專利名稱：酸性緩沖的鼻用噴霧劑的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考沒(méi)有可適用的。
共同發(fā)起的研究的聲明本發(fā)明在美國(guó)政府的支持下，使用NIH撥款基金A140685進(jìn)行。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于抑制鼻病毒的可噴霧的鼻用制劑。更具體而言，本發(fā)明涉及可被噴到人的鼻子中并在體內(nèi)維持限定的pH值的酸性緩沖溶液。
醫(yī)生常常給患者使用鼻用噴霧劑，以治療多種鼻癥狀。例如，在A.Talbot等人，107 Laryngoscope 500-503(1997)中，作者討論了使用標(biāo)準(zhǔn)的或高滲的堿性緩沖鹽溶液作為鼻用的噴霧劑。這些噴霧劑一般想要治療多種鼻病癥(如竇炎)的癥狀。
也已知少數(shù)溫和的酸性鼻用噴霧劑。Atroven鼻用噴霧劑的pH約為4.7，據(jù)認(rèn)為含有抗膽堿能制劑(異丙托溴銨一水化物)、防腐劑苯扎氯銨和EDTA鈉、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸和水。然而，該溶液不是緩沖液，不能在較長(zhǎng)的時(shí)間里維持鼻子中的低pH。
類似地，NasalCrom鼻用噴霧劑的pH為4.5-6.0，含有色甘酸鈉的水溶液和防腐劑。同樣，當(dāng)使用非常緩和的稀釋物(基本上為中性pH溶液)處理該制劑時(shí)，它立刻變?yōu)橹行詐H。
目前，一種稱為ZICAM的鼻用噴霧劑(Gum Tech Intustries)聲稱可減少普通感冒的影響和持續(xù)時(shí)間。它含有非緩沖的pH為6.7的噴霧劑溶液葡萄糖酸鋅。該噴霧劑的療效仍在評(píng)估中。然而，不論如何，它需要使用昂貴的組分。
已知還有其它的噴霧劑和口服制劑，它們的設(shè)計(jì)目的是抑制病毒復(fù)制因而減輕感冒癥狀(如果在暴露之前或之后立刻給予)。然而，這些制劑還是要使用昂貴的組分(如ICAM-1)。
已知引起“普通感冒”大部癥狀起作用的病毒即鼻病毒對(duì)基本上是酸性pH的條件敏感。然而，到目前為止，這個(gè)知識(shí)還沒(méi)有產(chǎn)生控制普通感冒傳染的實(shí)用用治療方法和技術(shù)。
其一，人體許多部分對(duì)高度酸性條件敏感，并且不能與這些條件接觸較長(zhǎng)時(shí)間。另外，人也不適合接觸許多酸性物質(zhì)(如許多緩沖液)。例如，乙酸常常產(chǎn)生一種不需要的醋味，谷氨酸常氧化成不需要的顏色，天冬氨酸、谷氨酸和酒石酸鹽不具有所需的溶解性能，硼酸鹽和鄰苯二甲酸酯具有毒性副作用，甲酸鹽的pH緩沖范圍不在正確的范圍之內(nèi)，丙酸鹽和琥珀酸鹽產(chǎn)生燒灼的感覺(jué)。
而且，且不說(shuō)已經(jīng)感染了病毒的人需要暫時(shí)的病癥緩解，還需要(a)防止此人將病毒傳染給別人；(b)給予沒(méi)有傳染病的人以一種制劑，以減少他受有傳染病的人傳染的可能性；和(c)減少一旦傳染上病毒后的感染嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間。特別理想的是，這些目標(biāo)以低成本和使患者對(duì)其有很好耐受力的技術(shù)實(shí)現(xiàn)。
這樣，可以看出，需要一種改進(jìn)的鼻用噴霧劑和使用該噴霧劑的方法。
發(fā)明的簡(jiǎn)短概要本發(fā)明一方面提供一種緩沖的可流動(dòng)的鼻用噴霧劑制劑，其pH為4.0-5.0。它含有水(較佳95-98wt.％)和檸檬酸鹽(較佳有0.02M-0.06M檸檬酸鹽陰離子)?！皺幟仕猁}”可由檸檬酸或堿金屬檸檬酸如檸檬酸鈉提供。還可有磷酸鹽(較佳有0.03M-0.09M磷酸鹽陽(yáng)離子)。
依照本發(fā)明，該制劑具有足夠的緩沖能力，以便當(dāng)進(jìn)行下面所述的“緩沖能力”試驗(yàn)時(shí)能維持低于6.0的pH值。在這個(gè)試驗(yàn)中，室溫下以3∶1的體積比混合給定體積的制劑與Dulbecco磷酸鹽緩沖液(pH7.4，從Fisher Scientific買到，目前為Pittsburgh，Pennsylvania)。測(cè)定所得溶液的pH，如果pH低于6.0，則該試驗(yàn)通過(guò)。
這個(gè)試驗(yàn)?zāi)M了將鼻用噴霧劑噴到流鼻涕的鼻子中時(shí)由稀釋出現(xiàn)的pH改變。正常的鼻子粘液和鼻涕基本上呈中性pH，這傾向于迅速將現(xiàn)有的鼻用噴霧劑變?yōu)橹行浴?br> 該制劑的較佳方面是含有0-0.5wt.％氯化鈉和纖維素類增稠劑的鼻用噴霧劑。一種較佳的纖維素類增稠劑是占該組合物0.25-1.0wt.％的甲基纖維素。其它可能的纖維素類增稠劑是微晶纖維素和羥乙基纖維素。增稠劑有助于該鼻用噴霧劑黏附在鼻子的內(nèi)部(這樣，噴霧劑由于打噴嚏或鼻子的呼吸而被吹走的可能性減少)。
一種特別理想的緩沖系統(tǒng)是同時(shí)含有檸檬酸鹽和磷酸鹽的系統(tǒng)。當(dāng)僅有磷酸鹽時(shí)，pH太高，當(dāng)與檸檬酸鹽混合時(shí)，所需的緩沖性能增加。還需要包括一種或多種標(biāo)準(zhǔn)的鼻用噴霧劑防腐劑，如苯扎氯銨和/或EDTA/EDTA鈉。
本發(fā)明一方面提供下述用途的方法(a)通過(guò)將鼻病毒暴露在上述制劑中而將其殺死；(b)通過(guò)將上述制劑噴到人的鼻子中而殺死其中的鼻病毒；和(c)通過(guò)將上述制劑噴到患有或未患有傳染病的人的鼻子中，防止鼻病毒的擴(kuò)散。
本發(fā)明提供改進(jìn)的可殺死人鼻子中鼻病毒的鼻用噴霧劑。用藥后可減少因接近患者而被傳染的可能性，因而可給那些使用該噴霧劑且沒(méi)被傳染的人提供了預(yù)防治療。還有，這有希望幫助減少那些已感染的患者的癥狀的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性。
因此，本發(fā)明的目的包括(a)提供上述種類的鼻用噴霧劑；(b)提供可在人鼻子中長(zhǎng)時(shí)間維持pH在4到5.5之間(較佳為5.0)的鼻用噴霧劑；(c)提供使用這些鼻用噴霧劑以減少由鼻病毒引起的疾病的擴(kuò)散、嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間的方法。
閱讀隨后的描述將會(huì)明白本發(fā)明的這些以及其它的目的和優(yōu)點(diǎn)。下面的描述僅僅是較佳的實(shí)施例。因而，為了了解本發(fā)明的全部范圍，應(yīng)該注意權(quán)利要求書(shū)。
詳細(xì)的描述我們開(kāi)始在權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)測(cè)試不同的制劑，以確證它們?cè)隗w外可殺死鼻病毒。我們將鼻病毒和所要求的制劑混合，監(jiān)測(cè)不同時(shí)間和溫度時(shí)鼻病毒的滴度。我們確定，pH越低，溶液的殺死病毒效果越好，所要求的化合物殺死了鼻病毒，而且，在約人體溫度的殺死效果比約室溫的效果更明顯。
在此，我們測(cè)試了低pH緩沖液對(duì)鼻病毒RV16生存能力的影響。將107TCID50/ml稀釋到室溫或35℃時(shí)預(yù)均衡的緩沖液中。在間隔中，將10μL樣品轉(zhuǎn)移到含有1mL的冰冷PBS和0.1％白蛋白(PBSA)的試管中。然后確定病毒滴度。
然后我們測(cè)試了我們的制劑在非轉(zhuǎn)化細(xì)胞(如從肺分離得到的基本的支氣管上皮細(xì)胞)中對(duì)RV16復(fù)制的影響。我們的制劑在減少病毒滴度方面非常有效。
在接下來(lái)的試驗(yàn)中，我們測(cè)定了各種檸檬酸鹽與檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖液的特性。我們發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)檸檬酸鹽緩沖液和檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖液都提供了所需的酸和緩沖能力，而在體外沒(méi)有對(duì)上皮細(xì)胞產(chǎn)生不利的損害。
然后我們對(duì)人進(jìn)行一個(gè)臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其耐受力。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)主要的副作用。
至此，我們迄今較佳制劑如下(gm/L)

我們的制劑快速地滅活鼻病毒，即使在被大量稀釋之后仍保持低pH，毒性低，在試驗(yàn)中耐受力好，所使用的大多數(shù)物質(zhì)先前已被證明可與人接觸，生產(chǎn)費(fèi)用不多，且使用起來(lái)簡(jiǎn)單。
應(yīng)該知道，可依現(xiàn)有的感染程度、患者的年齡和制劑是用于預(yù)防性的或是治療現(xiàn)有病情而優(yōu)化使用這些制劑的方案。然而，對(duì)于大多數(shù)的病情，我們建議在每個(gè)鼻孔中噴0.2-0.3ml的該制劑，每天3-6次，噴5天。
其效果對(duì)種類繁多的鼻病毒都起作用，包括與普通感冒相關(guān)的鼻病毒。
工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明提供用于防止鼻病毒傳染病的擴(kuò)散和發(fā)展的制劑。
權(quán)利要求
1.一種緩沖的可流動(dòng)的鼻用制劑，其pH為4.0-5.0，它包括水；和檸檬酸鹽；其中，當(dāng)進(jìn)行“緩沖能力”試驗(yàn)時(shí)，上述制劑的緩沖能力足以維持在pH6.0以下。
2.如權(quán)利要求1所述的緩沖的可流動(dòng)的鼻用制劑，其特征在于，所述制劑是鼻用噴霧劑。
3.如權(quán)利要求1所述的緩沖的可流動(dòng)的鼻用制劑，其特征在于，所述制劑還包含氯化鈉。
4.如權(quán)利要求3所述的緩沖的可流動(dòng)的鼻用制劑，其特征在于，所述氯化鈉存在于所述制劑中，其濃度為該制劑的0.5wt.％以下。
5.如權(quán)利要求1所述的緩沖的可流動(dòng)的鼻用制劑，其特征在于，所述制劑還包含纖維素類增稠劑。
6.如權(quán)利要求1所述的緩沖的可流動(dòng)的鼻用制劑，其特征在于，所述制劑還包含磷酸鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的緩沖的可流動(dòng)的鼻用制劑，其特征在于，所述制劑還包含選自苯扎氯銨和EDTA鈉的防腐劑。
8.如權(quán)利要求1所述的緩沖的可流動(dòng)的鼻用制劑，其特征在于，檸檬酸陰離子的濃度至少為0.02M。
9.如權(quán)利要求1所述的緩沖的可流動(dòng)的鼻用制劑，其特征在于，水的濃度至少為所述制劑的95wt.％。
10.一種殺死鼻病毒的方法，其特征在于，所述方法包括將鼻病毒暴露在權(quán)利要求1所述的制劑中。
11.一種殺死人鼻子中鼻病毒的方法，其特征在于，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的制劑噴到鼻子中。
12.一種防止鼻病毒傳染病擴(kuò)散的方法，其特征在于，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的制劑噴到人的鼻子中。
全文摘要
本文公開(kāi)了緩沖的可流動(dòng)的pH為4.0－5.0的鼻用噴霧劑。它們主要是水和檸檬酸鹽(或檸檬酸鹽/磷酸鹽)緩沖液。它們還可含有氯化鈉、增稠劑和/或防腐劑。該制劑能在模擬流鼻涕的鼻子的條件下維持上述pH。本文還公開(kāi)了防止鼻病毒的擴(kuò)散和/或由鼻病毒引起的疾病而使用這些制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K31/194GK1352550SQ99816727
公開(kāi)日2002年6月5日 申請(qǐng)日期1999年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月14日
發(fā)明者J·E·格納, A·G·莫瑟 申請(qǐng)人:威斯康星校友研究基金會(huì)