一種小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及膠囊劑，尤其涉及小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲苯磺酸妥舒沙星由日本富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社研制開發(fā)，1990年最先在日本上 市口服片劑，規(guī)格：75mg、150mg，適用于治療成年患者因妥舒沙星敏感菌引起的多個(gè)系統(tǒng)的 感染癥，如淺表性和深部皮膚感染、外傷或熱傷及手術(shù)創(chuàng)傷等的繼發(fā)感染、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、 急性支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎、前列腺炎、尿道炎等。2009年8月，富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社 研制的甲苯磺酸妥舒沙星小兒用細(xì)粒劑在日本獲批上市，規(guī)格〇. 5g: 75mg、100g: 15g，適用 于治療兒童患者因妥舒沙星敏感菌引起的肺炎、中耳炎、霍亂、炭疽，其在日本的III期臨 床試驗(yàn)納入了 1?15歲的細(xì)菌性肺炎和急性細(xì)菌性中耳炎兒童患者。
[0003] 兒童肺炎和中耳炎是我國兒科常見的感染性疾病，我國現(xiàn)行2004年版《抗菌藥物 臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和最新的文獻(xiàn)資料調(diào)查顯示兩種疾病主要致病菌為肺炎鏈球菌、流感 嗜血桿菌和卡他莫拉菌。近年來隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，這些細(xì)菌的耐藥菌如PISP、PRSP、 BLNAR等逐年增加，國內(nèi)現(xiàn)有適合兒童使用的抗生素(主要是內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類抗 菌藥物）已顯示出局限性，臨床迫切需要新的有效且安全的藥物作為備選用藥。
[0004]氟喹諾酮類抗菌藥物中的妥舒沙星，與內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物沒有 交叉耐藥性，對(duì)兒童肺炎和中耳炎的主要致病菌--包括PRSP、BLNAR等耐藥菌在內(nèi)的肺 炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌，顯示出比其它氟喹諾酮類抗菌藥物以及3 -內(nèi)酰 胺類抗菌藥物更強(qiáng)的抗菌活性。日本臨床試驗(yàn)也表明甲苯磺酸妥舒沙星小兒用細(xì)粒劑對(duì)于 兒童肺炎和中耳炎具有優(yōu)異的臨床療效和細(xì)菌清除率，而且對(duì)于耐藥性肺炎鏈球菌（PISP、 PRSP)和耐藥性流感嗜血桿菌（BLNAR、BLPAR、BLPACR)所致感染患者以及既往使用其它抗 菌藥物治療的患者均有優(yōu)異的臨床療效。
[0005]目前影響妥舒沙星及其它氟喹諾酮類抗菌藥物用于兒童的主要因素為這類藥物 對(duì)幼年動(dòng)物可誘發(fā)關(guān)節(jié)毒性，我國至今未正式批準(zhǔn)氟喹諾酮類藥物用于兒童，但是國內(nèi)已 存在標(biāo)簽外應(yīng)用氟喹諾酮類藥物治療兒科感染的情況。與國內(nèi)相比，國外已有4種氟喹諾 酮類藥物(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星、妥舒沙星）明確了兒童適應(yīng)癥和用法用量，一 則滿足了部分兒童細(xì)菌性感染患者的治療需求，二則避免了臨床醫(yī)生探索性應(yīng)用所造成的 濫用。
[0006] 綜上所述，本品的開發(fā)有利于優(yōu)化現(xiàn)有兒童用抗菌藥物品種結(jié)構(gòu)，可以為兒科肺 炎和中耳炎患者尤其是其它口服抗菌藥治療無效的患者提供更好的用藥選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的之一是提供一種崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速的小兒用甲苯磺酸妥舒 沙星膠囊； 本發(fā)明的目的之二是提供一種制備所述小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊的方法。
[0008] 本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：一種小兒用甲苯磺酸妥舒沙星 膠囊，包括：甲苯磺酸妥舒沙星和制劑輔料；所述的制劑輔料包括：填充劑、崩解劑、表面活 性劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑。
[0009] 按重量份計(jì)，各成分的用量優(yōu)選為：甲苯磺酸妥舒沙星20-65份，填充劑10-55份， 崩解劑8-15份，表面活性劑0. 5-2份，稀釋劑2-10份，潤滑劑1-5份，助流劑1-3份； 更優(yōu)選的，各成分的用量為：甲苯磺酸妥舒沙星58份，填充劑16份，崩解劑12份，表面 活性劑1. 5份，稀釋劑8份、潤滑劑2份、助流劑2. 5份。
[0010] 優(yōu)選的，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸鈉或微晶纖 維素。
[0011] 所述表面活性劑優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80、泊洛沙姆、聚乙二醇辛酸 甘油酯、聚乙二醇葵酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或聚乙二醇硬脂酸甘油酯。
[0012] 所述填充劑可以是乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸； 所述稀釋劑為乳糖或者預(yù)膠化淀粉；所述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉；所述助流劑優(yōu) 選為微粉娃膠。
[0013] 本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，崩解劑與表面活性劑的配比比例，對(duì)于藥物的溶出速度有 非常顯著的影響，其中，崩解劑與表面活性劑按照12:1.5的質(zhì)量比例進(jìn)行配比時(shí)，藥物的 溶出速度最快、生物利用度最高。
[0014] 本發(fā)明所述的另一個(gè)技術(shù)問題是提供一種制備小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊的 方法，包括以下步驟：按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊的方 法，包括以下步驟：將甲苯磺酸妥舒沙星過40目篩，乳糖、糖、玉米淀粉過80目篩，磷酸鈣、 山梨醇或甘氨酸過40目篩。在濕法混合顆粒機(jī)內(nèi)，先將稱量過的處方量的甲苯磺酸妥舒沙 星、乳糖和約二分之一處方量的玉米淀粉進(jìn)行混合，混合5分鐘，然后再加入剩余的約二分 之一處方量的玉米淀粉進(jìn)行混合，混合15分鐘，加入處方量7%淀粉漿，濕混，至物料略成塊 時(shí)停機(jī)出料，制粒，烘干，整粒，總混，裝囊。
[0015] 本發(fā)明小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、穩(wěn)定 性好、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。 優(yōu)選的，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸鈉或微晶纖維素。
[0016] 所述表面活性劑優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80、泊洛沙姆、聚乙二醇辛酸 甘油酯、聚乙二醇葵酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或聚乙二醇硬脂酸甘油酯。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 實(shí)施例1 處方1 按以下質(zhì)量百分比稱取各組分： 甲苯磺酸妥舒沙星 58% 玉米淀粉 16% 羧甲基淀粉鈉 12% 聚乙二醇月桂酸甘油酯 1.5% 乳糖 8% 硬脂酸鎂 3% 微粉硅膠 2. 5% 實(shí)施例2 處方2 按以下質(zhì)量百分比稱取各組分： 甲苯磺酸妥舒沙星 58% 玉米淀粉 20% 羧甲基淀粉鈉 8% 聚乙二醇月桂酸甘油酯 1.5% 乳糖 8% 硬脂酸鎂 3% 微粉硅膠 2. 5% 實(shí)施例3 處方3 按以下質(zhì)量百分比稱取各組分： 甲苯磺酸妥舒沙星 58% 玉米淀粉 19% 羧甲基淀粉鈉 9% 聚乙二醇月桂酸甘油酯 1.5% 乳糖 8% 硬脂酸鎂 3% 微粉硅膠 2. 5% 實(shí)施例4 處方4 按以下質(zhì)量百分比稱取各組分： 甲苯磺酸妥舒沙星 58% 玉米淀粉 18% 羧甲基淀粉鈉 10% 聚乙二醇月桂酸甘油酯 1.5% 乳糖 8% 硬脂酸鎂 3% 微粉硅膠 2. 5% 實(shí)施例5 處方5 按以下質(zhì)量百分比稱取各組分： 甲苯磺酸妥舒沙星 58% 玉米淀粉 17% 羧甲基淀粉鈉 11% 聚乙二醇月桂酸甘油酯 1.5% 乳糖 8% 硬脂酸鎂 3% 微粉硅膠 2. 5% 實(shí)施例6 處方6 按以下質(zhì)量百分比稱取各組分： 甲苯磺酸妥舒沙星 58% 玉米淀粉 15% 羧甲基淀粉鈉 13% 聚乙二醇月桂酸甘油酯 1.5% 乳糖 8% 硬脂酸鎂 3% 微粉硅膠 2. 5% 生產(chǎn)工藝：將甲苯磺酸妥舒沙星過40目篩，乳糖、糖、玉米淀粉過80目篩，磷酸鈣、山梨 醇或甘氨酸過40目篩。在濕法混合顆粒機(jī)內(nèi)，先將稱量過的處方量的甲苯磺酸妥舒沙星、 乳糖和約二分之一處方量的玉米淀粉進(jìn)行混合，混合5分鐘，然后再加入剩余的約二分之 一處方量的玉米淀粉進(jìn)行混合，混合15分鐘，加入處方量7%淀粉漿，濕混，至物料略成塊時(shí) 停機(jī)出料，制粒，烘干，整粒，總混，裝囊。
[0018] 試驗(yàn)例1溶出度試驗(yàn) 按照溶出度測定方法(參照中國藥典2010版二部附錄XC第二法)測定實(shí)施例1-6所制 備的小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊的溶出度。以〇. Olmol/L鹽酸為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分 鐘50轉(zhuǎn)，紫外-可見分光光度法測定藥物溶出量。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0019] 表1不同處方與上市對(duì)照制劑在水中的溶出曲線對(duì)比（％)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊及其制備方法，其特征在于甲苯磺酸妥舒沙星和 制劑輔料；所述的制劑輔料包括：填充劑、崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑。
2. 按照權(quán)利要求1所述的小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊，其特征在于按重量份計(jì)，各 成分的質(zhì)量份數(shù)為： 甲苯磺酸妥舒沙星 20-65份 填充劑 10-55份 崩解劑 8-15份 表面活性劑 0. 5-2份 稀釋劑 2-10份 潤滑劑 1-5份 助流劑 1-3份。
3. 按照權(quán)利要求2所述的小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊，其特征在于各成分的質(zhì)量份 數(shù)為： 甲苯磺酸妥舒沙星 58份 填充劑 16份 崩解劑 12份 表面活性劑 1. 5份 稀釋劑 8份 潤滑劑 2份 助流劑 2. 5份。
4. 按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊，其特征在于所 述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸鈉或微晶纖維素中的一種或多 種。
5. 按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊，其特征在于所述 表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80、泊洛沙姆、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇葵 酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或聚乙二醇硬脂酸甘油酯。
6. 按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊，其特征在于所 述填充劑是乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；所述稀釋劑為乳糖或者預(yù)膠化淀 粉；所述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉；所述助流劑為微粉硅膠。
7. 按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊的方法，包括以下步 驟：將甲苯磺酸妥舒沙星過40目篩，乳糖、糖、玉米淀粉過80目篩，磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸 過40目篩；在濕法混合顆粒機(jī)內(nèi)，先將稱量過的處方量的甲苯磺酸妥舒沙星、乳糖和約二 分之一處方量的玉米淀粉進(jìn)行混合，混合5分鐘，然后再加入剩余的約二分之一處方量的 玉米淀粉進(jìn)行混合，混合15分鐘，加入處方量7%淀粉漿，濕混，至物料略成塊時(shí)停機(jī)出料， 制粒，烘干，整粒，總混，裝囊。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊及其制備方法。所述小兒用甲苯磺酸妥舒沙星包括：甲苯磺酸妥舒沙星和制劑輔料，所述的制劑輔料是填充劑、崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑。本發(fā)明小兒用甲苯磺酸妥舒沙星膠囊具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、穩(wěn)定性好、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】A61P31-04, A61K9-48, A61P27-16, A61K31-4375, A61P11-00
【公開號(hào)】CN104523649
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410799269
【發(fā)明人】王明剛, 任莉, 陳陽生, 劉曉霞, 趙爽
【申請(qǐng)人】青島正大海爾制藥有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月22日