L)結(jié)構(gòu)域的多肽的氨基酸序列，其在本文 中指定SEQIDNO:21。
[0040] 圖16顯示pSV-AHSG載體及含人GGF2的編碼序列的pCMGGF2載體的模式圖。
[0041] 圖17顯示為增強轉(zhuǎn)錄，GGF2編碼序列放置在EBVBMLF-I干擾序列（MIS)后的模 式圖。
[0042] 【發(fā)明詳述】
[0043] 本發(fā)明人作出驚人的發(fā)現(xiàn)，以適當間隔的時間間隔的不連續(xù)的或間歇的神經(jīng)調(diào)節(jié) 蛋白施用將治療有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白遞送給有需要的患者及所述治療方案對于防止，預(yù) 防，改善，最小化，治療或逆轉(zhuǎn)心臟病，例如充血性心力衰竭有用。
[0044] 盡管常規(guī)智慧及開發(fā)實踐涉及設(shè)計劑量方案，以維持穩(wěn)定狀態(tài)濃度的最窄范圍， 本發(fā)明人在本文中展示，不維持窄穩(wěn)定-狀態(tài)濃度的用于神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白施用的劑量方案與 更頻繁的劑量方案同樣有效。的確，本發(fā)明人顯示，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白以至少48小時，72小時， 96小時，1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，1 周，2周，4周，1個月，2個月，3個月，4個月，或其任何組合或增量的施劑間隔治療心力衰 竭，只要間隔/方案至少為48小時與每天施劑同樣有效。
[0045] 為了評估外源NRG的藥代動力學(xué)，本發(fā)明人顯示，作為神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的半衰期，當 靜脈內(nèi)遞送時是4~8小時，及當經(jīng)皮下遞送時是11~15小時。見，例如，表1和2及圖 6和7。以稀少如每第四天的方案的施劑將，因此，在劑量之間不維持任何可檢測的水平至 少3天?；谶@些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明之前，將無法預(yù)測到所述峰/谷比例將與一致的治療性益處 相關(guān)。值得注意的是，有此量級的半衰期的化合物通常根據(jù)頻繁的劑量方案施用（例如，每 天一劑量或每天多個劑量）。的確，基于就GGF2可用的藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)開發(fā)將預(yù) 測，最佳治療將涉及每天皮下施劑。
[0046] 遵循常規(guī)智慧及開發(fā)實踐中，其他對CHF的醫(yī)學(xué)治療一般以至少每天基礎(chǔ)施用。 所述方案的周期性被認為需要，因為CHF是通常由心臟的損傷的收縮和/或松弛所致的慢 性疾病，而非急性病情。在導(dǎo)致?lián)p傷的松弛及CHF的弱心臟的人中，醫(yī)學(xué)治療包括阻斷特異 性神經(jīng)激素的形成或作用的藥物（例如血管緊張素轉(zhuǎn)變酶抑制劑（ACE-抑制劑），血管緊張 素受體拮抗劑（ARBs)，醛留酮拮抗劑及0-腎上腺素能藥物受體阻斷劑）。這些及其他藥 療現(xiàn)在是慢性CHF中的護理標準，因為它們已展示導(dǎo)致改善的癥狀，生命期望和/或減少住 院治療。在急性惡化或慢性癥狀的情況中，患者常用變力性劑（例如多巴酚丁胺，地高辛） 處理以增強心臟收縮性，伴隨血管擴張劑（例如硝酸酯，奈西立肽）和/或利尿藥（例如呋 塞米）以減少淤血?；几哐獕杭俺溲孕牧λソ叩幕颊哂靡换蚨喾N抗高血壓藥試劑（例如 0-阻斷劑，ACE-抑制劑及ARBs，硝酸酯（硝酸異山梨酯），肼屈嗪，及鈣通道阻斷劑）處 理。
[0047] 由此，盡管關(guān)于治療CHF的典型的實踐，本發(fā)明人已展示，新劑量方案導(dǎo)致有效治 療CHF，而避免不期望的副作用。盡管不愿意被理論束縛，可能是，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白處理通 過刺激心肌細胞肥大，及通過抑制心肌細胞凋亡部分或完全抑制心臟的進一步劣化來加強 心臟的抽泵能力。
[0048] 作為額外的背景，施劑的基本原理旨在測定有效循環(huán)濃度及設(shè)計劑量方案來維持 那些水平。合并藥物代謝動力學(xué)（PK)及藥效學(xué)（PD)研宄來預(yù)測將維持穩(wěn)定-狀態(tài)水平的 特定藥物的劑量方案。典型的計劃旨在最小化Cmax及Cmin之間的差異，由此減少副作用。
[0049] 藥物被它們的'治療指數(shù)'描述，其為毒性劑量或循環(huán)水平除以有效劑量或循環(huán)濃 度的比。當治療指數(shù)大時，有可不接近毒性水平而給予有效劑量的寬安全性范圍。當以太 接近于有效濃度的濃度得到不利的效應(yīng)時，治療指數(shù)描述為窄，及藥物難以安全施用。
[0050] 當開發(fā)劑量方案時，將PK/ro數(shù)據(jù)與治療指數(shù)的知識組合來設(shè)計施用的劑量及頻 度以至將患者（例如，人）中的化合物維持在一定濃度，以至其為有效濃度以上及毒性濃度 以下。如果不誘導(dǎo)不安全的效應(yīng)不可維持藥物的有效濃度，藥物將在開發(fā)期間失敗。涉及 藥物開發(fā)的額外的注釋可見于各種參考文獻，包括：藥物開發(fā)中的藥代動力學(xué)：臨床研宄 設(shè)計及分析（2004,PeterBonate及DannyHoward，eds。），將其整體并入本文。
[0051] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是與結(jié)合erbB受體的表皮生長因子相關(guān)的生長因子。它們已顯示 提高心力衰竭，心臟毒性及缺血的多個模型中的心臟功能。它們也已顯示保護中風(fēng)，脊髓傷 害，神經(jīng)試劑暴露，外周神經(jīng)損傷及化學(xué)毒性的模型中的神經(jīng)系統(tǒng)。
[0052] 但是，維持超常水平的外源地供給的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白已顯示具有不利的效應(yīng)，包括 神經(jīng)鞘增生，乳腺增生及腎病。每天皮下施用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白后觀察這些效應(yīng)。見，例如，表 10。
[0053] 如本文所述，由于相比靜脈內(nèi)施用延長的半衰期，且原本相信維持恒定水平的配 體將有利，從而探宄皮下施用。開發(fā)劑量方案以降低這些效應(yīng)將顯著增強將用作治療劑的 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的能力，及本發(fā)明也針對此。展示不維持恒定水平的欠頻繁的施劑也能使此 開發(fā)有效。
[0054] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白：如上所述，由NRG-1，NRG-2,NRG-3及NRG-4基因編碼的肽具有使 它們結(jié)合及活化ErbB受體的EGF-樣結(jié)構(gòu)域。Holmes等人（Science256:1205~1210， 1992)顯示，EGF-樣結(jié)構(gòu)域單獨足以結(jié)合及活化pl85erbB2受體。因此，由NRG-1，NRG-2， 或NRG-3基因編碼的任何肽產(chǎn)物，或任何神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-樣肽，例如，具有由神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 基因或cDNA編碼的EGF-樣結(jié)構(gòu)域的肽（例如，含NRG-I肽亞結(jié)構(gòu)域C-C/D或C-C/D'的 EGF-樣結(jié)構(gòu)域，如USPN5, 530, 109,USPN5, 716, 930 及USPN7, 037, 888 中所述；或如公開 于TO97/09425的EGF-樣結(jié)構(gòu)域）可用于本發(fā)明的方法來預(yù)防或治療充血性心力衰竭。將 各USPN5, 530, 109;USPN5, 716, 930;USPN7, 037, 888 ;及WO97/09425 的內(nèi)容均整體并 入本文。
[0055] 危險因素：熟知增加個體的發(fā)展充血性心力衰竭的似然性的危險因素。這些包 括，及不限于，吸煙，肥胖癥，高血壓，缺血性心臟病，血管疾病，冠狀動脈分流手術(shù)，心肌梗 塞，左心室心臟收縮功能障礙，暴露于心臟毒性化合物（醇，藥物（例如可卡因），及蒽環(huán)類 抗生素（例如多柔比星，及柔紅霉素）），病毒感染，心包炎，心肌炎，牙齦炎，甲狀腺疾病，輻 射暴露，已知增加心力衰竭的風(fēng)險的遺傳缺陷（例如BachinskiandRoberts,Cardiol. Clin. 16:603-610, 1998;Siuetal.，Circulation8:1022-1026, 1999;andArbustiniet al.，Heart80:548-558, 1998中所述），饑餓，進食障礙（例如厭食癥及貪食癥），心力衰竭 的家族歷史，及心肌肥大。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明，可間歇性地施用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，以實現(xiàn)預(yù)防，例如通過防止或降低那 些鑒定為瀕臨危險者中的充血性心臟病進展速度。例如，給患早期補償性肥大的患者施用 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白允許維持肥大性狀態(tài)及阻止進展到心力衰竭。此外，可在發(fā)展補償性肥大之 前給予那些鑒定為瀕臨危險者心臟保護性神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白治療。
[0057] 在蒽環(huán)類抗生素化學(xué)治療或蒽環(huán)類抗生素/抗_ErbB2(抗-HER2)抗體（例如， 赫賽彡丁? )聯(lián)合治療之前及期間給癌患者施用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可阻止患者的心肌細胞經(jīng) 歷凋亡，由此保存心臟功能。已患心肌細胞損失的患者也受益于神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白治療，因為其 余心肌組織通過展示肥大性生長及增加的收縮性響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白暴露。
[0058] 治療：可將神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白及含由神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白基因編碼的EGF-樣結(jié)構(gòu)域的肽及 藥學(xué)-可接受的稀釋劑，載質(zhì)，或賦形劑施用于患者或?qū)嶒瀯游?。本發(fā)明的組合物可以單元 劑型提供。
[0059] 采用常規(guī)藥學(xué)實踐來提供適宜制劑或組合物，及將所述組合物施用給患者或?qū)嶒?動物。盡管優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，可采用任何適當?shù)氖┯猛緩?，例如，腸胃外，皮下，肌內(nèi)，經(jīng)皮， 心內(nèi)，腹膜內(nèi)，鼻內(nèi)，氣霧劑，口服，或局部（例如，通過施加帶能交叉真皮及進入血流的制 劑的粘合貼劑）施用。
[0060] 治療性制劑可取液體溶液或懸浮液形式；對于口服施用，制劑可取片劑或膠囊形 式；及對于鼻內(nèi)制劑，以粉末，鼻滴液，或氣霧劑的形式。
[0061] 本領(lǐng)域中熟知的制備制劑的方法見于，例如，"Remington'sPharmaceutical Sciences"。用于腸胃外施用的制劑可，例如，含賦形劑，無菌水，或鹽水，聚烯基甘醇，例如 聚乙二醇，蔬菜來源的油，或氫化萘。用于施用本發(fā)明的分子的其他潛在地有用的腸胃外遞 送系統(tǒng)包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子，滲透泵，可植入的輸注系統(tǒng)，及脂質(zhì)體。用于吸 入的制劑可含賦形劑，例如，乳糖，或可為含，例如，聚氧乙烯-9-月桂醚，甘膽酸鹽及脫氧 膽酸鹽的水溶液，或可為以鼻滴液，或作為凝膠的形式施用的油性溶液。
[0062] 作為本發(fā)明的其他方面，提供了將本化合物用作藥學(xué)，尤其是在治療或預(yù)防前述 病情及疾病。本文也提供的是本化合物在制備用于治療或預(yù)防前述病情及疾病之一的藥物