一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種以埃索美拉唑鎂為活性成分的藥物制 劑，特別涉及一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 埃索美拉挫（Esomeprazole)是奧美拉挫的左旋異構(gòu)體，是阿斯利康公司研發(fā)的全 球第一個單一異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑（PPI )，其主要通過特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵，進(jìn)而減 少胃酸分泌來治療胃食管反流病（GERD)、幽門螺旋菌（HP)陽性的消化性潰瘍及與胃酸有 關(guān)的消化系統(tǒng)紊亂性疾病。原研公司于2002年推出奧美拉唑的換代產(chǎn)品一一埃索美拉唑， 其相比于奧美拉唑的口服肝代謝率較低，血藥濃度和生物利用度較高，且抑酸作用更強(qiáng)。
[0003] 但是，埃索美拉唑原料藥在酸性和中性介質(zhì)中不穩(wěn)定，尤其在酸性環(huán)境中降解尤 為迅速。同時，濕、熱、有機(jī)溶劑以及某些程度上的光也會對該活性化合物的穩(wěn)定性造成 一定影響。因此，大多數(shù)已上市的口服制劑均通過一定手段來阻斷埃索美拉唑與胃液的 直接接觸，并且大都采用其藥用鹽水合物的形式，例如埃索美拉唑鎂三水合物，分子式為 C34H36N6O6S2Mg · 3H20,化學(xué)名為5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-2-基） 甲基]亞磺酰基]-苯并咪唑鎂鹽（2:1)三水合物，結(jié)構(gòu)式如下所示。
【主權(quán)項】
1. 一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑，其由從內(nèi)至外依次包覆的空白丸芯、載藥層、隔離 層以及腸溶層組成； 其中，所述空白丸芯選自蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、乳糖中的任意一種或其任意比 例的混合物； 所述空白丸芯包覆載藥層后得到載藥層小丸，每180~250重量份空白丸芯對應(yīng)的載藥 層由以重量份計的下列成分制成： 埃索美拉唑鎂三水合物27~88份 粘合劑 21~70份 載藥層溶劑 425~1400份； 其中，所述粘合劑選自聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的任意一種或其任意 比例混合物； 其中，所述載藥層溶劑選自水、乙醇中的任意一種或其任意比例混合物； 所述載藥層小丸包覆隔離層后得到隔離層小丸，每180~250重量份載藥層小丸對應(yīng)的 隔離層由以重量份計的下列成分制成： 高分子材料10. 8~37. 5份 潤滑劑 3. 6~12. 5份 酸堿調(diào)節(jié)劑 3. 6~12. 5份 隔離層溶劑180~625份； 其中，所述高分子材料選自聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的任意一種或其 任意比例混合物； 其中，所述潤滑劑選自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂中的任意一種或其任意比例混合 物； 其中，所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自氧化鎂、碳酸氫鈉、磷酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鋁、三硅 酸鎂中的任意一種或其任意比例混合物； 其中，所述隔離層溶劑選自水、乙醇中的任意一種或其任意比例混合物； 所述隔離層小丸包覆腸溶層后得到埃索美拉唑鎂腸溶微丸，每180~250重量份隔離層 小丸對應(yīng)的腸溶層由以重量份計的下列成分制成： 成膜劑 108~240份 增塑劑 6. 5~14. 4份 潤滑劑 6. 2~13. 7份 遮光劑 0. 10~0. 22份 腸溶層溶劑138~308份； 其中，所述成膜劑選自固體性成膜劑丙烯酸樹脂、水分散體甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯 (1:1)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸樹脂乳膠液中的任意一種或其任意比例 混合物； 其中，所述增塑劑選自聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三 丁酯中的任意一種或其任意比例混合物； 其中，所述潤滑劑選自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂中的任意一種或其任意比例混合 物； 其中，所述遮光劑選自滑石粉、二氧化鈦中的任意一種或其任意比例混合物； 其中，所述腸溶層溶劑選自水、乙醇中的任意一種或其任意比例混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑，其特征在于，所述空白丸芯為 蔗糖，直徑控制在150~750 μ m之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑，其特征在于，所述載藥層中的 粘合劑為聚維酮，載藥層溶劑為乙醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑，其特征在于，所述隔離層中的 高分子材料為羥丙基甲基纖維素，潤滑劑為滑石粉，酸堿調(diào)節(jié)劑選自氧化鎂、碳酸氫鈉、磷 酸鈉中的任意一種或其任意比例混合物，隔離層溶劑為體積百分比為65%的乙醇水溶液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑，其特征在于，所述酸堿調(diào)節(jié)劑 為氧化鎂。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑，其特征在于，所述腸溶層中的 成膜劑為固體性成膜劑丙烯酸樹脂，增塑劑為檸檬酸三乙酯，潤滑劑為滑石粉，遮光劑為二 氧化鈦，腸溶層溶劑為水。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑的制備方法，其包括下列步驟： 1) 載藥層包衣：將粘合劑加入到載藥層溶劑中，攪拌使其溶解，然后加入埃索美拉唑鎂 三水合物，攪拌均勻，得到載藥層包衣液；開啟流化床包衣機(jī)，將空白丸芯投入到流化床包 衣機(jī)中進(jìn)行載藥層包衣，包衣完畢后出料、干燥，得到載藥層小丸； 2) 隔離層包衣：將高分子材料加入到適量的隔離層溶劑中，攪拌使其溶解，得到高分子 材料溶液；將潤滑劑、酸堿調(diào)節(jié)劑加入到剩余的隔離層溶劑中勻漿化，得到勻漿混懸液；將 勻漿混懸液倒入高分子材料溶液中并攪拌均勻，得到隔離層包衣液；開啟流化床包衣機(jī)，將 步驟1)中得到的載藥層小丸投入到流化床包衣機(jī)中進(jìn)行隔離層包衣，包衣完畢后出料、干 燥，得到隔離層小丸； 3) 腸溶層包衣：將成膜劑加入到適量的腸溶層溶劑中，攪拌使其溶解，得到成膜劑溶 液；將潤滑劑、遮光劑、增塑劑加入到剩余的腸溶層溶劑中勻漿化，得到勻漿混懸液；將勻 漿混懸液倒入成膜劑溶液中并攪拌均勻，得到腸溶層包衣液；開啟流化床包衣機(jī)，將步驟 2)中得到的隔離層小丸投入到流化床包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，包衣完畢后出料、干燥，得到埃索 美拉唑鎂腸溶微丸制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述包衣的參數(shù)如下所述：物料溫度 為30~40°C，進(jìn)風(fēng)溫度為40~60°C，霧化壓力為0· 05~0. 20MPa，噴液速度為(λ 9~4· 4ml/min。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述勻漿化的參數(shù)如下所述：轉(zhuǎn)速為 3500~24000rpm，時間為 lOmin。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述干燥的參數(shù)如下所述：干燥溫 度為30~40°C，干燥時間為30min。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑及其制備方法。具體而言，本發(fā)明的腸溶微丸制劑由空白丸芯、載藥層、隔離層和腸溶層組成，其中載藥層由埃索美拉唑鎂三水合物、粘合劑和載藥層溶劑制成，隔離層由高分子材料、潤滑劑、酸堿調(diào)節(jié)劑和隔離層溶劑制成，腸溶層由成膜劑、增塑劑、潤滑劑、遮光劑和腸溶層溶劑制成。所述腸溶微丸制劑的制備方法依次包括如下步驟：1）載藥層包衣；2）隔離層包衣；和3）腸溶層包衣。通過優(yōu)化配方和工藝，提高了包衣效率，并減少了包衣時間，避免了人力和物力的浪費(fèi)。得到的腸溶微丸制劑能夠提高藥物的穩(wěn)定性以及患者的服藥順應(yīng)性，更適宜于患者使用，并且可以進(jìn)一步加工制成膠囊或者片劑等口服制劑。
【IPC分類】A61P1-04, A61K47-32, A61K47-38, A61K31-4439, A61K9-16
【公開號】CN104606146
【申請?zhí)枴緾N201510071595
【發(fā)明人】曹青日, 劉疆燕, 曹悅, 崔京浩
【申請人】蘇州大學(xué)
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月11日