一種抑制胃酸藥物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物的制備，具體涉及一種抑制胃酸藥物及其制備方法，可以有效地 治療胃酸，緩解胃部不適。
【背景技術(shù)】
[0002] 人的胃是持續(xù)分泌胃酸的，其基礎(chǔ)的排出率約為最大排出率的10%，且呈晝夜變 化，入睡后幾小時(shí)達(dá)高峰，清晨醒來之前最低。胃酸是消化吸收不可或缺的因子，生物體可 根據(jù)自身需要分泌胃酸。基礎(chǔ)胃酸分泌是生長抑素長期抑制壁細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞和G細(xì)胞 的結(jié)果。進(jìn)食準(zhǔn)備，比如食物色香味，刺激中樞神經(jīng)，通過迷走神經(jīng)刺激腸神經(jīng)元釋放神經(jīng) 遞質(zhì)，然后信號傳至胃粘膜，刺激相關(guān)細(xì)胞，分泌胃酸。進(jìn)食是胃液分泌的自然刺激物，進(jìn)食 可通過神經(jīng)（交感和副交感）和體液因素（乙酰膽堿、胃泌素、組胺）來調(diào)節(jié)胃液的分泌。 乙酰膽堿直接作用于壁細(xì)胞膜上的膽堿能受體，引起鹽酸分泌增加；胃泌素釋放后主要通 過血液循環(huán)作用于壁細(xì)胞，刺激其分泌鹽酸；正常況下，胃粘膜恒定地釋放少量組胺，通過 局部彌散到達(dá)鄰近的壁細(xì)胞，通過壁細(xì)胞上II型組胺受體（H2受體），引起組胺分泌。正 常消化期的胃液分泌還受到各種抑制性因素的調(diào)節(jié)，因此實(shí)際的胃液分泌是興奮和抑制性 兩類因素共同作用的結(jié)果。在消化期內(nèi)，抑制胃液分泌的因素除精神、情緒因素外，主要有 鹽酸、脂肪、高張液和前列腺素等。正常的胃酸分泌是由興奮因素和抑制因素相互作用的結(jié) 果。中樞神經(jīng)系統(tǒng)能參與抑制胃酸分泌的調(diào)節(jié)，它的傳出通路可能是迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)； 胃內(nèi)抑制胃酸分泌的因素有生長抑素、胃高血糖素、前列腺素、促甲狀腺素釋放激素；腸內(nèi) 的抑制因素包括球抑胃素、促胰液素和尿抑胃素等。
[0003] 胃液中的胃酸（0. 2%~0. 4%的鹽酸）可以殺死食物里的細(xì)菌，確保胃和腸道的 安全，同時(shí)增加胃蛋白酶的活性，幫助消化。胃液對消化食物起著重要作用，正常胃液呈酸 性，胃液分泌有一定的量，如分泌過多，就會出現(xiàn)吞酸、反胃、吐酸水等現(xiàn)象。反酸是指胃內(nèi) 容物經(jīng)食管反流達(dá)口咽部，口腔感覺到出現(xiàn)酸性物質(zhì)，它與十二指腸內(nèi)容物經(jīng)胃、食管反流 達(dá)口咽部，口腔感覺到出現(xiàn)苦味物質(zhì)，統(tǒng)稱為反流，反酸所致的癥狀和危害可有①燒心；② 食管痛；③吞咽痛；④吞咽困難；⑤呼吸道癥狀；燒心是一種位于上腹部或下胸部的燒灼樣 的疼痛感，同時(shí)伴有反酸的癥狀。燒心是消化系統(tǒng)最常見的癥狀的之一，對于多數(shù)人來說， 最常見的原因是由于進(jìn)食過快或過多，但是，有些人即使非常注意飲食也經(jīng)常有燒心，還有 一些人在進(jìn)食某些特定的食物后如：酒、辣椒等發(fā)生燒心現(xiàn)象，這些食物可以使您的食管下 段括約肌松弛或胃酸分泌增多，以上這兩種原因都能引起燒心。胃酸分泌過多或胃黏膜對 酸的敏感性增加而引起，此癥狀較常見于功能性消化不良、反流性食管炎、胃及十二指腸潰 瘍以及慢性胃炎。平時(shí)要是碰到胃灼燒的情況，可以喝一些水或者牛奶，這樣一來，食道內(nèi) 的胃酸就能被洗清。胃酸過多就會傷及胃、十二指腸，甚至將粘膜、肌肉"燒破"，造成胃潰瘍 或十二指腸潰瘍等疾病。當(dāng)食用比較酸的食物時(shí)，如梅子、醋等，就會更加刺激胃酸的分泌， 這時(shí)胃酸便會滲透到已經(jīng)破損的胃粘膜（潰瘍），從而刺激胃腸而發(fā)生疼痛。
[0004] 研宄發(fā)現(xiàn)，引起胃酸分泌增加的原因主要有以下幾個(gè)方面：（1)與遺傳有關(guān)的體 質(zhì)因素；（2)胃粘膜壁細(xì)胞長期遭受刺激，興奮，如副交感神經(jīng)長時(shí)間興奮而持續(xù)產(chǎn)生乙酰 膽堿，胃泌素細(xì)胞（G細(xì)胞）分泌胃沁素過高，如G細(xì)胞對H+(氫離子）的抑制作用反應(yīng)遲 鈍，胃竇部粘膜接觸蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物，胃竇部膨脹等所致的胃沁素增多；（3)壁細(xì)胞的反應(yīng) 性增高或總數(shù)增多，即使壁細(xì)胞總數(shù)正常，也可因高胃酸分泌損傷粘膜；(4)十二指腸粘膜 釋放某些激素的功能減退時(shí)，也可導(dǎo)致胃酸及胃泌素的分泌增高。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中，還沒有有效的治療胃酸的手段。大多的治療緩解胃酸的途徑都是建 議緩解精神壓力、調(diào)節(jié)情緒、改變進(jìn)食等，建議調(diào)整工作生活節(jié)奏，緩解心理壓力，調(diào)整好飲 食，避免冷、硬、粘、油、生和各種刺激性食物，更不要喝酒，關(guān)鍵是養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣，保 持良好的飲食節(jié)律，定點(diǎn)吃飯。然而，上述這些方法成效太慢，而且不容易做到。對于藥物部 分，主要有中藥和西藥。中藥治療是從整體調(diào)理，從而使用胃分泌胃酸功能正常，達(dá)到平衡。 但中藥調(diào)理期太長，煎熬很不方便，特別對于現(xiàn)今住進(jìn)城市小區(qū)的人們，在小空間的兩居室 煎熬中藥，能源成本不談，僅是滿屋藥味就不合適，而且還會影響周圍鄰居，如果在醫(yī)院代 熬，太費(fèi)時(shí)間，來回奔波，或者選擇中成藥，那不如選用西藥。對于西藥，目前作用理解主要 分為中和胃酸和抑制胃酸兩種，例如，奧美拉唑、阿拉瑞林等，但其只有中和胃酸的作用，一 旦不服用仍會存在胃酸過多的問題。抑制胃酸的西藥目前較少，且存在傳統(tǒng)西藥都有的毛 病，如副作用多、對肝腎非常不利等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種抑制胃酸藥物及其制備方法；得到的特殊微膠囊結(jié)構(gòu)的 藥物可以直接到達(dá)胃部，同時(shí)具有中和胃酸和抑制胃酸分泌的功能，藥物釋放快，見效快， 藥物生物相容性好。
[0007] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種抑制胃酸藥物的制備方法， 包括以下步驟：
[0008] (1)在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒁蚁┐?、環(huán)氧乙烷、乙酸鈉混合，于100~120 °C下反應(yīng) 100~130分鐘；然后減壓蒸餾得到乙烯基醇；在間硝基磺酸吡啶鹽的催化下，以聚乙二醇 與乙烯基醇為原料，反應(yīng)制備含有縮醛基的聚乙二醇；
[0009] (2)將雙（雙三甲基硅基）胺鋅加入2, 4, 6-三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯單 體與上述含有縮醛基的聚乙二醇的混合物中，于50~60°C下反應(yīng)1天后，用冰乙酸終止反 應(yīng)，在冰乙醚中沉淀，最終經(jīng)過過濾、真空干燥得到碳酸酯聚合物；
[0010] (3)將上述碳酸酯聚合物加入水中，于60~70°C下攪拌得到水相體系；
[0011] (4)將葡萄糖和碳酸氫鈉加入帶有表面活性劑的有機(jī)溶液中，均質(zhì)分散30~130 分鐘，得到油相體系；
[0012] (5)在高速攪拌下，將水相體系加入油相體系中；然后進(jìn)行噴霧干燥，得到微膠囊 結(jié)構(gòu)的抑制胃酸藥物；其粒徑為40~60微米；
[0013] 所述高速攪拌的轉(zhuǎn)速為30000~35000轉(zhuǎn)/分；
[0014] 所述噴霧干燥的條件為：噴霧網(wǎng)孔尺寸為4微米，進(jìn)風(fēng)溫度為50~60°C，氮?dú)饬?速 100 ~120L/min〇
[0015] 發(fā)明人研宄發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥的參數(shù)對產(chǎn)品影響非常大，決定了產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)形態(tài)。實(shí) 驗(yàn)證明：參數(shù)如果不合適，無法制備出高分子微膠囊結(jié)構(gòu)，只能得到的基本是實(shí)心納米粒 子，而這種實(shí)心納米粒子的物質(zhì)是無法作為抑制胃酸藥物的。本發(fā)明選用氮?dú)庾鳛閲婌F干 燥的氣體。
[0016] 上述技術(shù)方案中，步驟⑴中，所述乙烯醇、環(huán)氧乙烷、乙酸鈉的摩爾比為 (1~I.I) : 1 : 0. 01;聚乙二醇的數(shù)均分子量范圍為1000~2000gmor1;聚乙二醇 (HO-PEG-OH)、間硝基磺酸吡啶鹽和乙烯基醇的摩爾比為12: (0.8~1) : (26~61)。步 驟（1)中，室溫反應(yīng)70~90分鐘制備含有縮醛基的聚乙二醇。
[0017] 上述技術(shù)方案中，步驟⑵中，所述雙（雙三甲基硅基）胺鋅、2, 4, 6-三甲 氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯單體與含有縮醛基的聚乙二醇的摩爾比為（0. 01~ 0.013) : (30 ~45) : 1。
[0018] 上述技術(shù)方案中，步驟（3)和（4)中，所述碳酸酯聚合物、葡萄糖、碳酸氫鈉、表面 活性劑的質(zhì)量比為8.5 : (1~1.2) : (0.5~0.8) : (0.02~0.023)。
[0019] 上述技術(shù)方案中，所述表面活性劑為卵磷脂、脂肪酸甘油酯、十二烷基苯磺酸鈉、 聚山梨醇脂中的一種。
[0020] 優(yōu)選的，步驟⑵在二氯甲烷中反應(yīng)。
[0021] 優(yōu)選的，步驟（4)的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
[0022] 優(yōu)選的，步驟（5)中，以1~2滴/秒的速率將水相體系加入油相體系中。
[0023] 本發(fā)明同時(shí)請求保護(hù)由上述制備方法得到的抑制胃酸藥物。
[0024] 由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)：
[0025] 1.本發(fā)明首次將噴霧干燥法應(yīng)用于制備抑制胃酸的藥物之中，成功制備得到了高 分子微膠囊結(jié)構(gòu)的抑制胃酸藥物；實(shí)驗(yàn)證明：本發(fā)明的藥物同時(shí)具有中和胃酸和抑制胃酸 分泌兩種功能；因而可以有效地治療胃酸過多引起的返流、燒心等病癥，徹底解決了現(xiàn)有技 術(shù)中僅僅具有中和胃酸作用或僅僅具有抑制胃酸作用的藥物存在的問題，具有積極的現(xiàn)實(shí) 意義；
[0026] 2.本發(fā)明通過對人體無害的葡萄糖與碳酸氫鈉的配準(zhǔn)和融合互補(bǔ)，可以得到很好 的抑制胃酸的效果，有利于減輕胃酸過多帶來的痛苦，取得了良好的效果；
[0027] 3.本發(fā)明公開的抑制胃酸藥物的粒徑尺寸范圍在40~60微米之間，可以進(jìn)入到 胃酸分泌多的組織，由于