化合物naphthoylenequinazolone的抗菌用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)藥物篩選領(lǐng)域，具體涉及一種小分子化合物的抗菌用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，防治細(xì)菌性病原微生物感染所致疾病的方法是使用疫苗免疫和/或投給抗 生素。目前所使用的疫苗進(jìn)入機(jī)體后需要一定時(shí)間才能起到免疫作用，并且有許多疾病至 今還沒有可供使用的疫苗；使用抗生素防治細(xì)菌性疾病存在抗藥性和藥物殘留等問題。
[0003] naphthoylenequinazolone 是首先由 I. I. Ponomarev 等合成出來的一個(gè)小分子 化合物，該小分子有順式和反式共兩種立體結(jié)構(gòu)異構(gòu)體（Ponomarev, I. I. ; Vinogradova, S. V. ; Rusanov, A. L. ; Skuratova, N. A. ; Barashkov, N. N. ; (1990) ; Synthesis and spectra of naphthoylenequinazolones. Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskayall :2609-12.)。該產(chǎn)品原本是為了開發(fā)一種染料和發(fā)光物質(zhì)，該項(xiàng)研究主要 報(bào)道了該小分子的合成方法，同時(shí)測量了該小分子的吸收光譜和熒光光譜。該小分子在抑 菌方面的應(yīng)用未見報(bào)道。
[0004] 細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分是肽聚糖（peptidoglycan)，又稱粘肽（mucopetide)。細(xì)胞 壁的機(jī)械強(qiáng)度有賴于肽聚糖的存在。合成肽聚糖是原核生物特有的能力。肽聚糖是由η-乙 酰葡萄糖胺和η-乙酰胞酸兩種氨基糖經(jīng)β-1.4糖苷鍵連接間隔排列形成的多糖支架。在 η-乙酰胞壁酸分子上連接四肽側(cè)鏈，肽鏈之間再由肽橋或肽鏈聯(lián)系起來，組成一個(gè)機(jī)械性 很強(qiáng)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。各種細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖支架均相同，在四肽側(cè)鏈的組成及其連接方式 隨菌種而異。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種小分子化合物的抗菌用途，用以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在 的問題。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種小分子化合物的抗金黃色葡萄球菌用途，其特 征在于，所述小分子化合物為naphthoylenequinazolone。
[0007] 該小分子化合物的結(jié)構(gòu)如圖1所示。
[0008] 本發(fā)明針對某些具有耐藥性的細(xì)菌具有顯著殺滅作用，實(shí)驗(yàn)顯示本發(fā)明所涉及的 小分子化合物naphthoylenequinazolone對抗生素如氨節(jié)西林等有耐受性的多種金黃色 葡萄球菌如E6、E7均有抑菌作用。
[0009] 本發(fā)明所涉及的小分子化合物naphthoylenequinazolone通過適當(dāng)途徑給藥，可 以防治人或動(dòng)物由于細(xì)菌感染所致的疾病，因此該小分子化合物可用于防治動(dòng)物由于細(xì)菌 性病原微生物感染所致疾病的藥品制備。本發(fā)明涉及的小分子化合物可用于經(jīng)適當(dāng)途徑給 藥殺滅細(xì)菌性病原微生物的藥品制備。
[0010] 本發(fā)明是基于β -內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制來發(fā)現(xiàn)新的小分子化合物。通過抑 制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs),從而阻礙 細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解，從而達(dá)到抑制細(xì)菌生長的目的。
[0011] 本發(fā)明人首先從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（PDB database)下載了三個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)文件， 其中包括1HVB. pdb、1XX2. pdb、3Q6X. pdb，然后通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析，確定了藥物作用的靶 點(diǎn)。針對藥物作用可能靶點(diǎn)，使用北京市計(jì)算中心的蛋白質(zhì)靶向小分子化合物虛擬篩選平 臺(tái)，篩選出最優(yōu)的小分子化合物進(jìn)行生物活性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
[0012] 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的結(jié)果顯示，本發(fā)明對氨芐青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌具有抑制和殺 菌作用。
[0013] 耐藥性金黃色葡萄球菌是全球院內(nèi)感染的首要病原菌。有望通過外用、口服或靜 脈注射用于治療敏感細(xì)菌所致的敗血癥、尿路感染、肺部感染、膽道感染等。
[0014] 本發(fā)明不同于現(xiàn)有的β-內(nèi)酰胺類抗生素的內(nèi)核，本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺位于六元 環(huán)內(nèi)?；诒景l(fā)明的內(nèi)核可以設(shè)計(jì)出新的高效抗生素或廣譜抗生素。
[0015] 本發(fā)明涉及的小分子化合物naphthoylenequinazolone在本發(fā)明所涉及的用途 中可制成非注射劑的任何劑型。在生物醫(yī)學(xué)醫(yī)臨床中本發(fā)明所涉及的投藥途徑可以是消化 道給藥，主要包括口服、直接投胃或/和經(jīng)體外進(jìn)行胃和腸管注入等非注射給藥，也可以是 外敷或靜脈注射。本發(fā)明的小分子化合物也可用于醫(yī)院環(huán)境的噴霧消毒滅菌。所以該小分 子化合物在本發(fā)明的工業(yè)實(shí)施中可將藥品制成適應(yīng)以上用藥途徑的各種劑型。
[0016] 綜上所述，本發(fā)明的小分子化合物對金黃色葡萄球菌的抑制和殺滅作用，可治療 金黃色葡萄球菌引起的疾病，可用于醫(yī)院環(huán)境的消毒滅菌。本發(fā)明的小分子化合物為抑制 和殺滅金黃色葡萄球菌，特別是針對耐藥的金黃色葡萄球菌提供了新選擇。具體地，本發(fā)明 的小分子化合物可用于耐藥的金黃色葡萄球菌引起的感染，無論是人或動(dòng)物。
【附圖說明】
[0017] 圖1本發(fā)明的小分子化合物的結(jié)構(gòu)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018] naphthoylenequinazolone,化 合物名：benzo [lmn] diquinazolino [2, l_b: Γ，2' -j] [3, 8]phenanthroline_6, 9, 15, 20-tetra one,該小分子 化合物的結(jié)構(gòu)如圖I所示，該小分子化合物在其它數(shù)據(jù)庫中的編號(hào)如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種小分子化合物的抗金黃色葡萄球菌用途，其特征在于，所述小分子化合物為 naphthoylenequinazolone，化合物名：benzo[lmn]diquinazolino[2,l_b: 1'，2' -j] [3, 8] phenanthroline-6, 9, 15, 20-tetraone，其結(jié)構(gòu)式如下所不：
O
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗金黃色葡萄球菌是抗對抗生素如 氨芐西林等有耐受性的金黃色葡萄球菌。
3. 小分子化合物benzo[lmn]diquinazolino[2，l_b:l'，2'-j][3,8] phenanthroline_6,9, 15,20_tetraone在制備抗金黃色葡萄球菌藥物中的應(yīng)用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的所述應(yīng)用，其特征在于，所述抗金黃色葡萄球菌是抗對抗生素如 氨芐西林等有耐受性的金黃色葡萄球菌。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種小分子化合物的抗菌用途，具體為一種β-內(nèi)酰胺的抗菌用途。該小分子化合物是naphthoylenequinazolone，化合物名：benzo[lmn]diquinazolino[2,1-b:1ˊ,2ˊ-j][3,8]phenanthroline-6,9,15,20-tetra？one。本發(fā)明是基于β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制來發(fā)現(xiàn)新的小分子化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述小分子化合物對氨芐青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌具有抑制和殺菌作用，可治療金黃色葡萄球菌引起的疾病，可用于醫(yī)院環(huán)境的消毒滅菌。該小分子化合物在本發(fā)明的工業(yè)實(shí)施中可將藥品制成適應(yīng)各種用藥途徑的各種劑型。
【IPC分類】A61K31-519, A61P31-04
【公開號(hào)】CN104546857
【申請?zhí)枴緾N201310492708
【發(fā)明人】趙勇, 謝威, 劉昕, 童貽剛, 劉清珺, 宋新蕊, 康懷興, 常莉, 吳一雷
【申請人】北京市計(jì)算中心
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月18日