專利名稱：穩(wěn)定的無定形氨磷汀組合物及其制備方法和用途的制作方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及S-2-(3-氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸二氫酯(氨磷汀(amifostine))的熱穩(wěn)定劑型和制備相同物質(zhì)的方法。本發(fā)明的重新配制劑型適合例如作為輻射防護(hù)劑或化學(xué)防護(hù)劑給予人。
2.發(fā)明背景在U.S.專利3,892,824號(hào)中公開化合物S-2-(3-氨基丙基氨基)乙基二氫硫代磷酸酯(其也稱作氨磷汀、ethiofos、Ethyol、NSC296961和WR-2721且其在下文稱作“氨磷汀”)和其它的氨基硫醇化合物。這些化合物最初是作為抗輻射藥物(輻射防護(hù)劑)開發(fā)的，尤其是在暴露于x-射線或核輻射之前預(yù)先使用，以避免在軍事沖突期間可能遇到的此類暴露的有害作用。
除了它的作為軍事抗輻射藥物的用途以外，已證實(shí)氨磷汀具有作為非軍事輻射防護(hù)劑和化學(xué)防護(hù)劑的優(yōu)良用途，即作為治療前預(yù)先給予的防護(hù)劑以減少其在癌癥治療中使用化學(xué)療法和放射治療期間出現(xiàn)的不需要的副作用。Nygaard等，編輯，輻射防護(hù)劑和抗癌劑，Academic出版公司，紐約，第73-85頁(1983)；Grdina等，Carcinogenesis(倫敦)6929-931(1985)。另外，已報(bào)道當(dāng)先于化學(xué)治療劑或與化學(xué)治療劑一起給藥時(shí)，這些化合物提供保護(hù)作用以對(duì)抗化學(xué)治療藥物例如烷化劑如順鉑的副作用。Jordan等，Exp.Mol.Pathol.36297(1982)；Doz等，Cancer Chemother.Pharmacol.28308(1991)。相似地，已報(bào)道治療前實(shí)驗(yàn)使用氨磷汀保護(hù)HIV感染的患者(AIDS)免于3’-疊氮基-3’-脫氧胸腺嘧啶核苷(AZT)療法的有害的副作用。1990年11月29日公開的國際專利申請(qǐng)WO90/14007。氨磷汀和它的衍生物已顯示可發(fā)揮這些所報(bào)道的保護(hù)性作用而不影響所給予的治療藥物的有利性質(zhì)。在化學(xué)療法的情況中，人們相信這是由于保護(hù)性的硫醇和其它的代謝物選擇性攝取進(jìn)入到正常組織中。Yuhas，CancerRes.401519-1524(1980)；Yuhas，Cancer Treat.Rep.63971-976(1979)。
氨磷汀和相關(guān)的氨基硫醇化合物也顯示刺激骨髓生長。參見例如1996年8月22日公開的國際專利申請(qǐng)WO96/25045和List等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.15449[摘要]。目前，氨磷汀作為在患有脊髓發(fā)育不良綜合征的患者中的骨髓刺激劑處于II期臨床試驗(yàn)。預(yù)先接觸氨基硫醇化合物能夠在化學(xué)療法之后引起骨髓功能更迅速的恢復(fù)。List等，Semin.Oncol.23(4)增刊.858-63(1996)。
目前，氨磷汀表明可減少與在患有晚期卵巢癌或非小細(xì)胞肺癌患者中重復(fù)給予順鉑有關(guān)的蓄積性腎毒性。Physicians’Desk Reference第52版，第500-502頁(1998)。
氨磷汀被認(rèn)為是一種前藥。通過經(jīng)堿性磷酸酶催化的脫磷酸化，氨磷汀代謝為細(xì)胞保護(hù)性的游離的硫醇。參見例如Ryan，S.V.等，J.Clin.Pharm.36(4)365-373(1996)。氨磷汀發(fā)揮保護(hù)作用而不顯著影響所給予的治療藥物的有利性質(zhì)，很大程度上是由于選擇性攝取硫醇進(jìn)入到正常組織中。
在其最常見的使用中，非腸道給予氨磷汀，包括通過大劑量注射和靜脈輸注。也將氨磷汀開發(fā)用于皮下給藥。因?yàn)檫@些途徑圍繞人體的保護(hù)性屏障發(fā)生，劑型必須達(dá)到優(yōu)越的純度。由于劑型必須不含有微生物和不溶性顆粒，用于制備它的方法必須體現(xiàn)優(yōu)良操作規(guī)范(“GMP”)，按照滅菌和治療有效性，其將產(chǎn)生和維持產(chǎn)品所需要的質(zhì)量。在治療癌癥和AIDS患者中，滅菌是特別重要的，因?yàn)樵谠S多情況中，它們已危及免疫并因此對(duì)感染高度易感。
氨磷汀原料藥(bulk)(其與劑型相區(qū)別)能夠作為結(jié)晶三水合物原料藥存在，其被認(rèn)為是相對(duì)溫度穩(wěn)定的。Karle等，Acta Cryst.C44135-138(1988)描述這樣的晶形。然而，原料藥并不滅菌，并因此不能重新配制為適宜于非腸道給予人的藥品產(chǎn)物。
在雷明頓氏藥劑學(xué)，第18版(1990)中描述有把原料藥滅菌的幾種方法。這些方法包括例如蒸汽滅菌，其中在最小溫度121℃下使藥物暴露于高壓蒸汽。然而，這種和其它的需要加熱的方法不能有效用于使原料藥結(jié)晶氨磷汀滅菌。這是因?yàn)樵诖蠹s70℃至大約75℃下結(jié)晶氨磷汀失去水。失去水有助于經(jīng)水解反應(yīng)的降解以形成磷酸和2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇。參見例如Risley，J.M和Van Etten，R.L.，Biochem.Pharmacol.351453-1458(1986)。因此，通過把它溶解于水溶液中然后經(jīng)膜過濾滅菌，使氨磷汀滅菌。主要的實(shí)踐問題與原料藥的包裝有關(guān)，使用所謂“干法填充”或“粉末填充”方法的固體氨磷汀由此可避免這樣的問題。這些問題包括生產(chǎn)滅菌的氨磷汀原料藥、人工制備粉末的困難、把粉末研磨為可接受的粒子體積和流動(dòng)性的需要、保持不含有顆粒、無菌條件的困難和在提供精確劑量到各個(gè)小瓶中的困難。
然而，在溶液中，氨磷汀對(duì)水解的降解仍然是敏感的。對(duì)于這個(gè)原因，先前方法已使經(jīng)過濾的氨磷汀溶液滅菌，且其后在以下條件下把氨磷汀溶液冷凍干燥在0℃下，放置在小瓶中的大約5mL的100mg/mL氨磷汀溶液和100mg/mL甘露糖醇貯存于冷凍干燥器中且然后在-45℃下固化。在-45℃下，將該小瓶保持2小時(shí)，此后，把冷凍干燥室抽真空至100μmHg。然后自身溫度升至0℃達(dá)12小時(shí)，然后在0℃下維持2小時(shí)。最后自身溫度升至25℃，在此溫度下維持小瓶24小時(shí)。該方法產(chǎn)生適宜于非腸道給予患者的滅菌無定形形式的氨磷汀(其在下文稱作“無定形氨磷汀I”)。Physicians’DeskReference，第51版(1997)第485-486頁。該方法也易于生產(chǎn)含有預(yù)先確定量的滅菌、冷凍干燥氨磷汀的小瓶。
不幸的是，無定形氨磷汀I為熱不穩(wěn)定的，且在高于0℃的溫度下放置一段時(shí)間后水解。例如，無定形氨磷汀I的一般樣品在25℃下保存大約一個(gè)月形成大約6至7％重量的降解產(chǎn)物2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇。這就是本領(lǐng)域的現(xiàn)狀，即經(jīng)制訂規(guī)章的當(dāng)局批準(zhǔn)氨磷汀的無定形形式在大約2℃至8℃之間貯存時(shí)，應(yīng)具有24個(gè)月的貯存期限。參見例如，Ethyol歐洲產(chǎn)品特性概述(1997)(“EthyolSmPC”)。事實(shí)上，無定形氨磷汀I劑型通常在低于大約8℃的溫度下包裝、運(yùn)輸和貯存。另外，在美國，食品與藥品管理局批準(zhǔn)氨磷汀的無定形形式在大約2℃至8℃之間貯存時(shí)，應(yīng)具有15個(gè)月的貯存期限。
溫度不穩(wěn)定性對(duì)制造商和使用者的包裝、貯存和運(yùn)輸需要施加影響，這增加加工藥物的費(fèi)用并使它由醫(yī)院和臨床使用變得更加困難，并可甚至阻礙它在經(jīng)常缺乏溫度控制貯存維持能力的發(fā)展中國家的使用。
在公認(rèn)需要比無定形氨磷汀I更加熱穩(wěn)定的氨磷汀的劑型中，研究已針對(duì)發(fā)現(xiàn)新的穩(wěn)定的和滅菌的氨磷汀的劑型。例如，Jahansouz和同事研究氨磷汀的穩(wěn)定性并提出無定形氨磷汀I的熱不穩(wěn)定性與其水含量的程度有關(guān)。Jahansouz，H，等.Pharm.Res.7(9)S195(1990)[摘要]。
最近，除嘗試增加無定形氨磷汀例如無定形氨磷汀I劑型的穩(wěn)定性以外，研究集中在產(chǎn)生穩(wěn)定的和滅菌的結(jié)晶劑型。例如，據(jù)報(bào)道氨磷汀“通過伴隨改變濕度處理冷凍干燥產(chǎn)物在從無定形至結(jié)晶相中經(jīng)歷固體狀態(tài)的躍遷”。另外，據(jù)稱通過加入一定的賦形劑增加氨磷汀重新水合形式的穩(wěn)定性。Zadeii，J.M.，等.Pharm.Res.8(10)S172(1991)[摘要]。然而，該摘要未詳細(xì)描述任何重新水合方法，它也未描述由它公開的兩種賦形劑提供的穩(wěn)定程度。另外，該摘要未詳細(xì)提供具體關(guān)于賦形劑應(yīng)如何和何時(shí)與氨磷汀聯(lián)合以得到據(jù)稱更穩(wěn)定的重新水合形式(即無論賦形劑是否在氨磷汀水合前、水合中間或水合后與其聯(lián)合)，或者該方法對(duì)不同的賦形劑是否應(yīng)為不同的。最后，人們發(fā)現(xiàn)滅菌的、熱穩(wěn)定的結(jié)晶氨磷汀的新的劑型。U.S.專利5,424,471號(hào)和5,591,731號(hào)。
目前，氨磷汀的滅菌結(jié)晶劑型以商品名Ethyol銷售。Physicians’Desk Reference，第52版(1998)第500-502頁。U.S.專利5,424,471號(hào)和5,591,731號(hào)描述劑型的結(jié)晶結(jié)構(gòu)和制備，該劑型呈現(xiàn)比無定形氨磷汀I更大的熱穩(wěn)定性。通常將原料藥氨磷汀溶解在溶劑溶液(在低于0℃下冷卻使氨磷汀沉淀出來)中，隨后通過化合物的滅菌、沉淀和冷凍干燥來制備該熱穩(wěn)定結(jié)晶劑型。由于結(jié)晶性和因此而來的穩(wěn)定性，在氨磷汀的劑型中每分子需要三個(gè)水分子，用于提供最終產(chǎn)品的冷凍干燥必須小心控制以確保所需要的水合程度。一旦制備，穩(wěn)定的結(jié)晶劑型必須在室溫下貯存以維持最小的降解當(dāng)在40℃下保存14天時(shí)，它呈現(xiàn)小于2％重量的降解。U.S.專利5,591,731號(hào)。
盡管新開發(fā)的氨磷汀的滅菌結(jié)晶劑型減少或消除許多與無定形氨磷汀I有關(guān)的問題，這樣的生產(chǎn)是昂貴的、困難的和/或危險(xiǎn)的。例如，產(chǎn)生結(jié)晶Ethyol需要使用易爆溶劑，其必須小心操作并嚴(yán)格與氧隔絕。這樣的溶劑也含有通常在水中未發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)，這樣的雜質(zhì)必須除去以確保所述劑型適宜于重新配制并給予患者。例如，乙醇經(jīng)常含有丙酮、甲醇、H2SO4、MnO4和其它的毒性殘留物。參見例如Aldrich目錄(1998-1999)，第746-747頁。結(jié)晶氨磷汀劑型的生產(chǎn)另外需要長的冷凍干燥時(shí)間以確保精確的氨磷汀水合。
鑒于以上描述的那樣和其它的與產(chǎn)生氨磷汀的滅菌結(jié)晶劑型有關(guān)的困難，存在需要穩(wěn)定的、滅菌的無定形劑型、以及它的生產(chǎn)的有效的和便宜的方法。
本發(fā)明也包括非滅菌和/或原料藥熱穩(wěn)定的無定形氨磷汀。就申請(qǐng)人的知識(shí)而言，迄今為止并未公開無定形熱穩(wěn)定的氨磷汀。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括非滅菌和/或原料藥熱穩(wěn)定的無定形氨磷汀。就申請(qǐng)人知識(shí)而言，先前并未公開無定形熱穩(wěn)定的氨磷汀。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型。
本發(fā)明包括以下熱穩(wěn)定和滅菌劑型其包含無定形氨磷汀的劑型、其包含氨磷汀的無定形劑型和適宜用藥學(xué)上可接受的溶媒重新配制為適用于非腸道給予受治療者的注射用無顆粒藥用產(chǎn)品的劑型，其包含無定形氨磷汀。
本發(fā)明也包括含有滅菌無定形氨磷汀的室溫穩(wěn)定劑型。
本發(fā)明也包括含有滅菌無定形氨磷汀的室溫穩(wěn)定無定形劑型。
本發(fā)明另外涉及含有滅菌無定形氨磷汀的冷凍穩(wěn)定劑型。
本發(fā)明劑型可包含穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑與氨磷汀的摩爾比優(yōu)選為大約0.05至5.0之間，更優(yōu)選為大約0.1至1.0之間，且最優(yōu)選為大約0.2至0.5之間。優(yōu)選穩(wěn)定劑為具有酰胺或氨基酸部分的化合物。特別優(yōu)選的穩(wěn)定劑為煙酰胺。
本發(fā)明劑型也可包含賦形劑，適宜的賦形劑包括(但不局限于)氯化鈉、枸櫞酸、酒石酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c和烴類例如(但不局限于)葡萄糖、蔗糖、山梨醇、肌醇、葡聚糖、甘露糖醇和羧甲基纖維素鈉鹽。最后，所述劑型也可包含多達(dá)約20％的水而不明顯喪失熱穩(wěn)定性。
本發(fā)明的優(yōu)選劑型包含無定形氨磷汀、煙酰胺和PVP。
本發(fā)明另外涉及制備氨磷汀的熱穩(wěn)定和滅菌無定形劑型的方法，并涉及該方法的產(chǎn)品。3.1定義如在此使用的術(shù)語“原料藥氨磷汀”或“原料藥”意指其用于制備劑型但不適用于非腸道給予患者的氨磷汀的形式。所述術(shù)語包括如由U.S.專利3,892,824號(hào)公開的氨磷汀，包括(但不局限于)氨磷汀的單-、二-和三水合物形式。
如在此使用的那樣，當(dāng)用于描述成分或產(chǎn)物時(shí)，術(shù)語“結(jié)晶”雷明頓氏藥劑學(xué)，第18版第173頁；美國藥典，第23版(1995)第1843-1844。
如在此使用的那樣，術(shù)語“無定形”意指如由X-射線衍射測定的那樣所提及的成分或產(chǎn)物不是結(jié)晶。
人們將意識(shí)到多成分產(chǎn)物例如含有氨磷汀和賦形劑和/或穩(wěn)定劑的產(chǎn)物可具有結(jié)晶和無定形成分，例如無定形氨磷汀和結(jié)晶賦形劑和/或穩(wěn)定劑。
如在此使用的那樣，當(dāng)與氨磷汀聯(lián)合使用時(shí)，術(shù)語“降解”和“分解”指的是由氨磷汀產(chǎn)生2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇(WR1065)和磷酸。
如在此使用的術(shù)語“無定形氨磷汀I”意指氨磷汀的劑型，它包含無定形氨磷汀且在大約5℃下2年內(nèi)其給出平均大約3.5％的降解產(chǎn)物(即2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇)。在本發(fā)明以上背景部分描述制備無定形氨磷汀I的實(shí)例。
如在此使用的術(shù)語“無定形氨磷汀II”指的是本發(fā)明的劑型，它適宜于重新配制和非腸道給予患者。特別是無定形氨磷汀II指的是如在此描述的無定形氨磷汀的劑型。
如在此使用的術(shù)語“穩(wěn)定性”和“熱穩(wěn)定性”指的是組合物當(dāng)在特別溫度下保持指定的時(shí)間期內(nèi)抵御降解或分解的能力，優(yōu)選在惰性氣氛下。測定穩(wěn)定性的適宜的方法在此定義。
如在此使用的術(shù)語“熱穩(wěn)定”意指比無定形氨磷汀I(即在以上本發(fā)明背景部分描述的先前市售的無定形劑型)更穩(wěn)定。
如在此使用的術(shù)語“穩(wěn)定劑”意指其當(dāng)以足夠量與原料藥氨磷汀混合時(shí)且用于產(chǎn)生氨磷汀劑型的一種化合物或化合物的混合物，以增加所述劑型的熱穩(wěn)定性，例如通過減少由它在有效期內(nèi)形成的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇的量。
如在此使用的那樣，通過使用術(shù)語“之間”定義的數(shù)目或值的范圍包括用于描述該范圍的具體數(shù)目或值。范圍包括用于描述該范圍的具體數(shù)目或值。
如在此使用的那樣，術(shù)語“月”意指大約26天至大約33天的時(shí)間期。
如在此使用的那樣，術(shù)語“重量百分?jǐn)?shù)”當(dāng)用于描述在劑型中降解產(chǎn)物的量時(shí)意指基于該劑型中最初的氨磷汀的重量的降解產(chǎn)物的重量。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，加速研究能夠用于測定穩(wěn)定性和這些溫度。參見例如L.Lachman，等.工業(yè)藥劑學(xué)的理論和實(shí)踐，第766-67頁(1986)。當(dāng)在特定的溫度下保持特定的時(shí)間時(shí)，化合物或化合物的混合物降解越少，熱穩(wěn)定性越高。
如在此使用的術(shù)語“冷凍”或“冷凍條件”意指維持溫度在大約1℃至大約8℃之間。
如在此使用的術(shù)語“冰凍”或“冰凍條件”意指維持溫度在大約0℃以下，特別是在大約0℃至大約-20℃之間。
如在此使用的術(shù)語“無顆?！币庵笧闇缇摹⑦m宜用于原料藥注射、靜脈輸注或皮下給藥且滿足在美國藥典第1816頁(第23版，1995)中描述的顆粒物質(zhì)試驗(yàn)的溶液。如果在溶液中具有大于10μm直徑的顆粒的平均數(shù)目不超過每容器6000個(gè)并且在溶液中具有大于25μm直徑的顆粒的平均數(shù)目不超過每容器600個(gè)，那么溶液即為無顆粒的。
3.21.如由U.S.專利5,591,731號(hào)描述制備結(jié)晶氨磷汀的粉末x-射線衍射圖。
圖2.其中煙酰胺用作穩(wěn)定劑(8∶1氨磷汀對(duì)煙酰胺的重量比)的本發(fā)明無定形氨磷汀的劑型的粉末x-射線衍射圖。該衍射圖含有可清晰分辨的峰，其中2θ大約等于以下值7.9、13.0、16.1、27.4和32.8。
圖3.煙酰胺的粉末x-射線衍射圖。
圖4.如由U.S.專利5,591,731號(hào)描述制備的(A)結(jié)晶氨磷汀的粉末x-射線衍射圖與其中煙酰胺用作穩(wěn)定劑(8∶1氨磷汀對(duì)煙酰胺的重量比)的(B)本發(fā)明無定形氨磷汀的劑型的比較。
4.發(fā)明的詳細(xì)描述在本發(fā)明之前，無定形氨磷汀(無定形氨磷汀I)的可獲得的藥學(xué)上有用的劑型為熱不穩(wěn)定的，且例如當(dāng)在25℃下保持一個(gè)月時(shí)，一般得到大約6％重量的降解產(chǎn)物(即2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇)。由于它的溫度不穩(wěn)定性，無定形氨磷汀I一般在低溫(通常在8℃下，例如大約5±3℃)下運(yùn)輸和貯存以預(yù)防它的降解?，F(xiàn)在，本發(fā)明提供無定形氨磷汀(無定形氨磷汀II)的劑型，其意想不到的比無定形氨磷汀I更加熱穩(wěn)定。
本發(fā)明能夠應(yīng)用于其它的氨基烷基磷酸二氫酯，且因此提供這些氨基烷基磷酸二氫酯的更穩(wěn)定的劑型。在本發(fā)明中適宜于使用的氨基烷基磷酸二氫酯包括(但不局限于)S-2-(3-氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸二氫酯(氨磷汀)、S-2-(3-甲基氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸二氫酯(WR-3689)、S-2-(3-乙基氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(3-氨基丙基氨基)-2-甲基丙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(2-氨基乙基氨基)-2-二氫硫代乙基磷酸酯、S-2-(4-氨基丁基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(5-氨基戊基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(6-氨基己基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(2-甲基氨基乙基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、S-2-(3-甲基氨基丙基氨基)-2-乙基硫代磷酸二氫酯、1-丙硫醇-3-[[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-硫代磷酸二氫酯(WR-151327)和它的游離的硫醇形式(WR-151326)和二硫醚(disulfide)[2-[(氨基丙基)氨基]乙硫醇]-N，N’-二硫醇二-2，1-乙二基)雙-1，3-丙二胺)(WR-33278)。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，所述氨基烷基磷酸二氫酯為氨磷汀。
本發(fā)明尤其提供適宜于重新配制和非腸道給予患者的無定形氨磷汀的藥用劑型，其能夠在室溫和冷凍溫度下便利地運(yùn)輸、貯存和加工而具有比無定形氨磷汀I更少的降解產(chǎn)物。因此本發(fā)明(無定形氨磷汀II)劑型提供溶液至長期需要本發(fā)明使相對(duì)低的費(fèi)用的氨磷汀劑型更易于運(yùn)輸至和更易于貯存在缺乏對(duì)無定形氨磷汀I需要的溫度控制貯存和維持能力的醫(yī)院和診所中。
本發(fā)明部分基于意想不到的發(fā)現(xiàn)，即當(dāng)與氨磷汀一起混合時(shí)，具體量的特定化合物能夠用于產(chǎn)生具有減少的降解速率的無定形劑型。這些特定的化合物在此稱作“穩(wěn)定劑”。不受到理論的限制，人們相信這些穩(wěn)定劑與氨磷汀的硫原子形成范德華力或相似的弱分子內(nèi)作用力。這些相互作用可阻止硫原子的活化(例如，質(zhì)子化作用)。這些穩(wěn)定劑也可抑制水與氨磷汀的磷原子的相互作用，且防止親核試劑進(jìn)攻氨磷汀的磷原子。
由于已發(fā)現(xiàn)一些穩(wěn)定劑的存在干擾劑型樣品中氨磷汀的含量測定，通過測量作為溫度和時(shí)間函數(shù)的氨磷汀降解或分解產(chǎn)物的形成，優(yōu)選測定包含穩(wěn)定劑的劑型的穩(wěn)定性。這樣的產(chǎn)物包括(但不局限于)2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇(氨磷汀的主要降解產(chǎn)物)和磷酸。
人們也發(fā)現(xiàn)無定形氨磷汀的劑型的穩(wěn)定性依賴用于制備它的冷凍干燥方法，且混合有氨磷汀和穩(wěn)定劑的樣品不必得到更穩(wěn)定的劑型。甚至更意想不到的發(fā)現(xiàn)是與先有技術(shù)的教義相反，包含不同量水的無定形氨磷汀的劑型可為熱穩(wěn)定的。
結(jié)果，本發(fā)明涉及氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型。特別是它涉及其當(dāng)在40℃下貯存一周時(shí)呈現(xiàn)小于5％重量的降解的劑型，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量；優(yōu)選當(dāng)在40℃下維持一周時(shí)呈現(xiàn)小于4％重量的降解，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量；且更優(yōu)選當(dāng)在40℃下維持一周時(shí)呈現(xiàn)小于3％重量的降解，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)在25℃下維持一個(gè)月時(shí)本發(fā)明的劑型呈現(xiàn)小于5％重量的降解，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量；優(yōu)選當(dāng)在25℃下維持一個(gè)月時(shí)呈現(xiàn)小于4％重量的降解，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量；更優(yōu)選當(dāng)在25℃下維持一個(gè)月時(shí)呈現(xiàn)小于3％重量的降解，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量；且最優(yōu)選當(dāng)在25℃下維持一個(gè)月時(shí)呈現(xiàn)小于2％重量的降解，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)在5℃下維持大約兩年時(shí)本發(fā)明的劑型呈現(xiàn)小于3％重量的降解，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量；優(yōu)選當(dāng)在5℃下維持大約兩年時(shí)呈現(xiàn)小于2％重量的降解，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量；且更優(yōu)選當(dāng)在5℃下維持大約兩年時(shí)呈現(xiàn)小于1％重量的降解，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含基本上無定形氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型。熱穩(wěn)定劑型優(yōu)選包含至少80％(重量)無定形的氨磷汀。熱穩(wěn)定劑型更優(yōu)選包含至少90％(重量)無定形的氨磷汀。本發(fā)明也涉及含有無定形氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含氨磷汀的熱穩(wěn)定、基本上無定形的劑型。熱穩(wěn)定劑型優(yōu)選為至少80％(重量)的無定形氨磷汀。熱穩(wěn)定劑型更優(yōu)選為至少90％(重量)的無定形氨磷汀。本發(fā)明也涉及包含氨磷汀的無定形熱穩(wěn)定劑型。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案提供包含在大約0至大約20％重量之間的水量的熱穩(wěn)定劑型，優(yōu)選在大約0至大約15％重量之間，且更優(yōu)選在大約0.5至大約6％重量之間。
本發(fā)明另外涉及包含一種或多種穩(wěn)定劑和任選一種或多種賦形劑的氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型。穩(wěn)定劑對(duì)氨磷汀的摩爾比優(yōu)選在大約0.05至大約5.0之間，更優(yōu)選在大約0.1至大約1.0之間，且最優(yōu)選在大約0.2至大約0.5％重量之間。
如以上那樣，包含一種或多種穩(wěn)定劑和任選一種或多種賦形劑的熱穩(wěn)定劑型也可包含在大約0至大約20％重量之間的水量，優(yōu)選在大約0至大約15％重量之間，且更優(yōu)選在大約0.5至大約6％重量之間。每一個(gè)本發(fā)明的劑型能夠作為精制的餅狀(elegant cake)產(chǎn)物(例如在小于60秒內(nèi)溶解)來產(chǎn)生。
本發(fā)明另外涉及制備無定形氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型的方法。在該方法中，氨磷汀可與一種或多種穩(wěn)定劑和/或一種或多種賦形劑混合。如以下清楚描述的那樣，該方法包含借助這些方法可將氨磷汀、水、穩(wěn)定劑和賦形劑混合的所有的方法。例如，在冷凍干燥原料藥氨磷汀之前、冷凍干燥期間、就地形成或冷凍干燥之后，氨磷汀可以任何順序與穩(wěn)定劑混合。因?yàn)閹追N不同的穩(wěn)定劑可用于制備本發(fā)明的劑型，在其制備期間每一種可以任何順序與氨磷汀一起或分開混合。
然而，已發(fā)現(xiàn)創(chuàng)制無定形氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型(例如無定形氨磷汀II)的特別經(jīng)濟(jì)和有效的方法包括形成包含原料藥氨磷汀、穩(wěn)定劑和任選賦形劑的單一溶液。按照本發(fā)明，小瓶填充包含氨磷汀和任選的穩(wěn)定劑和/或賦形劑的滅菌過濾的溶液。該方法特別有利之處是用于形成溶液的溶劑可為純水，它替代用于產(chǎn)生滅菌結(jié)晶氨磷汀組合物所需要的乙醇/水混合物。然而，本發(fā)明包括使用其它的溶劑，且特別是具有pHs在大約3至大約11之間的含水溶劑，更優(yōu)選在大約6至大約9之間，且最優(yōu)選在大約7至大約8之間。已知原料藥氨磷汀在堿性溶液中更穩(wěn)定。Risley，J.M.和Etten，R.L.，Biochem.Pharmacol.351453-1458(1986)。
在填充氨磷汀溶液之后，把小瓶放入冷凍干燥器中然后抽真空。冷凍干燥器可預(yù)先冷凍。將小瓶保持在足以除去明顯的溶劑部分的溫度和壓力下。一般并且如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那樣，在接近冷凍干燥循環(huán)結(jié)束時(shí)增加小瓶的溫度以確保除去要求量的溶劑。然而，已發(fā)現(xiàn)以下詳細(xì)描述的新的干燥方法形成先前認(rèn)為不可能用于非結(jié)晶劑型的具有均勻性(consistencies)和穩(wěn)定性的餅狀產(chǎn)物。此外，本發(fā)明的干燥方法有助于確保如果本發(fā)明劑型(例如，無定形氨磷汀II)含有穩(wěn)定劑，那么可得到穩(wěn)定劑的最大穩(wěn)定效果。
盡管以下冷凍干燥條件并不意味著限制，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)冷凍干燥或凍干時(shí)最易于形成無定形氨磷汀II，方法包括以下步驟在冷凍循環(huán)期間冷凍氨磷汀溶液以形成冷凍混合物；抽真空(真空)冷凍干燥室；在一級(jí)干燥循環(huán)期間(primary drying cycle)干燥冷凍的混合物，它包括至少一次一級(jí)干燥階段。該方法可另外包括使用二級(jí)干燥循環(huán)進(jìn)一步干燥，它包括至少一次二級(jí)干燥階段、和/或干燥方法，例如使用干燥劑、干燥器、干燥塞(stoppers)等。一旦完成冷凍干燥，優(yōu)選將惰性氣體例如氮充入到含有凍干劑型的小瓶中。
冷凍循環(huán)優(yōu)選持續(xù)大約1小時(shí)至大約15小時(shí)，更優(yōu)選為大約2小時(shí)至大約10小時(shí)，且最優(yōu)選為大約5小時(shí)至大約8小時(shí)。冷凍循環(huán)期間冷凍干燥器的溫度優(yōu)選保持在大約-70℃至大約-10℃之間的平均范圍內(nèi)，更優(yōu)選在大約-65℃至大約-30℃之間，且最優(yōu)選在大約-55℃至大約-40℃之間。
冷凍循環(huán)臨近結(jié)束或剛好完成，將冷凍干燥器抽真空以便在初級(jí)干燥循環(huán)的平均溫度下把冷凍的混合物暴露于足以除去溶劑(其以液相和/或固相形式存在)的壓力(真空)下。當(dāng)溶劑為水時(shí)，優(yōu)選壓力為在特定的干燥循環(huán)溫度下低于水的蒸氣壓。通過CRC化學(xué)和物理手冊(cè)，第D-198頁(64版；1983-1984)提供這樣的蒸氣壓。
在初級(jí)干燥循環(huán)發(fā)生時(shí)或發(fā)生后，冷凍干燥器可被抽真空替代。在該循環(huán)期間除去冷凍混合物中的大多數(shù)水或溶劑。該循環(huán)特征為平均壓力、平均溫度和持續(xù)時(shí)間，但是可含有一個(gè)或多個(gè)階段，它們的每一階段特征為平均壓力、平均溫度和持續(xù)時(shí)間。然而，一般優(yōu)選初級(jí)干燥循環(huán)僅包含一個(gè)持續(xù)大約8小時(shí)至大約100小時(shí)之間的階段，更優(yōu)選為大約16小時(shí)至大約86小時(shí)之間，且最優(yōu)選為大約24小時(shí)至大約72小時(shí)之間。冷凍干燥器在初級(jí)干燥循環(huán)期間優(yōu)選溫度維持在平均大約-45℃至大約10℃之間，更優(yōu)選在大約-35℃至大約0℃之間，且最優(yōu)選在大約-30℃至大約-10℃之間。
初級(jí)干燥循環(huán)后任選接著二級(jí)干燥循環(huán)，在此期間除去殘余的水或溶劑。該循環(huán)特征為平均壓力、平均溫度和持續(xù)時(shí)間，但可含有一個(gè)或多個(gè)階段，它們的每一階段特征為平均壓力、平均溫度和持續(xù)時(shí)間。然而，一般優(yōu)選二級(jí)干燥循環(huán)僅包含一個(gè)持續(xù)大約0.5小時(shí)至大約48小時(shí)之間的階段，更優(yōu)選為大約2小時(shí)至大約36小時(shí)之間，且最優(yōu)選為大約6小時(shí)至大約24小時(shí)之間。優(yōu)選冷凍干燥器在二級(jí)干燥循環(huán)期間的溫度保持在平均大約-25℃至大約40℃之間，更優(yōu)選在大約-15℃至大約40℃之間，且最優(yōu)選在大約0℃至大約35℃之間。
替代二級(jí)干燥循環(huán)，或除它們以外，可使用任選的干燥方法以進(jìn)一步干燥劑型。干燥方法包括(但不局限于)使用干燥劑、干燥器、干燥塞等。
例如，如果最初把小瓶置于保持在大約-20℃至大約15℃之間溫度下的冷凍干燥室中，已發(fā)現(xiàn)餅狀產(chǎn)物形成，之后，于一段時(shí)間內(nèi)將冷凍干燥室的擱板溫度降至大約-70℃至大約-30℃之間，以使氨磷汀/穩(wěn)定劑溶液均勻冷凍。然后將冷凍干燥室抽真空以除去溶劑。如果溶劑為水時(shí)，優(yōu)選把壓力維持在大約10μmHg至大約500μmHg之間，更優(yōu)選為大約75μmHg至大約200μmHg之間。一般在壓力達(dá)到平衡后，于一定時(shí)間內(nèi)把室的溫度增加至大約-35℃至大約25℃之間使足以除去大部分溶劑。如在以下更詳細(xì)描述的那樣，已發(fā)現(xiàn)在幾分鐘至幾天的時(shí)間范圍的期間內(nèi)，通過把小瓶暴露于多種不同的溫度和壓力范圍可最佳形成適宜的餅狀產(chǎn)物。
完成冷凍干燥過程得到包含無定形氨磷汀的穩(wěn)定的氨磷汀劑型，其適宜于重新配制為適用于非腸道給予患者的無顆粒溶液。然而，優(yōu)選在小瓶密封前冷凍干燥室應(yīng)填充惰性氣體例如氮?dú)?、氬氣或氙氣。已發(fā)現(xiàn)這有助于劑型的穩(wěn)定性。然后在依所述劑型的要求的貯存期限而定的溫度下將小瓶貯存和運(yùn)輸。特別適宜的溫度為大約0℃至大約25℃之間，最優(yōu)選為大約4℃。
已發(fā)現(xiàn)通過變化溫度、時(shí)間和干燥循環(huán)的次數(shù)，能夠得到具有不同穩(wěn)定性和水分含量的產(chǎn)物，所有這些包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，Karl Fisher滴定可用于測定水分含量。
按照本發(fā)明，任何量的穩(wěn)定劑可與氨磷汀聯(lián)合，只要該量恰好足以增加冷凍干燥產(chǎn)物的熱穩(wěn)定性。然而，優(yōu)選每1.0mol純?cè)纤幗Y(jié)晶氨磷汀三水合物(FW＝268g/mol)應(yīng)使用大約0.05mol至大約5.0mol之間的穩(wěn)定劑。該量更優(yōu)選為在大約0.1mol至大約1.0mol之間，且最優(yōu)選為在大約0.2mol至大約0.5mol之間的原料藥結(jié)晶氨磷汀三水合物。然而，如本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的那樣，所加入穩(wěn)定劑確切的量依多種因素而定，包括穩(wěn)定劑的化學(xué)和物理性質(zhì)和原料藥氨磷汀的純度和水分。后者是特別值得注意的，因?yàn)樵纤幇绷淄∈且越Y(jié)晶形式和以變化的水合程度存在的。已描述原料藥氨磷汀作為每分子具有一至三個(gè)水分子的結(jié)晶形式存在，但也可以其它的形式存在。通過在U.S專利3,892,824號(hào)中公開的方法，可制備原料藥氨磷汀，其通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明的穩(wěn)定劑是其為藥學(xué)上可接受的化合物或化合物的混合物且當(dāng)與氨磷汀聯(lián)合時(shí)并不促進(jìn)它在溶液中的降解，因此當(dāng)室溫下作為固體貯存時(shí)也增強(qiáng)它的穩(wěn)定性。適宜的化合物包括酰胺和胺例如(但不局限于)煙酰胺、煙酰胺衍生物、煙酸、煙酸衍生物和多種天然的和合成的氨基酸和氨基酸衍生物，包括(但不局限于)甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和天冬酰胺。
優(yōu)選穩(wěn)定劑為煙酰胺、煙酰胺衍生物、煙酸和煙酸衍生物。當(dāng)煙酰胺用作穩(wěn)定劑時(shí)，其優(yōu)選以氨磷汀對(duì)煙酰胺的大約2∶1至大約12∶1之間的重量比來使用，更優(yōu)選為大約4∶1至大約10∶1之間。最優(yōu)選重量比為大約8∶1(氨磷汀對(duì)煙酰胺)。
已發(fā)現(xiàn)為了通過冷凍干燥氨磷汀/穩(wěn)定劑溶液得到精致的餅狀物，原料藥氨磷汀的濃度應(yīng)在大約10mg/mL至大約200mg/mL之間，更優(yōu)選在大約50mg/mL至大約150mg/mL之間，且最優(yōu)選為大約75mg/mL至大約125mg/mL之間。從以上提供的優(yōu)選的氨磷汀對(duì)穩(wěn)定劑的摩爾比，可測定優(yōu)選濃度的穩(wěn)定劑。如本領(lǐng)域技術(shù)人員很快認(rèn)識(shí)到的那樣，易于從文獻(xiàn)中確定的所需穩(wěn)定劑的溶解度也可在測所需的濃度中起作用。
值得一提的是當(dāng)與一定的冷凍干燥方法聯(lián)合使用時(shí)，一些穩(wěn)定劑和一些濃度的穩(wěn)定劑能夠得到結(jié)晶或部分結(jié)晶而不能得到純的無定形產(chǎn)物是重要的。例如，當(dāng)在本發(fā)明包括的冷凍干燥條件下，將煙酰胺以4∶1的重量比用作穩(wěn)定劑時(shí)，有時(shí)能夠得到結(jié)晶劑型。另外，也能夠得到具有結(jié)晶或部分結(jié)晶穩(wěn)定劑和/或賦形劑的劑型。然而，本發(fā)明涉及無定形劑型或含有無定形氨磷汀的劑型。
如以上提及的那樣，在不存在穩(wěn)定劑的情況下，原料藥氨磷汀的冷凍干燥可任選發(fā)生。如果在不存在穩(wěn)定劑的情況下冷凍干燥的話，可在冷凍干燥之后加入穩(wěn)定劑。相似地，在原料藥氨磷汀滅菌和冷凍干燥之前、滅菌和冷凍干燥期間或滅菌和冷凍干燥之后可將賦形劑加入到本發(fā)明劑型中。人們發(fā)現(xiàn)用于該目的的經(jīng)常以聯(lián)合形式使用的賦形劑包括(但不局限于)氯化鈉、枸櫞酸、酒石酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c和烴類例如(但不局限于)葡萄糖、蔗糖、山梨醇、肌醇、葡聚糖、甘露糖醇和羧甲基纖維素鈉鹽。盡管甘露糖醇不是優(yōu)選。
特別優(yōu)選的賦形劑為PVP，它以多種不同粘度-平均分子量從市場上得到。具有粘度-平均分子量30(PVP30)的聚乙烯吡咯烷酮為特別優(yōu)選的賦形劑。當(dāng)PVP用作賦形劑時(shí)，其優(yōu)選以氨磷汀對(duì)PVP的大約2∶1至大約50∶1之間的重量比來使用，更優(yōu)選為大約5∶1至大約15∶1。最優(yōu)選重量比為大約10∶1(氨磷汀對(duì)PVP)。
除在此提到的賦形劑以外，能夠使用其它的本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的賦形劑。然而，優(yōu)選的是賦形劑并非游離磷酸鹽的來源，因?yàn)橐褕?bào)道這促進(jìn)氨磷汀的降解。參見例如，Zadeii，J.M，等.Pharm.Res.8(10)S172(1991)。
無論何種賦形劑摻入到本發(fā)明制劑中，當(dāng)加入時(shí)賦形劑必須滅菌，或在對(duì)氨磷汀滅菌的相同方法期間滅菌。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案包括滅菌步驟。例如，通過滅菌過濾溶液，例如通過0.2μm孔大小的濾膜，可影響滅菌。也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它的滅菌方法。適宜的滅菌和非滅菌賦形劑可從下列廠商購得EM工業(yè)公司，Hawthorne，NY；J.T.Baker公司，Hayward，CA；Spectrum QualityProducts公司，Gardena GA；Fisher科學(xué)國際公司，Hampton NH；Aldrich化學(xué)公司，Milwaukee WI；艾博特實(shí)驗(yàn)室公司，北芝加哥IL；BaxterHealthcare公司，Deerfield IL和Amresco公司，Cleveland OH。
可通過無菌填充適宜的含有滅菌溶液的容器以開出如上描述的氨磷汀含量的處方，以單一劑量容器形式或多劑量容器提供本發(fā)明劑型。人們打算在用適宜的滅菌稀釋劑就地重新配制時(shí)這些填充的容器將使固體組合物迅速溶解，給出用于給藥所要求的氨磷汀濃度的適宜的滅菌溶液。如在此使用的那樣，術(shù)語“適宜的容器”意指能夠維持滅菌環(huán)境的容器例如小瓶，其能夠傳遞通過加塞的方法密封的真空干燥的產(chǎn)物。另外，適宜的容器意指體積的適宜性(考慮溶液的體積以容納(held upon)真空干燥組合物的重新配制)和容器材料的適宜性(一般為I型玻璃)。所使用的加塞劑方法，例如滅菌橡膠密封物或等價(jià)物，應(yīng)理解為雖然提供以上提及的密封，但卻允許用于導(dǎo)入稀釋劑例如用于注射的滅菌水(USP)、生理鹽水(USP)、或在水中的5％葡聚糖(USP)的目的之入口，用于重新配制所要求的氨磷汀溶液。用于藥用產(chǎn)物例如本發(fā)明那些物質(zhì)的這些和其它的容器適宜性方面對(duì)藥學(xué)領(lǐng)域?qū)嵺`中的技術(shù)人員是熟知的。
本發(fā)明滅菌、熱穩(wěn)定的藥用組合物(劑型)適用于非腸道給藥，例如靜脈、肌內(nèi)、腔內(nèi)、鞘內(nèi)和皮下注射。這些劑型已增強(qiáng)超過先前的無定形氨磷汀劑型的溫度穩(wěn)定性，具有良好的物理外觀且在預(yù)防和治療輻射損傷和化學(xué)治療損傷中是有效的。
5.實(shí)施例以下實(shí)施例打算舉例說明本發(fā)明并且不以任何方式構(gòu)成對(duì)它們的限制。5.1.實(shí)施例1包含煙酰胺的穩(wěn)定的無定形氨磷汀劑型在25℃下，通過0.2μm濾膜將100mg/mL氨磷汀和12.5mg/mL煙酰胺(Aldrich)的水溶液滅菌過濾，且然后分成5mL等分試樣，把它們中的每一個(gè)轉(zhuǎn)移至10mL小瓶中。將冷凍干燥塞放于小瓶中并把樣品置于冷凍干燥器的擱板上維持在5℃。于60分鐘內(nèi)把擱板溫度降低至-45℃，在此溫度下保持大約3小時(shí)。然后把冷凍干燥器的冷凝器打開并把室抽真空至大約100μmHg。在室真空已達(dá)到平衡后，于60分鐘內(nèi)把擱板溫度躍升至-25℃，其間保持真空度恒定。將擱板溫度在-25℃保持大約48小時(shí)。然后于60分鐘內(nèi)把擱板溫度躍升至-10℃，再在-10℃下保持24小時(shí)。最后，于60分鐘內(nèi)把擱板溫度躍升至約35℃且然后在該溫度下維持大約24小時(shí)。此時(shí)，將室內(nèi)充滿氮?dú)庖赃_(dá)到大約650mmHg的壓力并將小瓶機(jī)械加塞。該方法得到熱穩(wěn)定的、真空干燥的單一劑量小瓶，其含有為精致的餅狀物的大約500mg氨磷汀(無水基礎(chǔ))和62.5mg煙酰胺穩(wěn)定劑。
把根據(jù)本方法制備的劑型進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，并得到以下表1中所提供的結(jié)果。5.2.實(shí)施例2包含煙酰胺和PVP的穩(wěn)定的無定形氨磷汀劑型在25℃下，通過0.2μm濾膜將100mg/mL氨磷汀、12.5mg/mL煙酰胺(Aldrich)和10mg/mL聚乙烯吡咯烷酮30(PVP30BASFAktiengesellschaft，F(xiàn)einchemie，0-6700 Ludwigshafen，德國)的水溶液滅菌過濾，且然后分成5mL等分試樣，把它們中的每一個(gè)轉(zhuǎn)移至10mL小瓶中。將冷凍干燥塞放于小瓶中并把樣品置于冷凍干燥器的擱板上維持在5℃。于60分鐘內(nèi)把擱板溫度降低至-45℃，在此溫度下保持大約3小時(shí)。然后把冷凍干燥器的冷凝器打開并把室抽真空至大約100μmHg。在室真空已達(dá)到平衡后，于60分鐘內(nèi)把擱板溫度躍升至-25℃，其間保持真空度恒定。將擱板溫度在-25℃下保持大約12小時(shí)。然后于60分鐘內(nèi)把擱板溫度躍升至-10℃，且然后在-10℃下保持12小時(shí)。最后，于60分鐘內(nèi)把擱板溫度躍升至35℃且在該溫度下維持大約6小時(shí)。此時(shí)，將室內(nèi)充滿氮?dú)庖赃_(dá)到大約650mmHg的壓力并將小瓶機(jī)械加塞。該方法得到熱穩(wěn)定的、真空干燥的單一劑量小瓶，其含有為精致的餅狀物的大約500mg氨磷汀(無水基礎(chǔ))、62.5mg煙酰胺和50mg PVP30。
把根據(jù)本方法制備的劑型進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，并得到以下表4中所提供的結(jié)果。5.3.實(shí)施例3結(jié)晶度的測定如同例如在雷明頓氏藥劑學(xué)，第18版第173頁；美國藥典，第23版(1995)第1843-1844中描述的那樣，通過粉末x-射線衍射可測定本發(fā)明劑型的結(jié)晶度。
圖2顯示按照實(shí)施例1的方法制備的無定形氨磷汀劑型的一般粉末x-射線衍射譜，使用鎳-過濾CuKα輻射線用Geiger-Muller檢測器測量。該衍射圖含有無定形材料的寬基線性質(zhì)。在2θ≈14.8、25.6和26.3處的峰歸因于煙酰胺和/或噪聲。從圖3來看，該排布是清晰的。它顯示結(jié)晶煙酰胺的x-射線粉末衍射圖。
圖4顯示如由US.專利5,591,731號(hào)描述的那樣制備的結(jié)晶氨磷汀x-射線衍射圖與本發(fā)明無定形氨磷汀劑型之間的差異，其中煙酰胺用作穩(wěn)定劑(8∶1氨磷汀對(duì)煙酰胺的重量比)。5.4.實(shí)施例4進(jìn)行穩(wěn)定的無定形氨磷汀劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)的優(yōu)選方法在5℃和25℃下，對(duì)如在實(shí)施例1中所述得到的滅菌無定形氨磷汀劑型的穩(wěn)定性進(jìn)行。將樣品貯存在密封的、充滿氮的10mL試管小瓶中。
這些試驗(yàn)的結(jié)果可與經(jīng)常規(guī)方法測定的在其它的溫度下的穩(wěn)定性相關(guān)聯(lián)。參見例如，L.Lachman，等.工業(yè)藥劑學(xué)的理論和實(shí)踐，第766-67頁(1986)，用于穩(wěn)定性預(yù)測一般性討論。從在此進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果，在25℃下保持一個(gè)月的劑型的分解物一般等于在5℃下保持兩年的同一劑型的分解物的大約一半。
在每一個(gè)試驗(yàn)階段結(jié)束時(shí)，測定在小瓶中的無定形氨磷汀的水分的含量、硫醇的含量和/或氨磷汀的含量。在一些情況中，經(jīng)KarlFischer滴定測定含水量。由于在壓力下氨磷汀可經(jīng)歷水解產(chǎn)生2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇(“WR-1065”)和磷酸，測定該硫醇的量得到氨磷汀的穩(wěn)定性的指標(biāo)。然而，測量氨磷汀的量并非優(yōu)選，因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)穩(wěn)定劑例如煙酰胺干擾測定樣品中的氨磷汀量的試驗(yàn)。其后，通過分析分解產(chǎn)物且特別是WR-1065來測定樣品的分解物為優(yōu)選。使用以下方法，經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行硫醇含量的分析1.標(biāo)準(zhǔn)品和樣品的制備可調(diào)整重量和體積，使保持相同的最終濃度。制備后，立即將溶液在冷凍下貯存和/或貯存到冷凍的自動(dòng)進(jìn)樣器中。貯存期限24小時(shí)。
1.1氨磷汀標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備準(zhǔn)確稱重大約30.0mg氨磷汀標(biāo)準(zhǔn)品到10mL體積的燒瓶中。溶解在5mL水中并用甲醇稀釋至體積。
1.2 2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇二鹽酸鹽(WR-1065)標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備準(zhǔn)確稱重大約7mg WR-1065標(biāo)準(zhǔn)品到100mL體積的燒瓶中。溶解并用流動(dòng)相稀釋至體積。
1.3用于氨磷汀含量分析的氨磷汀(藥物物質(zhì))的制備準(zhǔn)確稱重大約30.0mg氨磷汀到10mL體積的燒瓶中。溶解在5mL水中并用甲醇稀釋至體積。
1.4用于相關(guān)物質(zhì)的氨磷汀(藥物物質(zhì))的制備準(zhǔn)確稱重大約150.0mg氨磷汀標(biāo)準(zhǔn)品到10mL體積的燒瓶中。溶解并用水稀釋至體積。
1.5用于注射的氨磷汀的制備借助大約9mL水溶解一種藥物產(chǎn)品的含量。定量轉(zhuǎn)移樣品至50mL體積的燒瓶中并用水稀釋至體積。轉(zhuǎn)移6mL該溶液至25mL體積的燒瓶中，加入6.5mL水并用甲醇稀釋至體積。
2.系統(tǒng)適宜性(使用標(biāo)準(zhǔn)溶液)氨磷汀(使用標(biāo)準(zhǔn)溶液1.1)6次重復(fù)注射氨磷汀的％RSD≤2％拖尾因子≤2理論塔板數(shù) ≥1,000WR-1065(使用標(biāo)準(zhǔn)溶液1.2)6次注射的％RSD ≤4拖尾因子≤2理論塔板數(shù) ≥7,0003.裝置和材料(如下所述或等價(jià)物)裝置配備UV檢測器的HPLC系統(tǒng)材料氨磷汀標(biāo)準(zhǔn)品、WR-1065標(biāo)準(zhǔn)品、濃磷酸(H3PO4)(HPLC級(jí))、甲醇(MeOH)(HPLC級(jí))、純水(16-meg-ohm或更大)和1-辛磺酸鈉鹽(OSA)(HPLC級(jí))。
HPLC層析條件柱特性填充材料Beckman Ultrasphere ODS(USP L1)尺寸4.6×250mm粒子大小5μm
流動(dòng)相甲醇/磷酸水溶液，pH2.5，5mM OSA(50/50)1.將0.54gOSA溶于500ml水中，用磷酸調(diào)至pH2.5。
2.用甲醇稀釋至1000mL。
3.過濾并把流動(dòng)相脫氣。
檢測220nm吸收流速1.0mL/min注射體積10μL柱溫環(huán)境樣品溫度4℃4.方法注射樣品和標(biāo)準(zhǔn)溶液，記錄氨磷汀峰的保留時(shí)間(大約4分鐘)。標(biāo)準(zhǔn)氨磷汀峰和樣品制備液峰的保留時(shí)間應(yīng)在10％之內(nèi)相一致以證實(shí)氨磷汀在樣品中的定性。
5.計(jì)算用于測定樣品分解程度的計(jì)算與在U.S.專利5,591,731號(hào)中描述的那些方法相同，其通過引用結(jié)合到本文中。5.5實(shí)施例5無定形氨磷汀II的穩(wěn)定性結(jié)果使用在實(shí)施例4中描述的方法，經(jīng)對(duì)本發(fā)明劑型進(jìn)行試驗(yàn)得到的典型結(jié)果概述如下。通過在實(shí)施例1中描述的方法制備在表1中提供的數(shù)據(jù)的劑型。因?yàn)楹瞬榈臄?shù)據(jù)清楚，本發(fā)明劑型的穩(wěn)定性令人驚奇地不依賴于它們的含水量。表1
溫度大約準(zhǔn)確至±3℃。
n.d.＝未測定。
已觀察到通過改變?cè)趯?shí)施例1中描述的干燥階段的時(shí)間長度可改變本發(fā)明劑型的穩(wěn)定性。例如，當(dāng)在-25℃下把按實(shí)施例1制備的小瓶保持12小時(shí)，然后在-10℃下維持12小時(shí)且最后在35℃下保持6小時(shí)，所產(chǎn)生樣品的穩(wěn)定性結(jié)果顯示在表2中。表2
溫度大約準(zhǔn)確至±3℃。
n.d.＝未測定。
以上結(jié)果清晰表明，通過在此描述的方法生成的氨磷汀劑型增強(qiáng)了熱穩(wěn)定性。從低重量百分?jǐn)?shù)的硫醇形成來看，增強(qiáng)的穩(wěn)定性是明顯的，其表明氨磷汀很少分解形成2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇(WR-1065)。
從表3中也明顯看出本發(fā)明劑型的優(yōu)越的和意想不到的熱穩(wěn)定性，其提供氨磷汀的常規(guī)劑型(無定形氨磷汀I)、本發(fā)明劑型(無定形氨磷汀II)和U.S.專利5,424,471號(hào)(“結(jié)晶Ethyol”)的結(jié)晶劑型的穩(wěn)定性測量。明顯的是本發(fā)明劑型具有到現(xiàn)在為止僅由結(jié)晶劑型呈現(xiàn)的穩(wěn)定性。表3
a包含作為以1∶1比例存在的賦形劑的甘露糖醇。b包含作為以8∶1比例(氨磷汀對(duì)煙酰胺)存在的穩(wěn)定劑的煙酰胺。c包含作為以8∶1比例(氨磷汀對(duì)煙酰胺)存在的穩(wěn)定劑的煙酰胺。d包含作為以8∶1比例(氨磷汀對(duì)煙酰胺)存在的穩(wěn)定劑的煙酰胺。e通過本發(fā)明方法產(chǎn)生的劑型包含作為以4∶1比例(氨磷汀對(duì)煙酰胺)(結(jié)晶和無定形的混合物)存在的穩(wěn)定劑的煙酰胺。f持續(xù)時(shí)間20天。t溫度大約準(zhǔn)確至±3℃。n.d.＝未測定。
另外，如同能從表3所看到的那樣，在干燥循環(huán)中的變化能夠影響熱穩(wěn)定性。例如，使用以上討論的先前的方法制備無定形氨磷汀I，而使用不同的干燥循環(huán)制備無定形氨磷汀II的實(shí)施方案。使用表3的上角標(biāo)，使用實(shí)施例1的干燥循環(huán)制備無定形氨磷汀IIb，且使用表II中提供的結(jié)果的上述的干燥循環(huán)制備無定形氨磷汀IIc。使用以下干燥循環(huán)，制備無定形氨磷汀IId和無定形氨磷汀IIe兩者在約-45℃的溫度下冷凍大約3小時(shí)；在約-25℃的溫度下，初級(jí)干燥大約60小時(shí)；且在大約-10℃的溫度下，二級(jí)干燥大約24小時(shí)；并然后在大約0℃下干燥大約6小時(shí)。
包含氨磷汀、煙酰胺和賦形劑的劑型也呈現(xiàn)令人驚奇的穩(wěn)定性。例如，按照實(shí)施例2的方法制備的劑型，其中賦形劑為PVP30，提供在表4中顯示的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。表4
溫度大約準(zhǔn)確至±3℃。
n.d.＝未測定。
簡單包含氨磷汀和賦形劑的本發(fā)明氨磷汀組合物提供在表5中顯示的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。使用在實(shí)施例2中描述的冷凍干燥循環(huán)，制備這些組合物。
溫度大約準(zhǔn)確至±3℃。
a包含作為以10∶1比例(氨磷汀對(duì)PVP30)存在的PVP30。
b包含作為以10∶1比例(氨磷汀對(duì)蔗糖)存在的蔗糖。
c包含作為以40∶1比例(氨磷汀對(duì)CMC)存在的低粘度羧甲基纖維素鈉鹽(CMC)。
d包含作為以10∶1比例(氨磷汀對(duì)葡聚糖)存在的葡聚糖。
n.d.＝未測定。
從這些結(jié)果，清楚地看出本發(fā)明無定形氨磷汀能夠與各種賦形劑組合，得到熱穩(wěn)定的無定形氨磷汀組合物。
對(duì)普通技術(shù)人員顯而易見的是未詳細(xì)公開的其它的實(shí)施方案仍然處于本發(fā)明的范圍和精神之內(nèi)。因此，除非在以下權(quán)利要求中指出，在此的描述應(yīng)不以任何方式限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.氨磷汀的劑型，其包含熱穩(wěn)定的、滅菌的無定形氨磷汀，它適宜用藥學(xué)上可接受的溶媒重新配制為注射無顆粒藥用產(chǎn)品，用于非腸道給予患者。
2.注射無顆粒藥用產(chǎn)品的劑型，其適宜用藥學(xué)上可接受的溶媒重新配制，包含熱穩(wěn)定的、滅菌的無定形氨磷汀，用于非腸道給予患者。
3.熱穩(wěn)定的無定形滅菌劑型，其包含氨磷汀。
4.熱穩(wěn)定的無定形劑型，其包含適宜用藥學(xué)上可接受的溶媒重新配制為注射無顆粒藥用產(chǎn)品的滅菌氨磷汀，用于非腸道給予患者。
5.權(quán)利要求1的劑型，其還包含穩(wěn)定劑。
6.權(quán)利要求5的劑型，其中穩(wěn)定劑基本上為無定形的。
7.權(quán)利要求5的無定形劑型，其中穩(wěn)定劑為酰胺或氨基酸。
8.權(quán)利要求7的劑型，其中酰胺或氨基酸選自煙酰胺、煙酰胺衍生物、煙酸、煙酸衍生物、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、天冬酰胺和它們的混合物。
9.權(quán)利要求5的劑型，其中穩(wěn)定劑對(duì)氨磷汀的摩爾比在大約0.05至大約5.0之間。
10.權(quán)利要求9的劑型，其中穩(wěn)定劑對(duì)氨磷汀的摩爾比在大約0.1至大約1.0之間。
11.權(quán)利要求10的劑型，其中穩(wěn)定劑對(duì)氨磷汀的摩爾比在大約0.2至大約0.5之間。
12.權(quán)利要求1或5的劑型，其還包含賦形劑。
13.權(quán)利要求12的劑型，其中賦形劑選自氯化鈉、檸檬酸、酒石酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、二亞乙基三胺五乙酸、乙二胺四乙酸、脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、肌醇、葡聚糖、甘露糖醇、羧甲基纖維素鈉鹽和它們的混合物。
14.權(quán)利要求1、5或12的劑型，所述劑型具有大約0％重量至大約20％重量的含水量。
15.權(quán)利要求14的劑型，所述劑型具有大約0％重量至大約15％重量的含水量。
16.權(quán)利要求15的劑型，所述劑型具有大約0.5％重量至大約6％重量的含水量。
17.權(quán)利要求1的劑型，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約40℃的溫度維持大約一周時(shí)，所述劑型形成少于大約5％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
18.權(quán)利要求17的劑型，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約40℃的溫度維持大約一周時(shí)，所述劑型形成少于大約4％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
19.權(quán)利要求18的劑型，其中當(dāng)密封在充滿惰性氣體的小瓶中并在大約40℃的溫度維持大約一周時(shí)，所述劑型形成少于大約3％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
20.權(quán)利要求1的劑型，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約25℃的溫度維持大約一個(gè)月時(shí)，所述劑型形成少于大約5％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
21.權(quán)利要求20的劑型，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約25℃的溫度維持大約一個(gè)月時(shí)，所述劑型形成少于大約4％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
22.權(quán)利要求21的劑型，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約25℃的溫度維持大約一個(gè)月時(shí)，所述劑型形成少于大約3％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
23.權(quán)利要求22的劑型，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約25℃的溫度維持大約一個(gè)月時(shí)，所述劑型形成少于大約2％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
24.權(quán)利要求1的劑型，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約5℃的溫度維持大約兩年時(shí)，所述劑型形成少于大約3％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
25.權(quán)利要求24的劑型，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約5℃的溫度維持大約兩年時(shí)，所述劑型形成少于大約2％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
26.權(quán)利要求25的劑型，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約5℃的溫度維持大約兩年時(shí)，所述劑型形成少于大約1％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
27.氨磷汀的室溫穩(wěn)定劑型，該劑型包含滅菌的無定形氨磷汀，其適宜用藥學(xué)上可接受的溶媒重新配制為用于非腸道給予患者的注射無顆粒藥用產(chǎn)品。
28.氨磷汀的室溫穩(wěn)定的無定形劑型，該劑型包含滅菌的無定形氨磷汀，其適宜用藥學(xué)上可接受的溶媒重新配制為用于非腸道給予患者的注射無顆粒藥用產(chǎn)品。
29.冷凍穩(wěn)定的劑型，其包含滅菌的無定形氨磷汀，其中當(dāng)密封在小瓶中并在大約5℃的溫度維持大約兩年時(shí)，所述劑型形成少于大約3％重量的2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇，所述重量百分?jǐn)?shù)基于氨磷汀的總重量。
30.氨磷汀的劑型，其基本由熱穩(wěn)定的滅菌的無定形氨磷汀組成。
31.氨磷汀的劑型，其包含熱穩(wěn)定的滅菌的無定形氨磷汀。
32.熱穩(wěn)定的劑型，其包含氨磷汀對(duì)煙酰胺的大約4∶1至大約10∶1重量比的滅菌的無定形氨磷汀和煙酰胺。
33.權(quán)利要求32的劑型，其中氨磷汀對(duì)煙酰胺的重量比為大約8∶1。
34.權(quán)利要求27或29的劑型，其還包含穩(wěn)定劑。
35.權(quán)利要求27或29的劑型，其還包含賦形劑。
36.權(quán)利要求27或29的劑型，所述劑型具有大約0％重量至大約20％重量的含水量。
37.權(quán)利要求1、2、3、27、28或28的劑型，其中所述劑型基本上為無定形的。
38.權(quán)利要求1、2、3、27、28或28的劑型，其中所述劑型為至少大約80％(重量)無定形。
39.權(quán)利要求1、2、3、27、28或28的劑型，其中所述劑型為至少大約90％(重量)無定形。
40.制備無定形氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型的方法，該方法包括使氨磷汀的滅菌水溶液冷凍干燥，其中所述冷凍干燥包括冷凍循環(huán)具有大約-70℃至大約-10℃之間的第一平均溫度并且持續(xù)大約1小時(shí)至大約15小時(shí)的第一個(gè)階段；和初級(jí)干燥循環(huán)具有大約-45℃至大約10℃之間的第二平均溫度且持續(xù)大約8小時(shí)至大約100小時(shí)的第二個(gè)階段。
41.權(quán)利要求40的方法，其中水溶液基本上不含有乙醇。
42.權(quán)利要求40的方法，其中水溶液具有大約6至大約9之間的pH。
43.權(quán)利要求40的方法，該方法還包括在冷凍干燥之前將穩(wěn)定劑溶解于水溶液。
44.權(quán)利要求40的方法，該方法還包括在冷凍干燥之前將賦形劑溶解于水溶液
45.權(quán)利要求40的方法，該方法還包括在使冷凍干燥下形成的產(chǎn)物與穩(wěn)定劑混合。
46.權(quán)利要求40的方法，該方法還包括在使冷凍干燥下形成的產(chǎn)物與賦形劑混合。
47.權(quán)利要求43或45的方法，其中賦形劑為酰胺、氨基酸或藥學(xué)上可接受的堿。
48.權(quán)利要求47的方法，其中酰胺或氨基酸選自煙酰胺、煙酰胺衍生物、煙酸、煙酸衍生物、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、天冬酰胺和它們的混合物。
49.權(quán)利要求47的方法，其中穩(wěn)定劑對(duì)原料藥氨磷汀的摩爾比在大約0.05至大約5.0之間。
50.權(quán)利要求49的方法，其中穩(wěn)定劑對(duì)原料藥氨磷汀的摩爾比在大約0.1至大約1.0之間。
51.權(quán)利要求50的方法，其中穩(wěn)定劑對(duì)原料藥氨磷汀的摩爾比在大約0.2至大約0.5之間
52.權(quán)利要求40的方法，其中第一平均溫度在大約-65℃至大約-30℃之間。
53.權(quán)利要求52的方法，其中第一平均溫度在大約-55℃至大約-40℃之間。
54.權(quán)利要求40的方法，其中第一時(shí)間在大約2小時(shí)至大約10小時(shí)之間。
55.權(quán)利要求54的方法，其中第一時(shí)間在大約5小時(shí)至大約8小時(shí)之間。
56.權(quán)利要求40的方法，其中第二平均溫度在大約-35℃至大約0℃之間。
57.權(quán)利要求56的方法，其中第二平均溫度在大約-30℃至大約-10℃之間。
58.權(quán)利要求40的方法，其中第二時(shí)間在大約16小時(shí)至大約86小時(shí)之間。
59.權(quán)利要求58的方法，其中第二時(shí)間在大約24小時(shí)至大約72小時(shí)之間。
60.權(quán)利要求40的方法，其中冷凍干燥溶液還包括具有大約-25℃至大約40℃之間的第三平均溫度和大約0.5小時(shí)至大約48小時(shí)的第三個(gè)平均時(shí)間的第二個(gè)干燥步驟。
61.權(quán)利要求60的方法，其中第三平均溫度在大約-15℃至大約40℃之間。
62.權(quán)利要求61的方法，其中第三平均溫度在大約0℃至大約35℃之間。
63.權(quán)利要求60的方法，其中第三個(gè)平均時(shí)間為大約2小時(shí)至大約36小時(shí)。
64.權(quán)利要求63的方法，其中第三個(gè)平均時(shí)間為大約6小時(shí)至大約24小時(shí)。
65.權(quán)利要求40的方法，其還包括冷凍干燥溶液后用干燥塞(stoppers)給小瓶加塞。
66.權(quán)利要求40的方法，其中水溶液在這樣的條件下冷凍干燥，以使氨磷汀的劑型具有大約0％重量至大約20％重量的水分。
67.權(quán)利要求66的方法，其中水溶液在這樣的條件下冷凍干燥，以使氨磷汀的劑型具有大約0％重量至大約15％重量的水分。
68.權(quán)利要求67的方法，其中水溶液在這樣的條件下冷凍干燥，以使氨磷汀的劑型具有大約0.5％重量至大約6％重量的水分。
69.經(jīng)權(quán)利要求40的方法形成的無定形氨磷汀的熱穩(wěn)定劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及適宜于重新配制和非腸道給予患者的滅菌的穩(wěn)定劑型,所述劑型包含無定形氨基烷基硫代磷酸二氫酯且特別是氨磷汀。本發(fā)明另外涉及制備這樣劑型的方法,與現(xiàn)有存在的真空干燥的無定形氨磷汀相比較,劑型一般呈現(xiàn)增強(qiáng)的熱穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K47/16GK1333694SQ99815629
公開日2002年1月30日 申請(qǐng)日期1999年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月16日
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