4.29(4H，
m)、6.44-6.50(2H，m)、7.01(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)。FAB-Mass；424(MH+)。實(shí)施例209 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-噻唑烷二酮-3-基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，從2，4-噻唑烷二酮(110mg)、60％氫化鈉(40mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(300mg)得到紅色吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(120mg)。(收率30％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-2.06(4H，m)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、3.10-3.19(4H，m)、3.24-3.35(4H，m)、3.60-3.76(3H，m)、4.27(2H，s)、4.56(2H，s)、6.43-6.45(2H，m)、6.97(1H，d，J＝8Hz)、7.17-7.22(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)。FAB-Mass；454(MH+)。實(shí)施例210 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(吡咯-1-基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，由吡咯(50mg)、60％氫化鈉(30mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(250mg)得到褐色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(240mg)。(收率82％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)162℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-1.87(2H，m)、2.06-2.19(2H，m)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、2.99-3.12(4H，m)、3.18-3.25(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8Hz)、3.56-3.70(3H，m)、4.92(2H，s)、5.94-5.96(2H，m)、6.41(1H，d，J＝8Hz)、6.52(1H，s)，6.75-6.77(2H，m)、6.95(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.19(2H，m)、7.29-7.34(2H，m)、11.06(1H，br-s)。FAB-Mass；405(MH+)。實(shí)施例211 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(咪唑-1-基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，從咪唑(50mg)、60％氫化鈉(30mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(250mg)得到紅色吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(260mg)。(收率88％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、2.15-2.28(2H，m)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、2.99-3.14(4H，m)、3.21-3.29(2H，m)、3.36(2H，t，J＝8Hz)、3.58-3.68(3H，m)、5.25(2H，s)、6.59(1H，d，J＝8Hz)、6.81(1H，s)、7.01(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.19(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)、7.66(1H，s)、7.82(1H，s)、11.07(1H，br-s)。FAB-Mass；405(MH+)。實(shí)施例212 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-1-基)甲基二氫吲哚和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-2-基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，從1，2，3-三唑(51mg)、60％氫化鈉(30mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(250mg)，分別得到高極性的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-1-基)甲基二氫吲哚鹽酸鹽(180mg)暗紅色吸濕性無定形物(收率61％)，低極性的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-2-基)甲基二氫吲哚的鹽酸鹽(40mg)淡紅色吸濕性無定形物(收率14％)。(1)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-1-基)甲基二氫吲哚(高極性)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-1.88(2H，m)、2.05-2.18(2H，m)、2.87(2H，t，J＝8Hz)、3.02-3.14(4H，m)、3.21-3.30(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.75(3H，m)、5.46(2H，s)、6.51(1H，d，J＝8Hz)、6.57(1H，s)、7.00(1H，d，J＝
8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.32-7.40(2H，m)、7.73(1H，s)、8.17(1H，s)、10.88(1H，br-s)。FAB-Mass；406(MH+)。(2)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-2-基)甲基二氫吲哚(低極性)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、1.94-2.10(2H，m)、2.86(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.18(4H，m)、3.22-3.30(2H，m)、3.33(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.75(3H，m)、5.49(2H，s)、6.45(1H，d，J＝8Hz)、6.48(1H，s)、6.98(1H，d，J＝8Hz)、7.17-7.22(2H，m)、7.32-7.36(2H，m)、7.78(2H，s)。FAB-Mass；406(MH+)。實(shí)施例213 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，4-三唑-2-基)甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例202一樣，從1，2，4-三唑(51mg)、60％氫化鈉(30mg)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(250mg)，得到褐色吸濕性無定形物標(biāo)題化合物鹽酸鹽(210mg)。(收率71％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、1.95-2.14(2H，m)、2.87(2H，t，J＝8Hz)、3.01-3.15(4H，m)、3.21-3.32(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.74(3H，m)、5.27(2H，s)、6.48(1H，d，J＝8Hz)、6.50-6.59(1H，m)、6.99(1H，d，J＝8Hz)、7.17-7.22(2H，m)、7.32-7.40(2H，m)、7.97-8.00(1H，m)、
8.64-8.72(1H，m)。FAB-Mass；406(MH+)。實(shí)施例214 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噻唑基)甲基二氫吲哚的合成
將1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-硫代氨基甲?；谆溥胚?150mg)、40％-氯乙醛(30mg)、碳酸鉀(79mg)和二甲氧基乙烷(32ml)的混合物攪拌過夜。反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮。往殘?jiān)屑尤肴宜狒?240mg)、吡啶(210mg)和二甲氧基乙烷(4ml)、攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液減壓濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋后，有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制后，按常法制成鹽酸鹽，得到褐色吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(40mg)。(收率23％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82-1.90(2H，m)、2.03-2.15(2H，m)、2.88(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.15(4H，m)、3.20-3.28(2H，m)、3.35(2H，t，J＝8Hz)、3.58-3.66(2H，m)、3.68-3.80(1H，m)、4.23(2H，s)、6.55(1H，d，J＝8Hz)、6.57(1H，s)、6.99(1H，d，J＝8Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.31-7.35(2H，m)、7.60(1H，s)、7.75(1H，s)、10.82(1H，br-s)。FAB-Mass；422(MH+)。實(shí)施例215 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚的合成
使用3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(0.2g)、1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(0.262g)，按照實(shí)施例16，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.343g)。(收率94.9％)往其中加入草酸(36mg)制成草酸鹽，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.101g)。熔點(diǎn)(草酸鹽)187℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80(4H，m)、2.63(1H，dd，J＝9.0，13.6Hz)、2.96(4H，m)、3.15(4H，m)、3.27(1H，t，J＝8.6Hz)、3.43(1H，m)、3.52(2H，m)、3.67(1H，m)、3.74(3H，s)、6.52(1H，d，J＝7.6Hz)、6.55(1H，t，J＝7.6Hz)、6.87(2H，d，J＝8.4Hz)、6.92(1H，d，J＝7.6Hz)、7.01(1H，t，J＝7.6Hz)、7.16(2H，d，J＝8.4Hz)、7.18(2H，d，J＝8.4Hz)、7.32(2H，dd，J＝6.0，8.4Hz)。ESI-Mass；445.3(MH+)。實(shí)施例216 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲基二氫吲哚的合成
使用3-甲基二氫吲哚(0.2g)、1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(0.50g)，按照實(shí)施例16，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.384g)。(收率70.7％)往其中加入鹽酸制成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.314g)。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)232℃鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.25(3H，d，J＝6.8Hz)、1.89(2H，m)、2.33(2H，m)、2.88(1H，t，J＝8.0Hz)、3.10(4H，m)、3.23(3H，m)、3.55(1H，t，J＝8.0Hz)、3.61(2H，m)、3.78(1H，m)、6.67(2H，m)、7.06(2H，m)、7.18(2H，t，J＝8.8Hz)、7.33(2H，m)。ESI-Mass；339.2(MH+)。實(shí)施例217 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-氨基二氫吲哚的合成
在室溫下往1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(0.5g)的乙腈(50ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.24g)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液過濾后減壓濃縮，加入5N-氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥后，以硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)進(jìn)行精制，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.19g)。(收率34％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69-1.83(4H，m)、2.03-2.11(2H，m)、2.51-2.60(2H，m)、2.75-2.82(2H，m)、2.83(2H，t，J＝8Hz)、3.08-3.15(2H，m)、3.20-3.32(1H，m)、3.38(2H，t，J＝8Hz)、3.85(2H，br-s)、5.89(1H，s)、6.89(1H，s)、6.92-7.00(2H，m)、7.11-7.21(2H，m)。實(shí)施例218 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-甲磺酰基氨基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例116一樣，從1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-氨基二氫吲哚(0.19g)和甲磺酰氯(0.058g)，得到淡紅色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽(160mg)。(收率58％)熔點(diǎn)(草酸鹽)193-196℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.73-1.83(4H，m)、2.81-3.00(6H，m)、2.91(3H，s)、3.09-3.15(2H，m)、3.37(2H，t，J＝8Hz)、3.42-3.56(2H，m)、3.58-3.65(1H，m)、6.49(1H，s)、7.10(1H，s)、7.12-7.20(2H，m)、7.23-7.31(2H，m)。FAB-Mass；452(MH+)。實(shí)施例219 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-甲氧基二氫吲哚的合成
在室溫下，往1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(0.39g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入N-氯琥珀酸亞胺(0.15g)，攪拌20分鐘。往反應(yīng)液中加入5N-氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/乙醇)進(jìn)行精制后，按常法制成鹽酸鹽，得到淡紅色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.10g)。(收率21％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)135-138℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-2.08(4H，m)、2.82(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.12(4H，m)、3.21-3.29(2H，m)、3.34(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.67(2H，m)、3.72-3.84(1H，m)、3.79(3H，s)、6.34(1H，s)、6.99(1H，s)、7.15-7.20(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)。FAB-Mass；399(MH+)。實(shí)施例220 1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2或?qū)嵤├?10一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-硝基二氫吲哚(3.5g)，得到淡黃色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.4g)。(收率40％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69-1.88(4H，m)、2.09-2.15(2H，m)、2.52-2.60(2H，m)、2.78-
2.89(2H，m)、3.07-3.11(2H，m)、3.14-3.21(1H，m)、3.22(2H，t，J＝8Hz)、3.50(2H，br-s)、5.81(1H，s)、5.98(1H，d，J＝8Hz)、6.72-6.83(3H，m)、7.10-7.20(1H，m)。實(shí)施例221 1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰基氨基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例116一樣，從1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(0.4g)和甲磺酰氯(0.51g)，得到淡黃色吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(240mg)。(收率45％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.89(2H，m)、1.99-2.10(2H，m)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、2.89(3H，s)、3.05-3.27(6H，m)、3.33(2H，t，J＝8Hz)、3.35-3.43(1H，m)、3.59-3.68(2H，m)、6.38-6.41(2H，m)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.06-7.11(1H，m)、7.22-7.28(1H，m)、7.39-7.45(1H，m)、9.34(1H，br-s)、10.76(1H，br-s)。FAB-Mass；436(MH+)。實(shí)施例222 1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例133一樣，從1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(0.6g)和醋酐(5ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(640mg)。(收率87％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.98(4H，m)、1.99(3H，s)、2.81(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.13(4H，m)、3.22-3.33(4H，m)、3.55-3.69(3H，m)、6.58(1H，d，J＝8Hz)、6.90(1H，d，J＝8Hz)、6.95(1H，s)、7.07-7.12(1H，m)、7.24-7.30(1H，m)、7.39-7.45(1H，m)、9.69(1H，br-s)。FAB-Mass；400(MH+)。實(shí)施例223 1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-溴二氫吲哚(3.0g)和2，4-二氟苯乙基溴(3.1g)，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.7g)。(收率60％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70-1.85(4H，m)、2.10-2.21(2H，m)、2.51-2.63(2H，m)、2.79-2.89(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.08-3.17(2H，m)、3.28-3.37(1H，m)、3.41(2H，t，J＝8Hz)、6.48(1H，s)、6.69(1H，d，J＝8Hz)、6.72-6.84(2H，m)、6.90(1H，d，J＝8Hz)、7.11-7.20(1H，m)。實(shí)施例224 1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例130～133一樣，從1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(3.5g)，得到灰色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.26g)。(收率7.3％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)179℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80(3H，s)、1.85-2.05(4H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.28(4H，m)、3.21-3.39(4H，m)、3.64-3.78(3H，m)、4.30(2H，s)、6.51-6.60(2H，m)、6.98-7.08(2H，m)、7.11-7.19(1H，m)、7.32-7.40(1H，m)、8.25(1H，br-s)。FAB-Mass；414(MH+)。實(shí)施例225 1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；谆溥胚岬暮铣?
和實(shí)施例136、142、145、147一樣，從1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(1.8g)，得到淡綠色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.12g)。(收率6.6％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)241-243℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.85-2.05(4H，m)、2.89(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.18(4H，m)、3.21-3.43(4H，m)、3.49(2H，s)、3.64-3.77(3H，m)、6.52-6.59(2H，m)、6.98-7.10(4H，m)、7.29-7.35(1H，m)、7.59(1H，br-s)。FAB-Mass；400(MH+)。實(shí)施例226 1-{1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(250mg)和3-(4-氟苯基)丙基溴(240mg)得到淡黃色棱晶的標(biāo)題化合物(220mg)。(收率58％)熔點(diǎn)128-130℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.73-1.99(6H，m)、2.00(3H，s)、2.02-2.20(2H，m)、2.39-2.67(4H，m)、2.92(2H，t，J＝8Hz)、3.02-3.20(2H，m)、3.34-3.44(1H，m)、3.41(2H，t，J＝8Hz)、4.32(2H，d，J＝6Hz)、5.71(1H，br-s)、6.33(1H，s)、6.45(1H，d，J＝8Hz)、6.94-7.00(3H，m)、7.12-7.16(2H，m)。FAB-Mass；410(MH+)。實(shí)施例227 1-{1-[4-(4-氟苯基)丁基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(250mg)和4-(4-氟苯基)丁基溴(250mg)得到白色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(280mg)。(收率70％)熔點(diǎn)119-121℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.50-1.68(4H，m)、1.70-1.84(4H，m)、1.99-2.12(2H，m)、2.00(3H，s)、2.34-2.45(2H，m)、2.57-2.64(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.10(2H，m)、3.32-3.44(1H，m)、3.40(2H，t，J＝8Hz)、4.32(2H，d，J＝6Hz)、5.70(1H，br-s)、6.31(1H，s)、6.59(1H，d，J＝8Hz)、6.93-7.00(3H，m)、7.10-7.14(2H，m)。FAB-Mass；424(MH+)。實(shí)施例228 1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚(320mg)和4-甲氧基苯乙基溴(360mg)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽(220mg)。(收率34％)熔點(diǎn)(草酸鹽)165-167℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.74-1.88(4H，m)、2.79(2H，t，J＝8Hz)、2.84-2.90(4H，m)、3.03-3.12(2H，m)、3.30(2H，t，J＝8Hz)、3.47-3.69(3H，m)、3.67(3H，s)、3.71(3H，s)、6.07-6.15(2H，m)、6.84-6.93(3H，m)、7.16-7.21(2H，m)。FAB-Mass；367(MH+)。實(shí)施例229 1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-氟二氫吲哚(250mg)和4-甲氧基苯乙基溴(290mg)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(120mg)。(收率27％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)212-214℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.92(4H，m)、2.83(2H，t，J＝8Hz)、2.90-2.97(2H，m)、3.00-3.10(2H，m)、3.17-3.26(2H，m)、3.38(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.73(3H，m)、3.72(3H，s)、6.24-6.29(1H，m)、6.36-6.40(1H，m)、6.87-6.97(3H，m)、7.17-7.21(2H，m)。FAB-Mass；355(MH+)。實(shí)施例230 1-[1-(4-氨磺酰基苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚(350mg)和4-氨磺酰基苯乙基溴(340mg)得到褐色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物(70mg)。(收率13％)熔點(diǎn)179-182℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71-1.90(4H，m)、2.11-2.29(2H，m)、2.61-2.70(2H，m)、2.82-2.98(4H，m)、3.10-3.21(2H，m)、3.31-3.41(3H，m)、3.78(3H，s)、4.98(2H，br-s)、6.00(1H，s)、6.12(1H，d，J＝8Hz)、6.94(1H，d，J＝8Hz)、7.35(1H，d，J＝8Hz)、7.85(1H，d，J＝8Hz)。FAB-Mass；416(MH+)。實(shí)施例231 1-[1-(4-氟苯氧基丙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-溴二氫吲哚(1.6g)和4-氟苯氧基丙基溴(1.6g)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.2g)。(收率90％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.51-1.85(2H，m)、1.87-1.89(2H，m)、1.92-2.19(4H，m)、2.52-2.62(2H，m)、2.90(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.14(2H，m)、3.28-3.33(1H，m)、3.42(2H，t，J＝8Hz)、3.97(2H，t，J＝6Hz)、6.45(1H，s)、6.68(1H，d，J＝8Hz)、6.80-6.89(3H，m)、6.92-7.00(2H，m)。實(shí)施例232 1-[1-(4-氟苯氧基丙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例130、131、133一樣，從1-[1-(4-氟苯氧基丙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(1.2g)，得到褐色吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的草酸鹽(46mg)。(收率3.2％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.77-1.93(4H，m)、2.03-2.13(2H，m)、2.08(3H，s)、2.84(2H，t，J＝8Hz)、2.85-2.99(2H，m)、3.04-3.12(2H，m)、3.31(2H，t，J＝8Hz)、3.44-3.53(2H，m)、3.60-3.69(1H，m)、4.03(2H，t，J＝6Hz)、4.13(2H，d，J＝6Hz)、6.39(1H，s)、6.45(1H，d，J＝8Hz)、6.93-6.98(3H，m)、7.11-7.16(2H，m)、8.21(1H，t，J＝6Hz)。FAB-Mass；426(MH+)。實(shí)施例233 1-{1-[2-(6-苯并噻唑基)乙基]哌啶-4-基}-6-甲氧基二氫吲哚的合成
用6-(2-溴乙基)苯并噻唑(0.108g)、1-(哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚(0.105g)，根據(jù)實(shí)施例2，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.145g)。(收率81.9％)往其中加入草酸(37mg)成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.097g)。熔點(diǎn)188℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87(4H，m)、2.82(2H，t，J＝7.6Hz)、3.21(2H，br-t)、3.18(2H，m)、3.28(2H，m)、3.34(2H，t，J＝7.6Hz)、3.58(2H，m)、3.70(3H，s)、3.72(1H，m)、6.12(1H，d，J＝7.6Hz)、6.15(1H，s)、6.91(1H，d，J＝7.6Hz)、7.50(1H，d，J＝8.4Hz)、8.08(1H，d，J＝8.4Hz)、8.10(1H，s)、9.39(1H，s)。ESI-Mass；394.2(MH+)。實(shí)施例234 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-f]二氫吲哚的合成
和實(shí)施例101一樣，從噻唑并[5，4-f]二氫吲哚(0.2g)、1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(0.6g)、乙酸(0.66g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.79g)得到黃色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.34g)。(收率71％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)165℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.93-2.06(4H，m)、2.98-3.06(4H，m)、3.08-3.19(2H，m)、3.24-3.32(2H，m)、3.43(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.70(2H，m)、3.81-3.90(1H，m)、7.16-7.20(3H，m)、7.31-7.36(2H，m)、7.70(1H，s)、9.14(1H，s)。FAB-Mass；382(MH+)。實(shí)施例235 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基噻唑并[5，4-f]二氫吲哚的合成
往1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(1.2g)、硫氰酸鉀(1.0g)的乙酸(12ml)溶液中滴入液溴(0.22ml)，在100℃下加熱1小時(shí)。在冰冷卻下往反應(yīng)液中加入5N氫氧化鈉水溶液和氯仿，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂干燥。殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/乙醇)進(jìn)行精制，得到褐色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.20g)。(收率14％)熔點(diǎn)173℃(分解)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.68-1.90(2H，m)、2.07-2.16(2H，m)、2.55-2.61(2H，m)、2.75-2.82(2H，m)、2.97(2H，t，J＝8Hz)、3.07-3.14(2H，m)、3.36-3.45(1H，m)、3.41(2H，t，J＝8Hz)、5.25(2H，br-s)、6.62(1H，s)、6.94-6.99(2H，m)、7.14-7.19(3H，m)。FAB-Mass；397(MH+)。實(shí)施例236 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-羥基-(4a，7a)-環(huán)己烷并二氫吲哚和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-4-羥基-(3b，6a)-環(huán)己烷并二氫吲哚及其草酸鹽的合成
在冰冷卻下往60％氫化鈉(0.4g)的THF(30ml)懸濁液中滴入膦酰乙酸三乙酯(2.24g)。氫的產(chǎn)生結(jié)束后，往此反應(yīng)液中滴入1-(1-乙?；哙?4-基)-二氫吲哚-7-甲醛(2.4g)的THF(20ml)溶液，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液分配于乙酸乙酯和水，水洗、干燥、減壓濃縮。
殘?jiān)靡掖?50ml)溶解，加入10％鈀炭(0.3g)，在常壓下氫化。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用硅藻土濾過，用乙醇洗凈。往濾液中加入5N-氫氧化鈉水溶液(5ml)，在50℃下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，加入5N鹽酸(5ml)，減壓濃縮。往殘?jiān)屑尤攵燃淄?100ml)，用硅藻土濾過，濃縮濾液。
往所得粗羧酸(1.8g)中加入多磷酸(30g)，在120℃下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至50℃，加入水(200ml)，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水、10％碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水清洗，干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/正己烷)進(jìn)行精制，得到無色油狀的環(huán)戊酮體的混合物0.31g。
將此混合物溶于乙醇(15ml)，加入8N氫氧化鈉水溶液(5ml)，加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)靡宜嵋阴ズ吐然@水溶液分配，乙酸乙酯層水洗、干燥、減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z短式柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制，得到淡褐色的油狀混合物0.21g。
將此油狀混合物(0.20g)、4-氟苯乙基溴(0.18g)、碳酸鉀(0.43g)懸濁于DMF(15ml)，在60℃下反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)液分配于乙酸乙酯和水，乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗、干燥、減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制，得到無色油狀的酮體混合物0.12g。
將酮體混合物溶于甲醇，在室溫下加入硼氫化鈉，反應(yīng)30分鐘。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)峙溆谝宜嵋阴ズ退宜嵋阴佑盟?，干燥、減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制，得到無色油狀的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-羥基-(4a，7a)-環(huán)己烷并二氫吲哚(0.04g)和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-4-羥基-(3b，6a)-環(huán)己烷并二氫吲哚0.03g。分別溶于甲醇，和草酸反應(yīng)，蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胍颐?，濾取所得沉淀物，干燥，分別以無定形物得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。(1)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-羥基-(4a，7a)-環(huán)己烷并二氫吲哚草酸鹽1H-NMR(400MHz，CD3OD)；δ(ppm)1.87(1H，m)、2.04(4H，m)、2.39(1H，m)、2.63(1H，m)、2.86(3H，m)、3.02-3.25(4H，m)、3.30-3.40(4H，m)、3.70-3.85(3H，m)、5.06(1H，br-t)、6.56(1H，s)、6.92(1H，s)、7.05(2H，t，J＝8.0Hz)、7.31(2H，br)。FAB-Mass；381(MH+)。(2)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-4-羥基-(3b，6a)-環(huán)己烷并二氫吲哚草酸鹽1H-NMR(400MHz，CD3OD)；δ(ppm)1.87-2.06(5H，m)、2.37(1H，m)、2.65(1H，m)、2.93(2H，m)、3.02-3.23(5H，m)、3.30-3.40(4H，m)、3.70-3.84(3H，m)、5.15(1H，br-t)、6.48(1H，d，J＝8.0Hz)、6.92(1H，d，J＝8.0Hz)、7.05(2H，t，J＝8.0Hz)、7.32(2H，br-t)。FAB-Mass；381(MH+)。實(shí)施例237 1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(4-氟苯磺酰基氨基)二氫吲哚的合成
和實(shí)施例101一樣，從6-(4-氟苯磺酰基氨基)二氫吲哚(0.3g)、1-甲基-4-哌啶酮(0.17g)、乙酸(0.36g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.41g)，得到淡黃色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.08g)。(收率19％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)170-172℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.63-1.71(2H，m)、1.80-1.94(2H，m)、2.71(3H，s)、2.76(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.14(2H，m)、3.24(2H，t，J＝8Hz)、3.40-3.56(3H，m)、6.18(1H，d，J＝8Hz)、6.22(1H，s)、6.81(1H，d，J＝8Hz)、7.35-7.39(2H，m)、7.69-7.78(2H，m)。FAB-Mass；390(MH+)。實(shí)施例238 1-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(4-氟苯磺?；被?二氫吲哚的合成
和實(shí)施例101一樣，從6-(4-氟苯磺?；被?二氫吲哚(0.3g)、1-乙基-4-哌啶酮(0.19g)、乙酸(0.36g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.41g)，得到淡黃色吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.34g)。(收率77％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.22(3H，t，J＝7Hz)、1.62-1.71(2H，m)、1.80-1.99(2H，m)、2.76(2H，t，J＝8Hz)、2.95-3.19(4H，m)、3.22(2H，t，J＝8Hz)、3.48-3.80(3H，m)、6.16(1H，d，J＝8Hz)、6.23(1H，s)、6.81(1H，d，J＝8Hz)、7.31-7.40(2H，m)、7.70-7.80(2H，m)。FAB-Mass；390(MH+)。實(shí)施例239 1-(1-乙基哌啶基)-4-(4-氟苯基)二氫吲哚的合成
和實(shí)施例1一樣，從4-(4-氟苯基)二氫吲哚(250mg)、1-乙基-4-哌啶酮(230mg)、乙酸(430mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(510mg)，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(200mg)。(收率46％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)270℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.23(3H，t，J＝7Hz)、1.83-2.04(4H，m)、2.91-3.12(6H，m)、3.24-3.34(2H，m)、3.50-3.57(2H，m)、3.70-3.80(1H，m)、6.54(1H，d，J＝8Hz)、6.60(1H，d，J＝8Hz)、7.09(1H，t，J＝8Hz)、7.21-7.26(2H，m)、7.45-7.48(2H，m)、9.89(1H，br-s)。FAB-Mass；325(MH+)。實(shí)施例240 1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)二氫吲哚的合成
使用3-(4-氟苯基)二氫吲哚(0.184g)，按實(shí)施例16相同的方法，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.102g)。(收率38.0％)往其中加入草酸(14mg)成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.063g)。熔點(diǎn)(草酸鹽)216℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(3H，t，J＝6.8Hz)、1.90(4H，m)、2.96(2H，m)、3.04(2H，m)、3.23(1H，t，J＝8.2Hz)、3.48(2H，m)、3.75(2H，m)、4.42(1H，t，J＝8.2Hz)、6.58(1H，t，J＝7.6Hz)、6.64(1H，d，J＝7.6Hz)、6.78(1H，d，J＝7.6Hz)、7.06(1H，t，J＝7.6Hz)、7.14(2H，t，J＝8.4Hz)、7.28(1H，dd，J＝5.6，8.4Hz)。FAB-Mass；325(MH+)。實(shí)施例241 1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)二氫吲哚的合成
使用溴化甲氧基甲基三苯基鏻(7.113g)、4-茴香醛(2.6ml)，按照制造例41-1，得到淡黃色油狀物(2.235g)。將其溶于異丙醇(25ml)、2N-鹽酸(25ml)中，加入苯肼(1.0ml)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液放置冷卻后，減壓濃縮。加入乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到黃色油狀物(1.249g)。按照制造例54，用其制得黃色油狀物(0.534g)，更進(jìn)一步用1-乙基-4-哌啶酮，按實(shí)施例16得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.307g)。(收率4.4％)往其中加入草酸(41mg)成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.151g)。熔點(diǎn)(草酸鹽)143℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.2Hz)、1.89(4H，m)、2.95(2H，m)、3.04(2H，m)、3.19(1H，t，J＝8.4Hz)、3.48(2H，m)、3.72(3H，s)、3.75(2H，m)、4.34(1H，t，J＝8.4Hz)、6.57(1H，t，J＝7.6Hz)、6.62(1H，d，J＝7.6Hz)、6.75(1H，d，J＝7.6Hz)、6.88(2H，d，J＝8.8Hz)、7.05(1H，t，J＝7.6Hz)、7.16(2H，t，J＝8.8Hz)。ESI-Mass；337.1(MH+)。實(shí)施例242 1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚的合成
使用3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(0.332g)、1-乙基-4-哌啶(0.28ml)，按照實(shí)施例16，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.380g)。(收率78.0％)往其中加入草酸(49mg)成鹽，用丙酮重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.150g)。熔點(diǎn)(草酸鹽)136℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.6Hz)、1.80(4H，m)、2.63(1H，dd，J＝9.2，13.6Hz)、2.89(2H，m)、2.99(4H，m)、3.23(1H，t，J＝8.6Hz)、3.44(3H，m)、3.67(1H，m)、3.73(3H，s)、6.51(1H，d，J＝7.6Hz)、6.55(1H，t，J＝7.6Hz)、6.87(2H，d，J＝8.4Hz)、6.92(1H，d，J＝7.6Hz)、7.01(1H，t，J＝7.6Hz)、7.15(2H，d，J＝8.4Hz)。ESI-Mass；351.3(MH+)。實(shí)施例243-1 1-(4-吡啶基甲基)-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚的合成
使用3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(2.0g)、4-吡啶甲醛(1.2ml)，按照實(shí)驗(yàn)例16，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.474g)。(收率53.44％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.27(1H，d，J＝8.8，14.0Hz)、3.08(2H，m)、3.36(1H，t，J＝8.8Hz)、3.55(1H，m)、3.79(3H，s)、4.20(2H，d，J＝7.6Hz)、7.00(1H，d，J＝7.6Hz)、7.06(3H，m)、7.20(2H，m)、8.53(2H，dd，J＝1.6，4.8Hz)。實(shí)施例243-2 1-[(1-乙基吡啶-3-烯-4-基)甲基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚的合成
將1-(4-吡啶基甲基)-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(0.7g)溶于乙腈(10ml)，加入碘乙烷(0.29ml)，在封管中70～90℃下加熱9小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，減壓濃縮。往殘?jiān)屑尤胍掖?20ml)、硼氫化鈉(0.40g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，以飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.115g)。(收率15.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(3H，t，J＝7.2Hz)、2.14(2H，m)、2.48(2H，q，J＝7.2Hz)、2.56(2H，
m)、2.73(1H，dd，J＝9.2，14.4Hz)、2.96(2H，br-d)、3.01(2H，m)、3.40(2H，t，J＝9.2Hz)、3.53(2H，br-s)、3.79(3H，s)、5.58(1H，br-s)、6.47(1H，d，J＝9.1Hz)、6.61(1H，d，J＝9.1Hz)、6.83(2H，m)、6.83(2H，m)、6.91(1H，d，J＝8.0Hz)、6.47(1H，d，J＝9.1Hz)、7.07(3H，m)。實(shí)施例243-3 1-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚的合成
將1-[(1-乙基哌啶-3-烯-4-基)甲基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(0.115g)溶于乙醇(3.2ml)，加入鈀炭催化劑，在常壓室溫下催化還原54小時(shí)。濾去催化劑后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.053g)。(收率45.8％)往其中加入草酸(6mg)成鹽，用乙酸乙酯/異丙基醚混合溶劑重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.313g)。熔點(diǎn)(草酸鹽)78℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(3H，t，J＝7.2Hz)、1.38(2H，m)、1.82(2H，br-t)、2.64(1H，dd，J＝8.6，14.0Hz)、2.75(2H，br-t)、2.83(1H，m)、2.97(4H，m)、3.29(1H，t，J＝8.6Hz)、3.34(2H，br-d)、3.45(1H，m)、3.73(3H，s)、6.48(1H，d，J＝7.6Hz)、6.55(1H，t，J＝7.6Hz)、6.86(2H，d，J＝8.4Hz)、6.94(1H，d，J＝7.6Hz)、6.99(1H，t，J＝7.6Hz)、7.14(2H，d，J＝8.4Hz)。FAB-Mass；365(MH+)。實(shí)施例244 1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-氟芐基)二氫吲哚的合成
使用3-(4-氟芐基)二氫吲哚(1.163g)、1-乙基-4-哌啶酮(1.0ml)，按照實(shí)施例16，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.614g)。(收率93.7％)往其中加入草酸(21mg)成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽。熔點(diǎn)(草酸鹽)203℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.2Hz)、1.82(4H，m)、2.70(1H，dd，J＝8.8，13.2Hz)、2.90-3.07(6H，m)、3.26(1H，t，J＝8.8Hz)、3.41-3.50(3H，m)、3.68(1H，m)、6.54(2H，m)、6.91(1H，d，J＝7.6Hz)、7.02(1H，t，J＝7.6Hz)、7.12(2H，t，J＝8.8Hz)、7.27(1H，dd，J＝5.6，8.8Hz)。ESI-Mass；339.2(MH+)。實(shí)施例245 1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(3-吡啶基甲基)二氫吲哚的合成
使用3-(3-吡啶基甲基)二氫吲哚(0.253g)，按照實(shí)施例16相同方法，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.233g)。(收率71.0％)
往其中加入草酸(65mg)成鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.191g，45.5％)。熔點(diǎn)(草酸鹽)149℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.6Hz)、1.83(4H，m)、2.76(1H，dd，J＝8.8，11.6Hz)、3.04(6H，m)、3.29(1H，t，J＝8.8Hz)、3.50(3H，m)、3.68(1H，m)、6.52(1H，d，J＝7.6Hz)、6.56(1H，t，J＝7.6Hz)、6.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，t，J＝7.6Hz)、7.32(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)、7.65(1H，dt，J＝2.0，8.0Hz)、8.43(2H，m)。ESI-Mass；322.2(MH+)。實(shí)施例246 1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(3-甲氧基苯乙基)二氫吲哚的合成
使用3-(3-甲氧基苯乙基)二氫吲哚(0.133g)，按照實(shí)施例16，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.132g)。(收率52.3％)往其中加入鹽酸成鹽，得到吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.26(3H，t，J＝8.0Hz)、1.74(1H，m)、1.86(2H，m)、2.07(3H，m)、2.63(2H，t，J＝8.0Hz)、2.99-3.07(5H，m)、3.14(1H，m)、3.52(3H，t，J＝8.0Hz)、3.72(1H，m)、3.74(3H，s)、6.59(2H，m)、7.02(1H，t，J＝8.0Hz)、7.08(1H，d，J＝8.0Hz)、7.20(1H，d，J＝8.0Hz)。ESI-Mass；365.2(MH+)。實(shí)施例247 1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(3-氟苯乙基)二氫吲哚的合成
使用3-(3-氟苯乙基)二氫吲哚(0.582g)，按照實(shí)施例16，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.641g)。(收率66.2％)往其中加入草酸(68mg)成鹽，用乙酸乙酯重結(jié)晶，以無色結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.313g)。熔點(diǎn)(草酸鹽)138℃草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.22(3H，t，J＝7.2Hz)、1.72(1H，m)、1.89(4H，m)、2.07(1H，m)、2.67(2H，t，J＝8.4Hz)、2.97(2H，br-t)、3.12(1H，m)、3.50(3H，t，J＝8.4Hz)、3.70(1H，m)、6.53(1H，d，J＝7.6Hz)、6.58(1H，d，J＝7.6Hz)、7.00(2H，m)、7.06(1H，d，J＝7.6Hz)、7.09(2H，m)、7.32(1H，q，J＝7.6Hz)。ESI-Mass；353.1(MH+)。實(shí)施例248 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫茚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)二氫茚(300mg)和4-氟苯乙基溴(370mg)，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(250mg)。(收率46％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)222-224℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.50-1.98(6H，m)、2.01-2.12(1H，m)、2.72-2.94(4H，m)、2.98-3.04(2H，m)、3.08-3.22(3H，m)、3.46-3.57(2H，m)、7.11-7.22(6H，m)、7.28-7.31(2H，m)、10.33(1H，br-s)。FAB-Mass；324(MH+)。實(shí)施例249 1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫茚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)二氫茚(300mg)和4-甲氧基苯乙基溴(390mg)，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(260mg)。(收率47％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)191℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.48-1.57(1H，m)、1.60-1.97(5H，m)、2.01-2.11(1H，m)、2.71-3.00(6H，m)、3.08-3.18(3H，m)、3.45-3.56(2H，m)、3.70(3H，s)、6.87(2H，d，J＝8Hz)、7.11-7.23(6H，m)、10.43(1H，br-s)。FAB-Mass；336(MH+)。實(shí)施例250 1-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基二氫茚鹽酸鹽的合成(250-1)1-(哌嗪-1-基)-6-甲氧基二氫茚
將如上述實(shí)施例，得到的中間體1-(4-乙?；哙?1-基)-6-甲氧基二氫茚(2.20g)、8N-氫氧化鈉(8.0ml)在乙醇中加熱回流。將反應(yīng)液減壓濃縮，用二氯甲烷提取，干燥、減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制，得到蠟狀的標(biāo)題化合物(1.48g)。(收率73％)(250-2) 1-[4-(4-氟苯甲酰甲基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基二氫茚
在5N氫氧化鈉(2.0ml)存在下，使1-(哌嗪-1-基)-6-甲氧基二氫茚(0.41g)和4-氟苯甲酰甲基氯(0.46g)在二氯甲烷中、0℃下進(jìn)行反應(yīng)。用二氯甲烷提取，二氯甲烷層用水洗，干燥、減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(甲苯/丙酮)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(0.60g)。(250-3) 1-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基二氫茚鹽酸鹽
將氫化鋰鋁(0.13g)懸濁于THF，滴入1-[4-(4-氟苯甲酰甲基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基二氫茚(0.60g)的THF溶液，一邊用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)一邊加熱回流。將反應(yīng)液用冰冷卻，往其中依次加入水(0.13ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.13ml)、水(0.39ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。濾去析出的沉淀，用THF洗凈，濾液減壓濃縮，殘?jiān)酶鶕?jù)柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制，得到油狀物(0.48g)。(收率83％)將此油狀物按常法制成鹽酸鹽，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)213℃(分解)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.03-2.19(2H，m)、2.49-2.66(10H，m)、2.69-2.90(4H，m)、3.80(3H，s)、4.32(1H，t，J＝7.2Hz)、6.77(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)、6.90(1H，d，J＝2.8Hz)、6.93-6.99(2H，m)、7.11(1H，d，J＝8.4Hz)、7.12-7.17(2H，m)。FAB-Mass；355(MH+)。實(shí)施例251 1-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基二氫茚鹽酸鹽的合成(251-1) 1-氯-6-甲氧基二氫茚
將6-甲氧基二氫茚-1-酮(5.0g)溶于甲醇(50ml)，在0℃下加入硼氫化鈉(1.41g)，在室溫下反應(yīng)5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)靡宜嵋阴ズ退峙?，乙酸乙酯層用水清洗，干燥、減壓濃縮，得到油狀的6-甲氧基二氫茚-1-醇(5.1g)。此醇式體不精制，在乙醚中和亞硫酰氯(4.5ml)在室溫下反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水，用乙醚提取，醚層用水清洗，干燥、減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.76g)。(251-2) 1-(4-乙?；哙?1-基)-6-甲氧基二氫茚
將1-氯-6-甲氧基二氫茚(2.76g)、1-乙?；哙?2.30g)、碳酸鉀(2.90g)在丙酮中，加熱回流一夜。將反應(yīng)液冷卻后，濾過，用丙酮洗凈，濾液減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴ズ退峙?，乙酸乙酯層用水清洗，干燥、減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(甲苯/丙酮體系)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物(2.70g)。(251-3) 1-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基二氫茚鹽酸鹽
將氫化鋁鋰(0.14g)懸濁于THF，滴入1-(4-乙?；哙?1-基)-6-甲氧基二氫茚(0.50g)的THF溶液，一邊用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)一邊加熱回流。將反應(yīng)液用冰冷卻，往其中依次加入水(0.14ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.14ml)、水(0.42ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。濾去析出的沉淀，用THF洗凈，濾液減壓濃縮，殘?jiān)酶鶕?jù)柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制，得到油狀的1-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基二氫茚(0.30g)。(收率63％)按常法將其制成鹽酸鹽，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)、2.02-2.19(2H，m)、2.41(2H，q，J＝7.2Hz)、2.43-2.65(8H，m)、2.69-2.90(2H，m)、3.80(3H，s)、4.92(1H，t，J＝7.2Hz)、6.77(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)、6.90(1H，d，J＝2.8Hz)、7.09(1H，d，J＝8.4Hz)。FAB-Mass；261(MH+)。實(shí)施例252 反式-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-乙氧基羧基氨基二氫茚的合成
將根據(jù)WO95/04028號(hào)公報(bào)合成的(±)-(Z)-乙氧基-3a，8b-二氫-4H-茚并[2、1-d]噁唑(1.4g)、乙基哌嗪(1.3ml)、三氟甲磺酸鈧(50mg)、甲苯(40ml)的混合物，按照WO95/04028號(hào)公報(bào)的實(shí)施例13和《四面體快報(bào))》Tehedron Lett，1627-1628，35(1994)的方法，在氮?dú)鈿饬鳌?0℃下攪拌17小時(shí)。冷卻至室溫后，往反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層。將此有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)肅hromatorex NH-硅膠層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(675mg)。(收率31％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.07(3H，t，J＝7.2Hz)、1.23(3H，m)、2.40(2H，q，J＝7.2Hz)、2.45(4H，br-s)、2.68(6H，m)、3.37(1H，dd，J＝16.2，7.4Hz)、4.02(1H，d，J＝4.8Hz)、4.12(2H，m)、7.16-7.23(3H，m)、7.33(1H，m)。實(shí)施例253 反式-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基氨基二氫茚的合成
將反式-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-乙氧基羧基氨基二氫茚(670mg)溶于無水乙醚(20ml)，在室溫下加入氫化鋁鋰(410mg)。在氮?dú)鈿饬飨聰嚢?1小時(shí)后，加入水(0.4ml)、5N-氫氧化鈉水溶液(0.4ml)、水(1.2ml)，攪拌。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(503mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)、2.42(2H，q，J＝7.2Hz)、2.47(4H，m)、2.69(5H，m)、3.18(1H，dd，J＝16.2，7.4Hz)、3.48(1H，dt，J＝7.4，4.8Hz)、4.03(1H，d，J＝4.8Hz)、7.14-7.21(3H，m)、7.36(1H，m)。實(shí)施例254 反式-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-[甲基-(4-三氟芐基)氨基]二氫茚的合成
和實(shí)施例101一樣，從N-甲基胺(500mg)、4-氟苯甲醛(0.52ml)、乙酸(0.6ml)和二氯甲烷(20ml)，得到標(biāo)題化合物(670mg)。(收率95％)將其溶于乙酸乙酯10ml，加入4N-HCl/乙酸乙酯溶液(2ml)。減壓濃縮溶劑后，加入乙醚再次濃縮。用真空管干燥，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(821mg)。游離1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)、2.10(3H，s)、2.41(2H，q，J＝7.2Hz)、2.45(4H，br-s)、2.64(4H，br-s)、2.95(2H，m)、3.48(3H，s)、3.73(1H，ddd，J＝7.4，7.2，4.4Hz)、4.33(1H，d，J＝4.4Hz)、6.98(2H，m)、7.19(3H，m)、7.29(3H，m)、7.36(1H，m)。鹽酸鹽熔點(diǎn)196-198℃FAB-Mass368(MH+)實(shí)施例255 7-[4-羥基-1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚的合成
將6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[B]吡啶(1.00g，CAS登記號(hào)533-37-9)溶于四氫呋喃(15ml)，在氮?dú)鈿饬飨?，一邊冷卻至-55℃以下一邊滴入1.6M-(正丁基鋰)/己烷溶液(5.8ml)。攪拌5分鐘后，在相同溫度下花20分鐘滴入1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(204g)的四氫呋喃(10ml)溶液。攪拌30分鐘后，l至室溫，加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘?jiān)?3.17g)用硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行精制，得到微褐色油狀的標(biāo)題化合物(600mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72-2.08(4H，m)、2.22-3.10(12H，m)、3.37(1H，d，J＝9.5Hz)、5.81(1H，br-s)、6.93-7.01(2H，m)、7.08(1H，dd，J＝8.0，5.5Hz)、7.12-7.20(2H，m)、7.33(1H，d，J＝8.0Hz)、8.28(1H，d，J＝5.5Hz)。FAB-Mass；341(MH+)。實(shí)施例256 7-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-5，6-二氫氮雜茚的合成
將7-[4-羥基-1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚(350mg)溶于四氫呋喃(3ml)，在冰冷卻下滴入亞硫酰氯(0.11ml)和三乙基胺(0.50ml)。在室溫下攪拌15分鐘后，加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘?jiān)?250mg)用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物(45mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.45-2.50(2H，m)、2.58-2.68(6H，m)、2.75-2.95(6H，m)、3.48(2H，br-s)、6.93-7.00(3H，m)、7.14-7.20(2H，m)、7.48(1H，d，J＝7.6Hz)、8.40(1H，d，J＝4.4Hz)。FAB-Mass；323(MH+)。實(shí)施例257 7-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚的合成
將7-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-5，6-二氫氮雜茚(100mg)溶于甲醇(5ml)，滴入2滴醋酸后，在鈀催化劑存在下、在氫氣壓力3kg/cm2下劇烈振動(dòng)12小時(shí)。濾去催化劑后，加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，得到油狀的標(biāo)題化合物(45mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22-1.52(2H，m)、1.94-2.40(4H，m)、2.55-2.96(4H，m)、3.00-3.30(6H，m)、3.45-3.70(2H，m)、6.97-7.02(2H，m)、7.07(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)、7.19-7.25(2H，m)、7.52(1H，d，J＝7.6Hz)、8.34(1H，d，J＝5.2Hz)。FAB-Mass；325(MH+)。實(shí)施例258 7-[4-(4-氟苯乙基)哌啶-1-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚的合成
將根據(jù)特開平1-211581號(hào)公報(bào)合成的7-羥基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[B]吡啶(247mg)溶于二氯甲烷(5ml)，在冰冷卻下加入亞硫酰氯(0.147ml)，攪拌25分鐘。將反應(yīng)液減壓蒸干。往其中加入根據(jù)特開昭54-92979號(hào)公報(bào)合成的1-(4-氟苯乙基)哌嗪(570mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液和三乙基胺(0.38ml)，在60℃下加熱5小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/二氯甲烷)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物(200mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.15-2.25(2H，m)、2.50-3.00(14H，m)、4.28(1H，t，J＝7.0Hz)、6.92-7.00(2H，m)、7.08(1H，dd，J＝5.0，7.4Hz)、7.12-7.18(2H，m)、7.50(1H，d，J＝7.4Hz)、8.46(1H，d，J＝5.0Hz)。FAB-Mass；326(MH+)。實(shí)施例259-1 順式及反式-2，6-二氯-3-甲氧基乙烯基吡啶的合成
往氯化甲氧基甲基三苯基鏻(62.5g)的四氫呋喃(250ml)溶液中加入叔丁醇鉀(22.2g)，在0℃下攪拌20分鐘。然后，滴入根據(jù)《化學(xué)會(huì)志，伯琴匯刊》J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.1(1990，NO.9，p2409)記載合成的2，6-二氯-3-甲?；拎?24.7g)的四氫呋喃(100ml)溶液，攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鎂干燥后，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物的幾何異構(gòu)體的混合物(21.5g)。(收率75％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.71(3H，s)、3.82(3H，s)、5.53(1H，d，J＝7Hz)、5.93(1H，d，J＝12Hz)、6.38(1H，d，J＝7Hz)、7.03(1H，d，J＝12Hz)、7.17(1H，d，J＝8Hz)、7.19(1H，d，J＝8Hz)、7.60(1H，d，J＝8Hz)、8.36(1H，d，J＝8Hz)。實(shí)施例259-2 2，6-二氯-3-甲?；谆拎さ暮铣?
將順式和反式-2，6-二氯-3-甲氧基乙烯基吡啶(21.5g)和35％高氯酸(100ml)/乙醚(200ml)溶液在室溫下攪拌1天。用濃氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)液成堿性后，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，以硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(15g)。(收率56％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.90(2H，s)、7.31(1H，d，J＝8Hz)、7.55(1H，d，J＝8Hz)、9.81(1H，s)。實(shí)施例259-3 2，6-二氯-3-羥基乙基吡啶的合成
將順式和反式-2，6-二氯-3-甲氧基乙烯基吡啶(2.0g)和35％高氯酸(10ml)/乙醚(30ml)溶液在室溫下攪拌1天。用濃氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)液成堿性后，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，以硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。往殘?jiān)屑尤胍掖?20ml)和硼氫化鈉(0.076g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，以硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.3g)。(收率69％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.50(1H，t，J＝6Hz)、2.99(2H，t，J＝6Hz)、3.95(1H，q，J＝6Hz)、7.23(1H，d，J＝8Hz)、7.62(1H，d，J＝8Hz)。實(shí)施例259-4 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯-7-氮雜二氫吲哚的合成
在冰冷卻下往2，6-二氯-3-羥基乙基吡啶(0.65g)的吡啶(10ml)中滴入甲磺酰氯(0.45g)，攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。往殘?jiān)屑尤?-(4-氟苯乙基)-4-氨基哌啶(0.75g)和二氯苯(20ml)，在180℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.43g)。(收率35％)將其一部分按常法制成鹽酸鹽，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)225℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、1.99-2.10(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.08(2H，m)、3.10-3.27(4H，m)、3.52(2H，t，J＝8Hz)、3.55-3.64(2H，m)、4.00-4.12(1H，m)、6.44(1H，d，J＝8Hz)、7.12-7.20(2H，m)、7.23(1H，d，J＝8Hz)、7.29-7.34(2H，m)。FAB-Mass；360(MH+)。實(shí)施例260 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-氮雜二氫吲哚的合成
和實(shí)施例259-1、259-3、259-4一樣，從根據(jù)《化學(xué)會(huì)志，伯琴匯刊》J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.1(1990.No.9，p2409)的記載合成的2-氯-3-甲?；拎?1.5g)出發(fā)，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.21g)。(收率4.9％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)223℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.79-2.00(2H，m)、2.03-2.21(2H，m)、2.95-3.10(4H，m)、3.22-3.36(4H，m)、3.60-3.69(4H，m)、4.15-4.24(1H，m)、6.51-6.60(1H，m)、7.12-7.20(2H，m)、7.29-7.37(3H，m)、7.67-7.73(1H，m)。FAB-Mass；326(MH+)。實(shí)施例261-1 2，6-二氟-3-溴乙基吡啶的合成
在冰冷卻下，往如實(shí)施例259-3一樣所得的2，6-二氟-3-羥基乙基吡啶(1.58g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三苯基膦(3.1g)和N-溴琥珀酰亞胺(1.9g)，攪拌2小時(shí)。減壓濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(1.6g)。(收率73％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.20(1H，t，J＝6Hz)、3.59(2H，t，J＝6Hz)、6.80-6.85(1H，m)、7.75-7.83(1H，m)。實(shí)施例261-2 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟-7-氮雜二氫吲哚的合成
將2，6-二氟-3-溴乙基吡啶(0.3g)、1-(4-氟苯乙基)-4-氨基哌啶(0.3g)、三乙基胺(0.27g)和鄰二氯苯(20ml)的混合物在180℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制后，按常法制成鹽酸鹽，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.14g)。(收率30％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)202-204℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.90(2H，m)、1.99-2.11(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.00-3.
19(4H，m)、3.20-3.30(2H，m)、3.51(2H，t，J＝8Hz)、3.58-3.65(2H，m)、3.93-4.03(1H，m)、6.03(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.21(2H，m)、7.29-7.35(3H，m)。FAB-Mass；344(MH+)。實(shí)施例262 1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯-7-氮雜二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-氯-7-氮雜二氫吲哚(0.5g)和2，4-二氟苯乙基溴(0.43g)出發(fā)，得到褐色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(74mg)。(收率7.8％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)221℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.81-1.91(2H，m)、2.00-2.15(2H，m)、2.91(2H，t，J＝8Hz)、3.03-3.39(6H，m)、3.53(2H，t，J＝8Hz)、3.60-3.68(2H，m)、4.01-4.12(1H，m)、6.46(1H，d，J＝8Hz)、7.08-7.17(1H，m)、7.21-7.31(2H，m)、7.40-7.48(1H，m)。FAB-Mass；378(MH+)。實(shí)施例263 1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯-7-氮雜二氫吲哚的合成
和實(shí)施例2一樣，從1-(哌啶-4-基)-6-氯-7-氮雜二氫吲哚(0.8g)和4-甲氧基苯乙基溴(0.72g)，得到淡黃色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(220mg)。(收率16％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)199℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.82-1.91(2H，m)、1.97-2.09(2H，m)、2.89-2.98(4H，m)、3.08-3.24(4H，m)、3.52(2H，t，J＝8Hz)、3.56-3.64(2H，m)、4.00-4.10(1H，m)、6.44(1H，d，J＝7Hz)、6.90(1H，d，J＝9Hz)、7.18(1H，d，J＝9Hz)、7.22(1H，d，J＝7Hz)。FAB-Mass；372(MH+)。實(shí)施例264 1-[1-(-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氮雜二氫吲哚的合成
將根據(jù)《四面體》(1998，vol.44，No.10，p2977)記載合成的6-氮雜二氫吲哚(180mg)、1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(530mg)、氧化鉑(20mg)、乙酸(0.5ml)和乙醇(10ml)的混合物在常溫常壓氫氣氣流下進(jìn)行催化還原。攪拌過夜后，濾去催化劑，減壓濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制后，按常法制成草酸鹽，得到淡黃色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽(35mg)。(收率5.2％)熔點(diǎn)(草酸鹽)196-198℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)
1.83-1.91(4H，m)、2.90-3.05(6H，m)、3.18-3.27(2H，m)、3.38(2H，t，J＝8Hz)、3.51-3.60(2H，m)、3.69-3.79(1H，m)、7.10(1H，d，J＝5Hz)、7.14-7.19(2H，m)、7.30-7.34(2H，m)、7.83(1H，d，J＝5Hz)、7.86(1H，s)。FAB-Mass；326(MH+)。實(shí)施例265 5-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-7-甲基-5，6-二氫環(huán)戊烷并吡嗪的合成
將5-甲基-6，7-二氫-5(H)-環(huán)戊烷并[B]吡嗪(2.82g，CAS登記號(hào)23747-48-0)溶于四氫呋喃(30ml)，在氮?dú)鈿饬飨?，一邊冷卻至-55℃以下一邊滴入1.6M-(正丁基鋰)/己烷溶液(13.4ml)。攪拌5分鐘后，在相同溫度下花5分鐘滴入1-(4-氟苯乙基)-4-哌啶酮(3.72g)的四氫呋喃(10ml)溶液。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)液1至室溫，加入水，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘?jiān)?6.5g)用NH-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到油狀的5-[4-羥基-1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-甲基-5，6-二氫環(huán)戊烷并吡嗪的異構(gòu)體A(1.48g)和異構(gòu)體B(2.94g)。異構(gòu)體A1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.40(3H，d，J＝6.8Hz)、1.48-1.85(5H，m)、2.47-2.65(5H，m)、2.72-
2.85(4H，m)、3.14-3.24(1H，m)、3.32-3.38(1H，m)、4.48(1H，s)、6.93-7.00(2H，m)、7.12-7.19(2H，m)、8.24(1H，dd，J＝1.2，2.8Hz)、8.36(1H，dd，J＝1.2，2.8Hz)。異構(gòu)體B1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.33(3H，d，J＝7.2Hz)、1.65-1.97(5H，m)、2.27-2.86(9H，m)、3.25-3.36(1H，m)、3.38-3.44(1H，m)、4.11(1H，s)、6.93-7.01(2H，m)、7.12-7.20(2H，m)、8.27(1H，dd，J＝0.8，2.8Hz)、8.36(1H，dd，J＝0.8，2.8Hz)。
將實(shí)施例異構(gòu)體A(1.48g)溶于乙酸(10ml)，在水浴冷卻下加入濃硫酸(2.0ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。用10％碳酸鉀將反應(yīng)液調(diào)成堿性，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑所得殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精制，得到油狀的標(biāo)題化合物(680mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.38(3H，d，J＝6.8Hz)、2.12-2.40(1H，m)、2.45-2.50(2H，m)、2.56-2.69(6H，m)、2.79-2.86(2H，m)、3.06-3.14(1H，m)、3.20-3.30(1H，m)、3.33-3.39(1H，m)、6.94-7.00(2H，m)、7.15-7.19(2H，m)、8.18(1H，d，J＝2.7Hz)、8.36(1H，dd，J＝0.8，2.7Hz)。FAB-Mass；338(MH+)。實(shí)施例266 5-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-甲基-5，6-二氫-5H-環(huán)戊烷并吡嗪的合成
將5-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-7-甲基-5，6-二氫環(huán)戊烷并吡嗪(300mg)溶于甲醇(10ml)，滴入5滴醋酸后，在鈀催化劑存在下、在氫氣壓力4.2kg/cm2下劇烈振動(dòng)13小時(shí)。濾去催化劑后，加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，得到油狀的標(biāo)題化合物(200mg)立體異構(gòu)體混合物(約5∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.34(d，J＝7.2Hz)和1.40(d，J＝6.8Hz)1∶5共計(jì)3H分、1.44-1.56(3H，m)、1.62-1.90(2H，m)、2.00-2.20(3H，m)、2.43-2.51(1H，m)、2.54-2.66(2H，m)、2.76-2.88(2H，m)、3.04-3.20(4H，m)、6.93-7.00(2H，m)、7.13-7.19(2H，m)、8.30(s)和8.31(s)5∶1共計(jì)2H。FAB-Mass；340(MH+)。實(shí)施例267 1-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽的合成
將1-(哌啶-4-基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(250mg)、2-(4-甲氧基苯基)乙基溴(260mg)和二異丙基乙基胺(270mg)的DMF(5ml)溶液在60℃下加熱攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(甲苯/丙酮體系)進(jìn)行精制，得到油狀的1-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉。將此游離體溶于乙酸乙酯，加入8.5％-HCl/乙酸乙酯，析出鹽酸鹽。用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(225mg)。(收率53％)熔點(diǎn)232-235℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.72-1.84(4H，m)、2.10-2.24(2H，m)、2.57(2H，t，J＝6.0Hz)、2.96-3.03(2H，m)、3.09(2H，t，J＝5.6Hz)、3.11-3.21(4H，m)、3.58(2H，br-d)、3.66(3H，s)、3.71(3H，s)、3.90-4.00(1H，m)、6.11(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)、6.28(1H，d，J＝2.4Hz)、6.78(1H，d，J＝8.4Hz)、6.89(2H，d，J＝8.4Hz)、7.18(2H，d，J＝8.4Hz)、10.68-10.81(1H，br-s)。MS；381(M+H)+。
下面和實(shí)施例267一樣，得到實(shí)施例268-274。實(shí)施例268 1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽
(收率75％)熔點(diǎn)258℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)
1.74-1.84(4H，m)、2.23(2H，qd，J＝12.2Hz)、2.569(2H，t，J＝6.4Hz)、3.04-3.23(6H，m)、3.57(2H，d，J＝11.6Hz)、3.66(3H，s)、3.93-4.03(1H，m)、6.14(1H，dd，J＝8，1.6Hz)、6.32(1H，d，J＝1.6Hz)、6.79(1H，d，J＝7.6Hz)、7.16(2H，t，J＝9.2Hz)、7.32(2H，dd，J＝8.8，5.6Hz)、11.05-11.20(1H，br-s)。MS；369(M+H)+。實(shí)施例269 1-[1-(4-氰基丙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽
(收率55％)熔點(diǎn)180-183℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.71-1.82(4H，m)、1.97-2.12(2H，m)、2.15-2.28(2H，m)、2.56(2H，t，J＝6.4Hz)、2.67(2H，t，J＝7.2Hz)、2.99-3.18(6H，m)、3.51(2H，br-d，J＝11.6Hz)、3.66(3H，s)、3.90-4.01(1H，m)、6.12(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)、6.29(1H，d，J＝1.0Hz)、6.78(1H，d，J＝8.4Hz)、10.94-11.12(1H，br-s)。MS；314(M+H)+。實(shí)施例270 1-{1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽
(收率35％)熔點(diǎn)232-235℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.73-1.84(4H，m)、2.16-2.29(2H，m)、2.57(2H，t，J＝6.4Hz)、3.10(2H，t，J＝5.2Hz)、3.13-3.40(6H，m)、3.58(2H，br-d)、3.66(3H，s)、3.91-4.02(1H，m)、6.15(1H，br-d)、6.32(1H，br-s)、6.80(1H，d，J＝8.0Hz)、6.97(1H，d，J＝1.6Hz)、6.99(1H，d，J＝5.2Hz)、7.40(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz)、11.21-11.33(1H，br-s)。MS；357(M+H)+。實(shí)施例271 1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽
(收率82％)熔點(diǎn)213-215℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)
1.62-1.89(4H，m)、2.11-2.31(2H，m)、2.57-2.69(2H，m)、2.88-3.23(8H，m)、3.51-3.69(2H，m)、3.62(3H，s)、3.71(3H，s)、6.40-6.62(1H，br-d)、6.63-6.75(1H，br-d)、7.15(2H，t，J＝8.8Hz)、7.29(2H，dd，J＝7.6，5.2Hz)、10.50-10.77(1H，br-s)。MS；399(M+H)+。實(shí)施例272 1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7，8-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽
(收率55％)熔點(diǎn)225-227℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.71-1.83(4H，m)、2.24(2H，qd，J＝12.4，3.2Hz)、2.58(2H，t，J＝6.0Hz)、2.92-3.10(6H，m)、3.18-3.25(2H，m)、3.58(2H，br-d)、4.14-4.23(1H，m)、5.83(2H，s)、6.23(1H，d，J＝8.0Hz)、6.46(1H，d，J＝8.0Hz)、7.16(2H，t，J＝8.8Hz)、7.29(2H，dd，J＝8.8，5.6Hz)、10.84-10.91(1H，m)。MS；383(M+H)+。實(shí)施例273 1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽
(收率68％)熔點(diǎn)176-178℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.66-1.75(4H，m)、1.97-2.09(2H，m)、2.02(3H，s)、2.58(2H，t，J＝6.8Hz)、2.79-3.22(9H，m)、3.40-3.51(2H，m)、3.71(3H，s)、6.47(1H，d，J＝8.4Hz)、6.76(1H，d，J＝8.4Hz)、7.13(2H，t，J＝8.8Hz)、7.29(2H，dd，J＝11.2，8.8Hz)。MS；383(M+H)+。實(shí)施例274 1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽
(收率60％)熔點(diǎn)153-155℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)
1.70-1.83(4H，m)、2.15-2.29(2H，m)、2.54(2H，t，J＝6.4Hz)、3.08(2H，t，J＝6.0Hz)、3.17-3.32(2H，m)、3.56(2H，br-d，J＝12.0Hz)、3.62(3H，s)、3.92-4.03(1H，m)、4.98(2H，d，J＝4.4Hz)、6.11(1H，dd，J＝7.2，1.0Hz)、6.32(1H，d，J＝1.0Hz)、6.76(1H，d，J＝7.2Hz)、7.41(2H，t，J＝8.8Hz)、8.04(2H，dd，J＝8.8，5.6Hz)、10.22-10.39(1H，m)。MS；383(M+H)+。實(shí)施例275 1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽
在0℃下，往1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(400mg)的甲醇(10ml)溶液中加入硼氫化鈉(73mg)。在此溫度下攪拌1小時(shí)后，再在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，往反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取。殘?jiān)弥鶎游?己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到油狀的1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉。將其溶于乙醇，加入草酸。析出的鹽用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(280mg)。(收率68％)熔點(diǎn)170-172℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.62-2.01(6H，m)、2.55(2H，t，J＝6.4Hz)、2.58-2.90(4H，m)、3.09(2H，t，J＝5.6Hz)、3.21-3.39(2H，m)、3.64(3H，s)、3.65-3.78(1H，m)、
4.82-4.91(1H，m)、6.06(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)、6.20(1H，d，J＝2.4Hz)、6.75(1H，d，J＝8.4Hz)、7.17(2H，t，J＝8.8Hz)、7.42(2H，dd，J＝8.8，6.0Hz)。MS；385(M+H)+。實(shí)施例276 1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氟乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽
將1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(250mg)的二氯甲烷(5ml)溶液冷卻至-78℃，加入二乙基氨基硫·三氟化物(DAST，0.1ml)。在這個(gè)溫度下將此反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在攪拌下回復(fù)至室溫。此反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/己烷)進(jìn)行精制，得到油狀的1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氟乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉。將其溶于乙酸乙酯，加入乙酸乙酯鹽酸，析出的鹽用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(60mg)。(收率24％)熔點(diǎn)227-229℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.72-1.88(4H，m)、2.10-2.34(2H，m)、2.57(2H，t，J＝6.0Hz)、3.11(2H，t，J＝5.2Hz)、3.17-3.80(6H，m)、3.66(3H，s)、3.93-4.03(1H，m)、
6.13(1H，dd，J＝8.0Hz)、6.31(1H，dd，J＝50，8.6Hz)、6.32(1H，s)、6.79(1H，d，J＝8.0Hz)、7.31(2H，t，J＝8.8，6.0Hz)、7.53(2H，dd，J＝8，5.6Hz)、11.46-11.72(1H，m)。MS；387(M+H)+。實(shí)施例277 1-[2-(4-氟苯乙基)乙基]-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)哌啶的合成(277-1)4-(1-羥基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)吡啶
將4-溴吡啶鹽酸鹽7.04(1.0當(dāng)量)分配于氫氧化鈉水溶液和乙醚中，分離有機(jī)層后，用硫酸鎂干燥。將此溶液在氮?dú)猸h(huán)境下冷卻至-78℃。往其中滴入1.6M正丁基鋰/己烷溶液25.0ml(1.0當(dāng)量)，再攪拌30分鐘。接著，往其中加入6-甲氧基四氫萘酮7.049g(4.0mmol)溶于四氫呋喃50ml的溶液，一邊攪拌一邊緩慢升至室溫。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)寐确?正己烷再沉淀，以淡黃褐色粉末得到標(biāo)題化合物4.019g。(收率39.4％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.58-1.68(1H，m)、1.91-2.00(3H，m)、2.81(2H，br-s)、3.72(3H，s)、5.69(1H，s)、6.65-6.70(2H，m)、6.77(1H，d，J＝8.8Hz)、7.22(2H，d，J＝6.0Hz)、8.45(2H，d，J＝6.0Hz)。(277-2) 溴化1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)吡啶鎓
將4-(1-羥基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)吡啶(化合物1-1)3.978g(15.6mmol)、4-氟苯乙基溴3.322g(1.05當(dāng)量)、乙腈100ml的混合物在氮?dú)猸h(huán)境、80℃下攪拌26小時(shí)。往其中追加4-氟苯乙基溴6.327g(2.0當(dāng)量)，再攪拌12小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，濾取不溶的沉淀，在50℃下溫風(fēng)干燥，得到淡褐色粉末的標(biāo)題化合物5.785g。(收率84.3％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.42-2.47(2H，m)、2.79(2H，br-t)、3.28(2H，br-t)、3.79(3H，s)、4.83(2H，t，J＝7.4Hz)、6.54(1H，t，J＝4.8Hz)、6.78(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)、6.86(1H，d，J＝8.4Hz)、6.90(1H，d，J＝2.8Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.30-7.33(2H，m)、8.06(2H，d，J＝6.8Hz)、8.96(2H，d，J＝6.8Hz)。(277-3) 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)-1，2，3，6-四氫吡啶
將溴化1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)吡啶鎓(化合物1-2)5.710g(13mmol)溶于甲醇50ml，在冰冷卻下攪拌。往其中加入硼氫化鈉0.49g，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨?，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(正己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到淡褐色粘稠油狀物的標(biāo)題化合物4.169g。(收率88.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.21-2.27(2H，m)、2.33-2.38(2H，m)、2.66-2.74(6H，m)、2.84-2.88(2H，m)、3.19(2H，br-q)、3.80(1H，s)、5.71(1H，br-quintet)、5.84(1H，t，J＝4.8Hz)、6.69(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)、6.73(1H，d，J＝2.4Hz)、6.96-7.00(2H，m)、7.11(1H，d，J＝8.4Hz)、7.17-7.20(2H，m)。(277-4) 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫呋喃-1-基)哌啶
將1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(化合物1-3)1.035g(2.85mmol)溶于100ml甲醇，加入10％Pd-C 0.11g，在常壓下催化還原12小時(shí)。濾去催化劑，減壓蒸去溶劑，再加入10％Pd-C 0.11g，常壓催化還原6小時(shí)。濾去催化劑，減壓蒸去溶劑，得到淡褐色非晶體的標(biāo)題化合物0.910g。(收率93.9％)將其按常法制成鹽酸鹽，用乙醇/二異丙基醚重結(jié)晶，得到無色粉末的標(biāo)題化合物。游離體熔點(diǎn)190-191℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.58-1.90(8H，m)、2.27(2H，br-s)、2.66-2.64(4H，m)、2.84(2H，br-s)、3.01(2H，br-s)、3.33(2H，br-s)、3.77(3H，s)、6.62(1H，d，J＝2.8Hz)、6.68(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)、6.96-6.70(2H，m)、7.03(1H，d，J＝8.4Hz)、7.16-7.20(2H，m)。FAB-MS[M+H]+；m/z＝368。實(shí)施例278 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[6-(2-羥基)乙氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]哌啶的合成(278-1)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]哌啶
往1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)哌啶2.718g(7.57mmol)中加入47％氫溴酸45ml，加熱回流1小時(shí)。往其中追加20ml冰醋酸，再加熱回流1.5小時(shí)。冷卻后，加入水，濾取析出的沉淀。往其中加入氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層。所得溶液用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到褐色非晶態(tài)的標(biāo)題化合物2.043g。(收率76.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.35-2.04(10H，m)、2.52-2.70(6H，m)、2.77-2.82(2H，m)、3.08(2H，
br-t)、6.45(1H，d，J＝2.8Hz)、6.59(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz)、6.93-6.97(2H，m)、7.00(1H，d，J＝8.0Hz)、7.11-7.14(2H，m)。(278-2) 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]哌啶
將55％氫化鈉0.055g(1.1當(dāng)量)用正己烷清洗，懸濁于3ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷卻下攪拌。往其中加入1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]哌啶(化合物2-1)2.718g(7.57mmol)溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液，在室溫下攪拌30分鐘。再用冰冷卻，往其中加入(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醇0.410g(1.5當(dāng)量)溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液，在氮?dú)猸h(huán)境、50℃下攪拌25小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取。提取液依次用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(正己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到無色粘稠油狀的標(biāo)題化合物0.371g。(收率63.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.10(6H，s)、0.91(9H，s)、1.36-1.98(12H，m)、2.40-2.54(2H，m)、2.60-2.79(4H，m)、2.99-3.06(2H，m)、3.93-3.96(2H，m)、3.98-4.01(2H，m)、6.61(1H，d，J＝2.4Hz)、6.68(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)、6.93-6.97(2H，m)、7.04(1H，d，J＝8.4Hz)、7.12-7.16(2H，m)。(278-3) 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[6-(2-羥基)乙氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]哌啶
將1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]哌啶(化合物2-2)0.350g(0.684mmol)溶于5ml四氫呋喃，加入1.0M-氟化四正丁基銨/四氫呋喃溶液821ml(1.2當(dāng)量)，在室溫下攪拌9.5小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯提取。提取液依次用水(3次)、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，得到無色粘稠油狀的標(biāo)題化合物0.242g。(收率89.0％)將其按常法制成鹽酸鹽，用乙醇/二異丙基醚重結(jié)晶，得到無色粉末的標(biāo)題化合物。游離體1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.21-1.88(12H，m)、2.41-2.45(2H，m)、2.51-2.70(4H，m)、2.90-2.97(2H，m)、3.83(2H，t，J＝9.2Hz)、3.95(2H，t，J＝9.2Hz)、6.53(1H，d，J＝2.8Hz)、6.60(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)、6.83-6.87(2H，m)、6.96(1H，d，J＝8.8Hz)、7.02-7.05(2H，m)。FAB-MS[M+H]+；m/z＝398熔點(diǎn)213-215℃(分解)實(shí)施例279 反式-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯氧基)-1，2，3，4-四氫萘的合成(279-1)反式-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘
將根據(jù)《四面體》，33，85-94記載方法合成的7-甲氧基-3，4-二氫萘-1，2-氧化物(5.28g)溶于正丁醇(100ml)，加入乙基哌嗪(3.42g)，加熱回流12小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)靡宜嵋阴?5ml)和乙醚(80ml)重結(jié)晶，濾取的結(jié)晶用乙醚清洗，得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(6.88g)。(收率79％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.73-1.85(1H，m)、2.09-2.16(1H，m)、2.48(4H，br-s)、2.77(2H，m)、2.91(4H，br-s)、3.16(1H，br-s)、3.68(1H，d，J＝8.5Hz)、3.78(3H，s)、3.95(1H，ddd，J＝3.0Hz，8.5Hz，10.5Hz)、6.71(1H，br-d)、6.99(1H，d，J＝10.0Hz)、7.12(1H，br-s)。(279-2) 反式-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯氧基)-1，2，3，4-四氫萘
在室溫下，往反式-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(435mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中緩慢加入叔丁醇鉀(247mg)和4-氟芐基三氟化物(492mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，攪拌4小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)提取3次。有機(jī)相分別用水(50ml)洗2次，飽和食鹽水(50ml)洗1次后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(富士silicia NH-DM2035、己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(190mg)。(收率29％)熔點(diǎn)(草酸鹽)207-210℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(3H，t，J＝7.0Hz)、1.85-1.96(1H，m)、2.15-2.22(1H，m)、2.39(2H，q，J＝7.0Hz)、2.42(4H，br-s)、2.70(2H，br-s)、2.77(2H，br-s)、2.80(2H，t，J＝6.0Hz)；3.81(3H，s)、4.05(1H，d，J＝7.5Hz)、4.79(1H，m)、6.76(1H，dd，J＝3.0Hz，8.0Hz)、6.97(2H，d，J＝8.5Hz)、7.02(1H，d，J＝8.0Hz)、7.33(1H，d，J＝3.0Hz)、7.53(2H，d，J＝8.5Hz)。FAB-Mass；435(MH+)。實(shí)施例280 1-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鹽酸鹽的合成(280-1)1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘
將7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(5g)溶于甲醇，在0℃下加入硼氫化鈉(1.3g)，在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液加入乙酸乙酯和水進(jìn)行分配，乙酸乙酯層用水洗，干燥、減壓濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物5.19g。(280-2) 1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘
將1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(5.19g)和亞硫酰氯(4.3ml)在乙醚中、室溫下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液分配于乙醚和水，乙醚層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，干燥、減壓濃縮。所得殘?jiān)c1-乙酰基哌嗪和碳酸鉀在丙酮中加熱回流10小時(shí)，將反應(yīng)混合物濾過，廢棄物用二氯甲烷清洗，濾液減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.0g)。(280-3) 7-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫萘
將1-(4-乙?；哙?1-基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.85g)溶于乙醇(10ml)，加入8N氫氧化鈉水溶液(3ml)，加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到淡褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.6g)。(280-4) 1-[4-(4-氟苯基乙?；?哌嗪-1-基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘
將7-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫萘(0.6g)和4-氟苯基乙酸(0.44g)、亞硫酰氯(0.21ml)制成的酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液分配于二氯甲烷和水，用二氯甲烷提取，干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(甲苯/丙酮)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.56g)。(280-5) 1-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘
將1-[4-(4-氟苯基乙?；?哌嗪-1-基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(0.41g)和氫化鋁鋰(0.05g)在THF(15ml)中加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，依次加入水(50ml)、5N氫氧化鈉水溶液(50ml)、水(150ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。析出物用硅藻土濾過，用THF洗凈，濾液減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(甲苯/丙酮)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.38g)。熔點(diǎn)205℃(分解)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.60-1.70(2H，m)、1.93-2.02(2H，m)、2.48-2.81(14H，m)、3.76-3.83(1H，m)、3.79(3H，s)、6.71(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)、6.96(2H，t，J＝8.4Hz)、7.12-7.19(3H，m)、7.32(1H，d，J＝2.8Hz)。FAB-Mass；269(MH+)。實(shí)施例281 1-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌嗪-1-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘鹽酸鹽的合成
將7-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫萘(0.27g)、4-氟苯甲酰甲基溴(0.24g)、二異丙基乙基胺(0.43g)溶于DMF(15ml)，在室溫下反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)液分配于乙酸乙酯和水，乙酸乙酯層水洗、干燥、減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/正己烷)進(jìn)行精制，得到油狀物(0.34g)。將其用常法制成鹽酸鹽，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)194℃(分解)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.60-1.69(2H，m)、1.92-2.01(2H，m)、2.53-2.68(8H，m)、3.76(2H，s)、3.79(3H，s)、6.70(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)、6.97(1H，d，J＝8.4Hz)、7.09-7.15(2H，m)、7.31(1H，d，J＝2.8Hz)、8.04-8.10(2H，m)。FAB-Mass；383(MH+)。實(shí)施例282-1 8-氨基苯并環(huán)庚酮的合成
在-10℃下，往苯并環(huán)庚酮(40g)和三氟乙酸酐(85ml)的氯仿(400ml)溶液中一點(diǎn)一點(diǎn)地添加硝酸銨(24g)，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，加入鈀炭(5g)和乙醇(300ml)，在50℃的氫氣氣流下催化還原。攪拌過夜后，濾去催化劑，減壓濃縮，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(10g)。(收率24％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71-1.89(4H，m)、2.67-2.72(2H，m)、2.80-2.85(2H，m)、3.70(2H，br-s)、6.76(1H，dd，J＝8，3Hz)、6.97(1H，d，J＝8Hz)、7.04(1H，t，J＝3Hz)。實(shí)施例282-2 8-甲氧基苯并環(huán)庚酮的合成
在5℃以下往8-氨基苯并環(huán)庚酮(4.0g)、濃硫酸(3ml)和水(47ml)的混合物中滴入亞硝酸鈉(9.0g)的水溶液(15ml)。30分鐘后，將此反應(yīng)液滴入加熱到90℃的飽和硫酸銅水溶液(25ml)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。往殘?jiān)屑尤氲饧淄?、碳酸鉀和二甲基甲酰胺，在室溫下攪?小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(3.5g)。(收率80％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.78-1.90(4H，m)、2.70-2.75(2H，m)、2.87-2.92(2H，m)、3.81(3H，s)、6.99(1H，dd，J＝8.3Hz)、7.11(1H，d，J＝8Hz)、7.29(1H，t，J＝3Hz)。實(shí)施例282-3 1-(4-氟苯乙基)-4-(2-甲氧基苯并環(huán)庚烷-9-基)哌嗪的合成
往8-甲氧基苯并環(huán)庚酮(3.5g)/乙醇(40ml)溶液中加入硼氫化鈉(0.7g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。往殘?jiān)屑尤爰妆?50ml)和亞硫酰氯(2.4g)，攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮。往殘?jiān)屑尤攵谆柞０?50ml)、根據(jù)特開昭54-92979號(hào)公報(bào)合成的1-(4-氟苯乙基)哌嗪(2.1g)和三乙基胺(0.7g)，在100℃下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，用硅膠柱層析(二氯甲烷/乙醇)進(jìn)行精制，按常法制成鹽酸鹽，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(230mg)。(收率11％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)188-190℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20-1.35(1H，m)、1.50-1.65(2H，m)、1.74-1.98(4H，m)、2.06-2.19(2H，m)、2.21-2.67(4H，m)、2.96-3.06(3H，m)、3.20-3.35(3H，m)、3.49-3.80(2H，m)、3.74(3H，s)、6.69-6.89(2H，m)、7.00-7.09(1H，m)、7.12-7.20(2H，m)、7.28-7.40(2H，m)。FAB-Mass；383(MH+)。實(shí)施例283 5-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-5，6，7，8-四氫異喹啉鹽酸鹽的合成(283-1)5，6，7，8-四氫異喹啉-2-氧化物
往二氯甲烷(100ml)、10％碳酸鈉水溶液(100ml)中加入5，6，7，8-四氫異喹啉(10g)，在0℃下一邊激烈攪拌一邊滴入70％間氯過苯甲酸(20g)的二氯甲烷(100ml)溶液。反應(yīng)液用二氯甲烷提取，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗凈后，干燥、減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制，得到無色油狀的標(biāo)題化合物7.50g。(283-2)5，6，7，8-四氫異喹啉-5-醇
將5，6，7，8-四氫異喹啉-2-氧化物(7.50g)溶于乙酸酐(30ml)，在120℃下反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，往殘?jiān)屑尤?0％鹽酸(30ml)，在100℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層水洗、干燥、減壓蒸去，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物1.90g。(283-3) 5-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-5，6，7，8-四氫異喹啉·鹽酸鹽
將5，6，7，8-四氫異喹啉-5-醇(1.90g)、甲磺酰氯(1.48g)、三乙基胺(5.0ml)在THF(50ml)中、0℃下反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯層水洗、干燥、減壓濃縮，得到淡黃色的油狀物。將其溶于DMF，加入4-[2-(4-氟苯基)乙基]-哌嗪(2.0g)、碳酸鉀(2.0g)，反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲烷)進(jìn)行精制，得到淡黃色油狀物0.71g。將其按常法制成鹽酸鹽，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物0.52g。熔點(diǎn)174-176℃1H-NMR(400MHz，D2O)；δ(ppm)1.77(2H，m)、1.99-2.16(2H，m)、2.87(2H，m)、3.03(4H，m)、3.38(4H，m)、4.19(1H，m)、7.05(2H，t，J＝8.4Hz)、7.26(2H，dd，J＝8.4，7.2Hz)、8.28(1H，d，J＝8.0Hz)、8.43(1H，d，J＝8.0Hz)、8.45(1H，s)。FAB-Mass；340(MH+)。實(shí)施例284 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基二氫吲哚的合成
和實(shí)施例106一樣，從根據(jù)特公昭40-6347號(hào)公報(bào)參考例1的方法合成的1-(4-氟苯乙基)-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基哌啶(10g)，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽的暗紅色棱晶(330mg)。(收率2.8％)熔點(diǎn)(鹽酸鹽)229℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-2.09(4H，m)、2.72-2.85(2H，m)、2.99-3.19(4H，m)、3.19-3.35(4H，m)、3.55-3.61(3H，m)、5.82(2H，s)、6.44(1H，s)、6.71(1H，s)、7.12-7.20(2H，m)、7.29-7.38(2H，m)。FAB-Mass；369(MH+)。實(shí)施例285 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成
在50℃下將實(shí)施例133所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(7.5g)溶于丙酮(500ml)。將此溶液一邊攪拌一邊一點(diǎn)一點(diǎn)地加入活性二氧化錳(35.6g)。將懸濁液加熱回流1.5小時(shí)后，用硅藻土濾過，用丙酮洗凈。濾液減壓濃縮，所得淡黃色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物4.2g。(收率56％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.86(s，3H)、1.88-2.04(m，4H)、2.23(dt，J＝11.2，2.4Hz，2H)、2.55-2.62(m，2H)、2.74-2.81(m，2H)、3.09(br-d，2H)、4.26-4.36(m，1H)、4.33(d，J＝5.6Hz，2H)、6.41(d，J＝3.2Hz，1H)、6.94(d，J＝7.2Hz，1H)、7.08-7.15(m，2H)、7.26-7.33(m，2H)、7.41(br-s，1H)、7.45-7.49
(m，2H)、8.26-8.32(m，1H)。熔點(diǎn)127-128℃Mass；FAB+394(M+H)。實(shí)施例286 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-異丙基氨基甲?；谆?吲哚的合成
將實(shí)施例151所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(異丙基氨基甲酰基甲基)二氫吲哚(1g)、活性二氧化錳(4g)、1，2-二氯乙烷(100ml)的懸濁液加熱回流1.5小時(shí)后，用硅藻土濾過，減壓濃縮。所得淡黃色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.4g。(收率40％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(d，J＝6.0Hz，6H)、2.04-2.18(m，4H)、2.25-2.40(m，2H)、2.63-2.74(m，2H)、2.80-2.91(m，2H)、3.15-3.28(m，2H)、3.68(s，2H)、4.02-4.12(m，1H)、4.20-4.31(m，1H)、5.20-5.32(m，1H)、6.53(d，J＝3Hz，1H)、6.95-7.02(m，3H)、7.18-7.21(m，2H)、7.26-7.28(m，2H)、7.61(d，J＝8Hz，1H)。熔點(diǎn)146-148℃MassESI 422(M+)實(shí)施例287 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-甲基吡咯-2-基)吲哚的合成
將1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴吲哚(0.2g)溶于甲苯(2.50ml)，加入使用1-甲基吡咯和氯化三丁基錫、按《四面體快報(bào)》.，4407(1986)的方法合成的1-甲基-2-三丁基錫烷基吡咯(1.44g)，在氮?dú)猸h(huán)境下加熱回流3小時(shí)。加入乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物0.115g。(收率57.28％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.92-1.99(4H，m)、2.05-2.13(2H，m)、2.47-2.51(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、3.32(2H，br-d)、3.50(3H，s)、4.05-4.13(1H，m)、6.16-6.19(2H，m)、6.38(1H，d，J＝3.6Hz)、6.57(1H，t，J＝2.2Hz)、6.82(2H，t，J＝8.6Hz)、6.98-7.03(3H，m)、7.11(1H，d，J＝3.6Hz)、7.23(1H，s)、7.48(1H，d，J＝8.8Hz)。ESI-Mass；402。實(shí)施例288 1-[1-(4-乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]吲哚的合成
將實(shí)施例36所得的1-[1-(4-乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(0.80g)和活性二氧化錳(1.32g)的氯仿(30ml)懸濁液一邊激烈攪拌、一邊加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土濾過，殘?jiān)寐确孪磧艉?，濾液減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?己烷混合液結(jié)晶，得到白色粉末的標(biāo)題化合物0.64g。(收率80.4％)熔點(diǎn)133-134℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.02(3H，s)、2.06-2.35(5H，m)、2.64-2.73(2H，m)、2.82-2.90(2H，m)、3.15-3.25(2H，br-d)、4.22-4.32(1H，m)、4.41(2H，d，J＝5.6Hz)、6.53(1H，d，J＝3.6Hz)、7.07-7.13(1H，m)、7.18-7.26(5H，m)、7.38(1H，d，J＝8.0Hz)、7.63(2H，d，J＝8.0Hz)。FAB-Mass；376(MH+)。實(shí)施例289 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基吲哚的合成
將實(shí)施例124所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基二氫吲哚(0.50g)和活性二氧化錳(1.00g)進(jìn)行和實(shí)施例288相同的處理，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物0.42g。(收率83.8％)熔點(diǎn)131-132℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.06-2.16(3H，m)、2.25-2.34(2H，m)、2.64-2.70(2H，m)、2.79-2.87(2H，m)、3.16-3.24(2H，m)、4.21-4.31(1H，m)、4.41(2H，d，J＝5.6Hz)、6.60(1H，d，J＝3.2Hz)、6.97-7.03(2H，m)、7.16-7.22(2H，m)、7.33(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)、7.44(1H，d，J＝3.2Hz)、7.67(2H，d，J＝8.0Hz)、7.73(1H，br-s)。FAB-Mass；378(MH+)。實(shí)施例290 順式-1-[1-(4-氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基]吲哚的合成
和實(shí)施例79-4一樣，作為由二氫吲哚(560mg)、1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶酮(1.19mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.40g)合成順式-1-[1-(4-氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基]二氫吲哚的反應(yīng)時(shí)生產(chǎn)的副產(chǎn)物，得到白色無定形的標(biāo)題化合物30mg。(收率3％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.80(3H，d，J＝6.5Hz)、1.88(1H，br-d)、2.26(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)、2.35-2.67(5H，m)、2.74-2.82(2H，m)、2.89(1H，br-d)、3.14(1H，br-d)、4.46(1H，dt，J＝120.5，4.0Hz)、6.49(1H，d，J＝3.1Hz)、6.98(2H，br-t)、7.10(1H，br-d)、7.16-7.22(4H，m)、7.36(2H，d，J＝8.0Hz)、7.64(2H，d，J＝8.0Hz)。FAB-Mass；337(MH+)。實(shí)施例291 1-[1-(4-氟苯乙基)高哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚的合成(291-1) 1-(4-氟苯乙基)-4-(3-甲氧基苯基氨基)高哌啶
將4-氟苯基乙酸(1.5g)溶于四氫呋喃(44ml)，加入N，N-羰基二咪唑(1.6g)，在室溫下攪拌15分鐘。往其中加入根據(jù)《合成通訊》synth.Commun.，1249(1992)從1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮合成的4-高哌啶酮·鹽酸鹽(1.0g)，接著加入三乙基胺(1.2ml)，在室溫下攪拌12小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水，分配于乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)苡谒臍溥秽?，在冰冷卻下加入氫化鋁鋰，接著加熱回流，按常法進(jìn)行處理。生成物用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到褐色油狀物。
使用間茴香胺(0.39ml)，按實(shí)施例1方法將其進(jìn)行處理，得到黃色油狀物。將其溶于四氫呋喃(30ml)，在冰冷卻下加入氫化鋁鋰(0.72g)，加熱回流2.5小時(shí)。在冰冷卻下加入水(0.72ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.72ml)、水(2.2ml)，濾去析出的固形物。濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行精制，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物1.348g。(收率44.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.62-1.79(5H，m)、1.95-2.04(1H，m)、2.59-2.67(2H，m)、2.70-2.85(6H，m)、3.66(1H，m)、3.76(3H，s)、4.02(1H，br-s)、6.00(1H，t，J＝2.4Hz)、6.12(1H，ddd，J＝0.8，2.4，8.0Hz)、6.23(1H，ddd，J＝0.8，2.4，8.0Hz)、6.98(2H，t，J＝8.8Hz)、7.05(1H，t，J＝8.0Hz)、7.16(2H，dd，J＝4.2，8.8Hz)。(291-2) 1-(4-氟苯乙基)-4-(6-甲氧基靛紅-1-基)高哌啶
使用1-(4-氟苯乙基)-4-(3-甲氧基苯基氨基)高哌啶(1.148g)，按照J(rèn).Prakt.Chem.，137(1922)方法得到橙色油狀的標(biāo)題化合物1.203g。(收率90.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)
1.83-2.00(3H，m)、2.10(2H，m)、2.78(7H，br-s)、2.87(2H，br-s)、3.93(3H，s)、3.43(1H，m)、4.40(1H，br-s)、6.52(1H，s)、6.53(1H，d，J＝8.8Hz)、6.99(1H，t，J＝8.8Hz)、7.18(1H，dd，J＝5.6，8.8Hz)、7.59(1H，d，J＝8.8Hz)。(291-3) 1-[1-(4-氟苯乙基)高哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚
將1-(4-氟苯乙基)-4-(6-甲氧基靛紅-1-基)高哌啶(0.4g)溶于四氫呋喃(1.0ml)，在氮?dú)猸h(huán)境、冰浴中、滴入2.0M硼-四氫呋喃配合物/四氫呋喃溶液(4.0ml)，加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷卻，加入水，分配于乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)苡谶拎?5.0ml)，在室溫下攪拌11小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水，分配于乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)肗H硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到黃色油狀的1-(4-氟苯乙基)-4-(6-甲氧基吲哚-1-基)高哌啶。將其按制造例64作相同處理，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物的游離體0.095g。(收率27.2％)將其按常法用草酸進(jìn)行處理，得到吸濕性的標(biāo)題化合物的草酸鹽。游離體1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.61-1.99(6H，m)、2.66-2.90(10H，m)、3.38(2H，dt，J＝1.6，8.6Hz)、3.63(1H，m)、3.76(3H，s)、6.00(1H，d，J＝2.4Hz)、6.12(1H，dd，J＝
2.4，7.6Hz)、6.92(1H，d，J＝7.6Hz)、6.97(2H，t，J＝8.4Hz)、7.15(2H，dd，J＝5.6，8.4Hz)。ESI-Mass；369.1實(shí)施例292 1-[1-(4-氟苯乙基)吡咯烷-3-基]-6-甲氧基二氫吲哚的合成(292-1) 1-芐基-3-(6-甲氧基二氫吲哚-1-基)吡咯烷
使用1-芐基-3-吡咯烷酮(10.0g)、間茴香胺(0.39ml)，進(jìn)行和實(shí)施例1一樣的處理，得到褐色油狀物。將其和上述291-2)進(jìn)行相同處理，得到紅色結(jié)晶。接著和291-3)作相同處理，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物2.301g。(收率13.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.00(1H，br-s)、2.21(1H，br-s)、2.68-2.98(4H，br-s)、2.86(1H，t，J＝8.0Hz)、3.42(1H，q，J＝8.0Hz)、3.60-3.90(2H，br-s)、3.75(3H，s)、4.24(1H，br-s)、6.09(1H，d，J＝2.4Hz)、6.16(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)、6.92(1H，d，J＝8.0Hz)、7.27-7.42(5H，m).(292-2) 1-[1-(4-氟苯乙基)吡咯烷-3-基]-6-甲氧基二氫吲哚
使用1-芐基-3-(6-甲氧基二氫吲哚-1-基)吡咯烷(0.5g)，按《四面體快報(bào)》，1567(1977)的方法得到黃色油狀物。將其和4-氟苯乙基溴(0.15g)進(jìn)行和實(shí)施例2相同的反應(yīng)，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物的游離體2.301g。(收率13.1％)將此游離體按常法在丙酮中用草酸處理，得到吸濕性無定形的標(biāo)題化合物的草酸鹽。草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.89(1H，m)、2.08(1H，m)、2.62-3.06(10H，m)、3.32(2H，t，J＝8.2Hz)、3.65(3H，s)、4.30(1H，m)、6.10(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)、6.15(1H，d，J＝2.0Hz)、6.87(1H，d，J＝8.0Hz)、7.10(2H，t，J＝8.4Hz)、7.27(2H，dd，J＝5.4，8.4Hz).ESI-Mass；341.1實(shí)施例293 3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚的合成(293-1) 3，3-二甲基-6-溴二氫吲哚-2-酮
將6-溴二氫吲哚-2-酮(3.18g)的THF溶液(50ml)冷卻至-78℃，滴入1.5M二異丙胺基鋰(20ml)，攪拌15分鐘后，加入碘甲烷(0.92ml)。將反應(yīng)液回復(fù)至室溫，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液再次冷卻至-78℃，滴入1.5M二異丙胺基鋰(10ml)，攪拌15分鐘后，加入碘甲烷(0.92ml)。將反應(yīng)液一邊攪拌一邊回復(fù)至室溫。往其中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。殘?jiān)眉和橄磧?，得到白色無定形的標(biāo)題化合物3.35g。(收率93.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.38(6H，s)、7.05(1H，d，J＝8.0Hz)、7.096(1H，d，J＝1.6Hz)、7.169(1H，d，J＝1.6Hz)、8.41(1H，m).
(293-2) 3，3-二甲基-6-溴二氫吲哚
在60℃攪拌下，往3，3-二甲基-6-溴二氫吲哚-2-酮(3.35g)的甲苯溶液(80ml)，滴入硼烷·二甲基亞砜配合物(3ml)。將反應(yīng)液加熱回流3小時(shí)后，在冰冷卻下加入5N氫氧化鈉水溶液(20ml)，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)液用乙酸乙酯提取，用水和飽和食鹽水洗凈，干燥后，將提取液減壓濃縮，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物3.10g。(收率98.3％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.28(6H，s)、3.35(2H，s)、6.83-6.91(3H，m).(293-3) 3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚
使用3，3-二甲基-6-溴二氫吲哚(3.10g)、1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶酮(2.81g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(5.70g)，進(jìn)行和實(shí)施例16相同的處理，得到白色無定形的標(biāo)題化合物2.72g。(收率49.8％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(6H，s)、1.80(4H，br-s)、2.13-2.24(2H，m)、2.58-2.67(2H，m)、2.79-2.86(2H，m)、3.11-3.21(2H，m)、3.17(2H，s)、3.28-3.40(1H，m)、6.44(1H，s)、6.72(1H，d，J＝8.0Hz)、6.80(1H，d，J＝8.0Hz)、6.93-7.01(2H，m)、7.13-7.20(2H，m).FAB-Mass；432(MH+).實(shí)施例294 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(乙基氨基甲酰基甲基)吲哚的合成將實(shí)施例149所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(乙基氨基甲酰基甲基)二氫吲哚(0.41g)和活性二氧化錳(0.40g)的氯仿(30ml)懸濁液激烈攪拌，在50℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，殘?jiān)寐确孪磧艉?，濾液減壓濃縮。殘?jiān)寐确?己烷重結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.33g。(收率89.5％)熔點(diǎn)159.6-160.1℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.02(3H，t，J＝7，2Hz)、2.07-2.13(4H，m)、2.25-2.32(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.17-3.26(4H，m)，3.70(2H，s)、4.21-4.29(1H，m)、5.40(1H，br-t)、6.53(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95-7.01(3H，m)、7.17-7.21(2H，m)、7.26-7.28(2H，m)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；408(MH+).實(shí)施例295 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[N-(環(huán)丙基氨基甲酰基)甲基]吲哚的合成將實(shí)施例154所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(環(huán)丙基氨基甲?；?甲基]二氫吲哚(0.04g)和活性二氧化錳(0.04g)的氯仿(30ml)懸濁液激烈攪拌，在50℃下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，殘?jiān)寐确孪磧艉?，濾液減壓濃縮。殘?jiān)寐确?己烷重結(jié)晶，得到白色粉末的標(biāo)題化合物0.03g。(收率81.9％)熔點(diǎn)156.4-156.8℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.34-0.38(2H，m)、0.68-0.73(2H，m)、2.06-2.14(4H，m)、2.25-2.32(2H，m)、2.62-2.68(3H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.18(2H，br-d)、3.68(2H，s)、4.20-4.28(1H，m)、5.50(1H，br-s)、6.52(1H，d，J＝3.2Hz)、6.93(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)、6.97-7.01(2H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.25-7.27(2H，m)、7.60(1H，d，J＝8.2Hz).ESI-Mass； 420(MH+).實(shí)施例296 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[N-(異丁基氨基甲?；?甲基]吲哚的合成將實(shí)施例152所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(異丁基氨基甲?；?甲基]二氫吲哚(0.07g)和活性二氧化錳(0.07g)的氯仿(30ml)懸濁液激烈攪拌，在50℃下攪拌過夜。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，殘?jiān)寐确孪磧艉?，濾液減壓濃縮。殘?jiān)寐确?己烷重結(jié)晶，得到白色粉末的標(biāo)題化合物0.05g。(收率70.0％)熔點(diǎn)131.8-132.2℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.79(6H，d，J＝6.8Hz)、1.61-1.71(1H，m)、2.07-2.13(4H，m)、2.24-2.31(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.01(2H，t，J＝6.4Hz)、3.18(2H，br-d)、3.72(2H，s)、4.20-4.28(1H，m)、5.46(1H，br-t)、6.53(1H，d，J＝2.8Hz)、6.96-7.01(3H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.26-7.27(2H，m)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；436(MH+).實(shí)施例297 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-正丙基氨基甲酰基甲基)吲哚的合成將實(shí)施例150所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(正丙基氨基甲?；?甲基]二氫吲哚(0.04g)和活性二氧化錳(0.08g)的氯仿(30ml)懸濁液激烈攪拌，在50℃下攪拌過夜。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，殘?jiān)寐确孪磧艉?，濾液減壓濃縮。殘?jiān)寐确?己烷重結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.03g。(收率84.6％)熔點(diǎn)131.3-131.9℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.81(3H，t，J＝7.4Hz)、1.41(2H，tq、J＝7.4，7.4Hz)、2.07-2.12(4H，m)、2.25-2.31(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.71(2H，s)、4.20-4.28(1H，m)、5.43(1H，br-t)、6.53(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96-7.01(3H，m)、7.17-7.21(2H，m)、7.25-7.27(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；422(MH+).實(shí)施例298 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(四亞甲基氨基甲?；谆?吲哚·草酸鹽的合成將實(shí)施例155所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(四亞甲基氨基甲?；谆?二氫吲哚(0.08g)和活性二氧化錳(0.07g)的氯仿(30ml)懸濁液激烈攪拌，在50℃下攪拌過夜。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，殘?jiān)寐确孪磧艉螅瑸V液減壓濃縮。殘?jiān)寐确?己烷重結(jié)晶，以淡褐色粘稠化合物得到標(biāo)題化合物的游離體0.06g。(收率87.0％)將其按常法制成草酸鹽，用甲醇/二乙醚再沉淀，以無色粉末得到標(biāo)題化合物。游離體1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.78-1.93(4H，m)、2.09(4H，br-s)、2.25-2.33(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.17(2H，br-d)、3.45-3.51(4H，m)、3.78(2H，s)、4.24-4.32(1H，m)、6.49(1H，d，J＝3.0Hz)、6.97-7.01(3H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.22(1H，d，J＝3.0Hz)、7.38(1H，s)、7.55(1H，d，J＝8.0Hz).草酸鹽熔點(diǎn)171.5-172.1℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72-1.79(2H，m)、1.83-1.90(2H，m)、2.09-2.21(4H，m)、2.92-3.18(6H，m)、3.29(2H，t，J＝7.0Hz)、3.49(2H，t，J＝7.0Hz)、3.49-3.56(2H，m)、3.70(2H，s)、4.58(1H，br-s)、6.45(1H，d，J＝3.2Hz)、6.93(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)、7.16-7.20(2H，m)、7.33-7.37(2H，m)、7.39-7.42(2H，m)、7.46(1H，d，J＝8.4Hz).ESI-Mass；434(MH+).實(shí)施例2991-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；谆胚岬暮铣蓪?shí)施例225所得的1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；谆溥胚?0.05g)和活性二氧化錳(0.10g)的氯仿(30ml)懸濁液激烈攪拌，在50℃下攪拌過夜。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，殘?jiān)寐确孪磧艉?，濾液減壓濃縮。殘?jiān)寐确?己烷重結(jié)晶，得到白色粉末的標(biāo)題化合物0.02g。(收率41.7％)熔點(diǎn)156.9-157.8℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.03-2.12(4H，m)、2.25-2.31(2H，m)、2.63-2.67(2H，m)、2.84-2.88(2H，m)、3.17(2H，br-d)、4.22-4.30(1H，m)、5.54(2H，br-s)、6.52(1H，dd，J＝0.8，3.2Hz)、6.88(1H，dt，J＝1.2，8.6Hz)、7.10(1H，ddd，J＝0.8，7.0，8.0Hz)、7.13-7.22(2H，m)、7.24(1H，d，J＝3.6Hz)、7.38(1H，dd，J＝0.4，8.4Hz)、7.62-7.65(1H，m).ESI-Mass；398(MH+)實(shí)施例300 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-羥基乙基)氨基甲?；谆胚岬暮铣蓪?shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.20g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.104g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入乙醇胺320ml，再攪拌過夜。減壓蒸去溶劑后，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.15g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.31g)，在50℃下攪拌過夜。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，以淡黃色粉末得到標(biāo)題化合物0.13g。熔點(diǎn)140.0-141.2℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.08-2.21(4H，m)、2.28(2H，br-t)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.19(2H，br-d)、3.35-3.39(2H，m)、3.67(2H，t，J＝5.0Hz)、3.74(2H，s)、4.19-4.28(1H，m)、5.90(1H，br-t)、6.51(1H，br-d)、6.96-7.02(3H，m)、7.17-7.21(2H，m)、7.25(1H，d，J＝3，2Hz)、7.31(1H，br-s)、7.61(1H，d，J＝8.4Hz).ESI-Mass；424(MH+).
實(shí)施例301 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-二甲基氨基甲酰基甲基吲哚·草酸鹽的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.19g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.10g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入2M二甲基胺/四氫呋喃溶液(2.50ml)，再攪拌過夜。減壓蒸去溶劑。往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.13g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.28g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.14g)，攪拌5小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.15g。將其按常法制成草酸鹽。熔點(diǎn)170.1-170.6℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.14-2.24(4H，m)、2.83(3H，s)、2.95-3.10(4H，m)、3.03(3H，s)、3.15(2H，br-s)、3.53(2H，br-d)、3.76(2H，s)、4.58(1H，br-s)、6.45(1H，d，J＝3.2Hz)、6.91(1H，d，J＝8.2Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.33-7.37(2H，m)、7.40(2H，br-s)、7.47(1H，d，J＝8.2Hz)ESI-Mass；408(MH+).實(shí)施例302 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-羥基哌啶-1-基羰基甲基)吲哚的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.21g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入4-羥基哌啶(0.56g)，再攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴ィ蛛x有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.18g。
將此殘?jiān)?0.13g)溶于氯仿(30ml)。往其中加入二氧化錳(0.33g)，在50℃下攪拌10小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，以無色云母狀結(jié)晶得到標(biāo)題化合物0.16g。熔點(diǎn)190.5-192.2℃(分解)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22-1.50(2H，m)、1.62-1.69(1H，m)、1.82-1.89(1H，m)，2.05-2.11(4H，m)、2.24-2.31(2H，m)、2.63-2.67(2H，m)、2.80-2.84(2H，m)、3.15-3.24(4H，m)、3.76-3.88(2H，m)、3.88(2H，s)、4.11- 4.17(2H，m)，4.21-4.29(1H，m)、6.49(1H，d，J＝3.6Hz)、6.95-7.01(3H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.22(1H，d，J＝3.6Hz)、7.30(1H，s)、7.56(1H，d，J＝8.4Hz).ESI-Mass；464(MH+).實(shí)施例303 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[雙(2-羥基乙基)]氨基甲?；谆胚帷げ菟猁}的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.20g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.10g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入二乙醇胺(0.56g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液，再攪拌過夜。減壓蒸去溶劑后。往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.16g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.30g)，在50℃下攪拌過夜。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇體系)進(jìn)行精制，以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.10g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.10(2H，br-d)、2.29(2H，br-q)、3.98-3.08(4H，m)、3.16-3.21(2H，m)、3.39(2H，br-t)、3.45-3.58(8H，m)、3.83(2H，s)、4.57-4.65(1H，m)、6.45(1H，d，J＝3.2Hz)、6.91(1H，d，J＝8.0Hz)、7.17(2H，br-t)、7.33-7.37(2H，m)、7.40(2H，br-s)、7.47(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；468(MH+).實(shí)施例3041-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，3-二羥基丙烷-2-基)氨基甲?；谆胚帷げ菟猁}的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.23g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入2-氨基-1，3-丙二醇(Serinol，0.27g)，再攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.20g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.27g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.19g)，攪拌6小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.09g。將其按常法制成草酸鹽。熔點(diǎn)213.1-214.5℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.06-2.23(4H，m)、2.81-3.09(6H，m)、3.41-3.47(6H，m)、3.52(2H，s)、3.67-3.75(1H，m)、4.49-4.57(1H，m)、6.43(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95(1H，d，J＝8.4Hz)、7.17(2H，br-t)、7.32-7.36(2H，m)、7.41-7.46(3H，m)、7.72(1H，d，J＝8.4Hz).ESI-Mass；454(MH+).實(shí)施例3051-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰基甲基吲哚的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.22g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入飽和氨/甲醇溶液(2ml)，再攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.11g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.24g)，在50℃下攪拌4小時(shí)。再追加二氧化錳(0.12g)，攪拌過夜。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，以淡黃色粉末得到標(biāo)題化合物0.08g。熔點(diǎn)159.1-160.8℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.07-2.13(4H，m)、2.25-2.31(2Hm)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.18(2H，br-d)、3.73(2H，s)、4.21-4.29(1H，m)、5.33(1H，br-s)、4.43(1H，br-s)、6.52(1H，dd，J＝3.2Hz)、6.97-7.01(3H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.26(1H，d，J＝3.2Hz)、7.29(1H，s)、7.62(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；380(MH+).實(shí)施例3061-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(氨基甲?；谆?氨基甲?；谆胚帷げ菟猁}的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.22g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入甘氨酰胺鹽酸鹽(0.31g)、三乙基胺(395ml)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的懸濁液，再攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.10g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.14g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.10g)，攪拌3.5小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，以淡褐色非晶態(tài)物得到標(biāo)題化合物的游離體0.06g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.06-2.22(4H，m)、2.86-3.07(6H，m)、3.57(2H，s)、3.65(2H，d，J＝5.6Hz)、4.56(1H，br-s)、7.44(1H，d，J＝2.8Hz)、6.96(1H，d，J＝7.8Hz)、7.04(1H，br-s)、7.17(1H，br-t)、7.33-7.36(3H，m)、7.41(1H，br-s)、7.46(1H，d，J＝7.8Hz)、7.50(1H，s)、8.13(1H，br-t).ESI-Mass；437(MH+).實(shí)施例307 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；谆胚岬暮铣蓪?shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.22g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入N，N-二甲基乙二胺(310ml)，再攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴ィ蛛x有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.18g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.24g)，在50℃下攪拌9小時(shí)。再追加二氧化錳(0.28g)，攪拌過夜。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，以淡褐色粉末得到標(biāo)題化合物0.12g。熔點(diǎn)111.8-112.9℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.07-2.14(4H，m)、2.13(6H，s)、2.24-2.32(2H，m)、2.32(2H，t，J＝6.0Hz)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.18(2H，br-d)、3.28(2H，dt，J＝6.0，6.0Hz)、3.69(2H，s)、4.21-4.29(1H，m)、5.98(1H，br-t)、6.51(1H，d，J＝3.4Hz)、6.97-7.01(3H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.24(1H，d，J＝3.4Hz)、7.30(1H，s)、7.59(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；451(MH+).實(shí)施例308 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基甲基氨基甲?；谆胚帷げ菟猁}的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.22g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入氨基乙腈鹽酸鹽(0.26g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液，再加入三乙基胺(394ml)，攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.17g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.25g)，在50℃下攪拌8小時(shí)。再追加二氧化錳(0.28g)，攪拌過夜。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，進(jìn)一步用NH硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.04g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.04-2.21(4H，m)、2.77-3.06(6H，m)、3.41-3.46(2H，m)、3.58(2H，s)、4.13(2H，d，J＝5.6Hz)、4.53(1H，br-s)、6.45(1H，d，J＝3.2Hz)、6.94(1H，d，J＝8.6Hz)、7.16(2H，br-t)、7.32-7.36(2H，m)、7.44(2H，br-s)、7.48(1H，d，J＝8.6Hz)、8.69(1H，br-t).ESI-Mass419(MH+).實(shí)施例3091-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；谆胚岬暮铣蓪?shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.22g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入2-甲氧基乙基胺(245ml)，再攪拌4小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.19g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.31g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.27g)，攪拌5小時(shí)。再次追加二氧化錳(0.19g)，再攪拌1小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，以無色粉末得到標(biāo)題化合物0.13g。將其按常法制成草酸鹽。熔點(diǎn)113.2-114.4℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.07-2.13(4H，m)、2.25-2.31(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.18(2H，br-d)、3.26(3H，s)、3.39(4H，br-d)，3.71(2H，s)、4.21-4.29(1H，m)、5.81(1H，br-s)、6.52(1H，d，J＝3.4Hz)、6.96-7.01(3H，m)、7.17-7.21(2H，m)、7.26(1H，d，J＝3.4Hz)、7.28(1H，s)、7.60(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；438(MH+).實(shí)施例310 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-氟乙基)氨基甲?；谆胚岬暮铣蓪?shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.22g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入2-氟乙基胺鹽酸鹽(0.30g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液，再加入三乙基胺(397ml)，攪拌4小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色結(jié)晶0.19g。
將此結(jié)晶溶于氯仿(30ml)。往其中加入二氧化錳(0.30g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.26g)，攪拌5小時(shí)。再次追加二氧化錳(0.19g)，再攪拌2小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，以無色粉末得到標(biāo)題化合物0.15g。將其按常法制成草酸鹽。熔點(diǎn)163.3-163.8℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.05-2.13(4H，m)、2.25-2.31(2H，m)，2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.18(2H，br-d)、3.50(2H，ddt，J＝4.8，28.0，4.8Hz)、3.74(2H，s)、4.21-4.29(1H，m)、4.43(2H，dt，J＝47.2，4.8Hz)、5.80(1H，br-t)、6.53(1H，d，J＝3.2Hz)、6.97-7.01(3H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.26-7.28(2H，m)、7.62(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；426(MH+).實(shí)施例311 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(乙基氨基甲?；?乙基]吲哚·草酸鹽的合成(311-1) 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(乙氧基羰基)乙烯基]吲哚將55％油性氫化鈉(0.46g)用正己烷清洗，懸濁于四氫呋喃(1ml)，在冰冷卻下攪拌。往其中加入二乙基膦酰乙酸乙酯(2.37g)溶于四氫呋喃(7ml)的溶液，在室溫下攪拌30分鐘。接著加入實(shí)施例130所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；胚?3.53g)溶于四氫呋喃(10ml)的溶液，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌2天。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴ィ蛛x有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/正己烷)進(jìn)行精制，以黃色結(jié)晶得到標(biāo)題化合物3.59g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.36(3H，t，J＝7.2Hz)、2.08-2.14(4H，m)、2.26-2.33(2H，m)、2.65-2.69(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.20(2H，br-d)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23-4.32(1H，m)、6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，6.53(1H，d，J＝3.2Hz)、6.97-7.02(2H，m)、7.17-7.21(2H，m)、7.32(1H，d，J＝3.2Hz)、7.34(1H，d，J＝8.4Hz)、7.52(1H，s)、7.61(1H，d，J＝8.4Hz)、7.84(1H，d，J＝16.0Hz).(311-2)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(乙氧基羰基)乙基]吲哚往上述1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(乙氧基羰基)乙烯基]吲哚(1.89g)中加入40ml乙醇和20ml乙酸乙酯，溶解。往其中加入10％ Pd/C(0.10g)，在常壓下催化還原一夜。濾去溶劑，減壓蒸去溶劑，以無色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物1.87g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.2Hz)、2.06-2.12(4H，m)、2.24-2.31(2H，m)、2.64-2.70(4H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.08(2H，t，J＝8.0Hz)、3.18(2H，br-d)、4.14(2H，q，J＝7.2Hz)、4.19-4.27(1H，m)、6.48(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95-7.01(3H，m)、7.17-7.20(4H，m)、7.54(1H，d，J＝8.0Hz).(311-3) 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-羧基乙基)吲哚往上述1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(乙氧基羰基)乙基]吲哚(1.85g)中加入甲醇25ml，溶解。往其中加入5N氫氧化鈉水溶液(1.75ml)，在室溫下攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，用5N鹽酸中和，乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色無定形的標(biāo)題化合物1.70g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.79-1.82(2H，m)、2.32-2.43(4H，m)、2.78-2.84(4H，m)、2.92-2.97(2H，m)、3.13(2H，t，J＝7.4Hz)、3.20(2H，br-d)、4.14-4.22(1H，m)、6.40(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96-7.03(3H，m)、7.05(1H，d，J＝3.2Hz)、7.16-7.20(2H，m)、7.33(1H，s)、7.49(1H，d，J＝8.0Hz).(311-4) 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(乙基氨基甲?；?乙基]吲哚·草酸鹽將上述1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-羧基乙基)吲哚(0.10g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.05g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入70％乙胺水溶液(106ml)，攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴ィ蛛x有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷)進(jìn)行精制、以無色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.05g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.05(2H，br-d)、2.13-2.22(2H，m)、2.39(2H，t，J＝7.8Hz)、2.81(2H，br-t)、2.89-2.95(4H，m)、3.01-3.09(4H，m)、3.42(2H，br-d)、4.48-4.56(1H，m)、6.41(1H，d，J＝3.2Hz)、6.89(1H，d，J＝8.0Hz)、7.16(2H，br-t)、7.32-7.37(3H，m)、7.39(1H，d，J＝3.2Hz)、7.43(1H，d，J＝8.0Hz)、7.82(1H，t，J＝5.4Hz).ESI-Mass；422(MH+).實(shí)施例312 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；谆胚帷げ菟猁}的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.21g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入1-(2-氨基乙基)吡咯烷(353ml)，再攪拌4.5小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠油狀物0.19g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.17g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.17g)，攪拌7小時(shí)。再次追加二氧化錳(0.17g)，再攪拌5小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑，以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.19g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.78-1.82(4H，m)、1.95(2H，br-d)、2.06-2.16(2H，m)、2.41(2H，br-t)、2.70-2.74(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、2.93-2.98(6H，m)、3.20(2H，br-d)、3.28-3.34(2H，m)、3.50(2H，s)、4.32-4.40(1H，m)、6.40(1H，d，J＝3.2Hz)、6.94(1H，d，J＝9.2Hz)、7.12(2H，br-t)、7.28-7.32(2H，m)、7.42-7.45(3H，m)，8.30(1H，br-t).ESI-Mass；477(MH+).實(shí)施例313 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基甲?；谆胚帷げ菟猁}的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.22g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入4-(2-氨基乙基)嗎啉(379ml)，再攪拌4小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴ィ蛛x有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠油狀物0.19g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.17g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.17g)，攪拌8小時(shí)。追加二氧化錳(0.17g)，再攪拌3小時(shí)。接著追加二氧化錳(0.08g)，再攪拌1.5小時(shí)。接著再次追加二氧化錳(0.08g)，再攪拌5小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.20g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.04(2H，br-d)、2.17-2.27(4H，m)、2.40-2.44(6H，m)、2.79(2H，br-t)、2.91-2.95(2H，m)、2.98-3.03(2H，m)、3.19(2H，br-q)、3.42(2H，br-d)，3.50(2H，s)、3.53(4H，br-t)、4.47-4.55(1H，m)、6.43(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)、7.13-7.18(2H，m)、7.32-7.35(2H，m)、7.42(1H，d，J＝3.2Hz)、7.45-7.47(2H，m)、7.93(1H，t，J＝5.6Hz).ESI-Mass；493(MH+).實(shí)施例314 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(吡啶-4-基)甲基氨基甲酰基甲基吲哚的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.21g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入4-氨基甲基吡啶(283ml)，攪拌6小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴ィ蛛x有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠油狀物0.20g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.37g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.18g)，攪拌3小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。以淡黃色無定形物得到標(biāo)題化合物0.16g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.07-2.16(4H，m)、2.24-2.31(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.18(2H，br-d)、3.81(2H，s)、4.19-4.27(1H，m)、4.39(2H，d，J＝6.0Hz)、5.89(1H，t，J＝6.0Hz)、6.53(1H，d，J＝3.2Hz)，6.97-7.01(3H，m)、7.06(2H，d，J＝5.8Hz)、7.17-7.20(2H，m)、7.27(1H，d，J＝3.2Hz)、7.29(1H，s)、7.63(1H，d，J＝8.0Hz)、8.48(2H，d，J＝5.8Hz).ESI-Mass；471(MH+).實(shí)施例315 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基甲酰基甲基吲哚·草酸鹽的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.23g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入2-(2-氨基乙基)吡啶(352ml)，再攪拌6小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠油狀物0.23g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml。往其中加入二氧化錳(0.42g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.21g)，攪拌7.5小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.23g。將其按常法制成草酸鹽，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.08(2H，br-d)、2.23-2.34(2H，m)、2.06(2H，t，J＝7.2Hz)、2.93-3.00(4H，m)、3.11-3.15(2H，m)、3.41(2H，br-q)、3.48(2H，s)、3.52(2H，br-d)、4.54-4.62(1H，m)、6.44(1H，d，J＝3.0Hz)、6.91(1H，d，J＝9.2Hz)、7.15-7.20(4H，m)、7.33-7.36(2H，m)、7.42(1H，d，J＝3.0Hz)、7.44-7.46(2H，m)、7.61(1H，dt，J＝2.0，8.6Hz)、8.07(1H，t，J＝5.6Hz)、8.44(1H，br-d).ESI-Mass；485(MH+).實(shí)施例316 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基氨基甲?；谆胚岬暮铣蓪?shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.29g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.15g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入40％甲基胺水溶液(662ml)，攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴ィ蛛x有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色結(jié)晶0.22g。
將此結(jié)晶溶于氯仿(30ml)。往其中加入二氧化錳(0.49g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.24g)，攪拌2小時(shí)。再次追加二氧化錳(0.19g)，再攪拌2小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，以淡褐色粉末得到標(biāo)題化合物0.18g。熔點(diǎn)149.4-150.5℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.05-2.13(4H，m)、2.25-2.31(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、2.73(3H，d，J＝4.8Hz)、2.81-2.85(2H，m)、3.18(2H，br-d)、3.72(2H，s)、4.20-4.28(1H，m)、5.40(1H，br-s)、6.53(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95-7.01(3H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.26-7.27(2H，m)、7.61(1H，d，J＝7.6Hz).ESI-Mass；394(MH+).實(shí)施例317 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-甲氧基吡啶-5-基羰基)吲哚·草酸鹽的合成將實(shí)施例189所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(2-甲氧基吡啶-5-基)羥基甲基]二氫吲哚(0.16g)溶于氯仿(30ml)。往其中加入二氧化錳(0.30g)，在50℃下攪拌過夜。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/正己烷)進(jìn)行精制，以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.07g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.04-2.11(2H，m)、2.16-2.25(2H，m)、2.75(2H，br-t)、2.89-2.97(4H，m)、3.98(3H，s)、4.68-4.76(1H，m)、6.65(1H，d，J＝3.2Hz)、7.00(1H，d，J＝8.8Hz)、7.15(2H，br-t)、7.31-7.34(2H，m)、7.44(1H，d，J＝8.4Hz)、7.70(1H，d，J＝8.4Hz)、7.80(1H，d，J＝3.2Hz)、8.07(1H，s)、8.11(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.60(1H，d，J＝2.4Hz).ESI-Mass；458(MH+).實(shí)施例3181-[1-(4-氟苯乙基)吡啶-4-基]-6-[(2-甲氧基吡啶-5-基)羥基甲基]吲哚·草酸鹽的合成將實(shí)施例317所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-甲氧基吡啶-5-基羰基)吲哚(0.07g)溶于甲醇(10ml)。往其中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入硼氫化鈉。用薄層層析確定原料消失，減壓蒸去溶劑。往殘?jiān)屑尤胨?，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗、用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，以無色粘稠的油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.11g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.03-2.08(2H，m)、2.13-2.21(2H，m)、2.75-3.00(6H，m)、3.40(2H，br-d)、3.80(2H，s)、4.52-4.60(1H，m)、6.42(1H，d，J＝3.2Hz)、6.72(1H，d，J＝8.6Hz)、6.96(1H，d，J＝8.6Hz)、7.16(2H，br-t)、7.32-7.35(2H，m)、7.44-7.46(2H，m)、7.62(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)、7.65(1H，s)、8.19(1H，d，J＝2.2Hz).ESI-Mass460(MH+).實(shí)施例319 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基丙基)吲哚·草酸鹽的合成將實(shí)施例130所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.10g)溶于四氫呋喃(5ml)，在冰冷卻下攪拌。往此溶液中加入1.0M溴化乙基鎂/四氫呋喃溶液(0.5ml)，攪拌25分鐘。往其中追加1.0M溴化乙基鎂/四氫呋喃溶液(0.5ml)，再攪拌15分鐘。往反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液、水、乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.10g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.85(3H，t，J＝7.4Hz)、1.62-1.75(2H，m)、2.08(2H，br-d)、2.19-2.29(2H，m)、2.93-2.99(4H，m)、3.08-3.12(2H，m)、3.49(2H，br-d)、4.54(1H，t，J＝6.4Hz)、4.59-4.65(1H，m)、6.43(1H，d，J＝3.0Hz)、7.00(1H，d，J＝8.0Hz)、7.17(2H，br-t)、7.33-7.36(2H，m)、7.41(1H，d，J＝3.0Hz)、7.47(1H，d，J＝8.0Hz)、7.49(1H，s).ESI-Mass；381(MH+).實(shí)施例320 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-1-甲基乙基)二氫吲哚的合成將實(shí)施例139所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-1-甲基乙基)二氫吲哚(0.1g)和活性二氧化錳(0.5g)作和實(shí)施例288相同的處理，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.07g)。(收率70.3％)將其按常法制成草酸鹽。草酸鹽熔點(diǎn)97-99℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.49(6H，s)、2.04-2.15(2H，m)、2.16-2.30(2H，m)、2.92-3.06(4H，m)、3.08-3.19(2H，m)、3.47-3.56(2H，m)、4.58-4.68(1H，m)、6.42(1H，d，J＝3.2Hz)、7.13(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)、7.13-7.21(2H，m)、7.32-7.37(2H，m)、7.40(1H，d、J＝3.2Hz)、7.50(1H，d，J＝8.4Hz)、7.63(2H，br-s).FAB-Mass；381(MH+).實(shí)施例321 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-羥基丙基)吲哚的合成在室溫下，將實(shí)施例130所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基吲哚(0.20g)的四氫呋喃(2ml)溶液滴入三乙基膦酰乙酸乙酯(0.14g)加入氫化鈉(0.03g)的四氫呋喃(5ml)懸濁液中制成的溶液中。1小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液(10ml)，用乙酸乙酯提取。提取液用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，濾過、減壓濃縮。將殘?jiān)苡谝掖?10ml)，在10％鈀炭(0.05g)的存在下，常溫、常壓加氫。2小時(shí)后，濾過反應(yīng)液，濃縮濾液。將殘?jiān)苡谒臍溥秽?3ml)，滴入氫化鋁鋰(0.03g)的四氫呋喃(5ml)懸濁液中。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)后，依次往反應(yīng)液中加入水(0.03ml)、5N氫氧化鈉(0.09ml)、水(0.03ml)。濾去析出的沉淀物，用乙酸乙酯洗凈后，濃縮濾液。殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(0.05g)。(收率23％)熔點(diǎn)131-133℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.90-2.05(4H，m)、2.20-2.29(2H，m)、2.55-2.62(2H，m)、2.74-2.81(2H，m)、2.81(3H，s)、3.06-3.13(2H，m)、4.25(2H，d，J＝6.4Hz)、4.26-4.38(1H，m)、6.42(1H，d，J＝3.2Hz)、7.02(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.08-7.14(2H，m)、7.27-7.33(2H，m)、7.47-7.53(3H，m).ESI-Mass；381(MH+).實(shí)施例322 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰胺基甲基吲哚的合成(322-1) 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；胚釋?shí)施例130所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?3.60g)和活性二氧化錳(15.0g)的氯仿(100ml)懸濁液一邊激烈攪拌、一邊加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土濾過，殘?jiān)寐确孪磧艉?，濾液減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?己烷結(jié)晶，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(2.45g)。(收率68.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.09-2.42(6H，m)、2.67-2.75(2H，m)、2.83-2.91(2H，m)、3.19-3.28(2H，br-d)、4.35-4.45(1H，m)、6.61(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95-7.05(2H，m)、7.16-7.23(2H，m)、7.48(1H，d，J＝3.2Hz)、7.62(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)、7.72(1H，d，J＝8.0Hz)、7.98(1H，s)、10.07(1H，s).(322-2) 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟基甲基吲哚將1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；胚?3.78g)、鹽酸羥胺(0.90g)、無水乙酸鈉(1.06g)在乙醇(60ml)中、室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，殘?jiān)峙溆谝宜嵋阴?150ml)和IN氫氧化鈉水溶液(30ml)。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后、減壓濃縮。殘?jiān)靡颐?己烷結(jié)晶，濾取后、用己烷洗凈，干燥，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(3.60g)。(收率91.3％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.03-37(6H，m)、2.61-2.74(2H，m)、2.81-2.91(2H，m)、3.15-3.27(2H，m)、4.20-4.32(1H，m)、6.51(0.5H，d，J＝3.2Hz)、6.68(0.5H、d，J＝3.2Hz)、6.95-7.02(2H，m)、7.14-7.22(2H，m)、7.31(0.5H，d，J＝3.2Hz)、7.32(0.5H，dd，J＝8.0，1.2Hz)、7.38(0.5H，dd，J＝8.0，1.2Hz)、7.45(0.5H，d，J＝3.2Hz)、7.58-7.63(1H，m)、7.66(0.5H，d，J＝8.0Hz)、7.74(0.5H，br-s)、8.32(0.5H，s).(322-3) 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚在冰冷卻攪拌下，往氫化鋁鋰(1.0g)的四氫呋喃(100ml)懸濁液中于室溫滴入1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟基甲基吲哚(3.60g)的四氫呋喃(50ml)溶液后，加熱回流3小時(shí)。在冰水冷卻下，往反應(yīng)液中仔細(xì)地滴入水(1ml)、5N-氫氧化鈉水溶液(3ml)、水(1ml)，激烈攪拌。濾去析出的沉淀后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(2.56g)。(收率73.9％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm) 1.86-2.18(4H，m)、2.22-2.32(2H，m)、2.61-2.70(2H，m)、2.78-2.87(2H，m)、3.10-3.18(2H，m)、4.05(2H，d，J＝4.2Hz)、4.20-4.28(1H，m)、6.46(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95-7.03(2H，m)、7.05(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)、7.14-7.19(2H，m)、7.21(1H，d，J＝3.2Hz)、7.50-7.53(1H，m)、7.53(1H，d，J＝8.4Hz).
(322-4) 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰胺基甲基吲哚往冰冷卻下，往前實(shí)施例所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚(0.12g)和三乙基胺(0.5g)的乙酸乙酯(15ml)溶液中滴入甲磺酰氯(0.08ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和水(15ml)，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)靡颐?己烷結(jié)晶，濾取后，用己烷洗凈，干燥，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.11g)。(收率75％)熔點(diǎn)121-122℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.90-2.05(4H，m)、2.20-2.29(2H，m)、2.55-2.62(2H，m)、2.74-2.81(2H，m)，2.81(3H，s)、3.06-3.13(2H，m)、4.25(2H，d，J＝6.4Hz)、4.26-4.38(1H，m)、6.42(1H，d，J＝3.2Hz)、7.02(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)、7.08-7.14(2H，m)、7.27-7.33(2H，m)、7.47-7.53(3H，m).ESI-Mass；430(MH+).實(shí)施例323 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丙基磺酰胺基甲基吲哚的合成從1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚(0.20g)、三乙基胺(0.3ml)和異丙基磺酰氯(0.1ml)，和實(shí)施例322-4)一樣，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.06g)。(收率23％)熔點(diǎn)90-92℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.38(6H，d、J＝7.2Hz)、2.05-2.18(4H，m)、2.22-2.36(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)、2.79-2.90(2H，m)、3.05-3.25(3H，m)，4.20-4.35(1H，m)、4.35-4.50(3H，m)、6.52(1H，d，J＝3.2Hz)、6.99(2H，t，J＝8.8Hz)、7.05(1H，d，J＝8.0Hz)、7.19(2H，dd，J＝5.4，8.8Hz)、7.27(1H，d，J＝3.2Hz)、7.38(1H，s)、7.60(1H，d，J＝8.0Hz).MS m/e；458(MH+).實(shí)施例324 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-正丙基磺酰胺基甲基吲哚的合成從1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚(0.25g)、三乙基胺(0.4ml)和正丙基磺酰氯(0.3ml)，和實(shí)施例322-4)一樣，得到米色粉末的標(biāo)題化合物(0.17g)。(收率53％)熔點(diǎn)80-81℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7.4Hz)、1.76-1.88(2H，m)、2.02-2.20(4H，m)、2.34-2.37(2H，m)、2.60-2.74(2H，m)、2.76-3.00(4H，m)、3.12-3.28(2H，m)、4.20-4.34(1H，m)、4.43(2H，d，J＝5.6Hz)、4.48(1H，br-s)、6.52(1H，d，J＝3.2Hz)、6.99(2H，t，J＝8.4Hz)、7.05(1H，d，J＝8.0Hz)、7.19(2H，dd，J＝5.8，8.4Hz)、7.28(1H，d，J＝3.2Hz)、7.38(1H，s)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).MS m/e；458(MH+).實(shí)施例3251-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-氯丙基)磺酰胺基甲基吲哚的合成從1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚(0.25g)、三乙基胺(0.4ml)和3-氯丙基磺酰氯(0.1ml)，和實(shí)施例322-4)一樣，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.25g)。(收率71％)熔點(diǎn)143-145℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.06-2.16(4H，m)、2.19-2.36(4H，m)、2.63-2.72(2H，m)、2.79-2.88(2H，m)、3.09(2H，t，J＝7.4Hz)、3.15-3.24(2H，m)、3.59(2H，t，J＝6.4Hz)、4.20-4.34(1H，m)、4.44(2H，d，J＝5.6Hz)，4.56(1H，br-s)、6.52(1H，d，J＝3.2Hz)、6.99(2H，t，J＝8.4Hz)、7.05(1H，d，J＝8.4Hz)、7.19(2H，dd，J＝5.6，8.4Hz)、7.28(1H，d，J＝3.2Hz)、7.38(1H，s)、7.62(1H，d，J＝8.4Hz).MS m/e；492，494(MH+).實(shí)施例3261-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，3-丙磺內(nèi)酰氨-2-基)甲基吲哚的合成將上述實(shí)施例325所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-氯丙基)磺酰胺基甲基吲哚(144mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，在室溫下加入氫化鈉(40mg，60-70％油性)，攪拌20分鐘。加入水，用乙酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，用硅膠柱層析(乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到無色無定形的標(biāo)題化合物(110mg)。(收率83％)將此無定形物溶于乙醇(5ml)，加入草酸(20mg)溶于乙醇(1ml)的溶液。析出的鹽加入乙酸乙酯使之粉末化，濾取，得到白色粉末的標(biāo)題化合物的草酸鹽(82mg)。草酸鹽熔點(diǎn)171-172℃游離體1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.10-2.38(4H，m)、2.22-2.36(4H，m)、2.62-2.72(2H，m)、2.78-2.88(2H，m)、3.06-3.28(6H，m)、4.20-4.38(1H，m)，4.30(2H，s)、6.52(1H，d，J＝3.2Hz)、6.99(2H，t，J＝8.4Hz)、7.07(1H，d，J＝8.0Hz)、7.19(2H，dd，J＝5.6 and 8.4Hz)、7.27(1H，d，J＝3.2Hz)、7.37(1H，s)、7.59(1H，d，J＝8.0Hz).MS m/e；456(MH+).實(shí)施例3271-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙酰基氨基甲基吲哚的合成從實(shí)施例156所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙?；被谆溥胚?0.16g)和活性二氧化錳(0.8g)，作和實(shí)施例288一樣的處理，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.12g)。(收率75.3％)熔點(diǎn)141-142℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)、2.06-2.15(2H，m)、2.51(2H，q，J＝7.2Hz)、2.28-2.50(2H，m)、2.64-2.98(4H，m)、3.16-3.35(2H，m)、4.22-4.34(1H，m)、4.56(2H，d，J＝6Hz)、6.51(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96-7.05(2H，m)、7.16-7.23(2H，m)、7.24(1H，d，J＝3.2Hz)、7.36(1H，br-s)、7.58(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；408(MH+).實(shí)施例328 3-氯-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成在80℃下，將從實(shí)施例所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(0.1g)在苯(10ml)中和1-氯琥珀酰亞胺(0.04g)反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)靡颐?己烷結(jié)晶，濾取，用己烷洗凈，干燥得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.04g)。(收率36.8％)熔點(diǎn)101-102℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.95-2.15(4H，m)、2.03(3H，s)、2.20-2.50(2H，m)、2.72-3.00(4H，m)、3.28-3.40(2H，m)、4.20-4.30(1H，m)、4.54(2H，d，J＝6.4Hz)、6.95-7.04(2H，m)、7.10(1H，d，J＝8.0Hz)、7.17-7.24(3H，m)、7.35(1H，s)、7.55(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；428(MH+).實(shí)施例329 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-羥基丁酰胺基甲基)吲哚·草酸鹽的合成將按文獻(xiàn)(《四面體》(Tetrahedron )，45(24)，7783-7794，1989.)合成的4-乙酰氧基丁酸(0.07g)和1，1’-羰基二咪唑(0.08g)在氯仿(5ml)中反應(yīng)，往其中加入實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(0.13g)，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，往殘?jiān)屑尤?N氫氧化鈉水溶液(2ml)和甲醇(10ml)，在50℃下反應(yīng)1小時(shí)。將溶劑減壓濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行精制。將此淡黃色油狀物按常法制成草酸鹽，以淡褐色無定形物得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.04g)。(收率20.5％)草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.68(2H，m)、2.08-2.34(4H，m)、2.18(2H，t，J＝7.6Hz)、2.96-3.29(6H，m)、3.39(2H，t，J＝6.8Hz)、3.56-3.66(2H，m)、4.36(2H，d，J＝5.2Hz)、4.58-4.70(1H，m)、6.46(1H，d，J＝3.6Hz)、6.96(1H，d，J＝8.0Hz)、7.15-7.23(2H，m)、7.32-7.46(3H，m)、7.50(1H，d，J＝8.0Hz)、8.26-8.33(1H，m).ESI-Mass；438(MH+)實(shí)施例330 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙氧基吲哚的合成將實(shí)施例121所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙氧基二氫吲哚(25.2mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(138mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)后，用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物12.0mg。(收率48％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.05-2.13(4H，m)、2.22-2.30(2H，m)、2.64(2H，t，J＝7.5Hz)、2.83(2H，t，J＝7.5Hz)、3.18(2H，br-d，J＝12.1Hz)、4.00(2H，t，J＝4.6Hz)、4.09-4.17(1H，m)、4.17(2H，t，J＝4.6Hz)、6.46(1H，d，J＝3.3Hz)、6.80(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)、6.88(1H，d，J＝2.2Hz)、6.99(2H，t，J＝8.4Hz)、7.15(1H，d，J＝3.3Hz)、7.18(2H，dd，J＝8.4，5.5Hz)、7.51(1H，d，J＝8.6Hz).熔點(diǎn)118-119℃MassFAB+383(M+H)+實(shí)施例331 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺?；胚岬暮铣蓪?shí)施例128所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺?；溥胚?19.2mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(100mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)，再在60℃下攪拌22小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物5.0mg。(收率26％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.06-2.24(4H，m)、2.32(2H，td，J＝11.6，2.0Hz)、2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，2.83(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，br-d，J＝9.9Hz)、4.33-4.42(1H，m)、6.64(1H，d，J＝3.3Hz)、6.99(2H，t，J＝8.8Hz)、7.19(2H，dd，J＝8.8，5.5Hz)、7.49(1H，d，J＝3.3Hz)、7.61(1H，dd，J＝7.3，1.1Hz)、7.77(1H，d，J＝7.3Hz)、8.04(1H，br-s)熔點(diǎn)133-135℃MassFAB+401(M+H)+實(shí)施例332 1-[1-(2，6-二氟-3-吡啶基乙基)哌啶-4-基]吲哚的合成將實(shí)施例57所得的1-[1-(2，6-二氟-3-吡啶基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(30.5mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(185mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)后，用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，得到油狀物的標(biāo)題化合物27.4mg。(收率90％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.00-2.15(4H，m)，2.28(2H，td，J＝11.7，3.1Hz)、2.66(2H，t，J＝8.1Hz)、2.85(2H，t，J＝8.1Hz)、3.14(2H，br-d，J＝11.7Hz)、4.24-4.30(H，m)、6.52(1H，d，J＝3.1Hz)、6.79(1H，dd，J＝8.1，2.7Hz)、7.10(1H，t，J＝7.9Hz)、7.21(1H，t，J＝7.9Hz)、7.23(1H，d，J＝3.1Hz)、7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(1H，d，J＝7.9，5.3Hz)、7.76(1H，dd，J＝17.2，8.1Hz).Mass；FAB+341(M+H).實(shí)施例333 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟吲哚的合成將實(shí)施例103所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟二氫吲哚(28.8mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(160mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)，用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，得到油狀物的標(biāo)題化合物20.1mg。(收率70％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.04-2.15(4H，m)、2.26(2H，td，J＝11.4，3.3Hz)、2.65(2H，t，J＝8.8Hz)、2.82(2H，t，J＝8.8Hz)、3.18(2H，br-d，J＝11.4Hz)、4.08-4.17(1H，m)、6.50(1H，d，J＝3.3Hz)、6.87(1H，td，J＝8.8，1.6Hz)、6.99(2H，t，J＝8.6Hz)、7.03(2H，dd，J＝10.4，1.6Hz)、7.18(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)、7.22(1H，d，J＝3.3Hz)、7.52(1H，dd，J＝8.8，5.3Hz).Mass；FAB340(M+H)+.哚的合成將實(shí)施例234所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]噻唑并[5，4-f]二氫吲哚(23.7mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(130mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)后，將反應(yīng)液用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物12.6mg。(收率53％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.07-2.18(4H，m)、2.24-2.35(2H，m)、2.66(2H，t，J＝7.0Hz)、2.83(2H，t，J＝7.0Hz)、3.21(2H，br-d，J＝12.1Hz)、4.36(1H，tt，J＝11.7，4.4Hz)、6.60(1H，d，J＝3.5Hz)、7.00(2H，t，J＝8.6Hz)、7.19(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)、7.49(1H，d，J＝3.5Hz)、8.13(2H，s)、8.92(1H，s).熔點(diǎn)152-154℃MassFAB+380(M+H)+實(shí)施例3351-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基甲磺酰基氨基)吲哚的合成將實(shí)施例120所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基甲磺?；被?二氫吲哚(34.6mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(190mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)后，將反應(yīng)液用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物24.7mg。(收率72％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.01-2.17(4H，m)、2.28(2H，td，J＝11.7，3.3Hz)、2.65(2H，t，J＝8.2Hz)、2.83(2H，t，J＝8.2Hz)、2.88(3H，s)、3.17(2H，br-d，J＝12.1Hz)、3.39(3H，s)、4.25(1H，tt，J＝11.2，5.2Hz)、6.52(1H，d，J＝3.3Hz)、6.99(2H，t，J＝8.6Hz)、7.04(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)、7.19(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)、7.30(1H，d，J＝3.3Hz)、7.47(1H，d，J＝1.8Hz)、7.61(1H，d，J＝8.4Hz).熔點(diǎn)192-194℃MassFAB+430(M+H)+實(shí)施例336 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰氧基吲哚的合成將實(shí)施例122所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰氧基二氫吲哚(53.4mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(300mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)后，將反應(yīng)液用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物40.0mg。(收率75％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87-2.01(4H，m)、2.22(2H，br-t，J＝10.6Hz)、2.55(2H，t，J＝7.9Hz)、2.75(2H，t，J＝7.9Hz)、3.06(2H，br-d，J＝11.2Hz)、3.34(3H，s)、4.32-4.41(1H，m)、6.50(1H，d，J＝2.6Hz)、6.98(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.09(2H，t，J＝9.0Hz)、7.27(2H，dd，J＝9.0，5.7Hz)、7.57(1H，d，J＝1.5Hz)、7.56(1H，d，J＝8.4Hz)、7.60(1H，d，J＝2.6Hz).熔點(diǎn)213-215℃MassFAB+417(M+H)+實(shí)施例3371-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；胚岬暮铣蓪?shí)施例125所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；溥胚?14.1mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(80mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)后，將反應(yīng)液用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物5.0mg。(收率36％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.05-2.14(4H，m)、2.22-2.31(2H，m)、2.62-2.67(2H，m)、2.78-2.84(2H，m)、3.18(2H，br-d，J＝10.3Hz)、4.35-4.44(1H，m)、6.57(1H，d，J＝3.3Hz)、6.99(2H，t，J＝8.2Hz)、7.18(2H，dd，J＝8.2，5.3Hz)、7.39(1H，d，J＝3.3Hz)、7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)、8.10(1H，br-s).熔點(diǎn)238-240℃Mass；FAB+366(M+H)+.實(shí)施例3381-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基氨磺?；谆?吲哚的合成將實(shí)施例164所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基氨磺?；谆?二氫吲哚(30.4mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(165mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)后，將反應(yīng)液用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物24mg。(收率79％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.99-2.04(4H，m)、2.17-2.25(2H，m)、2.54(2H，d，J＝4.8)、2.55(2H，t，J＝8.4Hz)、2.76(2H，t，J＝8.4Hz)、3.08(2H，br-d，J＝11.7Hz)、4.25-4.35(1H，m)、4.37(2H，s)、6.43(1H，d，J＝3.1Hz)、6.83(1H，q，J＝4.8Hz)、7.01(1H，d，J＝8.4Hz)、7.09(2H，t，J＝8.8Hz)、7.27(2H，dd，J＝8.8，5.7Hz)、7.50(1H，d，J＝8.4Hz)、7.51(1H，s)、7.52(1H，d，J＝3.1Hz).熔點(diǎn)172-175℃MassFAB+430(M+H)+實(shí)施例3391-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基吲哚的合成將實(shí)施例115所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚(32mg)溶于氯仿(5ml)。往此溶液中加入活性二氧化錳(160mg)。將懸濁液在室溫下攪拌22小時(shí)后，將反應(yīng)液用硅藻土濾過，用氯仿洗凈。濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到淡紅色固體的標(biāo)題化合物23mg。(收率72％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.85-2.00(4H，m)、2.02(3H，s)、2.13-2.23(2H，m)、2.55(2H，t，J＝7.7Hz)、2.75(2H，t，J＝7.7Hz)、3.08(2H，br-d，J＝11.7Hz)、4.07-4.18(1H，m)、6.35(1H，d，J＝2.2Hz)、7.05(1H，d，J＝8.6Hz)、7.09(2H，t，J＝9.0Hz)、7.27(2H，dd，J＝9.0，6.0Hz)、7.39(1H，d，J＝2.2Hz)、7.40(1H，d，J＝8.6Hz)、7.92(1H，s)、9.85(1H，br-s).熔點(diǎn)195-196℃Mass；FAB+380(M+H)+實(shí)施例3401-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2-二羥基丙烷-3-基)氨基甲?；谆胚帷げ菟猁}的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.17g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.09g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入1-氨基-2，3-丙二醇(0.40g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液，再攪拌7.5小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.14g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.27g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.13g)，攪拌3小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，以淡褐色無定形物得到標(biāo)題化合物的游離體0.07g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.07(2H，br d)、2.18-2.27(2H，m)、2.84-3.06(7H，m)、3.17-3.28(3H，m)、3.45-3.53(3H，m)、3.53(2H，s)、4.50-4.58(1H，m)、6.43(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95(1H，d，J＝8.8Hz)、7.16(2H，br-t)、7.32-7.36(2H，m)、7.41-7.46(3H，m)、7.99(1H，t，J＝5.4Hz).ESI-Mass；454(MH+).實(shí)施例3411-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(吡啶-2-基)甲基氨基甲?；谆胚帷げ菟猁}的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.21g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入2-氨基甲基吡啶(287ml)，再攪拌4小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.20g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.36g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.18g)，攪拌6小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑，以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.18g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.09(2H，br-d)、2.25-2.34(2H，m)、2.92-3.00(4H，m)、3.09-3.17(2H，m)、3.52(2H，br-d)、3.62(2H，s)、4.37(2H，d，J＝5.8Hz)、4.54-4.64(1H，m)，6.45(1H，d，J＝3.4Hz)、7.01(1H，d，J＝8.0Hz)、7.17(2H，br-t)、7.22-7.25(2H，m)、7.33-7.36(2H，m)、7.42(1H，d，J＝1.6Hz)、7.48(1H，d，J＝8.0Hz)、7.50(1H，s)、7.68-7.72(1H，m)、7.48(1H，d，J＝3.4Hz)、8.63(1H，t，J＝5.8Hz).ESI-Mass；471(MH+).實(shí)施例3421-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基氨基甲?；谆胚岬暮铣?342-1) 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基甲基二氫吲哚往實(shí)施例348-3所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基二氫吲哚(6.85g)中加入甲醇(50ml)、四氫呋喃(25ml)，使之溶解，在冰冷卻下攪拌。往其中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入硼氫化鈉。用薄層層析確認(rèn)原料的消失，減壓蒸去溶劑。加入乙酸乙酯和8N氫氧化鈉水溶液，分離有機(jī)層。水洗、飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物8.10g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72-1.84(4H，m)、2.13-2.19(2H，m)、2.60-2.64(2H，m)、2.84-2.88(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8.4Hz)、3.13(2H，br-d)、3.42(2H，t，J＝8.4Hz)、3.38-3.46(1H，m)，4.59(2H，s)、6.44(1H，s)、6.57(1H，d，J＝7.2Hz)、6.99-7.04(2H，m)、7.04-7.08(1H，m)、7.16-7.23(2H，m).(342-2)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚往上述的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基甲基二氫吲哚(7.49g)中加入濃鹽酸30ml，在80℃下攪拌過夜。在冰冷卻下用5N氫氧化鈉水溶液中和，加入10％碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH約為10后，用乙酸乙酯提取。用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到淡褐色結(jié)晶的標(biāo)題化合物8.10g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72-1.85(4H，m)、2.14-2.21(2H，m)、2.60-2.65(2H，m)、2.84-2.89(2H，m)、2.93(2H，t，J＝8.4Hz)、3.14(2H，br-d)、3.37-3.44(1H，m)、3.43(2H，t，J＝8.4Hz)、4.52(2H，s)、6.40(1H，d，J＝1.2Hz)、6.59(1H、dd，J＝1.2，7.4Hz)、6.99-7.04(2H，m)、7.05-7.09(1H，m)、7.16-7.24(2H，m).(342-3) 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基甲基二氫吲哚往上述1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(6.51g)中加入二甲基亞砜(50ml)，使之溶解，加入氰化鈉(0.94g)，在50℃下攪拌2小時(shí)。加入冰水，用乙酸乙酯提取。用稀食鹽水清洗，用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)肗H硅膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷)進(jìn)行精制，得到淡黃色粘稠油狀物的標(biāo)題化合物4.95g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72-1.83(4H，m)、2.14-2.21(2H，m)、2.61(2H，m)、2.84-2.88(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8.4Hz)、3.13(2H，br-d)、3.35-3.44(1H，m)、3.44(2H，t，J＝8.4Hz)、3.65(2H，s)、6.30(1H，s)、6.50(1H，d，J＝7.2Hz)、6.99-7.04(2H，m)、7.05-7.09(2H，m)、7.16-7.24(2H，m).342-4) 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚往上述1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基甲基二氫吲哚(6.51g)中加入水(10ml)、濃硫酸(10ml)，使之溶解，加熱回流。將反應(yīng)液用冰冷卻，用8N氫氧化鈉水溶液中和，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至6后，用氯仿提取。用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到淡綠色粉末的標(biāo)題化合物0.93g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.91-1.95(2H，m)、2.52(2H，br-s)、2.80(2H，br-s)、2.90(2H，t，J＝8.4Hz)、3.13-3.17(2H，m)、3.27-3.31(2H，m)、3.40(2H，t，J＝8.4Hz)、3.54-3.73(3H，m)、3.55(2H，s)、6.39(1H，s)、6.55(1H，d，J＝7.6Hz)、6.97-7.13(3H，m)、7.25-7.35(2H，m).ESI-Mass；383(MH+).(342-5)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基氨基甲酰基吲哚將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.16g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.08g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入2N甲基胺/四氫呋喃溶液(1.02ml)，攪拌2小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色結(jié)晶0.09g。
將此結(jié)晶溶于氯仿(20ml)。往其中加入二氧化錳(0.20g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.20g)，攪拌7小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，以淡褐色粉末得到標(biāo)題化合物0.06g。熔點(diǎn)136.5-137.4℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.08-2.13(4H，m)、2.28-2.35(2H，m)、2.67-2.71(2H，m)、2.73(3H，d，J＝4.8Hz)、2.88-2.92(2H，m)、3.20(2H，br-d)、3.72(2H，s)、4.21-4.28(1H，m)、5.40(1H，br-s)、6.53(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)、7.01-7.06(1H，m)、7.06-7.10(1H，m)、7.18-7.24(4H，m)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；394(MH+).實(shí)施例3431-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙?；哙?4-基)甲基氨基甲?；谆胚帷げ菟猁}的合成將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.20g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.10g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入1-乙?；?4-氨基甲基哌啶(0.25g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液，再攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.20g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.33g)，在50℃下攪拌過夜。接著追加二氧化錳(0.17g)，再攪拌6小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。得到淡黃色無定形的標(biāo)題化合物0.26g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.94-1.09(2H，m)、1.55-1.83(3H，m)、2.04(3H，s)、2.08-2.13(4H，m)、2.25-2.31(2H，m)、2.46(1H，dt，J＝2.4，12.8Hz)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)，2.92-3.03(2H，m)、3.11-3.20(3H，m)、3.72(2H，s)、3.75(1H，br-d)、4.20-4.28(1H，m)、4.55(1H，br-d)、5.55(1H，t，J＝6.0Hz)、6.53(1H，d，J＝2.8Hz)、6.95-7.01(3H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.26-7.27(2H，m)、7.62(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；519(MH+).實(shí)施例344 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙基氨基甲?；谆胚岬暮铣蓪?shí)施例342-4)所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.16g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.08g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入2N乙基胺/四氫呋喃溶液(1.06ml)，攪拌2小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色結(jié)晶0.11g。
將此結(jié)晶溶于氯仿(20ml)。往其中加入二氧化錳(0.23g)，在50℃下攪拌過夜。接著追加二氧化錳(0.23g)，再攪拌7小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，得到淡褐色粉末的標(biāo)題化合物0.07g。熔點(diǎn)147.0-148.6℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.02(3H，t，J＝7.4Hz)、2.08-2.13(4H，m)、2.28-2.35(2H，m)、2.67-2.71(2H，m)、2.88-2.92(2H，m)、3.19-3.26(4H，m)、3.70(2H，s)、4.21-4.29(1H，m)、5.40(1H，br-t)、6.53(1H，d，J＝3.2Hz)、6.97(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)、7.01-7.06(1H，m)、7.06-7.10(1H，m)、7.18-7.27(4H，m)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；408(MH+).實(shí)施例345 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙基哌啶-4-基)甲基氨基甲酰基甲基吲哚·草酸鹽的合成345-1) 1-乙?；?4-氨基甲基哌啶往4-氨基甲基哌啶(10.00g)中加入苯(70ml)，使之溶解。往其中加入苯甲醛9.30g，裝入Dean-Stark分水管中，加熱回流3小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤?0ml苯，使之溶解。往其中加入三乙基胺(67ml)、無水乙酸(9.1ml)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌3天。減壓蒸去溶劑。
將硫酸氫鈉1水合物(13.3g)溶于水(80ml)，往其中加入上述殘?jiān)?，在室溫下攪?.5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙醚洗凈。水層用冰冷卻，用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝11，在鹽析下，用氯仿提取。用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，以褐色油狀物得到標(biāo)題化合物12.81g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04-1.19(2H，m)、1.50-1.57(1H，m)、1.74-1.84(2H，m)、2.09(3H，s)、2.54(1H，dt，J＝2.8，12.8Hz)、2.62(2H，d，J＝6.8Hz)，3.04(1H，dt，J＝2.8、12.8Hz)、3.80-3.86(1H，m)、4.61-4.67(1H，m).(345-2) 1-乙基-4-氨基甲基哌啶將氫化鋁鋰(1.06g)懸濁于四氫呋喃(70ml)，在氮?dú)猸h(huán)境、冰冷卻下攪拌。往其中加入1-乙酰基-4-氨基甲基哌啶(4.14g)溶于四氫呋喃(30ml)的溶液，在室溫下攪拌10分鐘。然后再加熱回流一夜。將反應(yīng)液用冰冷卻，依次加入水(1.06ml)、5N氫氧化鈉水溶液(1.06ml)、水(3.18ml)，攪拌。加入乙酸乙酯稀釋，濾去不溶物。殘?jiān)肗H硅膠柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，得到淡褐色油狀物的標(biāo)題化合物3.15g。(345-3) 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙基哌啶-4-基)甲基氨基甲酰基甲基吲哚·草酸鹽將實(shí)施例146所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.29g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.15g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入1-乙基-4-氨基甲基哌啶(0.32g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液，再攪拌3小時(shí)。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色粘稠的油狀物0.30g。
將此殘?jiān)苡诼确?30ml)。往其中加入二氧化錳(0.51g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.51g)，攪拌13.5小時(shí)。接著再次追加二氧化錳(0.51g)，攪拌過夜。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，以褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.26g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(3H，t，J＝6.6Hz)、1.27-1.35(2H，m)、1.54-1.64(1H，m)、1.73(2H，br-d)、1.92-2.08(4H，m)、2.30(2H，br-t)、2.55(2H，br-t)、2.62-2.66(2H，m)、2.78-2.86(4H，m)、2.97(2H，br-t)、3.14(2H，br-d)、3.23(2H，br-d)、3.50(2H，s)、4.26-4.34(1H，m)、6.40(1H，d，J＝3.2Hz)、6.93(1H，d，J＝8.0Hz)、7.12(2H，br-t)、7.28-7.32(2H，m)、7.41-7.45(2H，m)、8.09(1H，t，J＝5.8Hz).ESI-Mass；505(MH+).實(shí)施例346 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-羥基乙基)氨基甲酰基甲基吲哚的合成將實(shí)施例342-4)所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.20g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.10g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入乙醇胺(161ml)，攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色結(jié)晶0.14g。
將此結(jié)晶溶于氯仿(30ml)。往其中加入二氧化錳(0.28g)，在50℃下攪拌過夜。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，得到淡灰色粉末的標(biāo)題化合物0.07g。熔點(diǎn)127.7-128.6℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.08-2.21(4H，m)、2.31(2H，br-t)、2.68-2.71(2H，m)、2.88-2.92(2H，m)、3.21(2H，br-d)、3.37(2H，dt，J＝4.8，4.8Hz)、3.67(2H，t，J＝4.8Hz)、3.74(2H，s)、4.20-4.27(1H，m)、5.90(1H，br-s)、6.51(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96-7.10(3H，m)、7.18-7.26(3H，m)、7.32(1H，s)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；424(MH+).實(shí)施例347 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基甲?；谆胚岬暮铣蓪?shí)施例342-4)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧基甲基二氫吲哚(0.22g)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。往此溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.11g)，在氮?dú)猸h(huán)境、室溫下攪拌15分鐘。往其中加入2-氨基甲基-1，3-二氧戊環(huán)(0.12g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液，攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到淡褐色結(jié)晶0.20g。
將此結(jié)晶溶于氯仿(20ml)。往其中加入二氧化錳(0.38g)，在50℃下攪拌過夜。接著追加二氧化錳(0.38g)，再攪拌10.5小時(shí)。濾去二氧化錳，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.15g。熔點(diǎn)173.8-174.6℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.05-2.12(4H，m)、2.25-2.31(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、3.18(2H，br-d)、3.43(2H，dd，J＝3.6，6.0Hz)、3.73(2H，s)、3.75-3.79(4H，m)、4.21-4.29(1H，m)、4.90(1H，t，J＝3.6Hz)、5.67(1H，t，J＝6.0Hz)、6.51(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96-7.01(3H，m)、7.17-7.20(2H，m)、7.25-7.28(2H，m)、7.60(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；466(MH+).實(shí)施例348 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚的合成(348-1) 1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-酮一邊加熱回流一邊往2-氟苯乙基胺(25g)、碳酸鉀(56.6g)、水(400ml)、乙醇(800ml)的溶液中滴入碘化N，N-二甲基-4-氧哌啶鎓鹽(49.6g)的水溶液(400ml)。滴入結(jié)束后，將反應(yīng)液再加熱回流45分鐘。減壓餾去乙醇，殘?jiān)寐确绿崛?，氯仿層用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴?氯仿(1∶1)混合液，用硅膠濾過。濾液減壓濃縮，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(31.2g)。(收率80.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.46-2.55(4H，m)、2.71-2.80(2H，m)、2.80-2.93(6H，m)、6.98-7.10(2H，m)、7.16-7.25(2H，m).(348-2) 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚在冰冷卻下，往6-溴二氫吲哚(9.0g)、1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-酮(11.0g)、乙酸(12.5ml)的1，2-二氯乙烷(140ml)混合液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(15.0g)。將此反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(400ml)稀釋，加入8N氫氧化鈉水溶液(70ml)。將有機(jī)層分離，用5N鹽酸(ml)提取后，用8N氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性。用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水洗凈。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(12.2g)。(收率66.6％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.52-1.66(4H，m)、2.10(2H，dt，J＝7.6，2.8Hz)、2.48-2.53(2H，m)、2.77(2H，t，J＝8.4Hz)、2.83(2H，t，J＝8.4Hz)、2.96-3.03(2H，br-d)、3.37(2H，t，J＝8.4Hz)、3.34-3.43(1H，m)、6.57(1H，d，J＝1.2Hz)、6.61(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)、7.10-7.16(2H，m)、7.21-7.28(1H，m)、7.33(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz).ESI-Mass；404(MH+).(348-3) 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚嵩?78℃下，花10分鐘往實(shí)施例348-2所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(12g)的四氫呋喃(200ml)溶液中滴入1.6M-(正丁基鋰)/己烷溶液(24ml)。10分鐘后，加入二甲基甲酰胺(3.5ml)，回復(fù)至室溫后，加入飽和氯化銨水溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/乙醇)進(jìn)行精制，得到黃色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物(9.6g)。(收率91.5％)熔點(diǎn)86-87℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.56-1.71(4H，m)、2.07-2.16(2H，m)、2.48-2.56(2H，m)、2.77(2H，t，J＝8.0Hz)、2.94-3.06(4H，m)、3.39-3.50(3H，m)、6.82(1H，s)、7.10-7.17(3H，m)、7.20-7.29(2H，m)、7.31-7.37(1H，m)、9.83(1H，s).ESI-Mass；353(MH+).(348-4) 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；胚釋?shí)施例348-3)所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?2.50g)和活性二氧化錳(5.0g)的氯仿(100ml)懸濁液一邊激烈攪拌，一邊加熱回流4小時(shí)。然后，每1小時(shí)往反應(yīng)混合物中加入二氧化錳(5.0g×1、2.5g×2)，再反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土濾過，殘?jiān)寐确孪磧艉?，濾液減壓濃縮，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(1.94g)。(收率78.0％)熔點(diǎn)128-129℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.09-2.42(6H，m)、2.67-2.75(2H，m)、2.83-2.91(2H，m)、3.19-3.28(2H，br-d)、4.35-4.45(1H，m)、6.61(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95-7.05(2H，m)、7.16-7.23(2H，m)、7.48(1H，d，J＝3.2Hz)、7.62(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)、7.72(1H，d，J＝8.0Hz)、7.98(1H，s)、10.07(1H，s).Mass；351(MH+).(348-5) 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚將實(shí)施例348-4)所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；胚?1.94g)、鹽酸羥胺(0.5g)、無水醋酸鈉(0.55g)的甲醇(60ml)混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，殘?jiān)靡宜嵋阴?150ml)和1N氫氧化鈉水溶液(30ml)分配。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到象牙色粉末的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟基甲基吲哚(1.96g)。(收率96.8％)在冰冷卻攪拌下，往氫化鋁鋰(0.4g)的四氫呋喃(100ml)懸濁液中滴入1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟基甲基吲哚(1.95g)的四氫呋喃(50ml)溶液后，加熱回流3小時(shí)。在冰水冷卻下，往反應(yīng)液仔細(xì)地依次滴入水(1ml)、5N-氫氧化鈉水溶液(3ml)、水(1ml)，激烈攪拌。濾取析出的沉淀，沉淀用四氫呋喃洗凈后，減壓濃縮濾液。殘?jiān)肗H硅膠柱層析(乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到褐色蠟狀的標(biāo)題化合物(0.92g)。(收率49.1％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.80-2.04(4H，m)、2.22-2.30(2H，m)、2.56-2.62(2H，m)、2.79-2.85(2H，m)、3.06-3.13(2H，m)、3.80(2H，s)、4.27-4.38(1H，m)、6.38(1H，d，J＝2.8Hz)、6.97(1H，br-d)、7.12-7.18(2H，m)、7.23-7.29(1H，m)、7.34-7.39(1H，m)、7.41-7.45(2H，m)、7.47(1H，br-s).實(shí)施例3491-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例98所得的1-[1-(4-氯苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(120mg)、活性二氧化錳(480mg)和氯仿(10ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物95mg。(收率80％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.03(3H，s)、2.04-2.16(4H，m)、2.24-2.40(2H，m)、2.64-2.76(2H，m)、2.81-2.95(2H，m)、3.12-3.29(2H，m)、4.23-4.33(1H，m)、4.55(2H，d，J＝5.6Hz)、5.79(1H，br-s)，6.51(1H，d，J＝3.6Hz)、7.03(1H，d，J＝8.0Hz)、7.17(2H，d，J＝8.4Hz)、7.25(1H，d，J＝3.6Hz)、7.28(2H，d，J＝8.4Hz)、7.36(1H，s)、7.59(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)148-149℃Mass；FAB+410(M+H)實(shí)施例3501-[1-(3-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例135所得的1-[1-(3-氯苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(130mg)、活性二氧化錳(520mg)和氯仿(10ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物110mg。(收率85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.03(3H，s)、2.04-2.16(4H，m)、2.24-2.40(2H，m)、2.60-2.78(2H，m)、2.80-2.99(2H，m)、3.11-3.33(2H，m)、4.22-4.33(1H，m)、4.55(2H，d，J＝5.2Hz)、5.78(1H，br-s)、6.51(1H，d，J＝3.2Hz)、6.89-6.98(2H，m)、7.00-7.11(2H，m)、7.24-7.30(2H，m)、7.36(1H，s)、7.59(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)134-135℃Mass；FAB+394(M+H)實(shí)施例351 1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例97所得的1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(110mg)、活性二氧化錳(440mg)和氯仿(10ml)得到淡黃色棱晶的標(biāo)題化合物90mg。(收率82％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.03(3H，s)、2.05-2.15(4H，m)、2.25-2.35(2H，m)、2.63-2.76(2H，m)、2.79-2.90(2H，m)、3.17-3.30(2H，m)、3.80(3H，s)，4.22-4.31(1H，m)、4.52(2H，d，J＝5.2Hz)、5.73(1H，br-s)、6.51(1H，d，J＝3.6Hz)、6.86(2H，d，J＝8.4Hz)、7.03(1H，d，J＝8.0Hz)、7.16(2H，d，J＝8.4Hz)、7.25(1H，d，J＝3.6Hz)、7.36(1H，s)、7.59(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)101-102℃Mass；FAB+406(M+H)實(shí)施例3521-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例134所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(110mg)、活性二氧化錳(440mg)和氯仿(10ml)得到淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物90mg。(收率82％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.03(3H，s)、2.05-2.16(4H，m)、2.31-2.43(2H，m)、2.69-2.82(2H，m)、2.86-2.99(2H，m)、3.17-3.31(2H，m).4.23-4.35(1H，m)、4.55(2H，d，J＝5.6Hz)、5.75(1H，br-s)、6.51(1H，d，J＝3.6Hz)、6.99-7.13(3H，m)、7.15-7.27(3H，m)、7.37(1H，s)、7.59(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)101-102℃Mass；FAB+394(M+H)實(shí)施例353 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-咪唑烷二酮-3-基)甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例207所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-咪唑烷二酮-3-基)甲基二氫吲哚(110mg)、活性二氧化錳(550mg)和氯仿(10ml)得到淡黃色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物80mg。(收率74％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.05-2.13(4H，m)、2.26-2.36(2H，m)、2.63-2.70(2H，m)、2.80-2.87(2H，m)、3.14-3.20(2H，m)、3.93(2H，s)、4.21-4.33(1H，m)、4.79(2H，s)、5.83(1H，br-s)、6.49(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96-7.03(2H，m)、7.15-7.22(3H，m)、7.25(1H，d，J＝3.2Hz)，7.48(1H，s)、7.56(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)156-157℃Mass；FAB+ 435(M+H)實(shí)施例3541-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丁酰基氨基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例158所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丁酰基氨基甲基二氫吲哚(110mg)、活性二氧化錳(550mg)和氯仿(10ml)得到白色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物95mg。(收率87％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(6H，d，J＝7.6Hz)，2.06-2.15(4H，m)、2.26-2.43(2H，m)、2.38(1H，septet，J＝7.6Hz)、2.65-2.75(2H，m)、2.81-2.91(2H，m)，3.18-3.27(2H，m)、4.22-4.31(1H，m)、4.56(2H，d，J＝5.6Hz)、5.75(1H，br-s)、6.51(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96-7.05(3H，m)、7.16-7.22(2H，m)、7.25(1H，d，J＝3.2Hz)、7.33(1H，s)、7.59(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)97-98℃Mass；FAB+422(M+H)實(shí)施例355 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-咪唑烷酮基)甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例206所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-咪唑烷酮基)甲基二氫吲哚(80mg)、活性二氧化錳(400mg)和氯仿(10ml)得到淡黃色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物32mg。(收率48％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.04-2.18(4H，m)、2.28-2.42(2H，m)、2.65-2.78(2H，m)、2.81-2.96(2H，m)、3.12-3.41(6H，m)、4.25-4.36(2H，m)、4.49(2H，s)、6.52(1H，d，J＝3.2Hz)、6.99(1H，d，J＝8.0Hz)、7.00-7.09(2H，m)、7.17-7.23(2H，m)、7.26(1H，d，J＝3.2Hz)、7.33(1H，s)、7.58(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)130-131℃Mass；FAB+ 421(M+H)實(shí)施例3561-{1-[4-(4-氟苯基)丁基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例227所得的1-{1-[4-(4-氟苯基)丁基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(110mg)、活性二氧化錳(550mg)和氯仿(10ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物56mg。(收率51％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.62-1.72(4H，m)、2.04(3H，s)、2.05-2.17(4H，m)、2.24-2.39(2H，m)、2.60-2.79(2H，m)、2.81-2.92(2H，m)、3.10-3.22(2H，m)、4.23-4.35(1H，m)、4.55(2H，d，J＝5.6Hz)、5.83(1H，br-s)、6.50(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95-7.01(2H，m)、7.03(1H，d，J＝8.0Hz)、7.12-7.17(2H，m)、7.23(1H，d，J＝3.2Hz)、7.26(1H，s)、7.58(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)59-60℃Mass；FAB+ 422(M+H)實(shí)施例3571-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例224所得的1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(100mg)、活性二氧化錳(500mg)和氯仿(10ml)得到油狀的標(biāo)題化合物83mg。將此油狀物溶于乙酸乙酯，用草酸(15mg)結(jié)晶，得到淡黃色棱狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽46mg。(收率42％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.00-2.28(4H，m)、2.05(3H，s)、2.81-3.16(6H，m)、3.44-3.54(2H，m)、4.28(2H，d，J＝5.2Hz)、4.52-4.63(1H，m)、6.47(1H，d，J＝3.6Hz)、6.99-7.16(3H，m)、7.32-7.40(1H，m)、7.44(1H，d，J＝3.6Hz)、7.51-7.58(2H，m)、8.23(1H，t，J＝5.2Hz).熔點(diǎn)103-106℃Mass；FAB+ 412(M+H)實(shí)施例358 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡咯烷酮-1-基)甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例202所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡咯烷酮-1-基)甲基二氫吲哚(80mg)、活性二氧化錳(400mg)和氯仿(10ml)得到油狀的標(biāo)題化合物69mg。將此油狀物溶于乙酸乙酯，用草酸(13mg)結(jié)晶，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽54mg。(收率61％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.92(2H，m)、2.05-2.25(4H，m)，2.27(2H，t，J＝8，0Hz)、2.89-3.24(6H，m)、3.20(2H，t，J＝8.0Hz)、3，46-3.56(2H，m)、4.44(2H，s)、4.54-4.66(1H，m)、6.45(1H，d，J＝2.8Hz)、6.89(1H，d，J＝8.0Hz)、7.13-7.19(2H，m)、7.30-7.36(2H，m)、7.40-7.46(2H，m)、7.50(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)179-180℃Mass；FAB+ 420(M+H)實(shí)施例359 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例163所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基乙酰胺基甲基二氫吲哚(140mg)、活性二氧化錳(700mg)和氯仿(10ml)得到油狀的標(biāo)題化合物120mg。將此油狀物溶于乙酸乙酯，用草酸(24mg)結(jié)晶，得到淡紅色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽90mg。(收率58％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.05(1.5H，s)、2.10(1.5H，s)、2.05-2.26(4H，m)、2.78(1.5H，s)、2.87(1.5H，s)、2.90-3.04(4H，m)、3.09-3.18(2H，m)、3.46-3.56(2H，m)、4.52-4.66(3H，m)、6.44(0.5H，d，J＝2.8Hz)、6.47(0.5H，d，J＝2.8Hz)、6.86-6.92(1H，m)、7.13-7.20(2H，m)、7.30-7.46(4H，m)、7.48(0.5H，d，J＝8.0Hz)、7.53(0.5H，d，J＝8.0Hz)、熔點(diǎn)148-149℃Mass；FAB+ 408(M+H)實(shí)施例3601-{1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285一樣，從實(shí)施例226所得的1-{1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(110mg)、活性二氧化錳(550mg)和氯仿(10ml)得到油狀的標(biāo)題化合物113mg。將此油狀物溶于二乙醚，用草酸(25mg)結(jié)晶，得到淡紅色無定形的標(biāo)題化合物的草酸鹽90mg。(收率67％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84(3H，s)、1.87-1.97(2H，m)、2.01-2.09(2H，m)、2.14-2.26(2H，m)、2.60-2.67(2H，m)、2.86-2.99(4H，m)、3.41-3.50(2H，m)、4.32(2H，d，J＝5.6Hz)、4.53-4.61(1H，m)、6.43(1H，d，J＝3.2Hz)、6.94(1H，d，J＝8.0Hz)、7.08-7.15(2H，m)、7.24-7.30(2H，m)、7.39(1H，d，J＝3.2Hz)、7.40(1H，s)、7.47(1H，d，J＝8.0Hz)、8.30(1H，t，J＝5.6Hz).Mass；FAB+408(M+H).實(shí)施例361 1-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-6-N-甲基氨基甲基吲哚的合成將實(shí)施例130所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基吲哚(400mg)、甲胺鹽酸鹽(150mg)、三乙酰氧基硼氫化鈉(480mg)、乙酸(300mg)和二氯乙烷(10ml)的混合物在室溫下攪拌2天。往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)肅hromatorex NH硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物140mg。將此油狀物溶于乙酸乙酯，用草酸(34mg)結(jié)晶，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽140mg。(收率27％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88-2.05(4H，m)、2.16-2.25(2H，m)、2.41(3H，s)、2.53-2.60(2H，m)、2.73-2.78(2H，m)、3.04-3.12(2H，m)、3.96(2H，s)、4.20(1H，br-s)、4.24-4.34(1H，m)、6.42(1H，d，J＝3.2Hz)、7.02(1H，d，J＝8.0Hz)、7.06-7.13(2H，m)、7.25-7.30(2H，m)、7.49(1H，d，J＝3.2Hz)、7.50(1H，d，J＝8.0Hz)、7.55(1H，s).熔點(diǎn)195-196℃Mass；FAB+366(M+H)實(shí)施例362 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(正丁酰基)氨基甲基吲哚的合成將實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(200mg)、正丁酸酐(158mg)和吡啶(3ml)的混合物在室溫下攪拌2天。往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物170mg。將此油狀物溶于乙酸乙酯，用草酸(36mg)結(jié)晶，得到白色無定形的標(biāo)題化合物的草酸鹽170mg。(收率58％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.85(3H，t，J＝7.2Hz)、1.53(2H，q，J＝7.2Hz)、1.98-2.18(6H，m)、2.69-3.02(6H，m)、3.35-3.44(2H，m)、4.34(2H，d，J＝6.0Hz)、4.41-4.53(1H，m)、6.42(1H，d，J＝3.2Hz)、6.93(1H，d，J＝8.4Hz)、7.10-7.18(2H，m)、7.27-7.35(2H，m)、7.39(1H，s)、7.42(1H，d，J＝3.2Hz)、7.47(1H，d，J＝8.4Hz)、8.26(1H，t，J＝6.0Hz).Mass；FAB+ 422(M+H)實(shí)施例363 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-環(huán)丙烷酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例285樣，從實(shí)施例159所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-環(huán)丙烷酰胺基甲基二氫吲哚(90mg)、活性二氧化錳(450mg)和氯仿(10ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物60mg。(收率73％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.72-0.79(2H，m)、0.99-1.04(2H，m)、1.31-1.42(1H，m)、2.05-2.17(4H，m)、2.22-2.35(2H，m)、2.63-2.75(2H，m)、2.82-2.93(2H，m)、3.12-3.25(2H，m)、4.23-4.34(1H，m)、4.58(2H，d，J＝5.6Hz)，5.89(1H，br-s)、6.51(1H，d，J＝3.2Hz)、6.97-7.03(2H，m)、7.06(1H，d，J＝8.0Hz)、7.17-7.23(2H，m)、7.25(1H，d，J＝3.2Hz)、7.36(1H，s)、7.60(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)116-117℃Mass；FAB+420(M+H)實(shí)施例3641-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙酰胺基甲基吲哚的合成將實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)、乙酰氧基乙酰氯(64mg)、吡啶(3ml)和四氫呋喃(5ml)的混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。往反應(yīng)液中加入冰水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，往殘?jiān)屑尤爰状?10ml)和碳酸鉀(100mg)，攪拌30分鐘。加入冰水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮所得殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/乙醇)進(jìn)行精制，得到白色鱗片狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物140mg。(收率80％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87-1.99(4H，m)、2.19-2.25(2H，m)、2.52-2.59(2H，m)、2.72-2.78(2H，m)、3.03-3.11(2H，m)、3.82(2H，d，J＝6.0Hz)、4.23-4.33(1H，m)、4.37(2H，d，J＝6.0Hz)、5.48(1H，t，J＝6.0Hz)、6.38(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95(1H，d，J＝8.0Hz)、7.06-7.13(2H，m)、7.24-7.30(2H，m)、7.42(1H，d，J＝8.0Hz)、7.45(1H，d，J＝3.2Hz)、7.46(1H，s)、8.14(1H，t，J＝6.0Hz).熔點(diǎn)76-78℃Mass；FAB+410(M+H)實(shí)施例365 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-二氟乙酰胺基甲基吲哚的合成在冰冷卻下往二氟乙酸(96mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(160mg)，攪拌30分鐘。然后，加入實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮所得殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物120mg。(收率65％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.05-2.15(4H，m)、2.24-2.35(2H，m)、2.63-2.70(2H，m)、2.79-2.86(2H，m)，3.14-3.22(2H，m)、4.20-4.30(1H，m)、4.62(2H，d，J＝5.6Hz)、5.95(1H，t，J＝54.2Hz)、6.52(1H，d，J＝3.6Hz)，6.61(1H，br-s)、6.96-7.02(2H，m)、7.03(1H，d，J＝8.0Hz)、7.15-7.21(2H，m)、7.27(1H，d，J＝3.6Hz)、7.33(1H，s)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)79-80℃Mass；FAB+430(M+H)實(shí)施例366 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟乙酰胺基甲基吲哚的合成在冰冷卻下往氟乙酸鈉(100mg)的二甲基甲酰胺(5ml)懸濁液中加入氯碳酸乙酯(96μl)，攪拌20分鐘。然后，加入實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮所得殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物100mg。(收率57％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.08-2.16(4H，m)、2.26-2.35(2H，m)、2.64-2.71(2H，m)、2.81-2.88(2H，m)、3.16-3.24(2H，m)、4.21-4.31(1H，m)、4.63(2H，d，J＝5.6Hz)、4.85(2H，d，J＝47.6Hz)、6.52(1H，d，J＝3.2Hz)、6.60(1H，br-s)、6.96-7.02(2H，m)、7.04(1H，d，J＝8.0Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.27(1H，d，J＝3.2Hz)、7.34(1H，s)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)106-108℃Mass；FAB+412(M+H)實(shí)施例3671-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-氯丙?；被?甲基吲哚的合成將實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)、3-氯丙酰氯(70mg)和吡啶(5ml)的混合物在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行精制，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物30mg。(收率16％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.04-2.15(4H，m)、2.22-2.32(2H，m)、2.62-2.69(2H，m)、2.65(2H，t，J＝6.4Hz)、2.80-2.87(2H，m)、3.13-3.22(2H，m)、3.86(2H，t，J＝6.4Hz)、4.20-4.30(1H，m)、4.59(2H，d，J＝5.6Hz)、5.99(1H，br-s)、6.51(1H，d，J＝3.2Hz)、6.97(1H，d，J＝8.0Hz)、6.98-7.04(2H，m)、7.16-7.21(2H，m)、7.24(1H，d，J＝3.2Hz)、7.35(1H，s)、7.58(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)121-122℃Mass；FAB+442(M+H)實(shí)施例3681-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-咪唑羰基氨基甲基吲哚的合成在冰冷卻下，往實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(160mg)，攪拌30分鐘。往反應(yīng)液中加入冰水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/乙醇)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物140mg。將此油狀物溶于乙酸乙酯，用草酸(28mg)結(jié)晶，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽150mg。(收率65％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.99-2.23(4H，m)、2.69-2.81(2H，m)、2.84-3.02(4H，m)、3.33-3.43(2H，m)、4.47-4.57(1H，m)、4.54(2H，d，J＝5.6Hz)、6.44(1H，d，J＝2.8Hz)、7.01(1H，s)、7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10-7.18(2H，m)、7.27-7.35(2H，m)、7.45(1H，d，J＝2.8Hz)、7.51(1H，d，J＝8.0Hz)、7.53(1H，s)、7.71(1H，s)、8.27(1H，s)、9.08(1H，t，J＝5.6Hz).熔點(diǎn)156-157℃Mass；FAB+446(M+H)實(shí)施例3691-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-羥基丙?；被?甲基吲哚的合成將實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)、β-丙酸內(nèi)酯(30mg)和甲苯(10ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/乙醇)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物150mg。將此油狀物溶于乙酸乙酯，用草酸(32mg)結(jié)晶，得到淡黃色無定形的標(biāo)題化合物的草酸鹽100mg。(收率45％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.03-2.25(4H，m)、2.29(2H，t，J＝6.8Hz)、2.91-2.98(4H，m)、3.05-3.16(2H，m)、3.44-3.54(2H，m)、3.64(2H，t，J＝6.8Hz)、4.35(2H，d，J＝6.0Hz)、4.50-4.60(1H，m)，6.43(1H，d，J＝3.2Hz)、6.94(1H，d，J＝8.4Hz)、7.12-7.20(2H，m)、7.29-7.36(2H，m)、7.41(1H，d，J＝3.2Hz)、7.43(1H，s)、7.46(1H，d，J＝8.4Hz)、8.28(1H，t，J＝6.0Hz).Mass；FAB+424(M+H).實(shí)施例370 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲?；?6-乙酰胺基甲基吲哚的合成在0℃下往實(shí)施例285所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(0.22g)的N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三氯氧磷(0.1g)，攪拌10分鐘后，在70℃下反應(yīng)2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入2N氫氧化鈉水溶液(20ml)，用乙酸乙酯提取。提取液用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z(15g)濾過，用乙酸乙酯/甲醇洗凈，將濾液濃縮，得到淡黃色無定形的標(biāo)題化合物(0.16g)。(收率67.9％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.04(3H，s)、2.14-2.37(4H，m)、2.37-2.49(2H，m)、2.73-2.82(2H，m)、2.87-2.95(2H，m)、3.25-3.35(2H，m)、4.28-4.38(1H，m)、4.55(2H，d，J＝5.6Hz)、6.00-6.12(1H，m)、6.97-7.04(2H，m)、7.17-7.24(3H，m)、7.44(1H，br-s)、7.84(1H，s)、8.25(1H，d，J＝8.0Hz)、9.97(1H，s).ESI-Mass；422(MH+).實(shí)施例371 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-肟基-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成將實(shí)施例370所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲?；?6-乙酰胺基甲基吲哚(0.09g)、鹽酸羥胺(0.02g)、無水醋酸鈉(0.03g)的甲醇(10ml)混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)峙溆谝宜嵋阴?20ml)和1N氫氧化鈉水溶液(10ml)。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)靡颐?己烷結(jié)晶，濾取，用己烷洗凈，干燥，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(0.08g)。(收率88.5％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87(3H，s)、1.91-2.03(4H，m)、2.20-2.30(2H，m)、2.56-2.62(2H，m)、2.74-2.80(2H，m)、3.06-3.3(2H，m)、4.33-4.38(1H，m)、7.03-7.15(3H，m)、7.27-7.33(2H，m)、7.45-7.50(1H，m)、7.77(1H，d，J＝8.0Hz)、7.83(0.5H，d，J＝8.0Hz)、7.91(0.5H，d，J＝8.0Hz)、8.20(0.5H，s)、8.26(0.5H，s)、8.30-8.35(1H，m)、10.54(0.5H，s)、11.27(0.5H，s).實(shí)施例372 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-羥基甲基-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成往實(shí)施例370所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲?；?6-乙酰胺基甲基吲哚(0.04g)的甲醇(10ml)溶液中加入硼氫化鈉(0.01g)，在室溫下攪拌0.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)峙溆谝宜嵋阴?40ml)和水(10ml)。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)靡颐?己烷處理，得到淡黃色無定形的標(biāo)題化合物(0.03g)。(收率74.6％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.86(3H，s)、1.87-2.00(4H，m)、2.18-2.27(2H，m)、2.54-2.61(2H，m)，3.05-3.12(2H，m)、4.22-4.32(1H，m)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz)、4.60(2H，d，J＝5.6Hz)、4.76(1H，t，J＝5.6Hz)、6.94(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)、7.08-7.15(2H，m)、7.25-7.33(2H，m)、7.36(1H，br-d)、8.26-8.32(1H，m).實(shí)施例3731-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯乙酰胺基甲基吲哚的合成將實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)、氯乙酰氯(60mg)、三乙基胺(50mg)和乙腈(5ml)的混合物在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到白色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物90mg。(收率49％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.06-2.13(4H，m)、2.24-2.33(2H，m)、2.63-2.69(2H，m)、2.80-2.86(2H，m)、3.14-3.22(2H，m)、4.09(2H，s)、4.20-4.30(1H，m)、4.59(2H，d，J＝5.6Hz)，6.52(1H，d，J＝3.2Hz)、6.89(1H，br-s)、6.90-7.02(2H，m)、7.04(1H，d，J＝8.0Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.26(1H，d，J＝3.2Hz)、7.33(1H，s)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)143-144℃Mass；FAB+428(M+H)實(shí)施例3741-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例373樣，從實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(370mg)、溴乙酰氯(220mg)、三乙基胺(140mg)和乙腈(10ml)得到油狀的標(biāo)題化合物320mg。(收率65％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.05-2.13(4H，m)、2.25-2.33(2H，m)、2.62-2.70(2H，m)、2.79-2.85(2H，m)、3.15-3.24(2H，m)、3.92(2H，s)、4.19-4.29(1H，m)、4.58(2H，d，J＝5.6Hz)、6.53(1H，d，J＝3.2Hz)、6.90(1H，br-s)、6.92-7.04(3H，m)、7.15-7.21(2H，m)、7.25(1H，d，J＝3.2Hz)、734(1H，s)、7.60(1H，d，J＝8.0Hz).實(shí)施例375 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N，N-二甲基氨基乙酰胺基)甲基吲哚的合成將實(shí)施例374所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴乙酰胺基甲基吲哚(170mg)、2M二甲基胺/四氫呋喃溶液(2.2ml)和二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)肅hromatorex NH硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物35mg。
將此油狀物用乙酸乙酯溶解，用草酸(7mg)結(jié)晶，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽18mg。(收率94％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.96-2.16(4H，m)、2.39-2.44(2H，m)、2.60(6H，s)、2.82-2.94(4H，m)、3.30-3.71(4H，m)、4.41(2H，d，J＝5.6Hz)，4.42-4.52(1H，m)、6.43(1H，d，J＝2.8Hz)、6.96(1H，d，J＝8.0Hz)、7.10-7.19(2H，m)、7.27-7.34(2H，m)、7.45(1H，s)、7.46(1H，d，J＝2.8Hz)、7.49(1H，d，J＝8.0Hz)、8.53(1H，t，J＝5.6Hz).熔點(diǎn)112-113℃Mass；FAB+437(M+H)實(shí)施例376 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(哌啶-1-基)乙酰胺基]甲基吲哚的合成和實(shí)施例375一樣，從實(shí)施例374所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴乙酰胺基甲基吲哚(150mg)、哌啶(187mg)和二甲基甲酰胺(5ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽20mg。(收率11％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.40-1.50(2H，m)、1.60-1.71(4H，m)、2.00-2.08(2H，m)、2.12-2.26(2H，m)、2.37-2.52(2H，m)、2.70-3.10(8H，m)、3.39-3.49(2H，m)、3.52-3.63(2H，m)、4.42(2H，d，J＝6.0Hz)、4.45-4.58(1H，m)、6.43(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96(1H，d，J＝8.0Hz)、7.10-7.19(2H，m)、7.26-7.34(2H，m)、7.44(1H，d，J＝3.2Hz)、7.47(1H，s)、7.49(1H，d，J＝8.0Hz)、8.76(1H，t，J＝6.0Hz).熔點(diǎn)113-114℃Mass；FAB+477(M+H)實(shí)施例377 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-溴丙?；被?甲基吲哚的合成和實(shí)施例373一樣，從實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(370mg)、3-溴丙酰氯(240mg)、三乙基胺(140mg)和乙腈(10ml)得到油狀的標(biāo)題化合物290mg。(收率57％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.02-2.10(2H，m)、2.14-2.26(2H，m)、2.29-2.40(2H，m)、2.68-2.76(2H，m)、2.80(2H，t，J＝6.4Hz)、2.85-2.92(2H，m)、3.18-3.26(2H，m)、3.70(2H，t，J＝6.4Hz)、4.20-4.30(1H，m)、4.62(2H，d，J＝6.0Hz)、6.15(1H，br-s)、6.50(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96-7.04(3H，m)、7.16-7.24(2H，m)、7.25(1H，d，J＝3.2Hz)、7.37(1H，s)、7.58(1H，d，J＝8.0Hz).實(shí)施例3781-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-N，N-二甲基氨基丙?；?氨基甲基吲哚的合成將實(shí)施例377所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-溴丙酰基氨基)甲基吲哚(150mg)、2M二甲基胺/四氫呋喃溶液(5.0ml)和甲苯(5ml)的混合物在80-90℃下加熱一晝夜。往反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)肅hromatorex NH硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物140mg。將此油狀物溶于乙酸乙酯，用草酸(28mg)結(jié)晶，得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽110mg。(收率66％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.90-1.99(2H，m)、2.00-2.12(2H，m)、2.38-2.45(2H，m)、2.55(2H，t，J＝7.2Hz)、2.61(6H，s)、2.70-2.76(2H，m)、2.78-2.85(2H，m)、3.11(2H，t，J＝7.2Hz)、3.16-3.24(2H，m)、4.37(2H，d，J＝5.6Hz)、4.38-4.42(1H，m)、6.40(1H，d，J＝2.8Hz)、6.94(1H，d，J＝8.0Hz)、7.08-7.14(2H，m)、7.25-7.32(2H，m)、7.42(1H，s)、7.45(1H，d，J＝2.8Hz)、7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，8.58(1H，t，J＝5.6Hz)熔點(diǎn)104-105℃Mass；FAB+451(M+H)實(shí)施例379 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[3-(哌啶-1-基)丙?；被鵠甲基吲哚的合成和實(shí)施例378一樣，從實(shí)施例377所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-溴丙?；被?甲基吲哚(140mg)、哌啶(85mg)和甲苯(5ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽80mg。(收率44％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.39-1.49(2H，m)、1.57-1.66(4H，m)、1.90-2.11(4H，m)、2.35-2.60(4H，m)、2.71-3.01(8H，m)、3.06-3.14(2H，m)、3.18-3.25(2H，m)、4.36(2H，d，J＝4.8Hz)、4.37-4.45(1H，m)、6.41(1H，d，J＝3.2Hz)、6.94(1H，d，J＝8.0Hz)、7.06-7.14(2H，m)、7.23-7.31(2H，m)、7.42(1H，s)、7.45(1H，d，J＝3.2Hz)、7.47(1H，d，J＝8.0Hz)、8.56(1H，t，J＝4.8Hz).熔點(diǎn)108-109℃Mass；FAB+491(M+H)實(shí)施例3801-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙酰基氨基甲基吲哚的合成和實(shí)施例373一樣，從實(shí)施例348所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)、丙酰氯(43mg)、三乙基胺(47mg)和乙腈(5ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物105mg。(收率60％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(3H，t，J＝7.6Hz)、2.00-2.16(4H，m)、2.25(2H，q，J＝7.6Hz)、2.26-2.50(2H，m)、2.61-2.82(2H，m)、2.85-3.05(2H，m)、3.20-3.34(2H，m)、4.19-4.33(1H，m)、4.56(2H，d，J＝5.6Hz)、5.75(1H，br-s)、6.51(1H，d，J＝3.2Hz)、7.06-7.13(3H，m)、7.15-7.29(3H，m)、7.36(1H，s)、7.59(1H，d，J＝8.4Hz).熔點(diǎn)118-119℃Mass；FAB+408(M+H)實(shí)施例3811-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例373一樣，從實(shí)施例348所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)、氟乙酸鈉(100mg)、氯碳酸乙酯(96μl)和二甲基甲酰胺(10ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物的草酸鹽100mg。(收率46％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.05-2.12(2H，m)、2.15-2.28(2H，m)，2.93-3.05(4H，m)、3.09-3.17(2H，m)、3.49-3.58(2H，m)、4.41(2H，d，J＝6.0Hz)、4.52-4.63(1H，m)、4.83(2H，d，J＝47.2Hz)、6.44(1H，d，J＝3.2Hz)、6.98(1H，d，J＝8.4Hz)、7.15-7.22(2H，m)、7.27-7.35(1H，m)、7.36-7.46(3H，m)、7.48(1H，d，J＝8.4Hz)、8.68(1H，t，J＝6.0Hz).熔點(diǎn)168-169℃Mass；FAB+412(M+H)實(shí)施例382 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-羥基丙?；被?甲基吲哚的合成和實(shí)施例373一樣，從實(shí)施例348所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(110mg)、β-丙內(nèi)酯(23mg)和甲苯(10ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物90mg。(收率69％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.99-2.06(4H，m)、2.28-2.39(2H，m)、2.51(2H，t，J＝5.2Hz)、2.69-2.78(2H，m)、2.91-2.99(2H，m)、3.23-3.30(2H，m)、3.95(2H，t，J＝5.2Hz)、4.14-4.24(1H，m)、4.63(2H，d，J＝6.0Hz)、6.28(1H，br-s)、6.45(1H，d，J＝3.2Hz)、6.98(1H，d，J＝8.8Hz)、7.02-7.12(2H，m)、7.14(1H，d，J＝3.2Hz)、7.19-7.27(2H，m)、7.57(1H，d，J＝8.8Hz)、7.58(1H，s).熔點(diǎn)58-59℃Mass；FAB+424(M+H)實(shí)施例383 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙酰胺基甲基吲哚的合成和實(shí)施例373一樣，從實(shí)施例348所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)和乙酰氧基乙酰氯(64mg)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物110mg。(收率62％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.87-2.03(4H，m)、2.19-2.26(2H，m)、2.54-2.60(2H，m)、2.76-2.83(2H，m)、3.04-3.11(2H，m)、3.82(2H，d，J＝6.0Hz)、4.23-4.33(1H，m)、4.37(2H，d，J＝6.0Hz)、5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，6.38(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95(1H，d，J＝8.0Hz)、7.10-7.17(2H，m)、7.21-7.28(1H，m)、7.32-7.38(1H，m)、7.42(1H，d，J＝8.0Hz)、7.44(1H，d，J＝3.2Hz)、7.45(1H，s)、8.14(1H，t，J＝6.0Hz).熔點(diǎn)151-152℃Mass；FAB+410(M+H)實(shí)施例3841-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基羰基氨基甲基吲哚的合成和實(shí)施例373一樣，從實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)、氯碳酸甲酯(47mg)、三乙基胺(50mg)和乙腈(5ml)得到白色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物120mg。(收率68％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.02-2.12(4H，m)、2.20-2.31(2H，m)、2.60-2.68(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.12-3.20(2H，m)、3.70(3H，s)、4.19-4.29(1H，m)、4.48(2H，d，J＝6.0Hz)、5.13(1H，br-s)、6.49(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95-7.01(2H，m)、7.03(1H，d，J＝8.0Hz)、7.15-7.20(2H，m)、7.22(1H，d，J＝3.2Hz)、7.31(1H，s)、7.58(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)117-118℃Mass；FAB+410(M+H)實(shí)施例385 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N，N-二甲基氨基羰基氨基甲基吲哚的合成和實(shí)施例373-樣，從實(shí)施例322-3)所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(150mg)、二甲基氨基甲酰氯(54mg)、三乙基胺(50mg)和乙腈(5ml)得到白色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物130mg。(收率72％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.04-2.11(4H，m)、2.23-2.30(2H，m)、2.62-2.68(2H，m)、2.79-2.85(2H，m)、2.90(6H，s)、3.13-3.20(2H，m)、4.20-4.30(1H，m)、4.53(2H，d，J＝5.2Hz)、4.70(1H，br-s)、6.49(1H，d，J＝3.2Hz)、6.95-7.02(2H，m)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)、7.16-7.21(2H，m)、7.23(1H，d，J＝3.2Hz)、7.35(1H，s)、7.58(1H，d，J＝8.0Hz).熔點(diǎn)115-116℃Mass；FAB+423(M+H)實(shí)施例386 1-{1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成(386-1) 1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成將制造例52所得的1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(0.6g)和活性二氧化錳(3.0g)在氯仿(30ml)中加熱回流8小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土濾過，殘?jiān)寐确孪磧艉?，濾液減壓濃縮，殘?jiān)肕H-硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行精制，得到褐色無定形的標(biāo)題化合物(0.45g)。(收率75.5％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.75-1.90(4H，m)、1.86(3H，s)、2.64-2.74(2H，m)、3.04-3.10(2H，m)、4.30-4.39(1H，m)、4.33(2H，d，J＝6.0Hz)、6.41(1H，d，J＝3.0Hz)、6.93(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)、7.41(1H，br-s)、7.42(1H，d，J＝3.0Hz)、7.47(1H，d，J＝8.0Hz)、8.24-8.31(1H，m).(386-2) 1-{1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚往實(shí)施例386-1)所得的1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基吲哚(0.10g)和制造例26-2所得的3-(2-溴乙基)吡啶(0.07g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸鉀(0.5g)，在70℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)峙溆谝宜嵋阴?40ml)和水(15ml)，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，得到淡黃色蠟狀的標(biāo)題化合物(0.06g)。(收率75.5％)將其按常法制成草酸鹽，得到淡黃色無定形的標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.06g)。草酸鹽1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)；δ(ppm)1.87(3H，s)、2.00-2.09(2H，m)、2.14-2.27(2H，m)、2.75-2.86(2H，m)、2.93-3.09(4H，m)、3.38-3.46(2H，m)、4.35(2H，d，J＝6.0Hz)、4.47-4.60(1H，m)、6.44(1H.d，J＝3.2Hz)、6.96(1H，d，J＝8.0Hz)、7.36(1H，dd，J＝8.0，4.4Hz)、7.43-7.47(2H，m)、7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71-7.76(1H，m)、8.30-8.37(1H，m)、8.46(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)、8.53(1H，d，J＝1.6Hz).ESI-Mass；377(MH+).實(shí)施例387 3-氰基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成往實(shí)施例371所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-肟基-6-乙酰胺基甲基吲哚(0.07g)的氯仿(10ml)溶液中加入1，1，-羰基二咪唑(0.04g)，在室溫下攪拌0.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)峙溆谝宜嵋阴?40ml)和水(10ml)。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)肗H-硅膠柱層析(乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.04g)。(收率57.6％)熔點(diǎn)130-131℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88(3H，s)、2.09-2.29(4H，m).2.82-3.14(6H，m)、3.42-3.52(2H，m)、4.39(2H，d，J＝5.2Hz)、4.64-4.74(1H，m)、7.14-7.24(3H，m)、7.32-7.38(2H，m)、7.62(1H，d，J＝8.4Hz)、7.68(1H，s)、8.43(1H，s).實(shí)施例388 1-{4-[(1-羥基乙基)苯乙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成往實(shí)施例386-1)所得的1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基吲哚(0.10g)和制造例19所得的4-(1-羥基乙基)苯乙基溴(0.07g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸鉀(0.5g)，在70℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)峙溆诼确?40ml)和水(15ml)。氯仿層用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，得到淡黃色蠟狀的標(biāo)題化合物(0.07g)。(收率45.3％)將其按常法制成草酸鹽，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.06g)。草酸鹽熔點(diǎn)105-107℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.31(2H，d，J＝6.4Hz)、1.87(3H，s)、2.09-2.17(2H，m)、2.30-2.43(2H，m)、2.99-3.05(2H，m)、3.16-3.33(4H，m)、3.62-3.70(2H，m)、4.35(2H，d，J＝6.0Hz)、4.64-4.74(2H，m)、6.47(1H，d，J＝3.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)、7.25(2H，d，J＝8.0Hz)、7.32(2H，d，J＝8.0Hz)、7.43(1H，d，J＝3.2Hz)、7.48(1H，br-s)、7.50(1H，d，J＝8.0Hz)、8.33-8.38(1H，m).ESI-Mass；420(MH+).實(shí)施例389 1-[1-(4-溴苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚的合成往實(shí)施例386-1)所得的1-(哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基吲哚(0.20g)和制造例4所得的4-溴苯乙基溴(0.16g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入碳酸鉀(1.0g)，在70℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)峙溆诼确?40ml)和水(15ml)。氯仿層用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)精制后，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物0.25g。(收率74.6％)熔點(diǎn)140-141℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.86(3H，s)、1.88-2.03(4H，m)、2.19-2.28(2H，m)、2.56-2.62(2H，m)、2.73-2.79(2H，m)、3.05-3.12(2H，m)、4.26-4.35(1H，m)、4.34(2H，d，J＝6.0Hz)、6.41(1H，d，J＝3.2Hz)、6.97(1H，d，J＝8.0Hz)、7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)、4.64-6.93(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)、7.23(2H，d，J＝8.0Hz)、7.40(1H，br-s)、7.45-7.50(4H，m)、8.25-8.31(1H，m).ESI-Mass；455(MH+).實(shí)施例3901-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；胚岬暮铣蓪?shí)施例342-1所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基甲基二氫吲哚(0.49g)溶于氯仿(40ml)。往其中加入二氧化錳(1.20g)，在50℃下攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.60g)，再攪拌7小時(shí)。接著再次追加二氧化錳(0.60g)，攪拌過夜。再追加二氧化錳(0.60g)，攪拌10小時(shí)。再次追加二氧化錳(0.60g)，攪拌過夜。濾取二氧化錳，減壓蒸去溶劑，以淡黃色粉末得到標(biāo)題化合物0.40g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.07-2.13(4H，m)、2.27-2.34(2H，m)、2.67-2.71(2H，m)、2.87-2.91(2H，m)、3.19(2H，br-d)、4.32-4.40(1H，m)、6.59(1H，d，J＝3.2Hz)、7.00-7.03(1H，m)、7.05-7.10(1H，m)、7.17-7.25(2H，m)、7.46(1H，d，J＝3.2Hz)、7.61(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)、6.71(1H，d，J＝8.0Hz)、7.97(1H，s)、10.06(1H，s).ESI-Mass；351(MH+).實(shí)施例391 1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基甲基吲哚的合成往實(shí)施例348-4)所得的1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；胚?0.21g)中加入甲醇(10ml)、四氫呋喃(5ml)，使之溶解，在冰冷卻下攪拌。往其中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入硼氫化鈉。用薄層層析確認(rèn)原料消失，減壓蒸去溶劑。往殘?jiān)屑尤?N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。水洗，飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)寐确?正己烷重結(jié)晶，得到無色粉末的標(biāo)題化合物0.17g。熔點(diǎn)116.8-117.5℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.07-2.16(4H，m)、2.26-2.33(2H，m)、2.66-2.70(2H，m)、2.87-2.91(2H，m)、3.19(2H，br-d)、4.23-4.31(1H，m)、4.82(2H，s)、6.51(1H，d，J＝3.6Hz)、7.01-7.11(3H，m)、7.17-7.26(3H，m)、7.43(1H，s)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；353(MH+).實(shí)施例392 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基乙基)吲哚·草酸鹽的合成將實(shí)施例130所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.15g)溶于四氫呋喃(5ml)，在冰冷卻下攪拌。往此溶液中加入1.0M溴化甲基鎂/乙醚溶液(0.5ml)，攪拌30分鐘。往反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液和水、乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，以淡褐色粘稠油狀物得到標(biāo)題化合物的游離體0.13g。將其按常法制成草酸鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.38(3H，d，J＝6.4Hz)、2.10(2H，br-d)、2.24-2.33(2H，m)，2.98-3.02(2H，m)、3.06(2H，br-t)、3.16-3.20(2H，m)、3.56(2H，br-d)、4.63-4.70(1H，m)、6.44(1H，d，J＝3.2Hz)、7.03(1H，d，J＝8.4Hz)、7.18(2H，br-t)、7.34-7.37(2H，m)、7.41(1H，d，J＝3.2Hz)、7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，s).ESI-Mass；367(MH+).實(shí)施例3931-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-脲基甲基吲哚的合成往四氫呋喃(5ml)中加入1，1-羰基二咪唑(0.16g)、咪唑(0.13g)，在氮?dú)猸h(huán)境、冰冷卻下攪拌。往其中加入實(shí)施例132所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚(0.33g)溶于四氫呋喃(3ml)的溶液。再攪拌15分鐘后，加入氨的乙醇飽和溶液(2ml)，在冰冷卻下攪拌10分鐘，再在室溫下攪拌過夜。往反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。將其用氯仿/乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.07g。熔點(diǎn)171.9-172.8℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.02-2.10(4H，m)、2.20-2.26(2H，m)、2.60-2.64(2H，m)、2.78-2.82(2H，m)、3.12(2H，br-d)、4.16-4.24(1H，m)、4.37(2H，d，J＝5.4Hz)、4.58(2H，s)、5.34(1H，t，J＝5.4Hz)、6.47(1H，d，J＝3.2Hz)、6.96-7.00(3H，m)、7.15-7.18(2H，m)、7.21(1H，d，J＝3.2Hz)、7.29(1H，s)、7.54(1H，d，J＝8.0Hz)ESI-Mass；395(MH+).實(shí)施例394 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-甲基脲基)甲基吲哚的合成將實(shí)施例132所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚(0.17g)溶于四氫呋喃(5ml)，在氮?dú)猸h(huán)境下攪拌。往其中加入異硫氰酸甲酯(40.4ml)，攪拌50分鐘。往其中追加異硫氰酸甲酯(40.4ml)，再攪拌30分鐘。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷體系)進(jìn)行精制，得到桃色無定形的標(biāo)題化合物0.14g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.07-2.12(4H，m)、2.26-2.33(2H，m)、2.64-2.68(2H，m)、2.81-2.85(2H，m)、2.96(3H，br-d)、3.17(2H，br-d)、4.22-4.30(1H，m)、4.71(2H，br-s)、5.87(1H，br-s)、6.09(1H，br-s)、6.52(1H，d，J＝3.2Hz)、6.99(2H，br-t)、7.05(1H，d，J＝8.0Hz)、7.17-7.20(2H，m)、7.27(1H，d，J＝3.2Hz)、7.37(1H，s)、7.61(1H，d，J＝8.0Hz).ESI-Mass；425(MH+).實(shí)施例3953，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚的合成(395-1) 3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚在-78℃下往實(shí)施例293所得的3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(1.50g)的四氫呋喃(50ml)溶液中滴入1.6M正丁基鋰/己烷溶液(3ml)。10分鐘后，加入二甲基甲酰胺(0.3ml)，升溫至室溫后，加入飽和氯化銨水溶液(20ml)和乙酸乙酯(100ml)，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯)分離所得的3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲?；溥胚?0.68g)懸濁于鹽酸羥胺(0.15g)和無水乙酸鈉(0.18g)的乙醇(20ml)溶液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用乙酸乙酯(50ml)、2N氫氧化鈉水溶液(10ml)、水(10ml)稀釋，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。將所得的3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟基甲基二氫吲哚(0.55g)的四氫呋喃(5ml)溶液在冰冷卻下滴入氫化鋁鋰(0.07g)的四氫呋喃(50ml)懸濁液中后，加熱回流3小時(shí)。在冰水冷卻下，往反應(yīng)液仔細(xì)地依次滴入水(0.07ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.21ml)、水(0.07ml)，激烈攪拌。濾去析出的沉淀后，濾液減壓濃縮，殘?jiān)肗H硅膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行精制，得到褐色無定形的標(biāo)題化合物0.23g。(總收率17.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(6H，s)、1.78-2.10(4H，m)、2.38-2.51(2H，m)、2.72-2.83(2H，m)、2.89-2.98(2H，m)、3.17(2H，s)、3.20-3.35(2H，m)、3.42-3.55(1H，m)、6.61(1H，s)、6.88(1H，d，J＝8.0Hz)、6.94-7.01(3H，m)、7.14-7.20(2H，m).(395-2) 3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚在冰冷卻下，往上述實(shí)施例所得的3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚(0.22g)和三乙基胺(0.5ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴入乙酰氯(0.05ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(5ml)和水(10ml)，用乙酸乙酯提取，用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿/甲醇)進(jìn)行精制后，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到黃白色粉末的標(biāo)題化合物0.18g。(收率73.7％)熔點(diǎn)131-133℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(6H，s)、1.83(3H，s)、1.80-2.06(4H，m)、2.98-3.20(4H，m)、3.07(2H，s)、3.21-3.42(2H，m)、3.58-3.68(1H，m)、4.14(2H，d，J＝6Hz)、6.41(1H，s)、6.50(1H，br-d)、6.94(1H，br-d)、7.14-7.22(2H，m)、7.28-7.38(2H，m)、8.17-8.21(1H，m).ESI-Mass；428(MH+).實(shí)施例396 2，2-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚的合成(396-1) N-(1-乙?；哙?4-基)-3-甲氧基苯胺在冰冷卻下往間茴香胺(4.40g)、1-乙酰基哌啶-4-酮(5.0g)、乙酸(8ml)的二氯乙烷(80ml)混合液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(12.0g)。將此反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液用乙酸乙酯(200ml)稀釋，加入5N氫氧化鈉水溶液(35ml)。分離有機(jī)層，用水、飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/己烷體系)進(jìn)行精制，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物7.80g。(收率87.9％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.30-1.45(2H，m)、2.06-2.18(2H，m)、2.11(3H，s)、2.76-2.85(1H，m)、3.13-3.22(1H，m)、3.43-3.51(1H，m)、3.78(3H，s)、3.76-3.93(1H，m)、4.46-4.53(1H，m)、6.24(1H，br-s)、6.28-6.36(2H，m)，7.11(1H，t，J＝8.0Hz).(396-2)N-(1-乙?；哙?4-基)-N-(2-甲基-2-丙烯-1-基)-3-甲氧基苯胺將N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯胺(2.0g)、3-氯-2-甲基丙烯(10ml)、碳酸鉀(5.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)混合液在80℃下反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，分配于乙酸乙酯和水。乙酸乙酯層用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物1.55g。(收率63.6％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.46-1.60(2H，m)、1.73(3H，s)、1.86-1.98(2H，m)、2.11(3H，s)、2.58(1H，dt，J＝8.8，2.4Hz)、3.14(1H，dt，J＝8.8，2.4Hz)、3.59(2H，s)、3.77(3H，s)、3.80-3.94(2H，m)、4.73-4.81(1H，s)、4.87(2H，d，J＝9.2Hz)、6.22-6.37(3H，m)、7.12(1H，t，J＝8.0Hz).(396-3) 2，2-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚將N-(1-乙?；哙?4-基)-N-(2-甲基-2-丙烯-1-基)-3-甲氧基苯胺(1.50g)在氮?dú)猸h(huán)境、氯化鋅(2.0g)存在下、在二甲苯(30ml)中加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，加入5N氫氧化鈉水溶液(20ml)和乙酸乙酯(100ml)，攪拌30分鐘。分離乙酸乙酯層，用水、飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘?jiān)苡谝掖?30ml)，加入5N氫氧化鈉水溶液(10ml)，加熱回流2.5小時(shí)。濃縮混合液，殘?jiān)峙溆谝宜嵋阴ズ退?，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱層析(乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，得到含有2，2-二甲基-1-(哌啶-4-基)-6-甲氧基二氫吲哚的黃色油狀混合物0.91g。
將此混合物和4-氟苯乙基溴(0.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中、碳酸鉀(1.5g)存在下，在70℃下反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)峙溆谝宜嵋阴ズ退?，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)酶咝б合嗌V(ODS柱、乙腈/水/70％高氯酸)進(jìn)行精制。濃縮溶劑后，調(diào)成堿性，用乙酸乙酯提取，水洗、干燥后，濃縮，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物0.31g。
將其按常法制成草酸鹽，得到淡綠青色粉末。草酸鹽熔點(diǎn)228℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.22(6H，s)、1.58-1.69(2H，m)、2.50-2.75(4H，m)、2.94-3.11(4H，m)、3.15-3.25(2H，m)、3.36-3.61(3H，m)、3.66(3H，s)、6.01(1H，d，J＝8Hz)、6.22(1H，s)、6.82(1H，d，J＝8Hz)、7.14-7.24(2H，m)、7.30-7.38(2H，m).ESI-Mass；383(MH+).實(shí)施例397 1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-甲基脲基)甲基吲哚的合成在冰冷卻下，往實(shí)施例132所得的1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基二氫吲哚(0.09g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中滴入異氰酸甲酯(0.02g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。濾取析出的沉淀物，用乙醚/己烷洗凈后，干燥，得到白色粉末的標(biāo)題化合物0.07g。(收率67％)熔點(diǎn)192℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.88-2.04(4H，m)、2.19-2.27(2H，m)、2.54-2.61(2H，m)、2.57(3H，d，J＝4.4Hz)、2.74-2.80(2H，m)、3.09(2H，br-d)、4.25-4.34(1H，m)、4.28(2H，d，J＝6.0Hz)、5.73-5.78(1H，m)、6.26-6.32(1H，m)、6.40(1H，d，J＝3.2Hz)、6.94(1H，d，J＝8.0Hz)、7.08-7.14(2H，m)、7.27-7.32(2H，m)、7.39(1H，s)、7.44-7.48(2H，m).ESI-Mass；409(MH+).
此外，實(shí)施例294至397的化合物的結(jié)構(gòu)式如后面所示。參考例11-{1-[2-(5-氧-7-甲基-5H-嘧啶并[2、1-b][1、3 ]噻唑-6-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚的合成[WO96/23784號(hào)公報(bào)公開的化合物5(Co.No.5)]
將1-[1-(2-氨基乙基)哌嗪-4-基]二氫吲哚(192mg)溶于DMF(5ml)，加入7-甲基-6-(2-氯乙基)-5H-嘧啶[2、1-b][1、3]噻唑-5-酮(239mg)和三乙基胺(0.159ml)，在80℃下加熱攪拌11小時(shí)，在100℃下加熱攪拌8小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱層析(甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物(46mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.60-1.89(6H，m)、2.15-2.24(2H，m)、2.45(3H，s)、2.51-2.58(2H，m)、2.82-2.88(2H，m)、2.94(2H，t，J＝8.2Hz)、3.14-3.22(2H，m)、3.39(2H，t，J＝8.2Hz)、3.36-3.44(1H，m)、6.41(1H，d，J＝7.6Hz)、6.60(1H，t，J＝7.6Hz)、6.92(1H，d，J＝4.8Hz)、7.01-7.07(2H，m)、7.91(1H，d，J＝4.8Hz).FAB-Mass；395(MH+).
權(quán)利要求
1.下列通式所示的1，4-取代環(huán)胺衍生物(I)或其藥理學(xué)允許的鹽
式中，A、B、C、D可以相同或不同，表示次甲基或氮原子，其中次甲基為2個(gè)以上；下列通式表示的鍵具有單鍵或雙鍵的含義
T具有次甲基和氮原子的含義；Y、Z可以相同或不同，表示次甲基、氮原子、下式
表示的基團(tuán)或下式
表示的基團(tuán)，其中至少有一個(gè)是氮原子；R1、R2可以相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基磺?；被榛?、低級(jí)鹵代烷基磺酰基氨基烷基、2-吡咯烷酮-1-基、1-羥基-1-(甲氧基吡啶基)甲基、甲氧基吡啶基羰基、1，3-丙磺內(nèi)酰氨-2-基、低級(jí)羥基哌啶基羰基烷基、低級(jí)羥基烷基酰胺基烷基、低級(jí)鹵代烷基酰胺基烷基、低級(jí)二鹵代烷基酰胺基烷基、低級(jí)雜芳基酰胺基烷基、低級(jí)羥基烷基酰胺基烷基、可選取代的氨基、硝基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)酰基、低級(jí)烷氧基烷氧基、氰基、低級(jí)烷基磺酰基、磺酰胺基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基氨基、低級(jí)烷基磺?；卑坊-低級(jí)烷基烷基磺?；被⒌图?jí)?；被⒖蛇x取代的氨基烷基、可選氮原子被取代的低級(jí)?；被榛?、可選取代的芳基、可選取代的芳基磺?；被?、低級(jí)烷基磺酰氧基、肟基甲基、(2-吡咯烷酮-1-基)甲基、(2-哌啶酮-1-基)甲基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳烷基、環(huán)烷基羰基氨基烷基、可選取代的脲基、可選取代的脲基低級(jí)烷基、琥珀酰亞胺基、(琥珀酰亞胺-1-基)低級(jí)烷基、酰胺基、可選取代的氨基甲?；⒖蛇x取代的氨基甲?；图?jí)烷基、可選取代的硫代氨基甲?；图?jí)烷基、甲?；?、芳香?；?、雜芳基羰基、鹵代低級(jí)烷基、(2-咪唑烷酮-1-基)甲基、(2，4-咪唑烷二酮-3-基)甲基、(2-噁唑烷酮-3-基)甲基、(戊二酰亞胺-1-基)甲基、可選取代的雜芳基羥基烷基、氰基低級(jí)烷基、1-羥基低級(jí)環(huán)烷基、(2，4-噻唑烷二酮-3-基)甲基、可選取代的4-哌啶甲基、雜芳基?；⑦量┩榛驶图?jí)烷基、可選取代的氨基磺酰基烷基、羧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷基酰胺基烷基；另外R1和R2也可以形成可選取代的脂環(huán)、可選取代的雜環(huán)或亞烷二氧基，而且此環(huán)也可以被取代；R3表示氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、羥基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、甲?；⒖蛇x取代的芳烷氧基、羥基低級(jí)烷氧基、可選取代的氨磺酰基或氮原子可選被取代的氨磺?；图?jí)烷基；R4表示氫原子、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基烷基、芳基可選被取代的芳氧烷基或芳基可選被取代的芳烷氧基烷基；R5表示低級(jí)烷基、低級(jí)?；?、低級(jí)烷氧羰基、芳香族?；蛳率?Q1-(CH2)s-Q2-R6表示的基團(tuán)；——式中Q1、Q2可同時(shí)表示單鍵，或者其中任一方表示單鍵、另一方表示氧原子、羰基、式-NHCO-表示的基團(tuán)、式-NHSO2-表示的基團(tuán)或式＞CH-R7表示的基團(tuán)(其中R7表示羥基、低級(jí)烷基或鹵原子)；s表示0或1～6的整數(shù)；R6表示可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的苯并雜芳基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、1，3-苯并二氧戊環(huán)基、苯并噻唑基或氰基；——n表示0或1～3的整數(shù)。m表示0或1～6的整數(shù)。p表示1～3的整數(shù)。
2.如下列通式所示的1，4-取代環(huán)胺衍生物(II)或其藥理學(xué)允許的鹽
式中，R表示的取代基是選自下列基團(tuán)中的一種
式中，下列通式表示的價(jià)鍵
以及R1、R2、R3具有與上述相同的含義，R4、R5、Y、Z、m、p具有與上述相同的含義。
3.權(quán)利要求1或2中記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽，其中m為0，p為2。
4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽，其中Y是次甲基，Z是氮原子。
5.如下列通式所示的權(quán)利要求1～4記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物(III)或其藥理學(xué)允許的鹽
式中，下列通式表示的價(jià)鍵
以及R1、R2、R3、R4、R5具有與上述相同的含義。
6.如下列通式所示的權(quán)利要求1～5記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物(IV)或其藥理學(xué)允許的鹽
式中，下列通式表示的價(jià)鍵
以及R1、R2、R3、R4、R6、Q1、Q2、s具有與上述相同的含義。
7.如下列通式所示權(quán)利要求6記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物(V)或其藥理學(xué)允許的鹽
式中R1、R2、R3、R4、R6、s具有與上述相同的含義。
8.如下列通式所示的權(quán)利要求6記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物(VI)或其藥理學(xué)允許的鹽
式中R1、R2、R3、R4、R6、s具有與上述相同的含義。
9.權(quán)利要求1～8記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物(VI)或其藥理學(xué)允許的鹽，選自下列化合物之-(1)1-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]二氫吲哚(2)1-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]二氫吲哚(3)1-(1-苯乙基哌啶-4-基)二氫吲哚(4)1-[1-(4-溴苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(5)1-[1-(3-氯苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(6)1-[1-(4-氯苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(7)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(8)1-[1-(3-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(9)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(10)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(11)1-[1-(3，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(12)1-[1-(3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(13)1-[1-(4-氟苯丙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(14)1-{1-[2-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(15)1-[1-(4-氟苯丁基)哌啶-4-基]二氫吲哚(16)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]甲基二氫吲哚(17)1-{2-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]乙基}二氫吲哚(18)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(19)1-[1-(3-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(20)1-[1-(4-羥基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(21)1-[1-(4-氰基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(22)1-[1-(3-羥甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(23)1-[1-(4-羥甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(24)1-{1-[4-(2-羥乙基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(25)1-{4-[(1-羥乙基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(26)1-{1-[4-(2-羥基乙氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(27)1-[1-(4-三氟甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(28)1-[1-(4-甲磺?；揭一?哌啶-4-基]二氫吲哚(29)1-[1-(4-硝基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(30)1-[1-(4-氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(31)1-[1-(4-甲磺?；被揭一?哌啶-4-基]二氫吲哚和1-{1-[4-二(甲磺?；?氨基苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(32)1-[1-(4-乙酰胺基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(33)1-[1-(4-乙基氨基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(34)1-[1-(4-肟基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(35)1-[1-(4-氨基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(36)1-[1-(4-乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(37)1-[1-(4-氯乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(38)1-[1-(4-甲磺?；被谆揭一?哌啶-4-基]二氫吲哚(39)1-[1-(4-丙酰基氨基甲基苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲基二氫吲哚(40)1-[1-(4-氨基甲?；揭一?哌啶-4-基]二氫吲哚(41)1-[1-(4-N-異丙基氨基甲酰甲基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(42)1-[1-(4-氨磺酰基苯乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(43)1-{3-[(2-羥乙氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(44)1-{1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(45)1-{1-[3，4-二(羥甲基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(46)1-{1-[3，4-(亞甲二氧基)苯乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(47)1-{1-[2-(4-氯苯基磺酰基氨基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(48)1-{1-[2-(4-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(49)1-{1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(50)1-{1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(51)1-{1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(52)1-{1-[2-(2-甲氧基-5-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(53)1-{1-[2-(3-甲氧基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(54)1-{1-[2-(2-氰基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(55)1-{1-[2-(2-羥甲基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(56)1-{1-[2-(3-羥甲基吡啶-5-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(57)1-[1-(2，6-二氟-3-吡啶基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(58)1-{1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(59)1-{1-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(60)1-[1-(2-噻唑基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(61)1-[1-(4-甲基-5-噻唑基乙基)哌啶-4-基]二氫吲哚(62)1-{1-[(吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(63)1-{1-[2-(6-苯并噻唑基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(64)1-[1-(5-甲氧基-2-噻吩基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(65)1-[1-(2-甲氧基-5-噻唑基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(66)1-[1-(2-氰基-5-噻唑基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(67)1-(1-吡嗪基乙基哌啶-4-基)二氫吲哚(68)1-{1-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(69)1-{1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(70)1-{1-[3-(4-羥甲基苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(71)1-{1-[3-(4-羥乙基苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(72)1-{1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]哌啶-4-基}二氫吲哚(73)1-{1-[4-(4-氟苯基)-4-羥丁基]哌啶-4-基}二氫吲哚(74)1-[1-(鄰苯二甲酰亞胺-1-基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(75)1-[1-(4-氟苯甲酰胺基)乙基哌啶-4-基]二氫吲哚(76)1-{1-[1-(3，4-二甲氧苯基)丙-2-基]哌啶-4-基}二氫吲哚(77)1-{1-[(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基)甲基]哌啶-4-基}二氫吲哚(78)1-{1-[3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基}二氫吲哚(79)1-[1-(4-氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基]二氫吲哚(80)1-(1-芐基-3-羥甲基哌啶-4-基)二氫吲哚(81)1-[1-(4-氟苯乙基)-3-羥甲基哌啶-4-基]二氫吲哚(82)1-[1-(4-氟苯乙基)-3-羥甲基哌啶-4-基]二氫吲哚(83)1-[2-(4-乙酰胺基甲基苯基)乙基]-4-(二氫茚-1-基)哌啶-1-氧化物(84)1-[1-乙基-3-(4-氟苯氧甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚(85)1-[1-乙基-3-(4-氟芐氧基甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚(86)1-[1-乙基-3-(4-氟芐氧基甲基)哌啶-4-基]二氫吲哚(87)1-(1-乙酰基哌啶-4-基)二氫吲哚-7-甲醛(88)1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(89)1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-羥甲基二氫吲哚(90)1-[1-(4-叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(91)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-溴二氫吲哚(92)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氟二氫吲哚(93)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-甲?；溥胚?94)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-肟甲基二氫吲哚(95)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-氨甲基二氫吲哚(96)1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(97)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(98)1-[1-(4-氯苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(99)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-甲氧基二氫吲哚(100)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(101)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(102)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯二氫吲哚(103)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟二氫吲哚(104)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基二氫吲哚(105)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-4-甲氧基二氫吲哚(106)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(107)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基二氫吲哚(108)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6，7-二甲氧基二氫吲哚(109)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-硝基二氫吲哚(110)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(111)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氨基二氫吲哚(112)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙氨基二氫吲哚(113)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丙基氨基二氫吲哚(114)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-二甲氨基二氫吲哚(115)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚(116)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺?；被溥胚?117)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙磺?；被溥胚?118)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙磺?；被溥胚?119)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯磺?；被?二氫吲哚(120)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基甲磺?；被?二氫吲哚(121)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥乙氧基二氫吲哚(122)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰氧基二氫吲哚(123)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-羥乙氧基二氫吲哚(124)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基二氫吲哚(125)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰基二氫吲哚(126)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-吡咯基羰基)二氫吲哚(127)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙?；溥胚?128)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺?；溥胚?129)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-硫代氨基甲酰甲基二氫吲哚(130)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基二氫吲哚(131)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-肟甲基二氫吲哚(132)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨甲基二氫吲哚(133)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(134)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(135)1-[1-(3-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(136)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥甲基二氫吲哚(137)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥乙基)二氫吲哚(138)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥丙基)二氫吲哚(139)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-1-甲基乙基)二氫吲哚(140)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基環(huán)丁基)二氫吲哚(141)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基環(huán)戊基)二氫吲哚(142)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯甲基二氫吲哚(143)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟甲基二氫吲哚(144)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-氟乙基)二氫吲哚(145)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰甲基二氫吲哚(146)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羧甲基二氫吲哚(147)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰甲基二氫吲哚(148)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(甲基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(149)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(乙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(150)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(正丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(151)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(異丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(152)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(異丁基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(153)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(叔丁基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(154)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(環(huán)丙基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(155)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(四亞甲基氨基甲酰甲基)二氫吲哚(156)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙?；被谆溥胚?157)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-正丁酰基氨基甲基二氫吲哚(158)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丁?；被谆溥胚?159)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-環(huán)丙烷甲酰胺基甲基二氫吲哚(160)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺?；被谆溥胚?161)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-脲基甲基二氫吲哚(162)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基氨基甲基二氫吲哚(163)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基乙酰胺基甲基二氫吲哚(164)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基氨磺?；谆?二氫吲哚(165)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙酰胺基乙基)二氫吲哚(166)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基乙基二氫吲哚(167)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚(168)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(1-乙?；哙?4-基)甲基]二氫吲哚(169)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚(170)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]二氫吲哚(171)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡啶基)二氫吲哚(172)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噻唑基)二氫吲哚(173)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-甲基吡咯-2-基)二氫吲哚(174)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)甲基]二氫吲哚(175)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-吡啶基)甲基]二氫吲哚(176)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基]二氫吲哚(177)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(3-吡啶基)甲基]二氫吲哚(178)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-4-吡啶基甲基)二氫吲哚(179)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-吡啶基甲基)二氫吲哚(180)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡啶基羰基)二氫吲哚(181)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶基)乙基]二氫吲哚(182)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-吡啶基)乙基]二氫吲哚(183)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-吡啶基羰基)二氫吲哚(184)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]二氫吲哚(185)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]二氫吲哚(186)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-6-基)甲基]二氫吲哚(187)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-甲氧基吡啶-6-基)甲基]二氫吲哚(188)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚(189)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚(190)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡啶酮-5-基)甲基]二氫吲哚(191)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-二甲氨基吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚(192)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-氯吡啶-5-基)甲基]二氫吲哚(193)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(2-噻唑基-5-基)-1-羥甲基]二氫吲哚(194)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噻唑基羰基)二氫吲哚(195)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(4-噻唑基)-1-羥甲基]二氫吲哚(196)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-(5-噻唑基)-1-羥甲基]二氫吲哚(197)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(嘧啶-2-基)甲基]二氫吲哚(198)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(嘧啶-5-基)甲基]二氫吲哚(199)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[1-羥基-1-(2-吡咯基)甲基]二氫吲哚(200)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N，N-二甲氨基甲基二氫吲哚(201)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)二氫吲哚(202)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡咯烷酮-1-基)甲基二氫吲哚(203)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-哌啶酮-1-基)甲基二氫吲哚(204)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(琥珀酰亞胺-1-基)甲基二氫吲哚(205)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(戊二酰亞胺-1-基)甲基二氫吲哚(206)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-咪唑烷酮基)甲基二氫吲哚(207)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-咪唑烷二酮-3-基)甲基二氫吲哚(208)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噁唑烷酮-3-基)甲基二氫吲哚(209)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-噻唑烷二酮-3-基)甲基二氫吲哚(210)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(吡咯-1-基)甲基二氫吲哚(211)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(咪唑-1-基)甲基二氫吲哚(212)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-1-基)甲基二氫吲哚和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，3-三唑-2-基)甲基二氫吲哚(213)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2，4-三唑-2-基)甲基二氫吲哚(214)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-噻唑基)甲基二氫吲哚(215)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(216)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲基二氫吲哚(217)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-氨基二氫吲哚(218)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-甲磺?；被溥胚?219)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5-氯-6-甲氧基二氫吲哚(220)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基二氫吲哚(221)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺?；被溥胚?222)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚(223)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(224)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(225)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰甲基二氫吲哚(226)1-{1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(227)1-{1-[4-(4-氟苯基)丁基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(228)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(229)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟二氫吲哚(230)1-[1-(4-氨磺?；揭一?哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(231)1-[1-(4-氟苯氧基丙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(232)1-[1-(4-氟苯氧基丙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基二氫吲哚(233)1-{1-[2-(6-苯并噻唑基)乙基]哌啶-4-基}-6-甲氧基二氫吲哚(234)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]噻唑并[5，4-f]二氫吲哚(235)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基噻唑并[5，4-f]二氫吲哚(236)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-羥基-(4a，7a)-環(huán)己烷并二氫吲哚和1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-4-羥基-(3b，6a)-環(huán)己烷并二氫吲哚(237)1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(氟苯磺酰基氨基)二氫吲哚(238)1-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(氟苯磺?；被?二氫吲哚(239)1-(1-乙基哌啶基)-4-(4-氟苯基)二氫吲哚(240)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)二氫吲哚(241)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)二氫吲哚(242)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(243)1-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚(244)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(4-氟芐基)二氫吲哚(245)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(3-吡啶基甲基)二氫吲哚(246)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(3-甲氧基苯乙基)二氫吲哚(247)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-(3-氟苯乙基)二氫吲哚(248)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]二氫茚(249)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]二氫茚(250)1-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基二氫茚(251)1-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基二氫茚(252)1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-乙氧基羧基氨基二氫茚(253)1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基氨基二氫茚(254)1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-[甲基-(4-三氟芐基)氨基]二氫茚(255)7-[4-羥基-1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚(256)7-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-5，6-二氫氮雜茚(257)7-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚(258)7-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]-5，6-二氫-7H-氮雜茚(259)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯-7-氮雜二氫吲哚(260)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-氮雜二氫吲哚(261)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟-7-氮雜二氫吲哚(262)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯-7-氮雜二氫吲哚(263)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯-7-氮雜二氫吲哚(264)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氮雜二氫吲哚(265)5-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-7-甲基-5，6-二氫環(huán)戊烷并吡嗪(266)5-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-7-甲基-5，6-二氫-5H-環(huán)戊烷并吡嗪(267)1-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(268)1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(269)1-[1-(4-氰基丙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(270)1-{1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(271)1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(272)1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7，8-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(273)1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(274)1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(275)1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(276)1-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氟乙基]哌啶-4-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(277)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)哌啶(278)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[6-(2-羥基)乙氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)哌啶(279)反-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯氧基)-1，2，3，4-四氫萘(280)1-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(281)1-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌嗪-1-基}-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(282)1-(4-氟苯乙基)-4-(2-甲氧基苯并環(huán)庚烷-9-基)哌嗪(283)5-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}-5，6，7，8-四氫異喹啉(284)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基二氫吲哚(285)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(286)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-異丙基氨基甲酰甲基)吲哚(287)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-甲基吡咯-2-基)吲哚(288)1-[1-(4-乙酰胺基甲基苯乙基)哌啶-4-基]吲哚(289)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰基吲哚(290)1-[1-(4-氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基]吲哚(291)1-[1-(4-氟苯乙基)高哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(292)1-[1-(4-氟苯乙基)吡咯烷-3-基]-6-甲氧基二氫吲哚(293)3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴二氫吲哚(294)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(乙基氨基甲酰甲基)]哚(295)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[N-(環(huán)丙基氨基甲?；?甲基]吲哚(296)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[N-(異丁基氨基甲酰基)甲基]吲哚(297)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(正丙基氨基甲酰甲基)吲哚(298)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(四亞甲基氨基甲酰甲基)吲哚(299)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰甲基吲哚(300)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-羥基乙基)氨基甲酰甲基吲哚(301)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-二甲基氨基甲酰甲基吲哚(302)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-羥基哌啶-1-基羰基甲基)吲哚(303)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[雙(2-羥基乙基)氨基甲酰甲基]吲哚(304)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，3-二羥基丙-2-基)氨基甲酰甲基吲哚(305)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲酰甲基吲哚(306)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(氨基甲酰甲基)氨基甲酰甲基吲哚(307)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰甲基吲哚(308)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氰甲基氨基甲酰甲基吲哚(309)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰甲基吲哚(310)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-氟乙基)氨基甲酰甲基吲哚(311)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(乙基氨基甲?；?乙基]吲哚(312)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰甲基吲哚(313)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基甲酰甲基吲哚(314)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(吡啶-4-基)甲基氨基甲酰甲基吲哚(315)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基甲酰甲基吲哚(316)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基氨基甲酰甲基吲哚(317)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-甲氧基吡啶-5-基羰基)吲哚(318)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(2-甲氧基吡啶-5-基)羥基甲基]吲哚(319)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基丙基)吲哚(320)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥基-1-甲基乙基)二氫吲哚(321)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-羥基丙基)吲哚(322)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰胺基甲基吲哚(323)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丙基磺酰胺基甲基吲哚(324)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-正丙基磺酰胺基甲基吲哚(325)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-氯丙基)磺酰胺基甲基吲哚(326)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，3-丙磺內(nèi)酰氨-2-基)甲基吲哚(327)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙酰基氨基甲基吲哚(328)3-氯-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(329)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(4-羥基丁酰胺基甲基)吲哚(330)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙氧基吲哚(331)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺?；胚?332)1-[1-(2，6-二氟-3-吡啶乙基)哌啶-4-基]吲哚(333)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟吲哚(334)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]噻唑并[5，4-f]吲哚(335)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基甲磺酰基氨基)吲哚(336)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲磺酰氧基吲哚(337)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲?；胚?338)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N-甲基氨磺酰基甲基)吲哚(339)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基吲哚(340)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，2-二羥基丙烷-3-基)氨基甲酰甲基吲哚(341)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(吡啶-2-基)甲基氨基甲酰甲基吲哚(342)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲基氨基甲酰甲基吲哚(343)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙?；哙?4-基)甲基氨基甲酰甲基吲哚(344)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙基氨基甲酰甲基吲哚(345)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-乙基哌啶-4-基)甲基氨基甲酰甲基吲哚(346)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-羥基乙基)氨基甲酰甲基吲哚(347)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基甲酰甲基吲哚(348)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氨基甲基吲哚(349)1-[1-(4-氯苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(350)1-[1-(3-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(351)1-[1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(352)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(353)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2，4-咪唑烷二酮-3-基)甲基吲哚(354)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-異丁?；被谆胚?355)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-咪唑烷酮基)甲基吲哚(356)1-{1-[4-(4-氟苯基)丁基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚(357)1-[1-(2，4-二氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(358)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(2-吡咯烷酮-1-基)甲基吲哚(359)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基乙酰胺基甲基吲哚(360)1-{1-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚(361)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N-甲基氨基甲基吲哚(362)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(正丁?；?氨基甲基吲哚(363)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-環(huán)丙烷甲酰胺基甲基吲哚(364)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙酰胺基甲基吲哚(365)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-二氟乙酰胺基甲基吲哚(366)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氟乙酰胺基甲基吲哚(367)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-氯丙酰基氨基)甲基吲哚(368)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-咪唑羰基氨基甲基吲哚(369)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-羥基丙?；被?甲基吲哚(370)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-甲?；?6-乙酰胺基甲基吲哚(371)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-肟基-6-乙酰胺基甲基吲哚(372)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-3-羥甲基-6-乙酰胺基甲基吲哚(373)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-氯乙酰胺基甲基吲哚(374)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-溴乙酰胺基甲基吲哚(375)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(N，N-二甲基氨基乙酰胺基)甲基吲哚(376)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[(哌啶-1-基)乙酰胺基]甲基吲哚(377)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-溴丙?；被?甲基吲哚(378)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-N，N-二甲氨基丙?；?氨基甲基吲哚(379)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-[3-(哌啶-1-基)丙酰基氨基]甲基吲哚(380)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-丙?；被谆胚?381)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基1-6-氟乙酰胺基甲基吲哚(382)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-羥基丙酰基氨基)甲基吲哚(383)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥基乙酰胺基甲基吲哚(384)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基羰基氨基甲基吲哚(385)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-N，N-二甲氨基羰基氨基甲基吲哚(386)1-{1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚(387)3-氰基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基甲基吲哚(388)1-{4-[(1-羥基乙基)苯乙基]哌啶-4-基}-6-乙酰胺基甲基吲哚(389)1-[1-(4-溴苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰氨甲基吲哚(390)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲酰基吲哚(391)1-[1-(2-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-羥甲基吲哚(392)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(1-羥乙基)吲哚(393)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-脲基甲基吲哚(394)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-甲基脲基)甲基吲哚(395)3，3-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-乙酰胺基二氫吲哚(396)2，2-二甲基-1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基二氫吲哚(397)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]-6-(3-甲基脲基)甲基吲哚。
10.由權(quán)利要求1記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽制成的藥物。
11.由權(quán)利要求1記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽作為有效成分的通過5-羥色胺拮抗作用起效的疾病的治療、改善、預(yù)防劑。
12.由權(quán)利要求1記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽作為有效成分的痙攣性麻痹的治療、改善、預(yù)防劑。
13.由權(quán)利要求1記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽作為有效成分的肌松弛劑。
14.具有下列通式的1，4-取代環(huán)胺衍生物(X)的制備方法
式中下列通式所示的化學(xué)鍵
以及A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R5、n、p具有上述同樣的意義；其特征在于，是由下列通式所示的1，4-取代環(huán)胺衍生物(IX)，根據(jù)需要脫去保護(hù)基，之后與L-R5-式中，R5具有上述同樣的意義，L表示離去基團(tuán)——反應(yīng)而得到的；
式中下列通式所示的化學(xué)鍵、
以及A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、n、p具有上述同樣的意義；Pr.G表示氫原子或保護(hù)基。
15.權(quán)利要求1記載的具有下列通式的1，4-取代環(huán)胺衍生物(X)的制備方法，其特征在于，是由下列通式所示的縮合環(huán)胺(VII)與下列通式表示的環(huán)酮(VIII)在還原劑的存在下反應(yīng)，得到1，4-取代環(huán)胺衍生物(IX)，然后根據(jù)需要脫去保護(hù)基，之后與L-R5反應(yīng)而得到的；
式中下列通式所示價(jià)鍵
以及A、B、C、D、R1、R2、R3、n具有上述同樣的意義；
式中，R4、p、Pr.G具有上述相同的含義。
16.下列通式表示的4-取代環(huán)胺衍生物(XX)，
式中下列通式所示的化學(xué)鍵、
A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、n、p具有上述同樣的意義，但R1、R2、R3、R4均表示氫原子的情形除外。
17.疾病的治療方法，是將有效量的權(quán)利要求1記載的化合物或其藥理學(xué)允許的鹽投予人以治療疾病，所述疾病是通過5-羥色胺拮抗作用可以有效治療的疾病。
18.權(quán)利要求1記載的化合物或其藥理學(xué)允許的鹽在治療疾病中的應(yīng)用，所述疾病是通過5-羥色胺拮抗作用可以有效治療的疾病。
19.通式(XXI)所示的權(quán)利要求1記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽，其中
表示單鍵。
20.通式(XXII)所示的權(quán)利要求1記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽，其中m為0。
21.權(quán)利要求1記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽，其中m為1～6。
22.權(quán)利要求21記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽，是以下化合物中的任一個(gè)(16)1-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]甲基二氫吲哚(17)1-{2-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基]乙基}二氫吲哚(243)1-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-3-(4-甲氧基芐基)二氫吲哚。
23.權(quán)利要求1記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽，是由下列通式(XXIII)表示的。
24.權(quán)利要求23記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽，是以下化合物中的任一個(gè)(256)7-[1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-5，6-二氫吡啶(265)5-[1-(4一氟苯乙基)哌啶-4-亞基]-7-甲基-5，6-二氫環(huán)戊烷并吡嗪
25.通式(XXIV)表示的權(quán)利要求1記載的1，4-取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽，其中
表示雙鍵。
全文摘要
提供了新穎的1,4－取代環(huán)胺衍生物,是具有5－羥色胺拮抗作用,臨床實(shí)用性高的藥物,為痙攣性麻痹的治療、改善、預(yù)防劑或者改善肌強(qiáng)直的的中樞性肌舒張劑。下列通式所示的1,4－取代環(huán)胺衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽,式中A、B、C、D、T、Y、Z分別表示次甲基或氮原子,R
文檔編號(hào)C07D491/056GK1253547SQ9880386
公開日2000年5月17日 申請(qǐng)日期1998年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月31日
發(fā)明者北澤則孝, 上野貢嗣, 高橋惠子, 木村禎治, 佐佐木淳, 川野弘毅, 岡部忠志, 小松誠, 松永學(xué), 窪田篤彥 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社