專利名稱：包含去氧腎上腺素的緩釋藥物制劑的制作方法
專利說明包含去氧腎上腺素的緩釋藥物制劑
背景技術：
去氧腎上腺素及其藥學上可接受的鹽已經被本領域的技術人員公認為當按頻繁間隔給藥時是用于人的安全和有效的鼻粘膜減充血藥?？墒匈彽闹苿┌ū怯媚z、滴鼻劑和鼻噴霧劑(即
NasalDrops或
Nasal Jelly)以及即釋口服片劑或明膠膠囊劑(即Sudafed PETM或
LiquiCaps)。由于活性去氧腎上腺素類物質在體內的血漿半衰期短，所以目前配制的去氧腎上腺素及其藥學上可接受的鹽通常每隔四個小時給藥一次以緩解鼻充血。因此，并未滿足為了患者方便和為了治療活性的去氧腎上腺素在需要這樣給藥的受試者內的持續(xù)利用度，而不頻繁釋放去氧腎上腺素的需要。
不頻繁的給藥導致改善的患者依從性和合適的給藥方案。此外，活性組分的恒定的治療血漿水平與當給予多劑量的常規(guī)即釋制劑時所見的波動相比，可更有效并甚至更有效力，提供持續(xù)的有效水平并降低由于高血漿峰水平所致副作用的嚴重性和頻率。因此，需要可不頻繁給藥，例如每8、12、16、20或24小時一次的去氧腎上腺素制劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供用于有效釋放去氧腎上腺素以提供改善和持續(xù)的生物利用度的組合物和方法，該組合物和方法除提高便利以外提供有效的去氧腎上腺素。本發(fā)明部分基于發(fā)明人的觀察，即去氧腎上腺素有效地從結腸吸收，和他們的評價，即與允許從胃腸(GI)道的上部區(qū)域吸收的制劑相比，允許從結腸吸收的制劑將提供較大比例的保留治療活性未結合形式的去氧腎上腺素。給予提供從結腸吸收的制劑具有另外的優(yōu)點用單個一次性大劑量給藥維持活性去氧腎上腺素的血漿濃度。
在一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從結腸吸收利用。在一個實施方案中，組合物是固體制劑，該制劑包含包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯、包封芯的易蝕層(erodible layer)，其中當組合物進入結腸時，或大約在組合物到達結腸的時間，組合物和易蝕層的厚度可使芯暴露。
在某些實施方案中，易蝕層包含聚合物基質。在其它的實施方案中，易蝕層為包衣。在一方面，易蝕層是一定組成和厚度的聚合物基質，以便該層在一定時間內被侵蝕(erode)。在另一方面，易蝕層是當遇到一定環(huán)境時被侵蝕的一定組成的聚合物基質或包衣。在某些實施方案中，易蝕層在一定pH下被侵蝕。在其它的實施方案中，易蝕層包含結腸特異性物質并在結腸中被侵蝕。在某些實施方案中，結腸特異性物質在存在結腸特異性酶時被侵蝕，且當經過上消化道包括胃和/或小腸時不被侵蝕。在另一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從GI道的所有部分包括十二指腸、空腸、回腸和結腸吸收利用。本發(fā)明的某些實施方案是藥用組合物，該組合物被配制為單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，在攝取組合物后約0.1-16小時提供(所述受試者的)未代謝的去氧腎上腺素的血漿峰濃度，且其中未代謝的去氧腎上腺素在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時維持在大于0.1ng/mL的水平。
在某些實施方案中，易蝕層和/或組合物芯以外的其它組分包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。例如，除包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯外，去氧腎上腺素也分散于包含聚合物基質的易蝕層中。聚合物基質包含為了即釋而配制的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
在某些實施方案中，組合物還包含腸溶衣和/或表面包衣，其中表面包衣的作用為增強制劑的外觀或適口性。
在一個實施方案中，組合物為其中去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽被包裝在膠囊內的膠囊劑，該膠囊在組合物進入結腸時，或在大約組合物到達結腸的時間排出其內容物。在一個實施方案中，組合物為其中去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽被包裝在膠囊內的膠囊劑，該膠囊在組合物進入結腸時排出其內容物的一部分。在一個實施方案中，膠囊劑還包含用于即釋的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和/或用于即釋或持續(xù)釋放的一種或多種另外的治療劑。
在還另一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物為具有釋放機制的外殼(casing)。這樣的結構為容納去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和塞子(plug)的不溶性外殼。塞子在由于膨脹、侵蝕或溶解所致預定的滯后時間后除去。
在還另一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物被配制為用于組成的粉末、經口凝膠劑、酏劑、可分散的顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等。在一個實施方案中，當本發(fā)明的藥用組合物被配制為用于組成的粉末時，可以在使用之前立即混合該粉末的混懸液。
在一個實施方案中，配制本發(fā)明的藥用組合物，使其適用于兒科使用。
在一個實施方案中，藥用組合物還包含一種或多種另外的治療劑?？蓪⒁环N或多種該治療劑配制成在攝取后即釋、持續(xù)釋放、在結腸中與去氧腎上腺素同時釋放或其任何組合。另外的治療劑可以是減充血藥、解熱藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、化痰藥、鎮(zhèn)痛藥或用于緩解以下疾病的癥狀的任何其它治療劑或該治療劑的組合感冒、季節(jié)性或其它變態(tài)反應、花粉熱或竇問題、可引起鼻涕增加的任何疾病。
本發(fā)明的另一方面是在有需要的受試者中治療感冒、流行性感冒、變態(tài)反應或非過敏性鼻炎癥狀的方法，該方法包括給予本發(fā)明的組合物。在某些實施方案中，每隔8、12、16、20或24小時給予組合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，每隔12小時給予組合物。
本發(fā)明的另一方面為去氧腎上腺素的給藥方法，該方法包括釋放去氧腎上腺素至受試者的結腸。上面描述了可用于該方法的示例性組合物。在某些實施方案中，該方法為其中在給藥后約5-約24小時，更優(yōu)選在給藥后約6-約12小時，未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中達到最大濃度的方法。
本發(fā)明的某些實施方案是在受試者中維持去氧腎上腺素的持續(xù)生物利用度的方法，該方法包括口服給予受試者包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中至少一部分去氧腎上腺素從結腸吸收，且其中在給予組合物后6小時未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1、0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的實施方案中，在給予組合物后12小時未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1、0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的實施方案中，在給予組合物后24小時未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1、0.5、1.0或2.5ng/mL。本發(fā)明的某些其它實施方案為將去氧腎上腺素給予受試者的方法，該方法包括口服給予包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的組合物，所述組合物釋放去氧腎上腺素至結腸，其中去氧腎上腺素在結腸中釋放并從結腸吸收，從而達到至少1、2或6％的相對AUC0-24(被確定為在受試者血漿中未結合去氧腎上腺素的AUC0-24值相對于總(即未結合的+結合的)去氧腎上腺素的AUC0-24值的百分數(shù)(見段落
示例性分析方法))。在一個實施方案中，在受試者血漿中的未結合去氧腎上腺素的AUC0-24值相對于總去氧腎上腺素的AUC0-24值的百分數(shù)為至少約1-約14％。在一個實施方案中，在受試者血漿中的未結合去氧腎上腺素的AUC0-24值相對于總去氧腎上腺素的AUC0-24值的百分數(shù)為至少約2-約10％。
在還另一個實施方案中，組合物包含具有即釋層和緩釋層的雙層片。
如本領域的技術人員在閱讀本說明書后所理解的，本發(fā)明的藥用組合物的易蝕層提供去氧腎上腺素的持續(xù)釋放或控制釋放，將治療有效量提供給受試者持續(xù)8、12或24小時。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明藥用組合物還在即釋組分中包含另外量的去氧腎上腺素，該即釋組分在給予受試者后提供一定量的去氧腎上腺素。
在某些實施方案中，優(yōu)選具有提供初始突釋的去氧腎上腺素的即釋，接著是在6、8、12、16或24小時時間內在結腸中去氧腎上腺素的持續(xù)釋放。同樣地，在某些實施方案中，優(yōu)選具有提供初始突釋的去氧腎上腺素的即釋，接著是在6、8、12、16或24小時時間內在上GI道(即空腸和回腸)中以及在結腸中去氧腎上腺素的持續(xù)釋放。
本發(fā)明的其它方面提供將去氧腎上腺素給予受試者的方法，其中去氧腎上腺素的系統(tǒng)前修飾(pre-systemic modification)最小化。本文所述的任何方法可使用本發(fā)明的藥用組合物來實踐。
可通過參考以下的附圖、詳述和實施例，來更完全地理解本發(fā)明。
附圖簡述
圖1A為示例性持續(xù)控制侵蝕制劑的示意圖。圖1B為小丸芯的示意圖。
圖2為示例性pH控制侵蝕制劑的示意圖。
圖3顯示示例性制劑A-G的溶出曲線。
圖4顯示示例性優(yōu)選制劑的溶出曲線，該制劑包含延長釋放的片芯，其中組分包含22.5mg鹽酸去氧腎上腺素，和包封芯的即釋的活性成分包衣，其中組分包含7.5mg鹽酸去氧腎上腺素和5mg氯雷他定。
圖5顯示雙層片的溶出曲線，該雙層片包含為了持續(xù)釋放而配制的去氧腎上腺素層和為了即釋而配制的去氧腎上腺素和氯雷他定層。
圖6顯示總的以及結合的和未結合去氧腎上腺素的平均血漿濃度曲線。詳細地講，圖6A顯示半對數(shù)圖，而圖6B顯示線性圖。另外，圖6C顯示調節(jié)至1mg劑量水平，接著釋放10mg和30mg去氧腎上腺素至結腸的總的以及結合的和未結合去氧腎上腺素的平均Cmax圖。
圖7顯示10mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的30mg去氧腎上腺素劑量方案(表17詳述的)的模擬血漿濃度曲線。
圖8顯示10mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的60mg去氧腎上腺素劑量方案(表18詳述的)的模擬血漿濃度曲線。
發(fā)明詳述 定義 當用于本文時，藥學上可接受的去氧腎上腺素鹽包括但不限于鹽酸去氧腎上腺素、酒石氫酸去氧腎上腺素、丹寧酸去氧腎上腺素等。在一個優(yōu)選的實施方案中，藥學上可接受的去氧腎上腺素鹽是鹽酸去氧腎上腺素。
術語″未代謝的去氧腎上腺素″指自從進入受試者體內以后，除了游離堿的釋放以外沒有化學改變的去氧腎上腺素，即沒有被磺基轉移酶或UDP-葡糖醛酸基轉移酶結合的去氧腎上腺素。未代謝的去氧腎上腺素顯示治療活性。在本說明書中，術語″未結合去氧腎上腺素″與″未代謝的去氧腎上腺素″互換使用，并指去氧腎上腺素的治療活性形式?！逦创x的去氧腎上腺素″不包括在一個時間內通過結合而被滅活，但稍后不被結合并沒有治療活性的去氧腎上腺素。
當用于本文時，與去氧腎上腺素關聯(lián)的術語″系統(tǒng)前修飾″是指在去氧腎上腺素被吸收入血流并因此進入血漿之前，去氧腎上腺素的修飾。系統(tǒng)前修飾不包括去氧腎上腺素通過肝或在血流中的修飾。
當用于本文時，術語″在結腸中的環(huán)境″或″結腸的環(huán)境″指在消化管結腸中的環(huán)境。
當用于本文時，術語″結腸特異性″指特征性、主要地或專一地看到關于或可歸因于結腸但不是消化管的其它部分。
當用于本文時，″劑量(dosage)″或″劑量(dose)″指包含一次給予的治療活性劑的藥用組合物的量?！鍎┝?dosage)″或″劑量(dose)″包括在同一時間給予的一個或多個單位的藥用組合物的給藥。
當用于本文時，對于任何給定的藥物，″AUC″指通過梯形法計算的藥物的劑量或活化對時間點的″濃度-時間曲線下面積″。AUC是顯示累積的血漿藥物濃度隨時間的參數(shù)，是血漿中藥物的總量和利用度的指示。將″AUC0-t″定義為最高達24小時的任何時間值(t)的AUC。在優(yōu)選的實施方案中，t是24小時(本文稱為AUC0-24)。將″AUC0-∞″定義為延伸到無限大的計算的AUC。AUC0-∞計算為等于AUC0-t+Ct/λz，其中Ct是24小時的濃度，而λz是終末或消除速率常數(shù)。終末或消除速率常數(shù)λz是對曲線的末端數(shù)據(jù)點使用線性回歸，從藥物濃度-時間曲線的斜率來確定?！逑鄬UC0-t″被定義為在按給藥方案的受試者的血漿中未結合去氧腎上腺素AUC0-t值相對于總去氧腎上腺素AUC0-t值的百分數(shù)。本發(fā)明提供用于提供改善的生物利用度和便利的去氧腎上腺素的有效能和有效釋放的組合物和方法。當按頻繁間隔給藥用于暫時緩解由以下疾病引起的充血和/或不通氣時，去氧腎上腺素是有效的感冒、季節(jié)性變態(tài)反應和其它變態(tài)反應、花粉熱、竇問題或可引起鼻涕增多的過敏性鼻炎和非過敏性鼻炎。目前，去氧腎上腺素可用于用于治療這些疾病的鼻用劑型和口服劑型。然而，由于由活性劑的快速代謝引起的活性去氧腎上腺素在血漿中約2小時的短半衰期，口服劑型必須頻繁給藥，并呈現(xiàn)欠佳的效應。此外，當口服給藥時，去氧腎上腺素從GI道快速吸收，但經過廣泛的腸粘膜的系統(tǒng)前修飾，該修飾導致化合物轉化成無活性的形式。去氧腎上腺素的系統(tǒng)前修飾主要發(fā)生在從上部腸道即空腸和回腸吸收期間，由于在那里發(fā)現(xiàn)的比下消化道即結腸更多數(shù)量的磺基轉移酶和UDP-葡糖醛酸基轉移酶的活性。當進入血流時，去氧腎上腺素通過肝臟從血漿中清除。
無意受任何機理的限制，發(fā)明人認為通過系統(tǒng)前修飾而快速和廣泛地轉變，以降低血漿中去氧腎上腺素的有效濃度。事實上，以即釋劑型每隔四小時給予去氧腎上腺素，無論片劑、膠囊或溶液，作為鼻粘膜減充血藥，均顯現(xiàn)具有欠佳的效能。
本發(fā)明部分基于觀察去氧腎上腺素從發(fā)現(xiàn)有較少數(shù)量的磺基轉移酶和UDP-葡糖醛酸基轉移酶的下消化道的吸收，通過與以其即釋形式口服給予去氧腎上腺素測得的生物利用度比較的三個因素，來提高去氧腎上腺素的生物利用度。已知口服給藥的制劑平均在約5小時內到達健康成人的回盲連接，平均在約6-8小時內進入結腸。一般而言，口服給藥的制劑到達結腸的時間范圍為約2小時-約8小時。在健康成人的結腸中攝入的物質的平均駐留時間為12-24小時。此外，由于結腸粘膜的有限的滲透性和在結腸中攝入的物質的駐留時間，可從結腸吸收的一種或多種另外的治療劑的一次性大劑量給藥可導致從結腸吸收的該藥劑的持續(xù)的血漿水平。當與受試者已知的類似系統(tǒng)前修飾的其它活性治療劑的結腸吸收相比，未結合去氧腎上腺素從結腸的大大增加的吸收遠超過可預期的吸收。
藥用組合物 在一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從結腸吸收利用。本發(fā)明的某些實施方案是藥用組合物，該組合物被配制成單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，該釋放導致在所述受試者攝取組合物后的約5小時可檢測受試者血漿中的未代謝去氧腎上腺素。在其它的實施方案中，在所述受試者攝取組合物后的約6、8、12、16、20或24小時檢測未代謝的去氧腎上腺素。通過本領域的技術人員所使用的測定血漿中總去氧腎上腺素和未結合去氧腎上腺素的方法，可檢測去氧腎上腺素在受試者血漿中的存在。
測定總去氧腎上腺素和未結合去氧腎上腺素的示例性方法在以下文獻中描述K.Gumbhir.在人體中去氧腎上腺素及其代謝產物的藥代動力學研究，PhD Dissertation in Pharmaceutical Sciences，University of Missouri-Kansas City，Kansas City(1993)；K.Gumbhir和W.D.Mason.使用液相色譜用電化學檢測測定人血漿中的間-羥基扁桃酸、間-羥基苯乙二醇及其結合物。Journal of pharmaceutical andBiomedical Ahalysis 12943-949(1994)；J.H.Hengstmannand J.Goronzy.3H-去氧腎上腺素的人體藥代動力學。European Journal ofClinical Pharmacology 21335-341(1982)；V.Vumaand I.Kanfer.用電量檢測的人血清中去氧腎上腺素的高效液相色譜測定。Journal ofChromatography 678245-252(1996)；M.Yamaguchi，H.Monji，I.Aoki，和T.Yashiki.使用電量轉換熒光檢測的人血清中去氧腎上腺素的高效液相色譜測定。Journal of Chromatography B.66193-99(1994)；A.Stockis，X.Deroubaix，B.Jeanbaptiste，R.Lins，A.M.Allemon，和H.Laufen.單劑量和重復劑量給予健康受試者后卡比沙明和去氧腎上腺素緩釋膠囊的相對生物利用度。Arzneim.-Forsch./Drug Res.451009-1012(1995)；A.Martinsson，S.Bevegard，和P.Hjemdahl。血漿去氧腎上腺素的分析關于濃度效應關系的原始數(shù)據(jù)。European Journalof Clinical Pharmacology 30427-431(1986)；所有這些文獻均通過引用結合到本文中。結合的去氧腎上腺素的量可以通過從測得的總去氧腎上腺素的量減去測得的未結合去氧腎上腺素的量來計算。
本發(fā)明的某些實施方案是藥用組合物，該組合物配制成單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，以便在所述受試者攝取組合物后至少4.5小時，在受試者的血漿中可檢測到未代謝的去氧腎上腺素。在其它的實施方案中，在攝取組合物后至少約5、6、8、12、16、20或24小時，可檢測到未代謝的去氧腎上腺素。
在一些實施方案中，配制組合物將至少一部分去氧腎上腺素釋放到受試者結腸。在其它的實施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結腸外，還將組合物配制成在受試者的GI道的上部分實現(xiàn)去氧腎上腺素的持續(xù)釋放。在其它的實施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結腸外，還將組合物配制成在受試者的GI道的上部分實現(xiàn)去氧腎上腺素的即釋。在還其它的實施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結腸外，還將組合物配制成在受試者的GI道的上部分實現(xiàn)去氧腎上腺素的即釋以及持續(xù)釋放。在所有的實施方案中，一部分是指去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約5-95％。在具體的實施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約5、10、20、25、30、50、67、75、90或95％。在某些實施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約1/4、1/5、3/4或9/10。在其它的實施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約17、42、45、50、54或61％。優(yōu)選，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約5-20％。更優(yōu)選，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約10-15％。
在一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從GI道的所有部分包括十二指腸、空腸、回腸和結腸吸收利用。本發(fā)明的某些實施方案是藥用組合物，將該組合物配制為單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，該釋放導致受試者在攝取組合物后約0.1-16小時呈現(xiàn)未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時未代謝的去氧腎上腺素維持在大于0.1ng/mL的水平。例如，在某些實施方案中，受試者在攝取組合物后約0.1-14小時、0.1-12小時、0.1-10小時、0.1-8小時、0.1-6小時、0.1-4小時、0.1-2小時呈現(xiàn)未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時未代謝的去氧腎上腺素維持在大于0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、1ng/ml或2.5ng/ml)。在一個優(yōu)選的實施方案中，受試者在攝取組合物后約0.75-2小時呈現(xiàn)未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時未代謝的去氧腎上腺素維持在大于0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、1ng/ml或2.5ng/ml)。
在一個優(yōu)選的實施方案中，組合物提供去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的12小時持續(xù)釋放。在一個實施方案中，組合物是包含持續(xù)釋放的芯和在芯上的包衣層的固體制劑，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，該包衣層包含即釋或持續(xù)釋放的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，將組合物配制成在進入結腸之前釋放超過40％的總去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，將組合物配制成在攝取后立即或在1小時內釋放總去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的至少一部分，優(yōu)選超過20％。更優(yōu)選，在進入結腸之前超過總去氧腎上腺素的40％通過持續(xù)釋放而釋放至受試者的GI道的上部分。見例如表16和17的劑量方案，其中約33％釋放至結腸，尤其是表17(劑量方案10mg IR+10mg SR+10mg結腸的)和表18(劑量方案20mg IR+20mg SR+20mg結腸的)。也見優(yōu)選的30mg去氧腎上腺素劑量的實施方案，其中約17％釋放至結腸，尤其是30mg劑量中的5mg釋放至結腸。
在另一個實施方案中，將組合物配制成以即釋形式釋放25％的總去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，和在6-8小時內釋放75％的總去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。見例如表8和9。在一個優(yōu)選的實施方案中，約10-15％數(shù)量的給予的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至結腸。
在一個實施方案中，組合物包含芯和一個或多個易蝕層，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，該易蝕層降解以暴露和釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，以便在結腸中吸收。在某些實施方案中，易蝕層包含包衣、聚合物基質和/或包封該芯的外殼。在其它的實施方案中，易蝕層包含包埋芯的基質。可以理解按需要加入促進和改善藥用組合物的另外組分，例如一種或多種粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑和懸浮劑，以及在本領域中已知為藥學上可接受的并常規(guī)地用于藥用組合物中的維持合適pH的緩沖劑。在例如Remington′sPharmaceutical Sciences(Gennaro，A.編輯)，Mack Pub.，1990中找到了通?？山邮懿⑹褂玫牧硗獾乃幱觅x形劑。同樣地，按需要任選加入改善適口性的一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精、三氯半乳蔗糖(Sucralose)等，一種或多種防腐劑例如苯甲酸鈉和/或食物著色劑。本發(fā)明的藥用組合物也可包含常規(guī)地用于藥用組合物的制劑中的任何一種或多種其它添加劑。
在本領域中已知在該基質和包衣中用或不用藥用活性劑形成基質和包衣的方法。例如，在以下文獻中描述了形成控釋口服藥物制劑的方法Gupta和Robinson，″口服控制釋放遞送，″在Treatise onControlled Drug Delivery中的第6章，編輯A.Kydonieus，Dekker，N.Y.，1992；和在美國專利7,163,696(例如見第3列第22行-第4列第53行)，該文獻通過引用結合到本文中。
本發(fā)明的示例性制劑或組合物 1)時間依賴性的或持續(xù)控制的侵蝕制劑 在禁食的健康的成人中，胃每隔45-80分鐘排空，而從口到回盲連接的通過時間為約5小時。因此包含在攝取后約5-約12小時，優(yōu)選在約6-約8小時后完全被侵蝕的易蝕層的藥用組合物將保護包含去氧腎上腺素的芯，直至達到去氧腎上腺素在結腸吸收靶位的釋放。
在一個實施方案中，組合物是包含以下組分的固體制劑包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯、包封芯并任選包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的易蝕層，其中組合物和易蝕層的厚度可在當組合物進入結腸時，或大約在組合物到達結腸連接點的時間使芯暴露。
在其中易蝕層包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的某些實施方案中，易蝕層釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，以便通過整個GI道吸收。例如，當組合物到達結腸時，除了去氧腎上腺素從暴露的芯釋放之外，去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽在一個或多個易蝕層和/或外層包衣中的包含物還提供去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽在攝取后在上部GI道的即釋和/或持續(xù)釋放。
在某些實施方案中，除即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽外，除在結腸中吸收的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽之外，組合物還包含任選包含即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的外層。外層包衣可以是腸溶衣。在圖1A中描繪了該制劑的橫截面示意圖。制劑還可包含增強制劑的適口性的第二外層包衣或表面包衣(沒有顯示)。去氧腎上腺素在易蝕層和/或外層包衣中的包含物提供去氧腎上腺素在攝取后在上胃腸道的持續(xù)釋放或即釋。
在一個實施方案中，通過配制成常規(guī)即釋固體劑型的易蝕層包封芯。在另一個實施方案中，芯是被包封的液體。在另一個實施方案中，芯是液體凝膠或半固態(tài)。在芯暴露至結腸中的環(huán)境時，釋放和遞送去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，芯是小丸芯(多顆粒芯)?！逍⊥栊尽逯附M合物的芯部分不是均勻的組合物，而是包含較小的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，該小丸被包埋在基質材料中形成芯。任選將各小丸包入易蝕層，以將另外的控制賦予去氧腎上腺素的釋放(″可侵蝕的小丸包衣″)。在一個實施方案中，該可侵蝕的小丸包衣包含pH敏感性聚合物。在另一個實施方案中，可侵蝕的小丸包衣包含結腸特異性聚合物(見下面的第三部分，可用于可侵蝕小丸包衣的合適結腸特異性聚合物)。小丸呈球形到橢圓形，并且直徑或軸的尺寸為0.1mm-5mm，優(yōu)選0.2-2mm，并更優(yōu)選0.5-1.5mm。顯示該小丸芯的示意圖如圖1B所示。藥用組合物的總體結構如圖1A所示。已經顯示小丸具有比單位劑量的片劑在結腸中更長的駐留。
在一個實施方案中，總劑型包含1-150mg(例如1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg)去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，它可以占總劑型的0.2-90％w/w。
在一個實施方案中，小丸芯包含0.2-10％w/w的芯去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽；0-90％w/w微晶纖維素例如
PH 101(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；0-80％用于控制藥物釋放速率的試劑，包括但不限于一種或多種以下物質疏水性基質例如可作為
888 ATO(Gattefosse SA)得到的甘油單硬脂酸酯或甘油二十二烷酸酯、親水性基質例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)；和1-10％的一種或多種崩解劑，例如交聯(lián)聚維酮或L-HPC。
通過本領域已知的方法制備小丸。在示例性方法中，使用蒸餾水作為濕潤液(最高達制劑干重的80％)，依照以上配方制備小丸。通過擠出機(例如得自Caleva Process Solutions Ltd.，United Kingdom的擠出機)混合、濕潤和擠出所有的組分，并接著在球化機(spheronizer)(Caleva球化機)上球化。在合適的溫度下干燥(支架干燥或流化床干燥)獲得的濕小丸。得到的小丸是橢圓形到球形，并且直徑尺寸為0.5-1.3mm。
在某些實施方案中，小丸芯包含基質和含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的小丸。在某些實施方案中，基質也包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。在獨立的實施方案中，只有小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，只有基質包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，除了以持續(xù)釋放的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽以外，將小丸芯配制成以即釋的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。類似地，在某些實施方案中，除了以持續(xù)釋放的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽以外，將小丸芯配制成以即釋的形式和/或持續(xù)釋放的形式釋放一種或多種另外的治療劑。
在一個實施方案中，芯包含其中采用易蝕層的單個小丸。在一個實施方案中，將多個小丸填充至膠囊(例如明膠膠囊)或壓成片劑，以釋放合適劑量的去氧腎上腺素。在一個實施方案中，易蝕層包含聚合物例如在pH低于5.6時耐侵蝕的
L-30D、在pH低于5.5時耐侵蝕的
L100-55。其它合適的材料是以例如4.5-4.8、5.2或5.4的閾值侵蝕pH的形式得到的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。也可以使用醋酞纖維素(CAP)。
在一個實施方案中，總劑型包含1-150mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽/劑型、0-90％(w/w，相對于劑型)微晶纖維素或其它藥學上可接受的稀釋劑和0-5％w/w硬脂酸鎂或其它藥學上可接受的潤滑劑；易蝕層包含20-40％w/w羥丙基纖維素(HPC)、0-50％w/w羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、0-5％二氧化硅和0-5％w/w硬脂酸鎂或其它的藥學上可接受的潤滑劑。該制劑還可包含易蝕層，該易蝕層包含1-150mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽/劑型；和表面包衣，其中表面包衣用于增強制劑的外觀，其包含1-10％w/w低分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇或KollicoatIR，包括最高達其重量的10％的增塑劑，和在活性成分包衣的情況下，包含1-30mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽/劑型。
在一個實施方案中，除了包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯外，組合物還包含即釋的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和/或即釋或持續(xù)釋放的一種或多種另外的治療劑。在一個實施方案中，除了包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯外，組合物還包含即釋的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和即釋的抗組胺藥(例如氯雷他定或地氯雷他定)。在一個實施方案中，即釋的活性劑在當口服給藥時被侵蝕因此暴露組合物的內層的包衣(例如易蝕層)中。
在一個實施方案中，組合物還包含表面包衣，例如以改善制劑的表觀或適口性。在一個實施方案中，表面包衣包含藥學上可接受的包衣聚合物和著色劑。合適的藥學上可接受的包衣聚合物的實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝的共聚物和藥學上可接受的親水性聚合物。
在一個實施方案中，表面包衣包含1-25mg(0.02％w/w-5％w/w)的聚乙烯醇和0.1-5.0mg(0.02％w/w-1％w/w)的藍色1號著色劑/劑型。
在一個實施方案中，總劑型包含1-150mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，其可以占總劑型的0.2-90％w/w；0-90％w/w微晶纖維素例如
PH 102(FMC BioPolymer，Philadelphia，PA)或在theHandbook of Pharmaceutical Excipients第4版(Row，Shesheky and Walter，Pharmaceutical Press)中描述的任何藥學上可接受的壓片填充劑/稀釋劑；0-80％的控制藥物釋放速率的試劑，包括但不限于一種或多種以下物質羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如
K15M、
K100M、
K4M(Dow Corning)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)和藥學上可接受的親水性聚合物；和0-15％硬脂酸鎂或其它同等的潤滑劑。
由于去氧腎上腺素的高水溶性，單獨使用親水性聚合物導致活性劑的快速擴散和釋放。為了減少早期釋放曲線的突釋效應，上述藥學上可接受的親水性聚合物可以與一種或多種疏水性聚合物(包括但不限于乙基纖維素(
))或丙烯酸共聚物組合。
在一個實施方案中，用于持續(xù)釋放的優(yōu)選的聚合物組合與活性劑(即去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和任選一種或多種另外的治療劑)一起形成基質，該活性劑分布于基質中，該基質提供活性劑的零級或接近零級的釋放。
在一個優(yōu)選的實施方案中，陰離子的羧甲基纖維素鈉鹽與非離子的羥丙基纖維素的組合提供具有較強交聯(lián)的基質，對于去氧腎上腺素的特別的溶解性特性，該交聯(lián)導致較高的粘性和較低的通過基質的擴散速率。羥丙基纖維素與羧甲基纖維素鈉鹽的組合允許設計對去氧腎上腺素是特異性和特別的釋放曲線，以便它在攝取后的約4-12小時被完全侵蝕。更優(yōu)選，芯在攝取后的約4-8小時被完全侵蝕。
在一個實施方案中，芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽、任選的微晶纖維素、羧甲基纖維素(CMC)或其鹽(例如CMC的鈉鹽或鈣鹽)、羥丙基纖維素、任選的膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。例如，芯包含在下表1中詳述的組分和重量百分比的范圍。
表1. 在下面的表2中詳述了用于延長釋放去氧腎上腺素芯的示例性制劑A-G。
表2.
在一個優(yōu)選的實施方案中，總劑型包含在下面的表3中詳述的組分和范圍(％ w/w)。
表3. 在表4中提供了延長釋放去氧腎上腺素芯的一個特別優(yōu)選的實施方案。
表4. 在一些優(yōu)選的實施方案中，使用一種或多種控制速率的聚合物替代在表4中詳述的那些。例如，合適的替代親水性聚合物包括具有不同粘度的羥丙基纖維素(HPC)、具有不同粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、具有不同粘度的羧甲基纖維素(CMC)鈉或鈣鹽和黃原膠。表5敘述了示例性的替代親水性聚合物的優(yōu)選范圍。
表5. 同樣地，合適的替代疏水性聚合物包括具有不同分子量的乙基纖維素(
)、丙烯酸共聚物、藥用蠟和具有不同粘度的甲基纖維素。
表6敘述示例性的替代疏水性聚合物的優(yōu)選范圍。
表6.
在一個實施方案中，組合物還包含1-25mg即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽、0-90％(w/w，相對于劑型)的一種或多種藥用稀釋劑或其它的藥學上可接受的壓片試劑。該壓片試劑的實例為微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、乳糖或其它的壓片糖、磷酸鈣或任何其它的藥學上合適的壓片賦形劑。
在一個實施方案中，組合物還包含可侵蝕的包衣，該包衣包含1-25mg即釋形式的去氧腎上腺素或藥學上可接受的鹽、2-20％(w/w，相對于劑型)聚乙烯醇或其它藥學上可接受的包衣料。在另一個實施方案中，組合物還包含可侵蝕的包衣，該包衣包含1-25mg即釋形式的去氧腎上腺素或藥學上可接受的鹽、4-8％(w/w，相對于劑型)聚乙烯醇或其它藥學上可接受的包衣料。藥學上可接受的包衣料的實例為羥丙基甲基纖維素(HPMC)；聚乙烯醇、Kollicoat IR、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如，CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、羥丙基纖維素(HPC)或任何其它的藥學上合適的親水性聚合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，藥學上可接受的包衣料基于聚乙烯醇(例如OpadryTM II 85系列，優(yōu)選18422；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR))。
在優(yōu)選的實施方案中，即釋部分包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽以及聚乙烯醇。該即釋制劑和制備該制劑的方法描述于于2007年6月1日提交的標題為″將物質應用在物質載體上的包衣″(代理人案卷號OT06655L01US)的美國臨時專利申請?zhí)?0/___中，該文獻通過引用結合到本文中。
在一個實施方案中，組合物還包含為即釋和/或持續(xù)釋放而配制的一種或多種另外的治療劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，一種或多種另外的治療劑為抗組胺藥、優(yōu)選氯雷他定或地氯雷他定。因此，在一個實施方案中，組合物包含在下面的表7中詳述的以下的持續(xù)釋放部分和即釋部分。
表7. 在另一個優(yōu)選的實施方案中，組合物包含在下面的表8中詳述的以下的持續(xù)釋放部分和即釋部分。
表8. 在任一前面的實施方案中，芯任選包含滲透促進劑。滲透促進劑的實例為水楊酸鹽類例如水楊酸鈉、3-甲氧基水楊酸鹽、5-甲氧基水楊酸鹽和高香草酸鹽(homovanilate)；膽汁酸類例如牛膽酸、牛去氧膽酸(tauorodeoxycholic)、去氧膽酸、膽酸、甘油膽酸(glycholic)、石膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、熊膽酸(ursocholic)、去氫膽酸、夫西地酸等；非離子型表面活性劑例如聚氧乙烯醚(例如
等)、對-叔-辛基苯酚聚氧乙烯(
等)；壬基苯氧基聚氧乙烯類(例如
CO系列)、聚氧乙烯山梨坦酯(例如
等)；陰離子表面活性劑例如琥珀酸二辛酯磺酸鈉；溶血-磷脂類例如溶血卵磷脂和溶血磷脂酰乙醇胺；?；舛緣A、酰基膽堿類和?；被犷惱缭鹿瘐Ｈ舛緣A、肉豆蔻酰肉毒堿、棕櫚酰肉毒堿、月桂酰膽堿、肉豆蔻酰膽堿、棕櫚酰膽堿、十六烷基賴氨酸、N-?；奖彼?、N-?；拾彼岬?；水溶性磷脂類；包含中等鏈長脂肪酸(辛酸、羊脂酸和月桂酸)的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物的中鏈甘油酯；乙二胺四乙酸(EDTA)；陽離子表面活性劑類例如氯化十六烷基吡啶鎓；聚乙二醇的脂肪酸衍生物類例如
等；和烷基糖類例如月桂基麥芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖和棕櫚酰蔗糖。
在還其它的實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物為具有釋放機制的外殼。該結構是裝有去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和塞子的不溶性外殼。塞子在由于膨脹、侵蝕或溶解而預定的滯后時間后除去。在某些實施方案中，外殼典型地為膠囊?？墒匈彽哪z囊系統(tǒng)為
(Scherer DDS，Ltd，Clydebank，Glasgow，UK)。在該系統(tǒng)中，用水凝膠塞子密封不溶性膠囊，該水凝膠塞子按時間依賴性方式在GI液中水化，膨脹到從膠囊體驅除的程度，從而釋放它的內容物。在一個實施方案中，塞子在攝取后約5-12小時驅除。在優(yōu)選的實施方案中，塞子在攝取后約6-8小時驅除。在特定的實施方案中，外殼包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和一種或多種另外的治療劑以及本領域已知的賦形劑。示例性的實施方案包含膠囊，該膠囊包含1-150mg去氧腎上腺素、0-90％(w/w，相對于劑型)微晶纖維素或其它藥學上可接受的稀釋劑和0-5％w/w硬脂酸鎂或其它的藥學上可接受的潤滑劑。在另一個實施方案中，膠囊包含如上所述的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和一種或多種另外的治療劑以及本領域已知的賦形劑。
在一個實施方案中，為了即釋，不溶性外殼通過蓋子蓋住，該蓋子口服給藥時立即溶解，暴露任選包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的聚合物塞子。聚合物塞子由可侵蝕的聚合物構成，該塞子具有合適的厚度并在期望的持續(xù)時間內被侵蝕。該親水性聚合物的實例是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇、Kollicoat IR、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、羥丙基纖維素(HPC)或任何其它藥學上合適的親水性聚合物。塞子從攝取開始約5-12小時內被侵蝕，更優(yōu)選從攝取開始約6-8小時被侵蝕。
2)pH依賴性侵蝕控制制劑 在另一個實施方案中，組合物為固體制劑，其中去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽在特征性、主要地或專一地存在于結腸中的條件(結腸特異性條件)下釋放，而在經過上消化道包括胃和/或小腸時不釋放。在合適的厚度下應用的pH敏感性聚合物可用于阻止去氧腎上腺素的釋放直至產物已經到達結腸?！錺H敏感性″是指聚合物在一定pH值以上或以下或在pH值的一定范圍內分解。在優(yōu)選的實施方案中，pH依賴性易蝕層可以具有增加的厚度以控制侵蝕的持續(xù)時間和/或包括對結腸特異性的或在結腸中占優(yōu)勢的一種或多種酶存在以進一步繼續(xù)被侵蝕。
沿著GI道，在禁食的胃內pH范圍為1.5-3，有進食的胃pH 2-5。在小腸中，在禁食的十二指腸內pH為約6.1，當攝取食物后，pH降到約5.4。回腸的pH約為7-8。在結腸中，在盲腸和結腸內pH范圍為5.5-7。該中性pH條件被維持進入直腸。見Patel等，Drug Delivert Technol，6(7)62-71(July/August 2006)。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯，和包封芯的并在約5.5或以上的結腸pH下可降解的可侵蝕的結腸特異性層，包含在上部腸道中即釋的去氧腎上腺素的任選的層，和任選的第二包衣(例如腸溶衣)。優(yōu)選，結腸特異性層可在約5.7-約6.8的結腸pH下降解。制劑還可包含表面包衣，以增強制劑的適口性，該表面包衣也可任選為包含即釋的去氧腎上腺素的活性成分包衣。該實施方案在GI道的不同區(qū)域1-3次脈沖釋放去氧腎上腺素。圖2表示描繪該制劑的橫截面的示意圖。將芯配制成常規(guī)的即釋的固體劑型，在芯暴露至結腸的環(huán)境時，允許去氧腎上腺素的一次性大劑量釋放。結腸特異性層還可包含防止胃的低pH危害的另外腸溶衣。在該實施方案中，芯和任何任選的另外的層被腸溶衣包裹，該腸溶衣包含在胃的一般pH下抗降解的組合物。通常使用的腸溶衣在pH低于2的胃中抗降解。該腸溶衣的實例包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯或異丁烯酸共聚物?？墒匈彽闹苿┌ㄓ米骰旌衔锏脑趐H 6.0溶解的
L-100和在pH 7.0溶解的S-100。(Rohm Pharma GmbH，Germany)。適合用作腸溶衣的聚合物的另一種實例為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)。見例如Tanno等.Drug Dev Ind Pharm，30(1)9-17(Jan 2004)。HPMCAS可以以不同的等級例如HPMCAS MF(閾值pH 6.0)或HPMCAS HF(閾值pH6.8)(Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.，Tokyo，Japan)市購，并可作為這兩種聚合物的組合而被使用。用一種或多種合適的增塑劑制備包衣。制備所期望的包衣的方法為本領域所已知，并在這些聚合物的制造商的產品文獻中被更充分地描述。
在示例性制劑中，總劑型包含1-150mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽/劑型、0-90％(w/w，相對于劑型)微晶纖維素或其它的藥學上可接受的稀釋劑和0-5％w/w硬脂酸鎂或其它的藥學上可接受的潤滑劑；結腸特異性層包含Eudragit L-100，如果另外的腸溶衣是有利的，那么該腸溶衣最高達總劑型的10％w/w(通過加入的基質和包衣增加5-35％的重量)，并包含可溶于pH 6.8以上的介質中的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。此外，組合物任選包含表面包衣，該包衣包含1-10％w/w低分子量羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇或Kollicoat IR，包括最高達其重量的10％的增塑劑和在活性成分包衣的情況下，包括1-30mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽/劑型。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物的芯是小丸芯，并包含小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。以上描述了小丸芯，并在圖IB中舉例說明。在另一個實施方案中，芯包含單個的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，結腸特異性層被應用至該小丸。多個小丸被填充至明膠膠囊內或壓縮成片劑，以釋放合適劑量的去氧腎上腺素。如在其它的實施方案中，可將多個層加至小丸，以在GI道的不同區(qū)域提供另外的藥物釋放脈沖。
3)結腸特異性侵蝕制劑 在其它的實施方案中，組合物包含芯，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和可被對結腸特異性的或在結腸中占優(yōu)勢的一種或多種酶降解的結腸特異性層。該酶在本文稱為″結腸特異性酶″。該酶可由哺乳動物的結腸細胞產生，或可由結腸微生物群的細菌群體分泌。該酶的實例是斷裂芳族偶氮鍵的偶氮還原酶?；贜，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔-丁基丙烯酰胺和與不同長度的偶氮芳族化合物交聯(lián)的丙烯酸的凝膠可用于提供可被該結腸特異性酶降解的易蝕層。Brondsted等，Pharmaceutical Res，9(12)1540-1545(1992年12月)。在本發(fā)明的實踐中包含偶氮芳族鍵的氨酯類似物也可用于提供易蝕層。在結腸發(fā)現(xiàn)的另外酶是硝基還原酶、N-氧化物還原酶、亞砜(sulfoxide)還原酶、氫化酶、酯酶和酰胺酶、糖苷酶、葡糖苷酸酶、硫酸酯酶和其它。該結腸特異性易蝕層的實例包括但不限于包含以下組分的層多糖例如殼聚糖、由甲殼質、蟲膠和某些形式的淀粉例如豌豆淀粉水解獲得的天然聚合物。果膠、殼聚糖和羥丙基甲基纖維素的組合、聚乙烯醇或Kollicoat IR也可用于實踐本發(fā)明的該實施方案。也可以使用直鏈淀粉-乙基纖維素膜。見Siew等，AAPS PharmSciTech，1(3)論文22(2000)；Tuleu等，Alimentary Pharmacol Therapeut，16(10)1771(2002年10月)；Chaubal，Drug Delivery Technol，論文131。瓜爾膠、異丁烯酸酯化旋覆花素和乙酸葡聚糖是幾個其它的實例。當必需時，例如當使用多糖基包衣時，通過腸溶衣保護包含去氧腎上腺素的芯不被胃酸破壞。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物的芯是小丸芯，并包含小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。在上面描述了小丸芯，并在圖IB中舉例說明。在另一個實施方案中，芯包含單個的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，將結腸特異性層應用至該小丸。將多個小丸填充至明膠膠囊或壓縮成片，以釋放合適劑量的去氧腎上腺素。如在其它的實施方案中，可將多個層加至小丸，以在GI道的不同區(qū)域提供另外的藥物釋放脈沖。
在還另一個實施方案中，本發(fā)明的適用于靶向結腸的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的組合物的制劑包含兩種或多種持續(xù)控制的、pH控制的或結腸酶控制的用于更精細調節(jié)的控制的易蝕層的組合。詳見以上，一般見Cheng等，World J Gastroenterol，10(12)1769-1774(2004)；Asghar等，J Pharm Pharmaceut Sci，(3)327-338(2006)；Li等，AAPS PharmSciTech，3(4)論文33(2002)。例如除了包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯之外，優(yōu)選一定量的去氧腎上腺素也被分散在包含聚合物組合物的包衣層中。包含一部分去氧腎上腺素的包衣層在攝取后立即釋放它的去氧腎上腺素內容物，以有助于達到未代謝的或未結合去氧腎上腺素形式的血漿峰濃度。
4)具有一種或多種另外的治療劑的聯(lián)合制劑 在本發(fā)明的另一個實施方案中，藥用組合物還包含一種或多種另外的治療劑。該一種或多種治療劑可配制成用于在攝取后即釋、用于持續(xù)釋放、用于在結腸中釋放或其任何組合。
在某些實施方案中，將一種或多種另外的治療劑以任何合適的組合以上述的任何包衣或層加入至制劑中。在一個實施方案中，藥用組合物是具有在圖1中所述結構的持續(xù)控制的侵蝕制劑。在一個實施方案中，芯還包含與去氧腎上腺素同時在上部GI道和/或結腸中釋放的一種或多種另外的治療劑。在特定的實施方案中，一種或多種另外的治療劑被配制在小丸芯的小丸中。在另一個實施方案中，一種或多種另外的治療劑被配制在小丸芯中包圍小丸的基質中。在一個實施方案中，一種或多種另外的治療劑被配制在小丸芯的小丸中以及在小丸芯中包圍小丸的基質中。在另一個實施方案中，易蝕層包含在小腸中即釋的一種或多種另外的治療劑。在另一個實施方案中，一種或多種另外的治療劑被配制在用于持續(xù)釋放的易蝕層中。在另一個實施方案中，活性表面包衣包含在攝取后即釋的一種或多種另外的治療劑。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物包含在一個或多個芯或上述任何包衣或層中的一種或多種另外的治療劑。
在另一個實施方案中，將一種或多種另外的治療劑加入至具有在圖2中所述結構的pH依賴性或結腸特異性侵蝕制劑中。類似于以上的敘述，制劑的任何芯或層可包含期望定時釋放的一種或多種另外的治療劑。
另外的治療劑可以是減充血藥，包括抗組胺藥、解熱藥、非甾體抗炎藥或任何幫助緩解感冒、季節(jié)性或非季節(jié)性變態(tài)反應、花粉熱或竇問題的癥狀的其它治療劑或兩種或多種該藥物的組合。在優(yōu)選的實施方案中，藥用組合物包括抗組胺藥。
抗組胺藥可以是H1或H2拮抗劑或其它類型的組胺釋放抑制劑。H1拮抗劑可以鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜，其中有例如苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、異丙嗪、氯馬斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定和氯雷他定。H2拮抗劑的實例包括但不限于西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。組胺釋放抑制劑的實例包括色甘酸鈉。選自一種或多種以下藥物的長效抗組胺藥適用于本發(fā)明的藥用組合物氯雷他定、地氯雷他定、阿扎他定(azatidine)、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀或其藥學上可接受的鹽。
優(yōu)選的抗組胺藥包括氯雷他定和地氯雷他定。氯雷他定公開于美國專利第4,282,233號中，作為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥可用于例如緩解季節(jié)性變應性鼻炎癥狀例如噴嚏和搔癢。氯雷他定的活性代謝物是半衰期(t1/2)為約15-19小時的地氯雷他定。美國專利第5,595,997號公開了使用地氯雷他定治療季節(jié)性變應性鼻炎癥狀的方法和組合物。氯雷他定和地氯雷他定可以以常規(guī)片劑的形式得到，該常規(guī)片劑以常規(guī)的方式釋放活性劑。示例性制劑通過崩解和溶出的過程釋放氯雷他定，以便氯雷他定在1-3小時內開始發(fā)揮它的抗組胺效應，并且效應持續(xù)超過24小時。由于與去氧腎上腺素相比氯雷他定的半衰期長，在按照本發(fā)明的制劑中的氯雷他定優(yōu)選即釋利用。例如氯雷他定或地氯雷他定可以以液體芯的載液存在于溶液中，或摻入產品的表面包衣中。
其它的抗組胺藥也可用于本發(fā)明的實踐。在比利時專利第647,043號和在相應的美國專利第3,326,924號和第3,419,565號中公開了阿扎他定。消除半衰期報道為9-12小時。在美國專利第3,878,217號中公開了特非那定和非索非那定，分別具有12-24小時和超過24小時的持續(xù)作用。在美國專利第4,525,358號中公開了西替利嗪，并報道具有12-24小時的持續(xù)作用。在美國專利第4,219,559號中公開了阿司咪唑，并報道具有超過24小時的持續(xù)作用。在美國專利第4,369,184號中公開了左卡巴斯汀，并報道具有16-24小時的持續(xù)作用。
抗組胺藥例如氯雷他定或地氯雷他定的劑量可以存在于不同的濃度例如1-20mg；優(yōu)選2.5mg、5mg或10mg。
可用于本發(fā)明組合物的合適的抗炎藥和/或解熱藥可以是非甾體抗炎藥(NSAID)、氨基芳基羧酸衍生物例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特羅芬那酯和托芬那酸；芳基乙酸衍生物例如阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸(amfenac)、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯酚酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、oxametacine、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁和佐美酸；芳基丁酸衍生物例如丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬和聯(lián)苯丁酸；芳基羧酸例如環(huán)氯茚酸、酮咯酸和替諾立定；芳基丙酸衍生物例如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸；卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬和噻洛芬酸；吡唑例如二苯咪唑和依匹唑；吡唑酮例如阿扎丙宗、芐哌吡酮、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗和噻唑啉基丁氮酮(thiazolinobutazone)；水楊酸衍生物例如醋氨沙洛、阿斯匹林、貝諾酯、溴水楊醇、阿司匹林鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸羥乙酯、水楊酸咪唑、賴氨酸乙酰水楊酸、美沙拉秦、水楊酸嗎啉、水楊酸1-萘酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊胺-鄰-乙酸、水楊酰硫酸酯、雙水楊酯和柳氮磺吡啶；噻嗪羧酰胺(thiazinecarboxamides)例如屈噁昔康、伊索昔康、吡羅昔康和替諾昔康；其它例如
-乙酰氨基己酸、s-腺苷蛋氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達酸、芐達明、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、愈創(chuàng)藍油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧古蛋白、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、哌福肟、普羅喹宗、普羅沙唑和替尼達普；和其藥學上可接受的鹽；和其它的鎮(zhèn)痛藥，例如對乙酰氨基酚。止痛和/或解熱藥例如阿斯匹林、對乙酰氨基酚等的劑量將為本領域的技術人員已知，可以為80mg-250mg。NSAID的劑量將為本領域的技術人員已知，可以為80mg-500mg。
以下描述去氧腎上腺素與氯雷他定組合的示例性制劑。
一個優(yōu)選的實施方案是包含以下組分的制劑持續(xù)釋放的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和即釋的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽與氯雷他定。例如制劑包含延長釋放的片芯，其中組分包含22.5mg鹽酸去氧腎上腺素，和包封芯的即釋的活性成分包衣，其中組分包含7.5mg鹽酸去氧腎上腺素和5mg氯雷他定(表9)。除22.5mg鹽酸去氧腎上腺素之外，片芯組分還包含一種或多種以下物質羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。即釋的包衣組分還包含聚乙烯醇作為膜形成的聚合物基質與氯雷他定和去氧腎上腺素或藥學上可接受的去氧腎上腺素鹽。表面包衣還可用作密封包衣，其中組分包含聚乙烯醇，也可以包含用于外觀的著色劑。
表9. 包含例如在表9中例示的片劑的一個實施方案的優(yōu)選的制備方法，是芯和在芯的頂部上去氧腎上腺素的易蝕層的直接壓片法。對于延長釋放的片芯，首先使用20目篩通過實驗室規(guī)格的錐形磨碾磨鹽酸去氧腎上腺素。將羥丙基纖維素klucel EXF、羥丙基纖維素klucel GXF、羧甲基纖維素鈉和三分之一的微晶纖維素通過同樣的錐形磨。然后將磨細的材料在合適尺寸的PK攪拌器中混合5分鐘。將剩余的微晶纖維素加入至共混物，并再混合5分鐘。通過30目篩篩選硬脂酸鎂，將硬脂酸鎂加入至共混物，并再混合3分鐘。然后使用特別深的杯7/16″圓形工具將粉末共混物壓成延長釋放的芯。如就在以下詳述的即釋的活性成分包衣層是應用到片芯的兩個連接包衣層的第一層。延長釋放的芯的包衣可以使用常規(guī)的包衣設備例如實驗室規(guī)格的常規(guī)包衣鍋(O′Hara Labcoat MX)或常規(guī)商用規(guī)格的設備例如Accela-
來預形成。在即釋和延長釋放的包衣的情況中，應該制備適當過量的包衣。典型地使用具有約兩倍最終容積的容量的混合容器。通過在低剪切力下混合時，首先將鹽酸去氧腎上腺素溶于水來制備活性成分包衣分散體。然后將聚乙烯醇基聚合物(例如OpadryTM II 85F系列(例如18422(白色))或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR)緩慢加入至溶液，同時在低到適度的剪切力下繼續(xù)混合至少一小時或直到無可見的團塊和/或聚集的顆粒存在。然后將氯雷他定加入至分散體。氯雷他定典型地允許分散，并在恒定的、適度的剪切力下?lián)饺敕稚Ⅲw，直到在分散體的表面上觀察不到氯雷他定。然后需要使用高剪切力和具有5000-6200rpm轉速的Ultra Turrax混合機，以分散聚集的氯雷他定顆粒5分鐘。也可以要求再循環(huán)高剪切力系統(tǒng)。應該形成具有11.5-23％的固體含量的乳狀、白色、均勻的懸浮液。該百分比的范圍已被評估并成功地包衣在可比較的片劑上。單個的氯雷他定藥物顆粒應該在該點普遍分散在分散體中。然后應該在噴霧之前允許該分散體在低至脫氣的剪切力下混合至少1小時或直至達到最初的溶液體積。包衣分散體在該點是均勻的，接著貫穿整個包衣過程。根據(jù)重量分析的重量測量結果繼續(xù)包衣直至達到預期的重量增加。通過將Opadry II 85F99001(藍色)緩慢地加入至水中，同時在低到適度剪切力下繼續(xù)混合至少1小時或直至無可見團塊和/或聚集物存在，來制備藍色的最終包衣分散體。應該形成具有約18％的固體含量的乳狀、藍色、均勻的懸浮液。根據(jù)重量分析的重量測量結果繼續(xù)包衣直至達到預期的重量增加。為了應用如上面概述的該包衣分散體，需要建立相似的設備測定、處理參數(shù)和過程控制。片劑用Blue Opacode WB NS-78-10526按照標準印刷技術標記，以便痕量Blue Opacode保留在片劑表面上。在還另一個實施方案中，組合物包含具有即釋層和緩釋層的雙層片。在一個優(yōu)選的實施方案中，將雙層片劑與包含22.5mg鹽酸去氧腎上腺素的緩釋層和包含7.5mg鹽酸去氧腎上腺素和5mg氯雷他定的即釋層壓縮在一起(表10)。除22.5mg鹽酸去氧腎上腺素之外，緩釋層還包含羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。即釋層包含形成即釋層的微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂以及氯雷他定和去氧腎上腺素和或藥學上可接受的去氧腎上腺素鹽。為了改善外觀或區(qū)別兩層，可加入著色劑。
表10.
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，雙層組合物的組分和數(shù)量是作為示例性制劑II在表10中詳述的那些。
優(yōu)選的制備方法是使用雙層旋轉式壓片機的直接壓片法。優(yōu)選的組合物是具有兩個不同片層緩釋層和即釋層的雙層片劑。對于延長釋放片層，首先通過實驗室規(guī)格的錐形磨使用20目篩碾磨鹽酸去氧腎上腺素。使羥丙基纖維素Klucel EXF、羥丙基纖維素Klucel GXF、羧甲基纖維素鈉和三分之一的微晶纖維素通過同樣的錐形磨。然后將磨細的材料在適當尺寸的PK攪拌機中混合5分鐘。將剩余的微晶纖維素加入至攪拌機，并再混合5分鐘。通過30目篩手動篩選硬脂酸鎂，將硬脂酸鎂加入至共混物，并再混合3分鐘，并卸料至用合適標簽標記的容器中。
對于即釋片層，首先通過實驗室規(guī)格的錐形磨使用20目篩碾磨鹽酸去氧腎上腺素和氯雷他定。使湖藍1號、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮和三分之一的微晶纖維素通過同樣的錐形磨。然后將磨細的材料在合適大小的PK攪拌機混合5分鐘。將剩余的微晶纖維素加入至共混物，并再混合5分鐘。通過30目篩手動篩選硬脂酸鎂，將硬脂酸鎂加入至共混物，并再混合3分鐘。然后使用深杯7/16″圓形工具用雙層旋轉式壓片機，將兩種粉末共混物，即延長釋放和即釋的共混物壓成雙層片劑。
制備制劑的一般方法 本發(fā)明的另一方面是制備上述制劑的方法。用在本領域中一般已知的制備多層劑型的方法制備固體制劑。其中該制劑是片劑、膠囊劑、凝膠膠囊劑或液芯膠囊劑形式。按照如在″Impurities in New DrugProducts″指南中所描述的International Conference on Harmonization(ICH)標準進行穩(wěn)定性和降解的分析，以模擬兩年或更多年的保存期限。例如可以在40攝氏度/75％相對濕度下進行為期3個月穩(wěn)定性試驗。標準的藥物保存條件為本領域已知。可以分析按照本發(fā)明的組合物，以符合關于活性藥物分析的所有ICH指南，具有低于報告限度的降解產物水平，優(yōu)選低于鑒定限度，并最優(yōu)選低于定量限度。
治療和給藥的方法 本發(fā)明的其它方面是在有需要的受試者中治療感冒、流行性感冒或變態(tài)反應的癥狀的方法，該方法包括給予本文描述的藥用組合物。在某些實施方案中，該方法包括每隔8、12、16或24小時給予藥用組合物。本發(fā)明的另一方面是釋放至少一部分的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽至受試者的結腸的方法，該方法包括給予所述受試者本發(fā)明的制劑或組合物?？捎糜谠摲椒ǖ慕M合物是如上所述的本發(fā)明的口服制劑或藥用組合物。在某些實施方案中，該方法是以下的方法其中未結合去氧腎上腺素在給藥后至少約5小時，并更優(yōu)選，在給藥后約6-約12小時存在于受試者的血漿中。在某些實施方案中，該方法是以下的方法其中在給藥后約5-約24小時，并更優(yōu)選，在給藥后約6-約12小時在受試者的血漿中達到未結合去氧腎上腺素的最大濃度。對于目前認為任何適合給予去氧腎上腺素的受試者和任何另外的藥物，可實施該方法。
在本發(fā)明另一方面，本發(fā)明的方法是維持未結合的、治療活性形式的去氧腎上腺素的持續(xù)生物利用度的方法，該方法包括通過口服給藥給予本文描述的藥用組合物，其中至少一部分去氧腎上腺素經結腸吸收。在某些實施方案中，在給藥后未結合去氧腎上腺素可在血漿中生物利用超過4、6、8、12、16或24小時?？缮锢檬侵富钚孕问降娜パ跄I上腺素在受試者的血漿中可定量，并優(yōu)選超過0.1ng/mL，并甚至達到0.2、0.3、0.4、0.5、1.0或2.5ng/mL。從給予本發(fā)明的組合物的時間算起，未結合去氧腎上腺素的血漿濃度在超過約半小時后增加，在給予藥用組合物后1、2、4、6、8或12小時達到未結合去氧腎上腺素的最大血漿濃度也是本發(fā)明的一個方面。
此外，本發(fā)明的一方面是通過口服給藥給予去氧腎上腺素的方法，其中比即釋口服制劑的常規(guī)給藥更大比例的未結合形式的去氧腎上腺素保持下來，導致所給予的去氧腎上腺素的改善的生物利用度和增強的效能。在某些實施方案中，該方法包括給予沒有去氧腎上腺素的即釋組分的本發(fā)明的藥用組合物，其中未結合去氧腎上腺素的最大血漿濃度占總去氧腎上腺素的最大血漿濃度的至少約1％。在某些實施方案中，該百分比為至少2％、3％、4％、5％、6％或7％。比較而言，當通過口服給藥給予即釋的制劑時，未結合去氧腎上腺素的最大血漿濃度占總去氧腎上腺素的最大血漿濃度的少于0.7％。可理解甚至當給予還包含即釋部分的去氧腎上腺素的本發(fā)明的藥用組合物時，活性的去氧腎上腺素在血漿中的百分比是加和性的，因此如果以即釋形式口服給予全部量的去氧腎上腺素，那么活性的去氧腎上腺素在血漿中的百分比總是比較大。在另一方面，本發(fā)明的方法導致在給予去氧腎上腺素的受試者的血漿中，與總去氧腎上腺素相比，較高的未結合去氧腎上腺素的相對AUC0-t和AUC0-∞。AUC0-24是顯示給藥后24小時累積血漿濃度的參數(shù)，定義為從給藥或活化至給藥后24小時的濃度-時間曲線下面積；AUC0-∞是顯示總累積血漿濃度隨時間的參數(shù)，定義為從給藥或活化至無限大計算的濃度-時間曲線下面積。在某些實施方案中，本發(fā)明的方法包括將本發(fā)明的藥用組合物給予受試者，其中未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中的AUC0-24值是總去氧腎上腺素在受試者血漿中的AUC0-24值的至少1％。在優(yōu)選的實施方案中，未結合去氧腎上腺素的相對AUC0-24值是總去氧腎上腺素AUC0-24值的至少2、3、4、5、6或7％。
本發(fā)明的另一方面是將去氧腎上腺素給予受試者的方法，該方法包括口服給予受試者包含去氧腎上腺素的釋放到結腸的藥用組合物，其中去氧腎上腺素在結腸中釋放，因此達到最低限度的去氧腎上腺素的系統(tǒng)前修飾。最低限度是指顯著低于口服給予包含當前可得到的常規(guī)去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的即釋組合物所見的該修飾。
也應該理解對于任何特殊患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素。該因素包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、藥物聯(lián)合和治療醫(yī)生的判斷以及被治療的特殊病癥的嚴重性。對于任何另外的治療劑，劑量也將取決于組合物中的特殊化合物、使用的具體化合物的活性、化合物的生物利用度和排泄的速率以及降解度。適用于受試者的實際劑量可由本領域的技術人員例如醫(yī)師或藥師按照常規(guī)實踐而容易地確定。
在本申請中無論何處引用的任何專利、專利申請、專利公布或科學文獻的內容均通過引用整體結合到本文中。
以下的實驗實施例用于闡述所公開的發(fā)明。實施例是不受限制的，技術人員將認識到其它的實施方案在所公開的發(fā)明的范圍內。
實驗的實施例 實施例1.去氧腎上腺素的生物利用度 進行以下研究以檢查去氧腎上腺素在GI道中的吸收行為。給予健康男性和非妊娠的、非喂奶的健康女性受試者通過EnterionTM膠囊(方案A-9名受試者)釋放至結腸的10mg鹽酸去氧腎上腺素、10mgSudafed PETM(方案B-8名受試者)或通過EnterionTM膠囊(方案C-8名受試者)釋放至結腸的30mg鹽酸去氧腎上腺素，所有方案均在禁食過夜后口服給藥。EnterionTM膠囊(Pharmaceutical Profiles Ltd，UK)允許安排藥物在GI道內期望的位置釋放。為了測定膠囊已經到達期望的位置，用210mL水接著用在30mL水中包含4MBq 99m-Tc-二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的放射性標記的飲料口服方案A和C的制劑，以便可通過閃爍照相圖像看見攝入的物質的位置。在采用方案A的9名受試者中的8名和采用方案C的8名受試者中的6名中成功活化EnterionTM膠囊并釋放去氧腎上腺素。通過在膠囊活化或給藥后0、5、15、30、45分鐘，和1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、14、16和24小時抽取靜脈血樣，來測定未結合的活性形式或結合的滅活形式去氧腎上腺素的血漿濃度。將血樣收集入含肝素鋰的試管中，在30分鐘內在1500g、4℃下離心15分鐘。分析血漿中結合的去氧腎上腺素和未結合去氧腎上腺素。通過從分析的總去氧腎上腺素的量減去分析的未結合去氧腎上腺素的量來計算結合的去氧腎上腺素的量。
在圖6中描述了在下面表11中詳述的總去氧腎上腺素以及未結合去氧腎上腺素的平均血漿濃度。詳細地講，圖6A顯示了半對數(shù)圖，而圖6B顯示了線性圖。雖然存在于圖6A和6B中，未結合去氧腎上腺素的圖一般覆蓋總去氧腎上腺素的那些，因此難以區(qū)別。總去氧腎上腺素和結合的去氧腎上腺素之間的相似性在圖6C中是明顯的，在圖6C中描繪了總、未結合的和結合的去氧腎上腺素的平均Cmax調節(jié)至1mg的劑量水平，接著10mg和30mg去氧腎上腺素釋放至結腸。如圖6A中所述，來自Sudafed PETM的未結合去氧腎上腺素的圖在劑量后的最初4小時內迅速達峰值，然后迅速降至低于0.1ng/ml的水平。相反，釋放至結腸的10mg和30mg劑量的未結合去氧腎上腺素的圖達峰值和更加逐漸地下降并在延長的時間內相當恒定。
表11. 時間(劑量后的小時) 平均血漿濃度 0 0.0830.250.5 0.75 11.5 2 2.5 10mg結腸(總共) 0.205 0.2600.3330.7461.361.962.13 Sudafed PETM(總共) 5.4332.7 55.4 56.8 55.347.838.3 30mg結腸(總共) 0.3350.9451.28 2.443.474.15 10mg結腸(未結合的)0.0586 0.3040.1450.1250.1350.160 0.187 0.182 Sudafed PETM(未結合的)0.2780.6410.4310.2710.156 0.0945 0.0779 30mg結腸(未結合的)0.0458 0.0784 0.2290.2420.2530.348 0.354 0.352 10mg結腸(結合的) 0.0213 0.1860.3010.6731.221.801.97 Sudafed PETM(結合的) 5.17 32.1 55.0 56.5 55.247.738.3 30mg結腸(結合的) 0.2390.7261.07 2.113.123.79 時間(劑量后的小時) 平均血漿濃度3 4 6 8 12 14 16 24 10mg結腸(總共) 2.533.063.072.862.682.422.341.94 Sudafed PETM(總共) 28.819.59.614.261.771.39 30mg結腸(總共) 4.885.536.937.336.506.015.714.59 10mg結腸(未結合的) 0.165 0.150 0.111 0.068 0.058 0.059 0.064 0.059 Sudafed PETM(未結合的) 0.0811 30mg結腸(未結合的) 0.324 0.309 0.311 0.269 0.195 0.204 0.196 0.157 10mg結腸(結合的)2.362.912.962.792.622.382.301.91 Sudafed PETM(結合的)28.819.59.614.261.771.39 30mg結腸(結合的)4.565.226.617.036.305.815.514.43 對于以下參數(shù)，使用標準的藥代動力學分析方法分析數(shù)據(jù)Cmax，觀察到的最大血漿濃度；Tmax，達到Cmax的時間；Tlag，當血漿中的藥物第一次可定量的時間；AUC0-24，從給藥或活化至24小時后的濃度-時間曲線下面積；AUC0-∞，從給藥或活化至無限的濃度-時間曲線下面積；t1/2，終末消除半衰期。相對生物利用度，在表中最后作為Frel顯示的，表示相對于作為即釋的口服制劑給藥的生物利用度的給藥至結腸的去氧腎上腺素的生物利用度。結果顯示于表11、12和13中。另外，總去氧腎上腺素以及未結合去氧腎上腺素的血漿濃度曲線在圖6中圖解提供。
即釋的去氧腎上腺素制劑的血漿濃度在口服給藥后約1.5小時內快速達峰值，并到2.5小時快速降到最大濃度的一半(見表11、12和13)。相比較，通過結腸釋放和吸收的去氧腎上腺素在約6小時(10mg)或8小時(30mg)內達到其最大濃度，到約12小時(10mg)濃度緩慢降至達到最大濃度的一半。
此外，活性的未結合形式僅說明當作為即釋形式給藥時快速達到其最大血漿濃度并消除的非常小部分的去氧腎上腺素的血漿濃度。隨時間的在血漿中可利用的活性未結合去氧腎上腺素與總去氧腎上腺素相比的比例可以通過未結合去氧腎上腺素的AUC0-∞除以總去氧腎上腺素的AUC0-∞來確定。當以即釋形式給予10mg去氧腎上腺素時，活性的未結合去氧腎上腺素最多僅說明在血漿中隨時間檢測的約0.5％的總去氧腎上腺素濃度。相比較，當10mg去氧腎上腺素通過在結腸中釋放給藥時，活性的未結合去氧腎上腺素說明在血漿中隨時間檢測的約2.2％的總去氧腎上腺素濃度。當30mg去氧腎上腺素通過在結腸中釋放給藥時，約5％的總去氧腎上腺素以活性形式利用。
表12.總去氧腎上腺素藥代動力學參數(shù)的平均值±SD a中值(范圍) 表13.未結合去氧腎上腺素藥代動力學參數(shù)的平均值±SD a中值(范圍) 表14.結合的去氧腎上腺素藥代動力學參數(shù)的平均值±SD a中值(范圍) 即釋的片劑、Sudafed PETM的給藥導致未結合去氧腎上腺素的快速吸收。在給藥后，Tmax為0.25-0.75小時，而Cmax平均值為0.704±0.369ng/mL。AUC0-24值，顯示在給藥時和給藥后24小時之間隨時間駐留在血漿中的藥物總量，未結合去氧腎上腺素的為0.561±0.165ng.h/mL，而終末半衰期為0.323-3.52小時。未結合去氧腎上腺素的這些數(shù)據(jù)與去氧腎上腺素藥代動力學的公開信息接近一致。與即釋的制劑相比，釋放至結腸的10mg鹽酸去氧腎上腺素導致未結合去氧腎上腺素的Cmax減少和Tmax延長。然而，未結合去氧腎上腺素的AUC0-24值高于SudafedPETM的那些值。Tmax是可變的，范圍為0.25-3小時。Cmax平均值為0.400±0.454ng/mL，而平均AUC0-24值為1.58±0.915ng.h/mL。終末半衰期的范圍為2.91-13.5小時，比即釋的片劑所報導的值更長。數(shù)據(jù)表明在結腸中的吸收是在消除上限制速率，和終末相因此表明繼續(xù)吸收。
由于10mg鹽酸去氧腎上腺素釋放至結腸，30mg鹽酸去氧腎上腺素釋放導致未結合去氧腎上腺素的延長的吸收、延長的Tmax和降低的Cmax。Tmax為0.75-6.03小時而Cmax平均值為0.468±0.174ng/mL。AUC0-24平均值為5.17±1.56ng.h/mL，而與以其即釋形式口服給藥的去氧腎上腺素測得的生物利用度比較，平均相對生物利用度為333±140％(213-544％)。終末半衰期為2.98-18.9小時。
結果意外地顯示結腸吸收的去氧腎上腺素與即釋的口服給藥的去氧腎上腺素比較，表明更理想的持續(xù)的血漿濃度，和更高比例的去氧腎上腺素以未結合的活性形式保留。然而，結腸吸收缺乏即釋口服給藥提供的初始突釋。
實施例2.制備示例性制劑A-G并測定溶出曲線 使用USP I溶出儀，設定在75rpm，在14小時的時間內，檢測示例性制劑A-G(在表2中詳述)的溶出曲線。用pH 7.4的0.5mM磷酸鹽緩沖液緩沖的900ml水，在37℃±0.5℃下進行溶出度研究。在各時間間隔，通過HPLC在215nm處分析溶液的樣品以測定溶出的去氧腎上腺素的百分數(shù)。表15顯示了3次平均的溶出度結果。而且，圖3顯示了溶出曲線。
表15.
實施例3.制備表9詳述的示例性制劑并測定溶出曲線 使用USP II溶出儀，以50rpm開始，在12小時的時間內，研究去氧腎上腺素從依照表9詳述實施例的片劑的釋放曲線。在最初的1小時用750ml的模擬胃液TS USP(無酶)進行溶出度研究。在1小時后通過加入250mL 2.0M磷酸三鈉溶液使介質的pH升高至pH 6.8，并再繼續(xù)進行溶出度研究11個小時。在各時間間隔，分析溶液的樣品以測定溶出的去氧腎上腺素的百分數(shù)。圖4圖示提供了數(shù)據(jù)。
實施例4.制備表10詳述的示例性制劑并測定溶出曲線 在12小時的時間內，研究去氧腎上腺素從依照表10詳述示例性制劑I的雙層片的釋放曲線。使用USP II溶出儀，以50rpm開始，在12小時的時間內，研究去氧腎上腺素依照實施例的片劑的釋放曲線。在最初的1小時用750ml的模擬胃液TS USP(無酶)進行溶出度研究。在1小時后通過加入250mL 2.0M磷酸三鈉溶液使介質的pH升高至pH 6.8，并使溶出度研究再繼續(xù)進行11個小時。在各時間間隔，分析溶液的樣品以測定溶出的去氧腎上腺素的百分數(shù)。圖5描繪了基于6次平均值的溶出曲線。
實施例5.去氧腎上腺素在GI道中吸收的藥代動力學模型 為了幫助理解劑量、釋放速率和GI道的吸收區(qū)域如何影響血漿濃度水平，為了預報未結合去氧腎上腺素血漿濃度的目的，通過沿GI道加入差別的吸收并把藥物釋放動力學作為輸入函數(shù)來開發(fā)藥代動力學模型。30mg和60mg去氧腎上腺素(PE)劑量方案的一部分去氧腎上腺素作為即釋(IR)至上GI道、持續(xù)釋放(SR)至上GI道和/或結腸的釋放的優(yōu)選釋放范圍總結于表16中。
表16 10mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的30mg去氧腎上腺素劑量方案的模擬結果顯示于表17中以及描繪于圖7中?；谶@些模擬的結果，30mg去氧腎上腺素劑量的優(yōu)選實施方案提供以下的釋放曲線約7.5mg的去氧腎上腺素以即釋的形式釋放至上GI道，而剩余的去氧腎上腺素以持續(xù)釋放的形式釋放至上GI道和/或結腸(例如約17.5mg的去氧腎上腺素以持續(xù)釋放的形式釋放至上GI道，和約5mg的去氧腎上腺素釋放至結腸)。
表17
10mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的60mg去氧腎上腺素劑量方案的模擬結果顯示于表18中以及描繪于圖8中。基于這些模擬的結果，60mg去氧腎上腺素劑量的優(yōu)選實施方案提供下面的釋放曲線約10mg的去氧腎上腺素以即釋形式釋放至上GI道，和剩余的去氧腎上腺素以持續(xù)釋放形式釋放至上GI道和/或結腸(例如約20mg的去氧腎上腺素以持續(xù)釋放形式釋放至上GI道，而約30mg的去氧腎上腺素釋放至結腸)。
表18.
對于本文所述的實施方案，期望在所述的芯、層和包衣中包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的組合物表現(xiàn)出例如圖7和圖8所示的血漿濃度曲線。因此，給定本說明書的具體教導，不用不適當?shù)膶嶒?，本領域的技術人員可以實施本發(fā)明，以獲得期望的劑量曲線。
權利要求
1.一種適用于口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含
a)芯，所述芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽；和
b)易蝕層，所述易蝕層任選包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽；
其中當所述組合物被受試者攝取后，至少一部分的去氧腎上腺素在所述受試者的結腸中吸收。
2.權利要求1的藥用組合物，其中至少5％重量的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽在所述受試者的結腸中吸收。
3.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯為固體、液體、凝膠或半固體形式。
4.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯包含一個或多個小丸，所述小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求4的藥用組合物，其中一個或多個小丸在所述小丸的表面上具有可侵蝕的小丸包衣。
6.權利要求5的藥用組合物，其中所述可侵蝕的小丸包衣包含pH敏感性聚合物或結腸特異性聚合物。
7.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯還包含滲透促進劑。
8.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯通過在被所述受試者攝取后侵蝕所述易蝕層至少5小時而被暴露。
9.權利要求8的藥用組合物，其中所述芯通過在被所述受試者攝取后侵蝕所述易蝕層至少8小時而被暴露。
10.權利要求1的藥用組合物，其中所述易蝕層包含羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉鹽的混合物。
11.權利要求10的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含微晶纖維素。
12.權利要求1的藥用組合物，其中所述易蝕層部分或完全包封所述芯。
13.權利要求1的藥用組合物，所述藥用組合物還包含外層包衣。
14.權利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣包含去氧腎上腺素或藥學上可接受的鹽。
15.權利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣為外部涂層。
16.權利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和聚乙烯醇。
17.權利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
18.權利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣包含1-2％(w/w)去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽；6-10％(w/w)聚乙烯醇基聚合物；和任選0.9-1％(w/w)氯雷他定。
19.權利要求1的組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的治療劑。
20.權利要求4的組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的治療劑。
21.權利要求13的組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的治療劑。
22.權利要求21的組合物，其中所述一種或多種另外的治療劑被配制在所述芯、所述易蝕層、外層包衣或其兩個或多個的任何組合中。
23.一種口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含
a)芯，所述芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽；和
b)結腸特異性層；
其中當被受試者攝取后，所述結腸特異性層通過在所述受試者中的結腸特異性條件的作用而降解。
24.權利要求23的藥用組合物，其中所述結腸特異性條件為結腸特異性酶。
25.權利要求24的藥用組合物，其中所述結腸特異性層包含一種或多種聚合物，所述聚合物選自一種或多種以下物質N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、與偶氮芳族化合物交聯(lián)的丙烯酸、殼聚糖、蟲膠、豌豆淀粉、直鏈淀粉、直鏈淀粉乙基纖維素和果膠、殼聚糖與羥丙基甲基纖維素的組合。
26.權利要求23的藥用組合物，其中所述結腸特異性層包封所述芯。
27.權利要求23的組合物，所述組合物還包含易蝕層，所述易蝕層任選包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
28.權利要求23或27的組合物，所述組合物還包含外層包衣。
29.權利要求28的藥用組合物，其中所述外層包衣為腸溶衣。
30.權利要求27的組合物，其中所述易蝕層包封所述結腸特異性層。
31.一種口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含
a)芯，所述芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽；和
b)pH敏感層，
其中在受試者攝取所述組合物后至少5小時，所述pH敏感層被侵蝕使所述芯暴露，和
其中所述pH敏感層在結腸中的pH條件下完全崩解。
32.權利要求31的組合物，其中所述pH條件為約pH 5.5-約pH7.0。
33.權利要求32的組合物，其中所述pH條件為約pH 5.7-約pH6.8。
34.權利要求31的組合物，所述組合物還包含易蝕層，所述易蝕層包封所述pH敏感層和所述芯，且所述易蝕層任選包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
35.權利要求31或34的組合物，所述組合物還包含外層包衣。
36.權利要求35的藥用組合物，其中所述外層包衣為腸溶衣。
37.權利要求31的組合物，其中所述pH敏感層包封所述芯。
38.權利要求1、23或31的藥用組合物，其中所述藥用組合物還包含表面包衣。
39.一種口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含
a)不溶性外殼，其中所述不溶性外殼包含制劑，所述制劑包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和一種或多種賦形劑；和
b)適合所述不溶性外殼的塞子，其中當被受試者攝取后，所述塞子以時間依賴性方式從所述不溶性外殼驅除。
40.權利要求39的組合物，其中所述塞子在被所述受試者攝取后從所述不溶性外殼驅除約5-約12小時。
41.權利要求40的組合物，其中所述塞子在被所述受試者攝取后從所述外殼驅除約6-約8小時。
42.權利要求1、4、23、31或39中任一項的組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的治療劑。
43.權利要求42的組合物，其中一種或多種另外的治療劑選自一種或多種以下藥物抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥和非甾體抗炎藥。
44.權利要求42的組合物，其中一種或多種另外的治療劑以即釋的形式配制。
45.權利要求42的組合物，其中一種或多種另外的治療劑為即釋形式的氯雷他定或地氯雷他定。
46.權利要求19的組合物，其中一種或多種另外的治療劑配制在所述易蝕層中。
47.權利要求20的組合物，其中一種或多種另外的治療劑配制在所述易蝕層中。
48.權利要求21的組合物，其中一種或多種另外的治療劑配制在所述易蝕層中。
49.權利要求22的組合物，其中一種或多種另外的治療劑配制在所述易蝕層中。
50.權利要求39的組合物，其中所述外殼還包含一種或多種另外的治療劑。
51.權利要求42的組合物，其中將所述組合物配制成膠囊或片劑。
52.權利要求42的組合物，其中一種或多種另外的治療劑為持續(xù)釋放形式。
53.一種藥用組合物，所述藥用組合物適用于口服給藥以按單次劑量將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少5小時，可檢測所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
54.權利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少6小時，可檢測所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
55.權利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少8小時，可檢測所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
56.權利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少12小時，可檢測所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
57.權利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少16小時，可檢測所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
58.權利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少20小時，可檢測所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
59.權利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少24小時，可檢測所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
60.權利要求53的藥用組合物，其中將所述組合物配制成將至少一部分去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至所述受試者的結腸。
61.權利要求53的藥用組合物，其中將所述組合物配制成也按持續(xù)釋放的方式，在所述受試者的上胃腸道系統(tǒng)中釋放至少一部分去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
62.權利要求53的藥用組合物，其中還將所述組合物配制成也按即釋方式，在所述受試者的上胃腸道系統(tǒng)中釋放至少一部分去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
63.一種藥用組合物，所述藥用組合物適用于口服給藥以按單次劑量將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后，在約5小時、在約6小時、在約8小時、在約12小時、在約16小時、在約20小時或在約24小時可檢測所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
64.權利要求57的藥用組合物，其中將所述組合物配制成將至少一部分去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至所述受試者的結腸。
65.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯還包含以下組分中的一種或多種羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。
66.權利要求65的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含一種或多種聚乙烯醇基聚合物。
67.權利要求66的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含氯雷他定或地氯雷他定。
68.權利要求1的藥用組合物，其中
·所述芯包含以下組分約4-5％(w/w)去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽、約4-5％(w/w)在10％時為300-600cPs的羥丙基纖維素、約4-5％(w/w)在2％時為150-300cPs的羥丙基纖維素、約16-17％(w/w)羧甲基纖維素鈉鹽、約59-61％(w/w)微晶纖維素和約0.9-1％(w/w)硬脂酸鎂；和
·所述易蝕層包含以下組分約1-2％(w/w)去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和約6-10％(w/w)聚乙烯醇基聚合物。
69.權利要求68的藥用組合物，其中所述聚乙烯醇基聚合物為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
70.權利要求68的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含約0.9-1％(w/w)氯雷他定或地氯雷他定。
71.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯包含以下組分約22.5mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽、約25mg在10％時為300-600cPs的羥丙基纖維素、約25mg在2％時為150-300cPs的羥丙基纖維素、約90mg羧甲基纖維素鈉鹽、約332.5mg微晶纖維素和約5mg硬脂酸鎂。
72.權利要求1的藥用組合物，其中所述易蝕層包含以下組分約7.5mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和約36-54mg聚乙烯醇基聚合物。
73.權利要求72的藥用組合物，其中所述聚乙烯醇基聚合物為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
74.權利要求72的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含約5mg氯雷他定或地氯雷他定。
75.權利要求1的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的受試者中治療感冒、流行性感冒、變態(tài)反應或非過敏性鼻炎的癥狀。
76.權利要求75的用途，其中所述組合物適用于每隔8小時、12小時或24小時給藥。
77.去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物適用于將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽口服給予受試者，其中所述藥物將至少一部分去氧腎上腺素釋放至所述受試者的結腸，且其中在給藥后約5-約24小時達到未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中的最大濃度。
78.權利要求77的用途，其中在給藥后約6-約12小時達到未結合去氧腎上腺素的最大血漿濃度。
79.去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物適用于將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽口服給予受試者，其中至少一部分去氧腎上腺素從結腸吸收，從而在給予所述組合物后約6小時，未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度維持在至少0.1ng/mL的水平。
80.權利要求79的用途，其中在給予所述組合物后約6小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少0.5ng/mL。
81.權利要求80的用途，其中在給予所述組合物后約6小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少1ng/mL。
82.權利要求81的用途，其中在給予所述組合物后約6小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少2.5ng/mL。
83.權利要求79的用途，其中在給予所述組合物后約12小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少0.1ng/mL。
84.權利要求83的用途，其中在給予所述組合物后約12小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少0.5ng/mL。
85.權利要求84的用途，其中在給予所述組合物后約12小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少1ng/mL。
86.權利要求85的用途，其中在給予所述組合物后約12小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少2.5ng/mL。
87.權利要求79的用途，其中在給予所述組合物后約24小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少0.1ng/mL。
88.權利要求87的用途，其中在給予所述組合物后約24小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少0.5ng/mL。
89.權利要求88的用途，其中在給予所述組合物后約24小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少1ng/mL。
90.權利要求89的用途，其中在給予所述組合物后約24小時，未結合去氧腎上腺素的濃度為至少2.5ng/mL。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和易蝕層的口服藥用組合物，其中該組合物通過在結腸中的吸收而釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。藥用組合物包含芯和易蝕層，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，該易蝕層是時間依賴性、pH依賴性或結腸特異性酶依賴性易蝕層，該易蝕層在結腸中降解以將芯暴露，釋放去氧腎上腺素。在一個優(yōu)選的實施方案中，易蝕層包封芯。組合物還任選在易蝕層或其它另外的層中包含去氧腎上腺素。藥用組合物還可以包含一種或多種另外的治療活性劑，該治療活性劑選自一種或多種以下藥物抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥和非甾體抗炎藥。本發(fā)明也公開了以下的方法通過結腸給予去氧腎上腺素，因此增加在血漿中有治療活性的未結合去氧腎上腺素相對于總去氧腎上腺素的生物利用量。
文檔編號A61K9/22GK101495100SQ200780028728
公開日2009年7月29日 申請日期2007年6月1日 優(yōu)先權日2006年6月1日
發(fā)明者D·蒙泰斯, J·奧穆萊恩, J·P·雷奧, R·T·諾沃克, J·萬, M·A·凱比爾, M·A·阿布塔里夫, G·E·弗里茨 申請人:先靈-普勞健康護理產品公司