用于持續(xù)釋放去氧腎上腺素的藥用組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年6月1日，申請(qǐng)?zhí)枮?00780027784. 5、發(fā)明名稱為"用 于持續(xù)釋放去氧腎上腺素的藥用組合物"的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明的領(lǐng)域是一種用于包含去氧腎上腺素作為活性組份的藥用組合物的持續(xù) 釋放制劑。該組合物包含固體劑型，例如以羥丙基甲基纖維素作為其主要成份的片劑，且去 氧腎上腺素藉由該片劑經(jīng)延長(zhǎng)時(shí)間段釋放。
【背景技術(shù)】
[0003] 本領(lǐng)域技術(shù)人員已認(rèn)識(shí)到去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽是對(duì)人類安全且 有效的鼻減充血?jiǎng)?。市售制劑包含鼻凝膠、鼻滴劑、及鼻噴霧劑（即，Akonefrin?.鼻滴 劑或Neo-Synephrine?鼻凝膠）及立即釋放口服片劑或明膠膠囊（即，Sudafed pETS^ DayQllil? LiquiCaps)。因?yàn)樵诨铙w內(nèi)半衰期短，故目前配制的去氧腎上腺素及其藥學(xué)上 可接受的鹽用于緩解鼻充血時(shí)通常是每4小時(shí)給予一次。因此，需要給藥頻率較低的持續(xù) 釋放的去氧腎上腺素制劑，例如每8小時(shí)或12小時(shí)給予一次。
[0004] 持續(xù)釋放制劑可使藥物給予頻率降低，藉此提高患者依從性。而且，與給予多劑量 傳統(tǒng)制劑時(shí)所見(jiàn)的波動(dòng)相比，持續(xù)藥物釋放系統(tǒng)能產(chǎn)生恒定的活性組份治療血漿水平。持 續(xù)藥物釋放系統(tǒng)可降低多劑量或脈沖釋放系統(tǒng)所致副作用的嚴(yán)重性與頻率。
[0005] 美國(guó)專利第4, 792, 452號(hào)公開(kāi)了 一種由高達(dá)約45 %重量的pH依賴性藻酸鹽、高達(dá) 約35%重量的非pH依賴性水膠體膠凝劑、黏結(jié)劑及賦形劑構(gòu)成的片劑制劑。因此該藥物的 釋放受到胃腸道的變化pH值的影響。澳大利亞專利申請(qǐng)案AU-B-56761/86公開(kāi)了包括特 定羥丙基甲基纖維素的阿司匹林及茶堿的持續(xù)釋放制劑的實(shí)施例。AU-B-56761/86亦闡述 了去氧腎上腺素是至少27種或類典型的濕氣敏感藥物中的一種。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一目的是提供一種包含去氧腎上腺素的藥用組合物，其可以持續(xù)釋放制 劑形式一日兩次口服給予，該持續(xù)釋放制劑能以使去氧腎上腺素不受胃腸道的變化PH值 影響的特定模式遞送藥物。本發(fā)明的另一目的是提供一種包含與所納入氯雷他定或地氯雷 他定或其它抗組胺劑相容的去氧腎上腺素的藥用組合物。
[0007] 而本發(fā)明的再一目的是提供一種固體劑型的藥用組合物，該組合物提供單獨(dú)的呈 持續(xù)釋放形式的去氧腎上腺素或其與另一活性物質(zhì)（例如抗組胺劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥、非甾 體抗炎藥中的一種或多種或兩種或更多其它活性物質(zhì)的混合物）的組合，以便該固體劑型 可每天一次或每天兩次給予個(gè)體以減輕與感冒、流感或過(guò)敏癥例如過(guò)敏性鼻炎相關(guān)的癥狀 或病征。
[0008] 為達(dá)成至少一種上述目的，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含去氧腎上腺素 或其藥學(xué)上可接受的鹽于親水性聚合物基質(zhì)或晶格中的延長(zhǎng)釋出藥用組合物（其中該親 水性聚合物基質(zhì)或晶格包含羥丙甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉鹽的混合物），其中該組合 物進(jìn)一步包含一種或多種選自潤(rùn)滑劑、助流劑、抗黏合劑及其兩種或兩種以上的混合物的 賦形劑，其中該組合物是固體劑型，且其中將單劑量的該組合物給予個(gè)體可在個(gè)體中達(dá)成 約8至約14小時(shí)的去氧腎上腺素治療血液/血漿濃度。
[0009] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽于 親水性聚合物基質(zhì)或晶格中的延長(zhǎng)釋出藥用組合物（其中該親水性聚合物基質(zhì)或晶格包 含羥丙甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉鹽的混合物），其中該組合物進(jìn)一步包含一種或多種 選自潤(rùn)滑劑、助流劑、抗黏合劑的賦形劑及其兩種或兩種以上的混合物，其中該組合物是固 體劑型，且其中將單劑量的該組合物給予個(gè)體可在個(gè)體中產(chǎn)生約8至約14小時(shí)的去氧腎上 腺素治療血液/血漿濃度；且該組合物進(jìn)一步包含一種或多種活性物質(zhì)，例如抗組胺劑、鎮(zhèn) 痛藥、退熱藥、非類固醇抗炎劑或兩種或兩種以上這種活性物質(zhì)的混合物。在某些優(yōu)選實(shí)施 方案中，抗組胺劑是用于立即釋放形式的組合物中的氯雷他定或地氯雷他定。在本發(fā)明該 模式的某些實(shí)施方案中，固體劑型包含雙層片劑，在雙層片劑的其中一層中包含持續(xù)釋放 形式的去氧腎上腺素，且另一層中包含立即釋放形式的氯雷他定或地氯雷他定，或鎮(zhèn)痛藥、 退熱藥、或NSAID。
[0010] 本發(fā)明進(jìn)一步提供制備及使用延長(zhǎng)釋出藥用組合物的方法。一般而言，制備方法 包含：制備去氧腎上腺素的延長(zhǎng)釋出制劑，其包含在親水性聚合物基質(zhì)中納入去氧腎上腺 素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該親水性聚合物基質(zhì)包含羥丙基甲基纖維素與羧甲基纖維 素鈉鹽的混合物；將親水性聚合物基質(zhì)與一種或多種選自潤(rùn)滑劑、助流劑、抗黏合劑、及其 兩種或兩種以上的混合物的賦形劑相組合；及將所得混合物壓制成固體劑型，其中單劑量 的該延長(zhǎng)釋出制劑在個(gè)體中可產(chǎn)生至少約8至約14小時(shí)的去氧腎上腺素的治療血液/血 漿濃度。在某些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包含在壓制的前將一種或多種額外活性物質(zhì)與 混合物組合。
[0011] 在一實(shí)施方案中，該藥用組合物包含馬來(lái)酸右溴苯拉敏及去氧腎上腺素或藥學(xué)上 可接受的鹽，例如鹽酸鹽。
【附圖說(shuō)明】
[0012] 本發(fā)明可參考以下附圖、詳述及舉例說(shuō)明性實(shí)施例而得以理解。
[0013] 圖1闡釋在給予一劑量包含30毫克持續(xù)釋放形式的去氧腎上腺素（Pe)或其鹽 (-魯-Pe持續(xù)釋放）的本發(fā)明例示組合物后血液/血漿中的游離Pe濃度與在給予三劑量 包含10毫克Pe或其鹽（_▲ -Pe立即釋放）的標(biāo)準(zhǔn)立即釋放制劑后血液/血漿中的游離 Pe濃度的比較。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 用于本發(fā)明一實(shí)施方案的延長(zhǎng)釋出形式藥用組合物的活性組份是去氧腎上腺素 或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于本發(fā)明其它實(shí)施方案的藥用組合物的活性組份是延長(zhǎng)釋出 形式的去氧腎上腺素或藥學(xué)上可接受的鹽及抗組胺劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥及非留體抗炎藥 (NSAID)中的至少一種。去氧腎上腺素的藥學(xué)上可接受的鹽包括去氧腎上腺素鹽酸鹽。根據(jù) 本發(fā)明，去氧腎上腺素是以穩(wěn)定或基本上恒定方式而不以非連續(xù)暴發(fā)或脈沖方式釋放。去 氧腎上腺素自本發(fā)明組合物的釋放速率高度依賴于去氧腎上腺素活性組份的溶解度參數(shù)。 令人驚奇的是，其它活性組份例如阿司匹林或茶堿的結(jié)果對(duì)本發(fā)明組合物中的去氧腎上腺 素的特定釋放速率是不可預(yù)測(cè)的。
[0015] 在一優(yōu)選實(shí)施方案中，該藥用組合物可包括去氧腎上腺素或其鹽及一種抗組胺 劑。選自氯雷他定、地氯雷他定、阿扎替定（azatidine)、非索非那定（fexofenadine)、特 非那定（terfenadine)、西替利嘆（cetirizine)、阿司咪挫（astemizole)、及左卡巴斯汀 (Ievocabastine)或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種或多種的長(zhǎng)效抗組胺劑亦可包含在內(nèi)。優(yōu) 選抗組胺劑包括氯雷他定及地氯雷他定。氯雷他定作為一種非鎮(zhèn)靜抗組胺劑公開(kāi)于美國(guó)專 利第4, 282, 233號(hào)中，其用于例如減輕季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎癥狀例如打噴嚏及瘙癢。氯雷他 定的活性代謝物是地氯雷他定，其半衰期（t1/2)為約15至19小時(shí)。美國(guó)專利第5, 595, 997 號(hào)公開(kāi)了使用地氯雷他定治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎癥狀的方法及組合物。氯雷他定及地氯雷 他定可以傳統(tǒng)模式釋放活性藥劑的傳統(tǒng)片劑形式加以利用。由于氯雷他定相對(duì)去氧腎上腺 素具有較長(zhǎng)半衰期，因此本發(fā)明制劑中的氯雷他定優(yōu)選地可用于立即釋放。舉例而言，氯雷 他定或地氯雷他定可存在于固體劑型例如片劑表面上的立即釋放聚合物包衣中。這種立即 釋放包衣可是水溶性聚合膜。另一種選擇是，氯雷他定或地氯雷他定可存在于由立即釋放 組成的立即釋放層中，去氧腎上腺素存在于片劑的持續(xù)釋放層賦形劑中，從而形成雙層片 劑。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，配制一定量的去氧腎上腺素以供持續(xù)釋放。持續(xù)釋放意指活性劑可 用于在胃腸道中經(jīng)更長(zhǎng)時(shí)間段進(jìn)行生物吸收，例如約1至約18小時(shí)，優(yōu)選為約5-12小時(shí)。 術(shù)語(yǔ)持續(xù)釋放亦涵蓋延長(zhǎng)釋出、控釋或持續(xù)遞送?；钚詣┑尼尫潘俾手饕苫钚詣┯谖改c 液中的溶解性及隨后不依賴于PH值自片劑的擴(kuò)散所控制，但亦受片劑的崩解及溶蝕物理 過(guò)程所影響。由于去氧腎上腺素的半衰期相對(duì)較短，去氧腎上腺素的治療血液/血漿濃度 主要是去氧腎上腺素經(jīng)延長(zhǎng)時(shí)間段自片劑釋放的結(jié)果。本發(fā)明藥用組合物的單劑量在個(gè)體 中可達(dá)成至少約8至約14小時(shí)的去氧腎上腺素治療血液/血漿濃度。在某些實(shí)施方案中， 單劑量使得去氧腎上腺素自片劑的釋放達(dá)成約8、9、10、11、12、13或14小時(shí)的去氧腎上腺 素治療血液/血漿濃度。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，單劑量使得去氧腎上腺素自片劑的釋放 可達(dá)成至少約12小時(shí)、優(yōu)選約12小時(shí)的去氧腎上腺素治療血液/血漿濃度。去氧腎上腺 素自片劑的釋放速率不依賴于PH值，但高度依賴于去氧腎上腺素的溶解度特性。除去氧腎 上腺素外的活性劑具有不同于去氧腎上腺素的釋放速率，且因此對(duì)于本發(fā)明組合物是不可 預(yù)測(cè)的