專利名稱：抑制蛋白激酶的吲唑化合物和藥物組合物及它們的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)和/或抑制某些蛋白激酶活性的二氨基噻唑化合物，和含有這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些化合物和組合物的治療或預(yù)防用法，還涉及通過給予有效量的這些化合物來治療癌癥以及其他與不良的血管生成和/或細(xì)胞增生相關(guān)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶是一類催化蛋白質(zhì)中特定的酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基基團(tuán)磷酸化的酶。典型地，這種磷酸化劇烈地干擾蛋白質(zhì)的功能，并因此蛋白激酶在調(diào)節(jié)各種細(xì)胞過程(包括代謝、細(xì)胞增生、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活)中起關(guān)鍵作用。在許多不同的已知需要蛋白激酶活性的細(xì)胞功能中，一些過程表現(xiàn)為治療性干涉某些疾病的引入注意的靶位。兩個(gè)實(shí)例為血管生成和細(xì)胞循環(huán)控制，其中蛋白激酶起關(guān)鍵作用，這些過程對實(shí)體瘤的生長和其他疾病而言是必需的。
血管生成是一種由已存在的血管形成新的毛細(xì)血管的機(jī)制。需要時(shí)，脈管系統(tǒng)能生成新的毛細(xì)血管網(wǎng)，以維持組織和器官的適當(dāng)功能。然而對成年人而言，血管生成是被適當(dāng)限制的，僅在傷口愈合和月經(jīng)期子宮內(nèi)膜的新血管生成時(shí)才發(fā)生。參見Merenmies等人，“細(xì)胞的生長和分化”，8，3-10(1997)。另一方面，不良的血管生成是一些疾病的標(biāo)志，如視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、與年齡相關(guān)的黃斑部變性(AMD)和癌癥(實(shí)體瘤)。Folkman，NatureMed.，1，27-31(1995)。已顯示參與血管生成過程的蛋白激酶包括生長因子受體酪氨酸激酶家族的三類成員VEGF-R2(血管內(nèi)皮生長因子受體2，也稱為KDR(激酶插入?yún)^(qū)域受體)和FLK-1)、FGF-R(成纖維母細(xì)胞生長因子受體)和TEK(也稱為Tie-2)。
VEGF-R2(僅在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá))與有效的血管生成生長因子VEGF結(jié)合，并通過活化它的細(xì)胞內(nèi)的激酶活性調(diào)節(jié)隨后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。所以，預(yù)計(jì)直接抑制VEGF-R2的激酶活性，即使存在外源性VEGF也能降低血管生成(參見Strawn等人，“癌癥研究”，56，3540-3545(1996))，這已由不能調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的VEGF-R2的突變體所表明。Millauer等人，“癌癥研究”，56，1615-1620(1996)。另外，VEGF-R2除調(diào)節(jié)VEGF的血管生成活性外對成年人沒有其他功能。所以，預(yù)計(jì)VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑可由表現(xiàn)出極小的毒性。
類似地，F(xiàn)GF-R與血管生成生長因子aFGF和bFGF結(jié)合，并調(diào)節(jié)隨后的細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。最近，已有建議認(rèn)為生長因子如bFGF可能在誘發(fā)已生長到一定大小的實(shí)體瘤的血管生成中起決定性作用。Yoshiji等人，“癌癥研究”，57，3924-3928(1997)。但是，與VEGF-R2不同，F(xiàn)GF-R在全身許多不同類型的細(xì)胞中表達(dá)，而且在成年人的其他正常生理過程中可能或可能不起重要作用。盡管如此，已報(bào)道了全身給予FGF-R激酶活性的小分子抑制劑能封阻小鼠中的bFGF誘導(dǎo)的血管生成，而無明顯的毒性。Mohammadi等人，EMBO Journal，17，5896-5904(1998)。
TEK(也稱為Tie-2)是另一種僅在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的受體酪氨酸激酶，其已顯示出在血管生成中起作用。血管形成因子(angiopoietin)-1的結(jié)合使TEK的激酶區(qū)域自身磷酸化，并導(dǎo)致可能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮周圍支持細(xì)胞的相互作用，從而有利于新形成的血管的成熟的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。另一方面，血管形成因子-2表現(xiàn)為對抗血管形成因子-1對TEK的作用并破壞血管形成。Maisonpierre等人，Science，277，55-60(1997)。
作為上述研究的結(jié)果，已有人建議用抑制VEGF-R2、FGF-R和/或TEK的激酶活性的化合物來治療血管生成病。例如，WIPO國際出版物No.WO97/34876公開了作為VEGF-R2抑制劑的某些噌啉衍生物，可用于治療與異常血管生成和/或血管滲透性增加相關(guān)的疾病，如癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄(restinosis)、自身免疫性疾病、急性炎癥和視網(wǎng)膜脈管增生的眼病。
磷酸化激酶活化糖原磷酸化酶，從而增加糖原的斷裂和肝葡萄糖的釋放。在2型糖尿病中肝葡萄糖的產(chǎn)量受到解調(diào)控，這是加速高血糖的主要原因，導(dǎo)致折磨這些患者的許多繼發(fā)性并發(fā)癥。所以減少肝釋放的葡萄糖能降低已上升的血漿葡萄糖水平。因此磷酸化激酶的抑制劑應(yīng)能減少磷酸化酶的活性和糖原分解，從而降低患者的高血糖。
對VEGF的另一種生理應(yīng)答是血管高滲透，估計(jì)其在早期的血管生成中起作用。在缺血組織中(如中風(fēng)患者大腦中的那些組織)，缺氧引發(fā)VEGF的表達(dá)，從而增加血管的滲透性和最終周圍組織的水腫。在中風(fēng)的大鼠模型中，由Bruggen等人，J.Clinical Invest.，104，1613-20(1999)所示給予VEGF的單克隆抗體將減少梗塞量。所以，預(yù)計(jì)VEGFR的抑制劑可用于中風(fēng)的治療中。
除了在血管形成中起作用外，蛋白激酶還在細(xì)胞循環(huán)的控制中起重要作用。細(xì)胞增生的失控是癌癥的標(biāo)志。應(yīng)答各種刺激的細(xì)胞增生表現(xiàn)為細(xì)胞分裂周期(細(xì)胞通過該過程增殖和分裂)的解調(diào)控。腫瘤細(xì)胞對直接或間接調(diào)控通過細(xì)胞分裂循環(huán)的過程的基因通常有破壞作用。
細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴性激酶(CDK)是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的不同期之間的過渡中起重要作用。參見Science中所編寫的文獻(xiàn)，274，1643-1677(1996)。通過調(diào)節(jié)性細(xì)胞周期蛋白亞基(如細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)與催化性激酶亞基(如cdc2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)的締合形成CDK復(fù)合物。就如名稱所示的，CDK絕對依賴于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白亞基來磷酸化它們的靶標(biāo)底物，且不同的激酶/細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白對通過細(xì)胞周期的特定的期起調(diào)節(jié)進(jìn)程的作用。
在引發(fā)細(xì)胞分裂周期從休眠或靜止階段轉(zhuǎn)化成細(xì)胞要發(fā)生細(xì)胞分裂的階段中起關(guān)鍵作用的是與D細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合的CDK4。這一進(jìn)程受到各種生長調(diào)節(jié)機(jī)制負(fù)的或正的作用。這種控制系統(tǒng)中的畸變，尤其是那些影響CDK4功能的畸變，已認(rèn)為涉及細(xì)胞發(fā)展至以惡性為特征的高度增生的狀態(tài)，尤其是家族性黑色素瘤、食管癌和胰腺癌。參見Kamb，Trends inGenetics，11，136-140(1995)；Kamb等人，Science，264，436-440(1994)。
無數(shù)出版物描述了針對各種治療靶標(biāo)的多種化學(xué)化合物。例如，WIPO國際出版物No.WO99/23077和WO99/203076描述了由吲唑-生物電子等排物置換兒茶酚制備的具有IV型磷酸二酯酶抑制劑活性的含吲唑的化合物。美國專利No.5,760,028公開了包括3-[1-(3-(咪唑啉-2-基氨基)丙基]-吲唑-5-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸的雜環(huán)，可用作αvβ3整聯(lián)蛋白和相關(guān)的細(xì)胞表面粘著蛋白受體的拮抗劑。WIPO國際出版物No.WO 98/09961公開了一些吲唑衍生物和它們用作哺乳動物IV型磷酸化酶(PDE)或腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生抑制劑的用途。已知化合物的虛擬庫的最近添加包括那些描述呈抗增生治療劑的化合物(抑制CDK)。例如，Xiong等人的美國專利No.5,621,082公開了編碼CDK6抑制劑的核酸，歐洲專利出版物No.0666270 A2公開了作為CDK1和CDK2抑制劑的肽和肽模擬物。WIPO國際出版物No.WO97/16447公開了為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(尤其是CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物如CDK4/細(xì)胞周期蛋白 D1)抑制劑的色酮的一些模擬物，可用于抑制細(xì)胞的過量或異常增殖來治療癌癥。WIPO國際出版物No.WO99/21845描述了用作CDK抑制劑的4-氨基噻唑衍生物。
但是，依舊需要易合成且能有效抑制一種或多種CDK或CDK/細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的小分子化合物。因?yàn)镃DK4可作為大多數(shù)細(xì)胞中細(xì)胞分裂的通用活化劑，且CDK4和D類型細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的復(fù)合物控制細(xì)胞周期的早期G1期，所以需要CDK4及其與D類型細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的有效抑制劑，來治療一種或多種類型的腫瘤。另外，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白E/CDK2和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白B/CDK1激酶分別在G1/S期和G2/M過渡中的關(guān)鍵作用，為治療性干預(yù)抑制癌的解調(diào)控的細(xì)胞周期進(jìn)展提供了其他靶位。
其他蛋白激酶CHK1在細(xì)胞周期進(jìn)程中起關(guān)卡的重要作用。關(guān)卡是通過影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴性激酶的形成、活化和隨后的失活來協(xié)調(diào)細(xì)胞周期進(jìn)程的控制系統(tǒng)。關(guān)卡防止在不適當(dāng)時(shí)間的細(xì)胞周期進(jìn)展，當(dāng)細(xì)胞停滯時(shí)維持細(xì)胞的代謝平衡，和在某些情況當(dāng)關(guān)卡的要求沒有得到滿足時(shí)，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡(程序性細(xì)胞死亡)。參見O’Connor，“癌癥觀察”，29，151-182(1997)；Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Hartwell等人，Science，266，1821-1828(1994)；Hartwell等人，Science，246，629-634(1989)。
有一系列的關(guān)卡監(jiān)測基因組的完整性，一旦檢測到DNA損傷，這些“DNA損傷關(guān)卡”封阻在G1和G2期的細(xì)胞周期進(jìn)程，并減緩?fù)ㄟ^S期的進(jìn)程。O’Connor，“癌癥觀察”，29，151-182(1997)；Harwell等人，Science，266，1821-1828(1994)。這種作用能在基因組復(fù)制和隨后的將該遺傳物質(zhì)分離到新的子細(xì)胞發(fā)生之前，使DNA修復(fù)過程完成它們的任務(wù)。重要的是，在人癌中最通常突變的基因，即p53腫瘤抑制基因，產(chǎn)生DNA損傷關(guān)卡蛋白，它在DNA損傷后封阻G1期中的細(xì)胞周期進(jìn)程和/或誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡(程序性細(xì)胞死亡)。Hartwell等人，Science，266，1821-1828(1994)。p53腫瘤抑制基因還顯示出具有強(qiáng)化細(xì)胞周期的G2期中DNA損傷關(guān)卡作用的能力。參見，Bunz等人，Science，282，1497-1501(1998)；Winters等人，Oncogene，15，3025-3035(1997)。
由于p53腫瘤抑制基因途徑在人癌中的重要特性，利用p53缺陷型癌癥中的易損性的治療性干預(yù)已被密切關(guān)注。一種顯現(xiàn)的易損性存在于p53缺陷型癌細(xì)胞中G2關(guān)卡的操作中。由于癌細(xì)胞缺少G1關(guān)卡控制，它們特別易于失去最后的殘留的屏障，該屏障保護(hù)它們免受DNA破壞劑(G2關(guān)卡)的殺癌作用。G2關(guān)卡受從酵母保存到人都是保守的控制系統(tǒng)的調(diào)控。在此保守的系統(tǒng)中重要的是激酶CHK1，其從DNA損傷的傳感復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，以抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白B/Cdc2激酶(促進(jìn)有絲分裂的入口)的活化。參見Peng等人，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez等人，Science，277，1497-1501(1997)。已顯示CHK1的失活將消除由DNA損傷(由抗癌藥或內(nèi)源性DNA損傷造成的)誘導(dǎo)的G2停滯，并因此擇優(yōu)地殺死形成的關(guān)卡缺陷型細(xì)胞。參見Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1452(1997)；Walworth等人，Nature，363，368-371(1993)；和Al-Khodairy等人，Molec.Biol.Cell，5，147-160(1994)。
選擇性操縱癌細(xì)胞中的關(guān)卡控制在癌癥的化療和放療療法中提供能廣泛的應(yīng)用，而且還能提供人類癌“基因組不穩(wěn)定”的普通標(biāo)記以用作破壞癌細(xì)胞的選擇性基礎(chǔ)。許多因子在DNA破壞關(guān)卡控制中將CHK1作為關(guān)鍵靶位。對其和功能相關(guān)的激酶(如Cds/CHK2，最近發(fā)現(xiàn)的與CHK1聯(lián)合調(diào)節(jié)S期進(jìn)程的激酶，參見Zeng等人，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998))的抑制劑的闡明能為治療癌癥提供有價(jià)值的新治療途徑。
整聯(lián)蛋白受體與ECM的結(jié)合引發(fā)受FAK(粘著斑激酶)調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)信號，F(xiàn)AK參與細(xì)胞運(yùn)動性、細(xì)胞增生和存活。在人類癌癥中，F(xiàn)AK的過量表達(dá)表示可能通過其在整聯(lián)蛋白調(diào)節(jié)的信號途徑中的作用的腫瘤生成和轉(zhuǎn)移。
酪氨酸激酶可以是受體類型的(具有細(xì)胞外、跨膜和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域)或非受體類型(完全是細(xì)胞內(nèi)的)。
據(jù)信至少一種類型的非受體蛋白酪氨酸激酶(稱為LCK)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞中自細(xì)胞表面蛋白(Cd4)與交聯(lián)的抗Cd4抗體相互作用產(chǎn)生的信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Bolen，Oncogene，8，2025-2031(1993)(本文將其納入作為參考)提供了更詳細(xì)的非受體酪氨酸激酶的討論。
除了上述鑒定的蛋白激酶外，許多其他蛋白激酶也已被視為是治療的靶位，許多出版物公開了激酶活性的抑制劑，參見McMahon等人，Oncologist，5，3-10(2000)；Holash等人，Oncogene，18，5356-62(1999)；Thomas等人，J.Biol.Chem，274，36684-92(1999)；Cohen，Curr.Op.Chem.Biol.10，544-49(1999)；McMahon等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development，1，131-146(1998)；Strawn等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，7，533-573(1998)。WIPO國際出版物公開了某些取代的3-氰基喹啉作為蛋白激酶抑制劑。
然而依舊需要有效的蛋白激酶抑制劑。另外，就如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，理想的激酶抑制劑既要具有與靶標(biāo)激酶的高度親力又要具有相對其他蛋白激酶的高度選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
所以，本發(fā)明的一個(gè)目的是公開蛋白激酶的強(qiáng)抑制劑。本發(fā)明的另一目的是公開對一種或多種特定激酶具有強(qiáng)和選擇性親和力的高效的激酶抑制劑。
本發(fā)明的這些和其他目的(在以下描述中是顯見的)可以通過以下所述的吲唑化合物、其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物和其藥學(xué)上可接受的鹽(這些化合物、前體藥物、代謝物和鹽，統(tǒng)稱為“藥物”)的公開來實(shí)現(xiàn)，它們調(diào)節(jié)和/或抑制蛋白激酶的活性。含有這些藥物的藥物組合物可用于治療受激酶活性介導(dǎo)的疾病(如癌癥)以及其他與不良血管生成和/或細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病(如糖尿病型視網(wǎng)膜病、血管形成型青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬)。另外，這些藥物還具有涉及調(diào)節(jié)和/或抑制與VEGF-R、FGF-R、CDK復(fù)合物、TEK、CHK1、LCK和FAK相關(guān)的激酶活性和/或磷酸化激酶的有利特性。
一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物
其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和R2是取代的或未取代的芳基；雜芳基；或Y-X，其中Y是O、S、S＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、亞烷基、NH、或N-(C1-C8烷基)，和X是取代的或未取代的Ar、雜芳基、NH-(烷基)、NH-(環(huán)烷基)、NH-(雜環(huán)烷基)、NH(芳基)、NH(雜芳基)、NH-(烷氧基)、或NH-(二烷基酰胺)，其中Ar是芳基。
本發(fā)明還涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽。還描述了制備式I化合物的優(yōu)選方法。
另一方面，本發(fā)明還涉及式I(a)的化合物 其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和R2是取代的或未取代的芳基或Y-Ar，其中Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)，和Ar是取代的或未取代的芳基。
本發(fā)明還涉及式I(a)化合物的藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽。還描述了制備式I(a)化合物的優(yōu)選方法。
另一方面，本發(fā)明還涉及式II的化合物
其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和R4和R7各是氫、OH、鹵素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鏈烯基、芳氧基、硫代芳基、CH2-OH、CH2-O-(C1-C8烷基)、CH2-O-芳基、CH2-S-(C1-C8烷基)、或CH2-S-芳基；R5和R6各是氫、OH、鹵素、Z-烷基、Z-芳基或Z-CH2CH＝CH2，其中Z是O、S、NH或CH2，且Z-烷基和Z-芳基的烷基和芳基部分各是任選取代的；和其前體藥物、藥物活性代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽。
在式II化合物的一優(yōu)選實(shí)施例中R1取代的或未取代的二環(huán)雜芳基，或式CH＝CHR3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基；R4和R7各是氫或C1-C8烷基；和R5和R6各是鹵素、Z-烷基、或Z-CH2CH＝CH2，其中Z是O或S。
在另一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物呈式III 其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或芳氧基；R10各選自氫、鹵素、和低級烷基；及其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥學(xué)上可接受的代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽。
較佳地，在式III中R1是取代的或未取代的二環(huán)雜芳基或式CH＝CH-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的芳基、雜芳基和鏈烯基；和R10是氫或鹵素。
在另一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物呈式III(a) 其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或芳氧基；及其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥學(xué)上可接受的代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽。
較佳地，在式III(a)中R1是取代的或未取代的二環(huán)雜芳基或式CH＝CH-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的芳基或雜芳基。
在另一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物呈式IV
其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；R9是取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷氧基、NH-(C1-C8烷基)、NH-(芳基)、NH-(雜芳基)、N＝CH-(烷基)、NH(C＝O)R11、或NH2，其中R11各選自氫、取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；和R10各選自氫、鹵素、低級烷基；及其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥學(xué)上可接受的代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽。
較佳地，在式IV中R1是式CH＝CH-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基；Y是S或NH；和R9是取代的或未取代的烷基、烷氧基、或NH-(雜芳基)。
以下列出了本發(fā)明最優(yōu)選的化合物


本發(fā)明還涉及調(diào)節(jié)和/或抑制VEGF-R、FGF-R、TEK、CDK復(fù)合物、CHK1、TEK、LCK、FAK的激酶活性和/或磷酸化激酶的方法，通過給予式I、II、III或IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽。具有選擇性激酶活性的本發(fā)明的優(yōu)選化合物，即它們針對某一激酶具有明顯的活性，而對不同的激酶具有較少或極少的活性。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物是那些式I的化合物，其針對VEGF受體酪氨酸激酶比對FGF-R1受體酪氨酸激酶具有顯著更高的效力。本發(fā)明還涉及調(diào)節(jié)VEGF受體酪氨酸激酶活性，而不明顯調(diào)節(jié)FGF受體酪氨酸激酶活性的方法。
本發(fā)明的化物可與其他已知的治療劑混合。例如，具有抗血管生成活性的式I、II、III或IV的化合物可與細(xì)胞毒性化療劑(如紫杉酚、taxotere、長春花堿、順鉑、阿霉素、阿德利亞霉素等聯(lián)合給予，以產(chǎn)生提高的抗腫瘤活性。通過將具有抗血管生成活性的式I、II、III或IV的化合物與其他抗血管生成的藥物(如combretastatin A-4、endostatin、prinomastat、celecoxib、rofocoxib、EMD 121974、IM862、抗VEGF的單克隆抗體、和抗KDR的單克隆抗體)聯(lián)合給藥，也能得到治療效果加成或協(xié)同的提高。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，各含有有效量的選自式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物活性代謝物和藥學(xué)上可接受的前體藥物的藥物；和藥學(xué)上可接受的該藥物的運(yùn)載體或載體。本發(fā)明還提供了治療癌癥和其他與不良血管生成和/或細(xì)胞增生相關(guān)的疾病的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的這些藥物。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的式I、II、III和IV的化合物可用于調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。具體說，這些化合物可用作抗血管生成的藥物和調(diào)節(jié)和/或抑制蛋白激酶活性的藥物，從而提供了治療癌癥或其他與由蛋白激酶調(diào)節(jié)的細(xì)胞增生相關(guān)的疾病的方法。
本文所用的術(shù)語“烷基”指含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(t-Bu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基等。術(shù)語“低級烷基”代表帶有1-8個(gè)碳原子的烷基(C1-8烷基)。適當(dāng)取代的烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基等。
術(shù)語“亞烷基”指具有1-12個(gè)碳原子的二價(jià)基團(tuán)。示范性的亞烷基基團(tuán)包括、CH2、CHCH3、(CH3)2等。
術(shù)語“鏈烯基”指含有2-12個(gè)碳原子的直鏈和支鏈鏈烯基。說明性的鏈烯基基團(tuán)包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基等。
術(shù)語“炔基”指具有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”指含3-12個(gè)碳原子的半飽和的或不飽和的碳環(huán)，包括雙環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基結(jié)構(gòu)。合適的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
“雜環(huán)烷基”指半飽和的或不飽和的含有碳原子的單環(huán)，較佳地含4-5個(gè)環(huán)碳原子，以及至少有一個(gè)雜原子選自氮、氧和硫。
術(shù)語“芳基”(Ar)和“雜芳基”指單環(huán)和多環(huán)不飽和/或芳環(huán)結(jié)構(gòu)，“芳基”指那些碳環(huán)而“雜芳基”指那些雜環(huán)。芳環(huán)結(jié)構(gòu)的例子包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridiny)、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1-H-四唑-5-基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫茚基)等。這些基團(tuán)可能任選地被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈〈?，例如選自以下的取代基鹵素(F、Cl、Br或I)、低級烷基、OH、NO2、CN、CO2H、O-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、CO2CH3、CONH2、OCH2CONH2、NH2、SO2NH2、OCHF2、-CF3、OCF3等。這些基團(tuán)還可任選地被稠環(huán)結(jié)構(gòu)或橋鍵取代，如OCH2-O。
術(shù)語“烷氧基”指-O-烷基基團(tuán)。示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。術(shù)語“低級烷氧基”指帶有1-8個(gè)碳原子的烷氧基。
術(shù)語“芳氧基”代表-O-芳基，其中芳基的定義如上。
術(shù)語“環(huán)烷氧基”指-O-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基的定義如上。
術(shù)語“鹵素”代表氯、氟、溴或碘。術(shù)語“鹵代”指氯代、氟代、溴代或碘代。
通常，式中可變化的各種部分或官能團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈〈?。取代基的例子包括鹵素(F、Cl、Br或I)、低級烷基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O-低級烷基、-芳基、-芳基-低級烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、鹵代烷基(如-CF3、-CH2CF3)、-O-鹵代烷基(如-OCF3、-OCHF2)等。
術(shù)語“包含”和“包括”用于開放式、非限制性的意義。
可以看出雖然式I的化合物可能展現(xiàn)出互變異構(gòu)的現(xiàn)象，本說明書中所顯示的結(jié)構(gòu)式僅為可能存在的互變異構(gòu)形式中的一種。因此可以理解本發(fā)明中的結(jié)構(gòu)式代表所示化合物的任何異構(gòu)形式，并且不僅僅限于所示的結(jié)構(gòu)式的一種特定異構(gòu)形式。
一些本發(fā)明的化合物可以單一立體異構(gòu)體(即基本無其他立體異構(gòu)體)、外消旋物、和/或?qū)τ丑w和/或非對映體的混合物存在。所有這些單一立體異構(gòu)體、外消旋物和它們的混合物都是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)的。較佳地，本發(fā)明光學(xué)活性的化合物以光學(xué)純的形式使用。
就如本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的，具有一個(gè)手性中心的光學(xué)純的化合物是基本上由兩種可能的對映異構(gòu)體中的一種構(gòu)成的(即，是對映體純的)，而具有一個(gè)以上手性中心的光學(xué)純的化合物則既是非對映異構(gòu)體純的又是對映異構(gòu)體純的。較佳地，本發(fā)明的化合物以至少90％光學(xué)純的形式使用，即含有至少90％單一異構(gòu)體(80％對映異構(gòu)體過量(“e.e.”)或非對映異構(gòu)體過量(“d.e.”))的形式，更佳的是至少95％(90％e.e.或d.e.)，特別優(yōu)選的是至少97.5％(95％e.e.或d.e.)和最佳的是至少99％(98％e.e.或d.e.)。
另外，這些結(jié)構(gòu)式還包括已確定結(jié)構(gòu)的溶劑化或非溶劑化的形式。例如，式I包括呈水合的或非水合形式的所示結(jié)構(gòu)的化合物。其他溶劑化物的例子包括與異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺結(jié)合的結(jié)構(gòu)。
除了式I、II、III和IV的化合物外，本發(fā)明還包括這些化合物的藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽。
“藥學(xué)上可接受的前體藥物”指在生理?xiàng)l件下或通過溶劑分解能轉(zhuǎn)化成特定的化合物或這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。
“藥物活性代謝物”指通過體內(nèi)代謝特定的化合物或其鹽產(chǎn)生的藥物活性的產(chǎn)物?？捎帽绢I(lǐng)域常規(guī)的方法來鑒定化合物的代謝物，并用如本文所述的測試來鑒定它們的活性。
可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法鑒定化合物的前體藥物和活性代謝物。參見Bertolini，G.等人，JMed.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan，D.等人，J.Pharm，Sci，86(7)，765-767；Bagshawe K.，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，N.，Advances inDrug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，H.，Design of Prodrug，Drug Design andDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers，1991)。
“藥學(xué)上可接受的鹽”指那些保留了特定化合物游離酸和游離堿的生物有效性其不具有生物或其他不良副作用的鹽。本發(fā)明的化合物可以帶有足夠酸性、足夠堿性的官能團(tuán)或帶有這兩種官能團(tuán)，因此可以與任何無機(jī)或有機(jī)堿、和無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括那些由本發(fā)明的化合物與礦物酸或有機(jī)酸或無機(jī)堿反應(yīng)生成的那些鹽，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷-磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
如果發(fā)明化合物是堿，則所需的藥學(xué)上可接受的鹽是通過本領(lǐng)域已有的適當(dāng)方法制備的，例如用無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、或有機(jī)酸(如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、扁桃酸、反式丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸(pyrovic acid)、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥酸(hydrozy acid)如檸檬酸或酒石酸、氨基酸如天門冬氨酸或谷氨酸、芳酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如對甲苯磺酸或乙烷磺酸等)處理該游離堿。
如果發(fā)明化合物是酸，則所需的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過任何適當(dāng)?shù)姆椒▉碇苽?，如用無機(jī)堿或有機(jī)堿來處理該酸，如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等。合適的鹽的示例包括自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺、和環(huán)胺(如哌啶、嗎啉和哌嗪)衍生的有機(jī)鹽，和自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰衍生的無機(jī)鹽。
當(dāng)藥物是固體時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解發(fā)明的化合物和其鹽可以不同的晶體或多晶型形式存在，所有這些都在本發(fā)明和所表述的結(jié)構(gòu)式范圍之內(nèi)。
可用治療有效量的本發(fā)明的藥物來治療受蛋白激酶控制或調(diào)節(jié)而介導(dǎo)的疾病?！坝行Я俊敝府?dāng)給予需要該治療的哺乳動物時(shí)，該藥物的量足以治療受一種或多種蛋白激酶(如酪氨酸激酶)活性調(diào)節(jié)的疾病。因此如式I化合物、其鹽、其活性代謝物或前體藥物的治療有效量是足以控制、調(diào)節(jié)或抑制一種或多種蛋白激酶活性的量，從而減輕或消除受該活性介導(dǎo)的疾病。
特定藥物所對應(yīng)的這種量取決于多種因素如具體的化合物、疾病及其嚴(yán)重程度、所需治療的哺乳動物的特點(diǎn)(如體重)，但都可由本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)地確定?！爸委煛敝钢辽倬徍筒溉閯游?如人)的受(至少部分地受)一種或多種蛋白激酶(如酪氨酸激酶)活性影響的疾病，并包括預(yù)防哺乳動物患某種疾病，尤其是當(dāng)發(fā)現(xiàn)該哺乳動物有誘發(fā)該疾病但還沒被診斷出患該疾病時(shí)；調(diào)節(jié)和/或抑制疾??；和/或減輕疾病。
可用如下反應(yīng)流程和合成方案制備本發(fā)明的藥物，用易得的起始物按本領(lǐng)域已有的方法制備。
在一通用合成方法中，按如下反應(yīng)流程制備了式I的化合物 在水/有機(jī)混合物(較佳地含有二噁烷)中，用碘和堿(如NaOH)處理6-硝基吲唑(化合物V)。將該混合物酸化，過濾分離產(chǎn)物。0℃在得到的3-碘-6-硝基吲唑的二氯甲烷-50％KOH水溶液中加入保護(hù)基團(tuán)(“Pg”)試劑(其中X＝鹵素)，較佳地三甲基硅烷基乙氧基甲基氯(SEM-Cl)和相轉(zhuǎn)化催化劑(如溴化四丁銨(TBABr)。1-4小時(shí)后，稀釋這兩相，分配有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化粗制產(chǎn)物，得到式VI的化合物。在合適的有機(jī)溶劑中存在堿水溶液(如碳酸鈉)和合適的催化劑(較佳地為Pd(PPh3)4)時(shí)，用合適的R1-有機(jī)金屬試劑(較佳地為R1-硼酸(boronic acid))處理式VI的化合物，在提取標(biāo)準(zhǔn)操作和硅膠層析后得到式VII的化合物。在該流程中用氧化切割(如臭氧分解)可以交換式VII或其后中間體中的R1取代基，隨后用Wittig或縮合轉(zhuǎn)化加成到生成的醛官能團(tuán)上(見實(shí)施例42(a-e))。用還原劑(較佳地為SnCl2)處理式VII的化合物，在常規(guī)水性標(biāo)準(zhǔn)操作和純化后得到式VIII的化合物。對那些Y＝NH或N-低級烷基的一系列衍生物而言，存在堿(較佳地為Cs2CO3)和催化劑(較佳地為Pd-BINAP)時(shí)，用芳基或雜芳基氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯處理式VIII的化合物，(且當(dāng)Y＝N低級烷基時(shí)，隨后還要進(jìn)行烷基化步驟)，得到式X的化合物。為了產(chǎn)生其他Y鍵，在冷標(biāo)準(zhǔn)酸水溶液條件下將亞硝酸鈉加到式VIII的化合物中，然后再加入碘化鉀，緩慢升溫。標(biāo)準(zhǔn)操作和純化得到式IX的碘化物。
用有機(jī)金屬試劑(如丁基鋰)處理式IX的化合物，促進(jìn)鋰-鹵素的置換。然后用R2親電子試劑(如羰基或三氟甲磺酸酯)處理該中間體，通過添加的金屬和催化劑(較佳地為氯化鋅和Pd(PPh3)4)可能的調(diào)節(jié)作用，得到式X的化合物。另外，在一氧化碳?xì)夥障麓嬖诖呋瘎?如Pd(PPh3)4)時(shí)，用有機(jī)金屬試劑(如有機(jī)硼酸)處理式IX的化合物，生成式X的化合物。另外，對于Y＝NH或S的衍生物，存在堿(較佳地為CsCO3或K3PO4)和催化劑(較佳地為Pd-BINAP或Pd-(二-環(huán)己基)二苯基膦)時(shí)，用合適的胺或硫醇處理式IX的化合物，得到式X的化合物?？捎贸Ｒ?guī)的官能團(tuán)置換如氧化、還原、烷基環(huán)、?；⒖s合和去保護(hù)進(jìn)一步衍生這些化合物，從而得到呈式I的終產(chǎn)物。
還可按如下顯示的流程制備本發(fā)明的式I的化合物
在水/有機(jī)混合物(較佳地含有二噁烷)中，用碘和堿(如NaOH)處理6-硝基吲唑(XI)。將該混合物酸化，過濾分離產(chǎn)物XII。0℃在得到的3，6-二吲唑的二氯甲烷-50％KOH水溶液中加入保護(hù)基團(tuán)試劑(較佳地為SEM-Cl)和相轉(zhuǎn)化催化劑(如TBABr)。稀釋這兩相，分配有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化粗制產(chǎn)物，得到式XIII的化合物。在合適的有機(jī)溶劑中，用合適的R2-有機(jī)金屬試劑(較佳地為R2-ZnCl或硼R2-硼試劑)和適當(dāng)?shù)拇呋瘎?較佳地為Pd(PPh3)4)處理式XIII的化合物，在提取標(biāo)準(zhǔn)操作和硅膠層析后得到式XIV的化合物。在合適的有機(jī)溶劑中存在堿水溶液(碳酸鈉)和合適的催化劑(較佳地為Pd(PPh3)4)時(shí)，用合適的R1-有機(jī)金屬試劑(如硼R1-硼試劑或R1-ZnCl)處理式XIV的化合物，在提取標(biāo)準(zhǔn)操作和硅膠層析后得到式XV的化合物?？捎贸Ｒ?guī)的官能團(tuán)置換如氧化、還原、烷基環(huán)、?；?、縮合和去保護(hù)進(jìn)一步衍生這些化合物，從而得到呈式I的終產(chǎn)物。
另外，可以按如下通用流程制備式I的化合物，其中R2是取代的或未取代的Y-Ar，Y是O或S。
回流3-氯-環(huán)己-2-烯酮(XV)、H-R2和無水碳酸鉀的攪拌的丙酮溶液15-24小時(shí)，冷卻并過濾。濃縮和在改進(jìn)上層析濾液后得到3-R2-環(huán)己-2-烯酮(XVI)。
用合適的堿(M-B)(較佳地為二(三甲基硅烷基)酰胺鋰)與式XVI的酮溶液反應(yīng)，然后再與R1-CO-X(其中X＝鹵素)反應(yīng)，在標(biāo)準(zhǔn)酸性操作和純化后得到式XVII的化合物。在合適的溫度加熱在HOAc/EtOH中與肼一水合物混合的該產(chǎn)物一段適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，較佳地為在60-80℃加熱2-4小時(shí)。冷卻后，將混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液，用有機(jī)溶劑提取，濃縮并在硅膠上純化得到式XVIII的化合物。可用各種已知的方法氧化式XVIII的化合物，得到式I的化合物。
可用與上述通用流程或本文實(shí)施例所述的詳細(xì)流程相類似的方法制備其他式I的化合物。通過提供靠得很近的多重配體(較佳地用由載體部分提供的支架)，可以提高本發(fā)明的化合物對受體的親和力。已顯示提供這種多價(jià)且部分與部分間有最佳間隔的化合物，能顯著地改善其與受體的結(jié)合。參見Lee等人，Biochem，23，4255(1984)。通過對合適的載體部分或連接基單元的選擇能控制其多價(jià)和間隔。這些部分包括分子支承，它含有能與本發(fā)明化合物相關(guān)的官能團(tuán)反應(yīng)的多重官能團(tuán)。當(dāng)然也可使用各種載體，包括蛋白質(zhì)如BSA或HAS、多重肽包括如五肽、十肽、十五肽等。所述肽或蛋白質(zhì)可含有所需數(shù)目的氨基酸殘基，在它們的側(cè)鏈帶有游離的氨基基團(tuán)；但是，也可用其他官能團(tuán)如巰基或羥基來得到穩(wěn)定的鍵合。
能有效地調(diào)節(jié)、控制、或抑制與受體、FGF、CDK復(fù)合物、TEK、LCK、FAK和磷酸化激酶等相關(guān)的蛋白激酶活性且抑制血管生成和/或細(xì)胞增生的化合物是理想的，且是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。本發(fā)明還涉及通過給予本發(fā)明藥物調(diào)節(jié)或抑制蛋白激酶活性(例如在哺乳動物組織中)?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(包括體內(nèi)和/或體外分析)測定本發(fā)明化合物作為蛋白激酶活性(如激酶的活性)抑制劑的活性?；钚詼y定合適分析的例子包括那些在Parast C等人，Biochemistry，37，16788-16801(19998)；Jeffrey等人，Nature，376，313-320(1995年7月27日)；WIPO國際出版物No.WO 97/34876；和WIPO國際出版物No.WO96/14843中所述的方法。例如可用如下實(shí)施例作所述的一種或多種生物測試方法評估這些性能。
如下所述，可將本發(fā)明的活性藥物造成藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物含有有效控制、調(diào)節(jié)或抑制量的式I、II、III或IV的化合物和惰性的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。在藥物組合物的一實(shí)施例中，提供有效水平的本發(fā)明藥物以提供包括調(diào)節(jié)蛋白激酶的有益治療?！坝行健敝改苷{(diào)節(jié)蛋白激酶作用的最低水平。這些組合物制備成適用于給藥模式(如腸胃外或口服給藥)的單位劑量形式。
給予按常規(guī)流程將治療有效量的藥物(如式I的化合物)作為活性成分與合適的藥用載體或稀釋劑混合而制備的常規(guī)劑量形式的藥物。這些制備流程包括混合、粒化和按所需的制劑壓片或溶解這些成分。
所用的藥用載體可以是固態(tài)或液態(tài)的。固態(tài)載體的例子包括乳糖、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液態(tài)載體的例子有糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域已知的緩釋或限時(shí)材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單用或與石蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、異丁烯酸甲酯等合用。
可用各種藥物形式。所以，如果使用固體載體，可將制劑壓片，以粉末或小顆粒形式置于硬膠囊中或以片劑或錠劑的形式。固體載體的量可以變化，但通常約為25mg到1g。如果使用液態(tài)載體，制劑可以是糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、安瓿或管形瓶中的無菌注射液或懸浮液、或無水液態(tài)懸浮液。
為了得到穩(wěn)定的水溶液劑量形式，可將本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽溶解于有機(jī)或無機(jī)酸的水溶液，如0.3M丁二酸或檸檬酸。如果不能得到可溶性鹽形式，可將藥物溶解于合適的共溶劑或共溶劑的混合物中。合適的共溶劑的例子包括(但不限制于)乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等，濃度范圍為0-60％(總體積)。在一說明性實(shí)施例中，將式I的化合物溶解于DMSO中，并用水稀釋。組合物也可以活性成分的鹽形式在合適的水性載體(如水或等滲鹽水或葡萄糖溶液)中的溶液。
可以理解本發(fā)明組合物中所用的藥物的實(shí)際劑量，將根據(jù)所用的復(fù)合物、配制的特定組合物、給藥的模式和所用的部位、待治療的宿主和疾病的癥狀而有所不同?？捎贸Ｒ?guī)確定劑量的測試，借鑒藥物的實(shí)驗(yàn)記錄，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定對指定疾病的最佳劑量。對口服給藥而言，通常使用的示例性日劑量約為0.001-1000mg/kg(體重)，較佳地約為0.001-50mg/kg體重，以適當(dāng)?shù)拈g隔治療重復(fù)療程。前體藥物的給藥通常以化學(xué)上相當(dāng)于全活性形式重量水平的重量水平給藥。
可以用制備藥物組合物中通常所知的方法制備本發(fā)明的組合物，如用常規(guī)的方法如混合、溶解、?；⑻且?、細(xì)磨、乳化、包膠囊、包埋或冷凍干燥?？捎靡环N或多種生理可接受的載體將藥物組合物制備成常規(guī)的形式，這些載體可選自有利于將活性化合物加工成可藥用的制劑的那些賦形劑和輔助劑。
合適的制劑取決于所選的給藥途徑。對注射而言，可將本發(fā)明的化合物制備成水溶液，較佳地為生理相容性的緩沖液如Hank溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩沖液。對透粘膜給藥而言，制劑中使用了適于待滲透屏障的滲透劑。這些滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的。
對口服給藥而言，易將活性化合物與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體混合來配制化合物。這些載體使本發(fā)明的化合物可以制備成適于接受治療的患者口服的片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。可用活性成分(藥物)與固態(tài)賦形劑混合得到藥物制劑，任選地研磨得到的混合物，如果需要在加入合適的輔助劑后加工混合的顆粒，得到片劑或糖衣丸藥芯。合適的賦形劑包括填充劑如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇)；纖維素制劑如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要可加入崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(如海藻酸鈉)。
可用合適的涂層包覆糖衣丸藥芯。為此目的，可用濃糖溶液，其可任選地含有阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯(Carbopol)膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、紫胺漆溶液(lacquer solution)和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可將顏料或色素加入片劑或糖衣丸涂層中以鑒定或鑒別不同混合的活性成分。
可口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入式膠囊，和由明膠和增塑劑(如甘油或山梨糖醇)制成的軟密封膠囊。推入式膠囊可含有與填充劑(如乳糖)、黏合劑(如淀粉)、和/或潤滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)和任選地穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性成分可溶解于或懸浮于合適的液體如脂肪油、液態(tài)石蠟或液態(tài)聚乙二醇中。另外，可加入穩(wěn)定劑。所有用于口服的制劑都應(yīng)是適于如此給藥的劑量。對頰給藥而言，組合物應(yīng)為常規(guī)形式的片劑或錠劑形式。
對鼻內(nèi)或吸入法給藥，本發(fā)明的化合物通?？梢杂煤线m的推進(jìn)劑(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體)制成壓縮包或噴霧器中的氣霧劑形式進(jìn)行送遞。對壓縮氣霧劑而言，通過提供閥門以送遞定量的藥物確定劑量單位?？蓪⒂糜谖肫骰虼邓幤鞯鹊哪z囊和彈藥制成含有該化合物和合適的粉末堿(如乳糖或淀粉)的混合粉末。
可將化合物配制成通過注射，如通過快速注射(bolus injection)或連續(xù)滴注的腸胃外給藥形式。用于注射的制劑可以單位劑量的形式存在，如用添加的防腐劑裝在安瓿或多劑量容器中。組合物可以如下形式在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液，并可含有配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
適用于腸胃外給藥的藥物制劑包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可將活性藥物的懸浮液制備成油性注射用懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油(如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂質(zhì)體。水性注射用懸浮液可以包括增加懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮液還可含有合適的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解性的藥劑，從而可以制備高濃度的溶液。
對于眼部給藥而言，在藥物學(xué)可接受的眼用載體中送遞式I、II、III或IV的化合物，從而在足夠的時(shí)間中使化合物維持與眼表面接觸，使化合物滲入角膜和眼睛的內(nèi)部區(qū)域，包括如眼前房、后房、玻璃體、眼房水、玻璃體液、角膜、虹膜/睫狀體(cilary)、晶狀體、脈絡(luò)網(wǎng)/視網(wǎng)膜和selera。藥學(xué)上可接受的眼用載體可以是軟膏、植物油或密封劑。本發(fā)明的化合物也可直接注射入玻璃體液和眼房水中。
另外，活性成分可以是在使用前用于與合適的載體(如無菌無熱原的水)配制的粉末形式。也可將化合物配制成直腸用的組合物如栓劑或保留灌腸劑，如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可豆油或其他甘油酯。
除上述制劑外，還可將化合物配制成存儲式制劑。這種長效的制劑可以通過移植(如皮下、或肌內(nèi))給予或肌內(nèi)注射給藥。因此，例如這些化合物可以與合適的聚合物或疏水性材料(如作為可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配制，或作為微溶的衍生物(如微溶的鹽)。
用于疏水性化合物的藥學(xué)上可接受的載體是共溶劑系統(tǒng)，包括苯甲醇、非極性表面活性劑、可與水混合的有機(jī)聚合物和水相。共溶劑系統(tǒng)可以是VPD共溶劑系統(tǒng)。VPD是用無水乙醇配制的3％w/v苯甲醇、8％w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80和65w/v聚乙二醇300溶液。VPD共溶劑系統(tǒng)(VPD∶5W)含有與5％葡萄糖水溶液以1∶1稀釋的VPD。此共溶劑系統(tǒng)能很好地溶解疏水性化合物，且全身給藥時(shí)其本身產(chǎn)生極低的毒性。自然，共溶劑系統(tǒng)的比例可以變化很大，而不破壞其溶解性和毒性特性。另外，共溶劑成分也可變化例如可加入其他低毒性的非極性表面活性劑來取代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的分級度也可變化；其他生物相容性聚合物也可替代聚乙二醇，如聚乙烯基吡咯烷酮；和可用其他糖或多糖來代替葡萄糖。
另外，可用疏水性藥物化合物的其他送遞系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是疏水性藥物已知的送遞運(yùn)載體或載體實(shí)例?？梢杂媚承┯袡C(jī)溶劑如二甲基亞砜，雖然有較高細(xì)胞毒性的危險(xiǎn)。另外，可用緩釋系統(tǒng)如含有治療劑的固態(tài)疏水性聚合物的半滲透性基體送遞這些化合物。已確定了各種緩釋材料且它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。緩釋膠囊(取決于它們的化學(xué)性質(zhì))可在幾周至100天內(nèi)釋放化合物。取決于治療劑的化學(xué)特性和生物學(xué)穩(wěn)定性，也可用其他穩(wěn)定蛋白質(zhì)的策略。
藥物組合物還可含有合適的固相或凝膠相載體或賦形劑。這些載體或賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物(如聚乙二醇)。
本發(fā)明的某些化合物還作為與藥學(xué)上相容的抗衡離子一起的鹽提供。藥學(xué)上相容的鹽可以用許多酸(包括鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸等)形成。鹽比相應(yīng)的游離堿的形式更易溶解于水性溶劑或其他質(zhì)子性溶劑中。
以下實(shí)施例中詳細(xì)敘述了制備本發(fā)明優(yōu)選化合物的制備，但技術(shù)人員可以看出所述的化學(xué)反應(yīng)易適當(dāng)改進(jìn)來制備本發(fā)明的大量其他蛋白激酶抑制劑。例如，通過用對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是很顯然的改進(jìn)可以成功地合成本發(fā)明未示范的化合物，如通過適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過改用本領(lǐng)域已知的其他合適的試劑，或通過對反應(yīng)條件進(jìn)行常規(guī)的改進(jìn)。另外，認(rèn)為其他本文所公開的反應(yīng)或本領(lǐng)域已知的反應(yīng)可用于制備本發(fā)明的其他化合物。
實(shí)施例在以下的實(shí)施例中(除非特別指出)，所有列出的溫度都是攝氏度，所有百分比都是重量百分比。所有試劑都是從供應(yīng)商如Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd購得的，且除非特別指出否則沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化直接使用。自Aldrich購得密封瓶中的四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯和二噁烷并直接使用。除非特別指出，所有溶劑都是用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法純化的。
以下所列出的反應(yīng)通常是在正壓力氮?dú)庀禄蚋稍锕苤?，室?除非特別指出)，在無水溶劑中進(jìn)行的，且反應(yīng)燒瓶用橡膠隔膜間隔以引入底物和反應(yīng)物(用注射器)。烘干和/或熱干燥玻璃器皿。用玻璃襯底的硅膠60F254板Analtech(0.25mm)進(jìn)行分析級的薄層層析(TLC)，用適合的溶劑比例(v/v)洗脫，并在適當(dāng)時(shí)標(biāo)記。用TLC評估反應(yīng)，用起始物的消耗量判斷反應(yīng)完成與否。
用對-茴香醛噴霧試劑或磷鉬酸試劑(Aldrich Chemical 20wt％，乙醇)浸過的板顯色，加熱活化。用反應(yīng)溶劑或提取溶劑使反應(yīng)物體積加倍，然后用所示的水溶液以25％提取的容積(除非特別指出)洗滌進(jìn)行后處理。在過濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)掉溶劑之前用無水Na2SO4干燥產(chǎn)物溶液，并真空除去溶劑。用Baker級快速硅膠(47-61)和硅膠，粗制產(chǎn)物的比例約為20∶1到50∶1(除非特別指出)進(jìn)行快速柱層析(Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978))。在實(shí)施例所示的壓力或環(huán)境壓力進(jìn)行氫解。
用在300MHz運(yùn)行的Bruker裝置上記錄1H-NMR光譜，并在75MHz操作記錄13C-NMR光譜。用氯仿作為參考標(biāo)準(zhǔn)(7.25ppm和77.00ppm)或適當(dāng)時(shí)用CD3OD(3.4和4.8ppm和49.3ppm)或內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(0.00ppm)，得到呈CDCl3溶液(以ppm記錄)的NMR光譜。需要時(shí)也使用其他NMR溶劑。當(dāng)報(bào)道多峰時(shí)，使用如下縮寫s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)，m(多峰)、br(寬)、dd(雙峰的雙峰)，dt(三峰的雙峰)。當(dāng)給出時(shí)偶合常數(shù)以赫茲(Hz)記錄。
在Perkin-Elmer FT-IR分光光度計(jì)上記錄凈油、KBr顆?；駽DCl3溶液的紅外線(IR)光譜，以波數(shù)(cm-1)記錄。用LSIMS或電噴霧記錄質(zhì)譜。所有融點(diǎn)(mp)都是未校對的。
實(shí)施例1(a)3-[E-2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 將3-[E/Z-2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙烯基]-6-[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1H-吲唑(～205mg，0.461mmol(理論值))溶解于四氫呋喃(THF，10ml)中，然后用水(10ml)和三氟乙酸(TFA，20ml)處理。在23℃攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。用甲苯稀釋該混合物，減壓下(30mmHg，35℃)除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到濃縮的～5ml的體積。然后再加入甲苯(100ml)，減壓下濃縮該混合物，得到依舊含有一些酸的粗制物質(zhì)。該物質(zhì)在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉間分配，分開有機(jī)物質(zhì)，硫酸鈉干燥，傾析并在減壓下濃縮。23℃用二氯甲烷(50ml)吸收殘留物即烯烴的異構(gòu)體(～185mg，0.461mmol(理論值))，用碘(80mg)處理。23℃攪拌該混合物12小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉(10ml)和5％亞硫酸氫鈉水溶液(10ml)處理該混合物。用乙酸乙酯(200ml)吸收此混合物，用飽和碳酸氫鈉(100ml)洗滌，硫酸鈉干燥、傾析并在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物在硅膠(40ml，6∶4～7∶3乙酸乙酯/己烷)純化，將所有含有所需物質(zhì)的組分混合、濃縮并從二氯甲烷/己烷雙分子層沉淀得到呈白色固體的3-[E-2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑(93mg混合的收獲物)Rf sm 0.42，p 0.35(乙酸乙酯-己烷7∶3)；FTIR(薄層)3324，1600，1514，1463，1422，1264，1137，1024，959，852cm-1；1H NMR(CDCl3)δ10.0(bs，1H)，8.08(d，1H，J＝8.4 Hz)，7.59(s，1H)，7.49(d，1H，J＝16.6Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)，7.34(d，1H，J＝16.6Hz)，7.20-7.12(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，5.68(bs，1H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ149.6，149.5，146.0，144.0，142.6，140.8，133.9，131.4，130.7，121.7，121.4，120.9，120.4，120.2，118.6，115.4，111.7，110.8，109.1，108.2，56.4，56.3，56.2。HRMS(ES)[M+H]/z計(jì)算值403.1658，實(shí)測值403.1658。[m-H]/z計(jì)算值401。實(shí)測值401。
如下制備起始物 在裝有大磁性攪拌棒的2升(2-L)圓底燒瓶中的6-氨基吲唑(40.8g，0.3065mol，1當(dāng)量)中加入冰(256g)，然后再加入水(128ml)，將此反應(yīng)容器置于冰浴中。在該0℃攪拌的漿液中加入濃HCl水溶液(128ml，1.53mol，5當(dāng)量)。緊接著加入NaNO2(23.3g，0.338mol，1.1當(dāng)量)的水溶液(96ml)。0℃攪拌10分鐘后，先緩慢加入KI(61g，0.368mol，1.2eq)(～100mg，因?yàn)橄燃尤氲纳倭康腒I將導(dǎo)致驟生氣體)，然后再較快速的加入(總共5分鐘)。移去冰浴，將反應(yīng)混合物加熱至40℃(生成氣體)。當(dāng)產(chǎn)生氣體的速度下降時(shí)(～30分鐘)，將此反應(yīng)混合物加熱至50℃30分鐘。然后將混合物冷卻至23℃，加入3N NaOH(320ml)中和，然后再加入50％飽和NaHCO3(320ml)。然后用布氏漏斗過濾此漿液，得到暗微紅色-褐色固體。用熱THF(800ml)溶解此固體，邊攪拌邊加入二氧化硅。在該漿液中加入己烷(1.2L)，然后在一大的多孔過濾器中用二氧化硅墊片真空過濾此混合物。用2L 40％THF的己烷溶液進(jìn)一步洗滌這些二氧化硅。將濾液混合，減壓下濃縮得到固體。用乙酸乙酯(～100ml)進(jìn)一步研磨此固體，過濾并在減壓下干燥得到呈淺褐色固體的6-碘-1H-吲唑(36.1g，48％收率)Rfsm0.12，p 0.48(Hex-EtOAc 1∶1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9(s，1H)，7.8(s，1H)，7.42(d，1H)，7.33(d，1H)；MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值245，實(shí)測值245，[m-H]/z計(jì)算值243，實(shí)測值243。
氬氣下，在冷卻的0℃的6-碘-1H-吲唑(7.35g，30.1mmol，1當(dāng)量)的THF(100ml)溶液中加入叔丁醇鈉(2.89g，30.1mmol，1當(dāng)量)。觀察到顏色由橙色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色。一次性加入均三甲苯磺酰氯(6.60g，30.1mmol，1當(dāng)量)，移去冰浴讓反應(yīng)混合物升溫至23℃。40分鐘后，用飽和氯化銨淬滅混合物，在水和乙酸乙酯間分配。用乙酸乙酯提取水相3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物質(zhì)，硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮得到呈橙色固體的6-碘-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰)-1H-吲唑(12.8g，100％收率，2∶1混合物)。1H NMR(CDCl3)8.51(s，1H)，7.95(s，0.66H，主要異構(gòu)體)，7.91(s，0.33H，次要異構(gòu)體)，7.47(d，0.33H，J＝8.4Hz)，7.29(d，0.33H，J＝8.4Hz)，7.26(d，0.66H，J＝8.9Hz)，7.18(d，0.66H，8.9Hz)，6.84(s，2H)，2.51(s，6H)，2.15(s，3H)。
氬氣下將6-碘-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰)-1H-吲唑(5.78g，13.56mmol，1.00當(dāng)量)和3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯-硼酸(3.45g，16.27mmol，1.20當(dāng)量)的混合物溶解于二噁烷(15ml)和水(2.0ml)中。在該溶液中加入三乙胺(2.83ml，20.3mmol，1.5當(dāng)量)、碳酸鉀(2.8g，20.3mmol，1.5當(dāng)量)和二氯二(三苯基膦)合鈀(476mg，0.678mmol，0.05當(dāng)量)。將此反應(yīng)混合物加熱至90℃2小時(shí)，然后冷卻至23℃?；旌衔镌谝宜嵋阴?250ml)和飽和碳酸氫鈉(150ml)間分配。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并在減壓下濃縮得到粗制的6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑，然后在高真空中干燥15小時(shí)，無需純化可直接使用。
如下制備3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯硼酸在氬氣下在100ml的燒瓶中制備50％KOH的水混合物(20gKOH，7當(dāng)量20g冰)。0℃(維持在冰浴中)在此迅速攪拌的混合物中加入二氯甲烷(50ml)，然后再加入4-溴-2-甲氧基苯酚(10.1g，50mmol，1.00當(dāng)量)、甲氧基甲基氯(MOMCl)(4.00ml，42.5mmol，1.05當(dāng)量)和四丁胺溴化物(322mg，1mmol，0.02eq)。移去冰浴，將此混合物邊攪拌邊緩慢升溫至23℃共2小時(shí)。將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用二氯甲烷(350ml)和水(200ml)稀釋，以輔助此轉(zhuǎn)移。分離有機(jī)物(現(xiàn)為底層)，硫酸鈉干燥，傾析并在減壓下濃縮，得到呈黃色液體的4-溴-2-甲氧基-1-(甲氧基甲氧基)苯，用1H NMR(11.9g，97％)純化1H NMR(CDCl3)δ7.0(s，3H)，5.13(s，2H)，3.84(s，3H)，3.47(s，3H)。MS(EI)[m+H]/z分析值235，實(shí)測值235。在50ml的圓底燒瓶中，用THF(35ml)吸收4-溴-2-甲氧基-1-(甲氧基甲氧基)苯(4.80g，19.4mmol，1.00當(dāng)量)，冷卻至-78℃(此容積20分鐘)。在其中加入n-BuLi(12.75ml，1.6M在己烷中，20.4mmol，1.05當(dāng)量)，-78℃攪拌此混合物40分鐘。然后-78℃用套管將其加到另一裝有B(OMe)3(22ml，194mmol，10當(dāng)量)THF(50ml)溶液的燒瓶中。20分鐘后移去冰浴。升溫15分鐘后(～0℃，燒瓶一邊的冰開始溶解)，在此反應(yīng)混合物中加入水(50ml)，攪拌45分鐘。減壓下濃縮此混合物除去大部分THF，然后在乙酸乙酯(300ml)和水(150ml)間分配，然后加入少量20％檸檬酸(～10ml)酸化。硫酸鈉干燥有機(jī)物，減壓下濃縮得到固體。用乙酸乙酯(10ml)和己烷(5ml)研磨，然后過濾得到呈白色固體的3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯-硼酸(3.15g，77％)Rf sm 0.59，p 0.18(乙酸乙酯-己烷1∶1)；1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，1H，J＝8Hz)，7.72(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，5.30(s，2H)，4.00(s，3H)，3.55(s，3H)。
將未純化的6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-1H-吲唑(氬氣下)溶解于THF(20ml)中，然后用1N NaOH(70ml，通過氬氣鼓泡3-5分鐘脫氣)。將此混合物加熱至45℃1小時(shí)，然后冷卻。加入1NHCl(50ml)然后再加入飽和碳酸氫鈉(200ml)中和此混合物。用乙酸乙酯(350ml)提取產(chǎn)物，硫酸鈉干燥，減壓下濃縮得到粗制的6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑。硅膠層析純化(500ml二氧化硅，20％乙酸乙酯的苯(1.8L)溶液，30％乙酸乙酯的苯(1.8L)溶液)，得到6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(1.19g，31％)1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.5 Hz)，7.52(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.5Hz)，7.16(s，1H)，7.13(s，1H)，7.08(s，1H)。MS(ES)[m+Na]/z Calc’d 337，實(shí)測值337；[m+Cl-]/z Calc’d 349，實(shí)測值349。
氬氣下，在100ml圓底燒瓶中將6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(1.19g，4.18mmol，1當(dāng)量)溶解于二噁烷(25ml)和3N NaOH(14ml)中。用～5次加入的碘(1.17g，14.60mmol，1.10當(dāng)量)處理此混合物。分若干此(～4)加入碘(各50mg)直到用TLC(3∶7乙酸乙酯/己烷)觀察反應(yīng)已完全。用20％檸檬酸(25ml)酸化此混合物，加入5％NaHSO3(20ml)。此混合物在乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)間分配。用飽和碳酸氫鈉(80ml)和鹽水(50ml)洗滌有機(jī)物，硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(3ml)重結(jié)晶，然后再用己烷(7ml)重結(jié)晶，得到呈固體(1.33g，78％)的純3-碘-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑1HNMR(CDCl3)δ10.48(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.3，8.5Hz)，7.18(m，3H)，5.29(s，2H)，3.99(s，3H)，3.55(s，3H)。
在100ml圓底燒瓶中，將3-碘-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(921mg，2.245mmol，1.00當(dāng)量)溶解于THF(36ml)中，并冷卻至-78℃(這種規(guī)模需要8分鐘)。加入PhLi(2.5ml，1.8M，4,49mmol，2.00當(dāng)量)，攪拌此混合物30分鐘。加入s-BuLi溶液(3.63ml，4.71mmol，2.1當(dāng)量)，-78℃攪拌此反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入純DMF(1.4ml，18mmol，8.0當(dāng)量)。移去冰浴，讓反應(yīng)物在空氣中緩慢升溫至0℃。加入冰融的飽和碳酸氫鈉(20ml)。用乙酸乙酯(200ml)從飽和碳酸氫鈉(75ml以上)提取產(chǎn)物，硫酸鈉干燥，傾析并在減壓下濃縮。硅膠層析(450ml二氧化硅，4∶6乙酸乙酯/己烷)得到6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-甲醛(carbaldehyde)(498mg，71％)Rfsm 0.30，p 0.14(乙酸乙酯-己烷4∶6)；1H NMR(CDCl3)δ10.85(bs，1H)，10.25(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，6.26(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19(m，2H)，5.30(s，2H)，3.99(s，3H)，3.55(s，3H)。
6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-甲醛(441mg，1.41mmol，1.0當(dāng)量)呈懸浮液吸收于二氯甲烷(15ml)中，冷卻至0℃。用均三甲苯磺酰氯(324mg，1.48mmol，1.05當(dāng)量)和二甲氨基吡啶(MDAP)(181mg，1.48mmol，1.05當(dāng)量)處理此混合物。0℃攪拌此混合物1小時(shí)，加入水淬滅?；旌衔镌谒?∶1的乙酸乙酯/己烷有機(jī)層間分配。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，對其進(jìn)行硅膠層析(50ml二氧化硅，3∶7乙酸乙酯/己烷)純化得到6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基苯磺?；?-1H-3-甲醛(374mg，54％)Rfsm 0.17，p0.53(乙酸乙酯-己烷4∶6)1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.41(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)，7.3(m，3H)，7.08(s，2H)，5.36(s，2H)，4.08(s，3H)，3.71(s，3H)，2.74(s，6H)，2.40(s，3H)。
將磨細(xì)的三苯基(3，4-二甲氧基芐基)鏻化溴(1.09g，2.22mmol，4.0當(dāng)量)以漿液形式吸收于THF(15ml)中，冷卻至-78℃。在此混合物中加入n-BuLi(1.04ml，1.6M，1.66mmol，3.0當(dāng)量)，得到紅色/橙色溶液。將此混合物升溫至23℃1小時(shí)。然后用套管將此混合物加到6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-1H-吲唑-3-甲醛(274mg，0.544mmol，1.0當(dāng)量)的THF(5ml)溶液中。0℃攪拌得到的混合物10分鐘，然后用飽和碳酸氫鈉淬滅。得到的混合物在飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯間分配。減壓下濃縮有機(jī)物，用硅膠層析(50ml二氧化硅，3∶7→4∶6乙酸乙酯/己烷)純化殘留物得到2.5∶1的順式/反式3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-1H-吲唑(289mg，83％)Rf sm0.53，p 0.32(乙酸乙酯-己烷4∶6)1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，0.3H)，8.32(s，0.7H)，8.03(d，0.3H，J＝8.4Hz)，7.60-6.85(m，H)，6.65(d，0.7H，J＝8.4Hz)，6.60(d，0.7H，J＝12.5Hz)，5.30(s，0.6H)，5.29(s，1.4H)，4.00-3.50(8單峰，12H)，2.72(s，1.8H)，2.67(s，4.2H)，2.34(s，3H)；MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值629，實(shí)測值629，[m-H]/z計(jì)算值627，實(shí)測值627。
氬氣下制備在1∶1水/MeOH(總共18ml)的1M KOH(1.0g，17.8mmol)溶液，用氬氣的吸/吹循環(huán)(5次)脫氣。氬氣下在分液瓶中，將3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-1H-吲唑(289mg，0.461mmol，1.0當(dāng)量)溶解于THF(8ml)中。在該溶液中加入上述的1M KOH溶液(10ml，1∶1水/MeOH)。將反應(yīng)物升溫至30℃，攪拌7小時(shí)。加入20％檸檬酸(7ml)中和反應(yīng)混合物。分配有機(jī)物，硫酸鈉干燥，傾析并在減壓下濃縮得到順式和反式3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(粗制)；Rfsm0.46，p1 0.17，p2 0.23(乙酸乙酯-己烷1∶1)；1H NMR反式異構(gòu)體(CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.3-7.1(m，6H)，7.02(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz)，6.85(d，1H，J＝12.5Hz)，6.78(d，1H，J＝12.5Hz)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，5.21(s，2H)，3.88(s，3H)，3.70(s，3H)，3.43(s，3H)，3.42(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值447，實(shí)測值447，[m-H]/z計(jì)算值445，實(shí)測值445。
實(shí)施例1(b)3-(E-苯乙烯基)-6-(3-芐氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例1(a)所述類似的方法制備實(shí)施例1(b)，但在步驟(iii)中用4-溴-2-芐氧基-苯酚替代4-溴-2-甲氧基-苯酚。Rf sm 0.35，p 0.30(乙酸乙酯-己烷4∶6)；1H NMR(CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.6Hz)，7.63-7.18(m，17H)，7.05(d，1H，J＝8.2Hz)，5.19(s，2H). MS(CI)[M+H]/z計(jì)算值419，實(shí)測值419，[m-H]/z計(jì)算值417，實(shí)測值417。
實(shí)施例1(c)3-[E-2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙烯基]-6-(3-烯丙氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例1(a)所述類似的方法制備實(shí)施例1(c)，但在步驟(iii)中用3-烯丙氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯-硼酸替代3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯-硼酸。MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值429，實(shí)測值429；MS(ESI)[M-H]/z計(jì)算值427，實(shí)測值427。
實(shí)施例2(a)3-(萘-2-基)-6-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 將6-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基-1H-吲唑(25mg，0.055mmol)溶解于乙酸乙酯(2ml)、苯(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中。在該溶液中加入披鈀活性炭(25mg，10％wt)，并用氫氣抽/吹此反應(yīng)容器5個(gè)循環(huán)。在23℃攪拌此反應(yīng)混合物3天，用硅藻土過濾。濃縮和硅膠層析純化后得到3-(萘-2-基)-6-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑(8mg，40％)1H NMR(CDCl3)δ10.3(bs，1H)，8.50(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8Hz)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，7.90(m，1H)，7.7-6.8(m，9H)，3.98(s，3H).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值367，實(shí)測值367，[m-H]/z Calc’d 365，實(shí)測值365。
如下制備起始物(i) 將2-溴化萘(117mg，0.564mmol，6.0當(dāng)量)溶解于THF(0.75ml)中，冷卻至-78℃。用n-BuLi(226μl，2.5M，6.0當(dāng)量)處理此混合物，并在-78℃攪拌30分鐘。然后用套管將此混合物加到新鮮干燥的ZnCl2固體(139mg，0.80mmol，8.5當(dāng)量)中，讓得到的混合物升溫至23℃(添加過程中黃色消失)。23℃30分鐘后，用套管將此混合物加到6-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-碘-1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-1H-吲唑(60mg，0.094mmol，1當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol，0.05當(dāng)量)的混合物中。攪拌得到的溶液16小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并濃縮。硅膠層析(1∶9-2∶8乙酸乙酯-己烷)純化得到呈固體的6-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑(42mg，70％)；Rf sm0.4，p0.4(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.41(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8Hz)，8.05-7.00(m，17H)，5.30(s，2H)，4.02(s，3H)，2.80(s，3H)，2.34(s，3H)。
按與實(shí)施例1(a)的步驟(i)到(v)類似的方法制備6-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-碘-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑。
(ii)
按實(shí)施例1(a)的步驟(ix)所述，將6-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基-1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基-1H-吲唑。Rfsm 0.40，p 0.17(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.5Hz)，8.10(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝8.3Hz)，7.88(m，2H)，7.61(m，1H)7.56(s，1H)，7.43(m，5H)，7.30(m 3H)，7.15(d，1H，J＝2.0Hz)，7.08(dd，1H，J＝2.1，8.3Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，5.16(s，2H)，3.91(s，3H)。
實(shí)施例2(b)3-苯基-6-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例2(a)所述類似的方法制備實(shí)施例2(b)，但其中用苯基鋰替代步驟(i)中由2-溴-2-亞萘產(chǎn)生的2-萘基鋰。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H)，7.83(d，2H)，7.55-7.27(m，5H)，7.01(m，2H)，6.80(d，1H)，3.83(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值317，實(shí)測值317，[m-H]/z Calc’d 315，實(shí)測值315。
實(shí)施例2(c)3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例2(a)所述類似的方法制備實(shí)施例2(c)，但用3，4，5-三甲氧基苯基溴替代步驟(i)中的2-溴亞萘。Rf sm0.67，p0.38(乙酸乙酯-己烷8∶2)；1HNMR(CDCl3)δ7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.58(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8Hz)，7.10(m，4H)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，3.90(s，9H)，3.85(s，3H)；MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值407，實(shí)測值407，[m-H]/z Calc’d405，實(shí)測值405。
實(shí)施例2(d)3-(1H-吲哚-2-基)-6-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例2(a)所述類似的方法制備實(shí)施例2(d)，但其中用1-苯基磺?；?吲唑代替步驟(i)中的2-溴亞萘。Rf sm 0.20，p0.15(乙酸乙酯-己烷4∶6)；1H NMR(CDCl3)δ10.0(bs，1H)，9.05(bs，1H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，7.2-7.1(m，5H)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，5.63(bs，1H)；MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值356，實(shí)測值356；[m-H]/z Calc’d 354，實(shí)測值354。
實(shí)施例2(e)3-(苯并呋喃-2-基)-6-(3-芐氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例2(a)所述類似的方法制備實(shí)施例2(e)，但其中用苯并呋喃替代步驟(i)中的2-溴亞萘。1H NMR(CDCl3)δ8.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.60(m，3H)，7.30-7.10(m，12H)，7,01(d，1H，J＝8Hz)，5.82(bs，1H)，5.15(s，3H)。
實(shí)施例33-(1H-吲哚-2-基)-6-(，3-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑
按實(shí)施例1(a)所述的方法將3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-甲氧基苯酚(5.3mg，28％)。HRMS(FAB)[m+H]/z計(jì)算值357.1351，實(shí)測值357.1349。
如下制備起始物 將6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-甲醛(實(shí)施例1(a)的步驟(vi))(20mg，0.064mmol，1當(dāng)量)溶解于脫氣的1∶1MeOH-水(0.7ml)中，在23℃用乙酸(19μl，5當(dāng)量)、1，2-苯二胺(8.3mg，1.2當(dāng)量)和乙酸酮(II)(18mg，1.4當(dāng)量)處理。攪拌此混合物30分鐘，用乙醇(3ml)和水(2ml)稀釋，用SH2氣流鼓泡處理3分鐘，得到黑色沉淀。攪拌此混合物12小時(shí)。過濾并濃縮此混合物。硅膠層析(6∶4乙酸乙酯-己烷)純化得到呈固體的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(14mg，54％)；Rf sm0.39，p0.24(乙酸乙酯-己烷6∶4)；1H NMR(CDCl3)δ 8.69(d，1H，J＝8Hz)，7.70(bs，2H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.30-7.15(m，7H)，5.30(s，2H)，3.97(s，3H)，3.58(s，3H)；MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值401，實(shí)測值401，[m-H]/z Calc’d399，實(shí)測值399。
實(shí)施例4(a)N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯酰胺 65℃加熱在2ml 6N HCl(水溶液)和3ml MeOH中的N-[3-(2-苯甲酰-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯酰胺(0.09g，0.17mmol)的溶液約4小時(shí)。小心地將此冷卻的溶液傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。過濾沉淀物，收集并在硅膠上層析，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫。得到呈米色固體的N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯酰胺(32mg，50％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，10.32(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(d，2H，J＝6.8Hz)，7.72(d，2H，J＝7.3Hz)，7.71-7.51(m，7H)，7.51-7.47(m，3H)，7.30(t，1H，J＝7.2Hz)，7.05(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝8.2，2.3Hz)。C28H21N3O2·0.3H2O分析值C，76.97；H，4.98N，9.62。實(shí)測值C，76.94；H，5.13；N，9.40。
如下制備起始物 加熱回流在150ml苯酮中的3-(二苯亞甲基-氨基)-苯酚(10.47g，38.3mmol)、3-氯-環(huán)己-2-烯酮(5.00g，38.3mmol)和碳酸鉀(5.82，42.1mmol)的懸浮液過夜。過濾此冷卻的反應(yīng)混合物，減壓下濃縮。在硅膠上層析此殘留物，以己烷/EtOAc(2∶1)洗脫。按此方法，得到呈黃色固體的3-[3-(二苯亞甲基-氨基)-苯氧基-環(huán)己-2-烯酮(8.82g，63％)1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，2H，J＝7.0Hz)，7.50(d，1H，J＝7.1Hz)，7.45(d，2H，J＝7.7Hz)，7.34-7.10(m，6H)，6.69(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，6.38(s，1H)，4.89(s，1H)，2.55(t，2H，J＝6.2Hz)，2.34(t，2H，J＝6.2Hz)，2.06(m，2H)。C25H21NO2·0.2H2O分析值C，80.92；H，5.81；N，3.78。實(shí)測值C，81.12；H，5.81；N，3.72。
如下制備3-(二苯亞甲基-氨基)-苯酚加熱回流在25ml甲苯中的二苯甲酮亞胺(15.0g，82.8mmol)和3-氨基苯酚(9.03g，82.8mmol)的溶液，并用Dean-Stark阱除去H2O。真空過濾收集自冷卻的反應(yīng)混合物生成的晶體，用己烷洗滌，風(fēng)干。用此方法得到呈淺黃色固體的3-(二苯亞甲基-氨基)-苯酚(17.3g，76％)1HNMR(CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝7.1Hz)，7.38(d，1H，J＝7.1Hz)，7.34-7.15(m，7H)，7.04(d，2H，J＝7.2Hz)，6.88(t，1H，J＝8.1Hz)，6.82(d，1H，J＝8.2Hz)，6.23(s，1H)，6.21(d，1H，J＝7.8Hz)。C19H15NO分析值C，83.49；H，5.53；N，5.12。實(shí)測值C，83.51；H，5.65；N，5.03。
(ii)
-78℃將20ml THF中的3-[3-(二苯亞甲基-氨基)-苯氧基-環(huán)己-2-烯酮(4.37g，11.89mmol)的溶液緩慢加到10ml THF中的LiHMDS(25.0ml，THF中1.0M的溶液)。在添加完成后5分鐘，一次性加入反式-肉桂酰氯(1.98g，11.89mmol)，在-78℃繼續(xù)攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)。用EtOAc(2x)提取。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，并在減壓下濃縮。硅膠層析殘留物，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脫。用這種方法，得到呈黃色-橙色固體的3-[3-(二苯亞甲基-氨基)-苯酚]-6-(3-苯基-丙烯酰)-環(huán)己-2-烯酮(3.34g，56％)1HNMR(CDCl3)δ15.69(s，1H)，7.80(d，2H，J＝7.1Hz)，7.63-7.01(m，15H)，6.93(d，1H，J＝15.6Hz)，6.75(d，1H，J＝7.6Hz)，6.66(d，1H，J＝8.0Hz)，6.46(s，1H)，4.92(s，1H)，2.85(t，2H，J＝7.2Hz)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz)。C34H27NO3分析值C，82.07；H，5.47；N，2.82。實(shí)測值C，81.88；H，5.53；N，2.81。
在攪拌的溶解于10ml HOAc/EtOH(1∶1)的3-[3-(二苯亞甲基-氨基)-苯酚]-6-(3-苯基-丙烯酰)-環(huán)己-2-烯酮(1.81g，3.64mmol)的溶液中加入水合肼(2.0ml，41.23mmol)。在75℃加熱此溶液25分鐘。冷卻后，小心地將此溶液傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，并用EtOAc(2x)提取。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，并在減壓下濃縮。硅膠層析殘留物，并用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫。得到呈黃色固體的3-(3-苯乙烯基-4，5二氫-1H-吲唑-6-基氧)-苯胺(539mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(d，2H，J＝7.2Hz)，7.38(t，2H，J＝7.2Hz)，7.27(t，1H，J＝7.2Hz)，7.05(m，3H)，6.38(d，1H，J＝8.0 Hz)，6.31(s，1H)，6.23(d，1H，J＝7.9Hz)，5.52(s，1H)，5.26(s，2H)，2.92(t，2H，J＝8.0Hz)，2.58(t，2H，J＝8.1Hz)。C21H19N3O·0.3H2O分析值C，75.33；H，5.90；N，12.55。實(shí)測值C，75.46；H，5.96；N，12.35。
在攪拌的3-(3-苯乙烯基-4，5-二氫-1H-吲唑-6-基氧)-苯胺(50mg，0.15mmol)和N，N-二異丙基乙胺(54μl，0.31mmol)的溶液中加熱苯甲酰氯(36μl，0.31ml)。15分鐘后，用CH2Cl2稀釋此反應(yīng)混合物，順序用0.5N HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。在1，4-二噁烷中殘留物的攪拌溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氫-1，4-醌(DDQ)(35mg，0.15mmol)。1小時(shí)后，減壓下濃縮此反應(yīng)混合物，在硅膠上層析殘留物，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脫。用這種方法得到呈鐵銹色固體的N-[3-(2-苯甲酰-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯酰胺(90mg，～定量)1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.02(d，2H，J＝7.0Hz)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，7.74(d，2H，J＝6.8Hz)，7.57-7.19(m，17H)，6.84(d，1H，J＝8.3Hz)。
實(shí)施例4(b)N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-煙酰胺 按與上述實(shí)施例4(a)類似的方法制備實(shí)施例4(b)，但用乙酸酐替代步驟(iv)中的苯甲酰氯。1H NMR(DMSO-d6)δ13.08(bs，1H)，10.03(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72(d，2H，J＝7.3Hz)，7.52(s，2H)，7.44-7.27(m，6H)，7.01(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，6.78(d，1H，J＝6.9Hz)，2.01(s，3H)。C23H19N3O2·0.25H2O分析值C，73.88；H，5.26；N，11.24。實(shí)測值C，74.20；H，5.57；N，10.82。
實(shí)施例5(a)5-甲基-噻唑-2-羧酸{3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-酰胺 23℃攪拌在MeOH中的5-甲基-噻唑-2-羧酸{3-[1-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧-苯基}酰胺(57mg，0.10mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)的懸浮液20分鐘。過濾此溶液，用EtOAc稀釋，用鹽水(2x)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，減壓下濃縮。用這種方法得到呈褐色固體的5-甲基-噻唑-2-羧酸{3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-酰胺，收率為47％1H NMR(DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，10.80(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.79(s，2H)，7.71(t，2H，J＝8.6Hz)，7.53(s，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，2.54(s，3H)。C26H20N4O2S·1.15H2O分析值C，65.98；H，4.75；N，11.84；S，6.78。實(shí)測值C，65.99；H，4.71；N，11.58；S，6.76。
如下制備起始物 用5-甲基-噻唑-2-羧酸和UATU(o-(2-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸)的DMF溶液處理5-甲基-噻唑-2-羰基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧-苯基}酰胺，及與實(shí)施例4(a)步驟(iv)類似的標(biāo)準(zhǔn)操作、DDQ處理和分離，將其轉(zhuǎn)化成3-(3-苯乙烯基-4，5-二氫-1H-吲唑-6-基氧)-苯胺(50％收率)1HNMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.45(d，1H，J＝9.8Hz)，8.24(m，3H)，7.99-7.62(m，6H)，7.54-7.34(m，5H)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，2.64(s，3H)，2.54(s，3H)。
實(shí)施例5(b)3-甲基-N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯酰胺 按與實(shí)施例5(a)所述類似的方法制備實(shí)施例5(b)，但用間-甲苯氯替代步驟(i)中的5-甲基-噻唑-2-羧酸和HATU。1H NMR(DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，10.28(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73-7.30(m，14H)，7.05(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，6.87(d，1H，J＝7.7Hz)，2.38(s，3H)。C29H23N3O2·0.2H2O·0.2己烷分析值C，77.78；H，5.66；N，9.01。實(shí)測值C，77.80；H，5.84；N，8.93。
實(shí)施例6(a)N-(3-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-6-基氧}-苯基)-苯酰胺 用N-(3-{1-苯甲?；?3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-6-基氧}-苯基)-苯酰胺起始，用實(shí)施例5(a)的通用流程制備呈灰白色固體的標(biāo)題化合物，收率為72％1H NMR(DMSO-d6)δ13.07(s，1H)，10.32(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝7.1Hz)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.59-740(m，10H)，7.05(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz)。C28H20ClN3O2·0.4H2O·0.15己烷分析值；C，71.41；H，4.75；N，8.65。實(shí)測值C，71.62；H，14.83；N，8.45。
如下制備起始物
以3-[3-(二苯亞甲基-氨基)-苯氧基-環(huán)己-2-烯酮和3-(4-氯-苯基)-丙烯酰氯(如下制備)起始，用實(shí)施例4(a)步驟(ii)的通用流程。無需純化產(chǎn)物可用于實(shí)施例4(a)步驟(iii)的肼環(huán)化流程得到呈黃色固體的3-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二氫-1H-吲唑-6-基氧}-苯胺，收率為30％。
如下制備3-(4-氯-苯基)-丙烯酰氯在苯中的4-氯-反式-肉桂酸(2.51g，13.77mmol)的攪拌懸浮液中加入亞硫酰氯(1.1ml，15.14mmol)和催化量的DMAP。加熱回流此反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將白色沉淀溶解于Et2O中，再在減壓下濃縮，得到呈白色固體的3-(4-氯-苯基)-丙烯酰氯(2.78g，定量)1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝15.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，6.65(d，1H，J＝15.6Hz)。
用實(shí)施例4(a)步驟(iv)的流程，將3-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二氫-1H-吲唑-6-基氧}-苯胺轉(zhuǎn)化成N-(3-{1-苯甲酰-3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-6-基氧}-苯基)-苯酰胺(85％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.8Hz)，8.00-7.39(m，21H)，7.34(d，1H，J＝8.8Hz)，6.93(d，1H，J＝8.8Hz)。
實(shí)施例6(b)N-{3-[3-(2-吲哚)-1H-吲唑-6-基氧]-苯基}-3-甲基-苯酰胺 按與上述實(shí)施例6(a)所述類似的方法制備實(shí)施例6(b)，但在步驟(i)中用1-SEM-吲唑-2-羧酸代替4-氯-反式-肉桂酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，11.59(s，1H)，10.29(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，7.73-7.38(m，9H)，7.12(s，1H)，7.03(d，2H，J＝7.3Hz)，6.88(d，1H，J＝7.8Hz)，2.38(s，1H).HRMS[m+H]/z Calc’d459.1821，實(shí)測值459.1836。
實(shí)施例73-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯酰胺 在155℃加熱3-(3-苯乙烯基-4，5-二氫-1H-吲唑-6-基氧)-苯酰胺(75mg，0.23mmol)和90mg 5％披鈀活性炭(Pd/C)的懸浮液。4小時(shí)后，再加入5％Pd/C(39mg)。22小時(shí)后，再加入5％Pd/C(30mg)。26小時(shí)后趁熱過濾此反應(yīng)混合物。洗滌掉催化劑，減壓下濃縮濾液。硅膠層析殘留物，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫。濃縮適當(dāng)?shù)慕M分，用CH2Cl2/己烷研磨，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(20mg，27％)1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，7.71(d，2H，J＝6.7Hz)，7.50(s，2H)，7.40(t，2H，J＝7.0Hz)，7.30(d，1H，J＝6.5Hz)，7.06-6.92(m，3H)，6.35(d，1H，J＝8.3Hz)，6.23(s，2H)，5.26(s，2H)。C21H17N3O·0.15CH2Cl2分析值C，74.69；H，5.13；N，12.36。實(shí)測值74.64；H，5.23；N，12.25。
實(shí)施例8(a)3-(E-苯乙烯基)-6-苯氧基-1H-吲唑 在155℃加熱3-(E-苯乙烯基)-6-苯氧基-4，5-二氫-1H-吲唑(200mg，0.64mmol)和5％Pd/C(200mg)的10ml四氫化萘懸浮液18小時(shí)。過濾此熱溶液除去催化劑，用THF、EtOAc和MeOH洗滌。減壓下濃縮濾液，在硅膠上層析殘留物，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脫得到呈灰白色異固體的3-(E-苯乙烯基)-6-苯氧基-1H-吲唑(110mg，55％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.96(s，2H)，7.10(d，2H，J＝7.7Hz)，7.20(t，1H，J＝7.1Hz)，7.30(t，1H，J＝7.1Hz)，7.44(m，6H)，7.71(d，2H，J＝7.5Hz)，8.20(d，1H，J＝9.2Hz)，12.90(s，1H)。21H16N2O·0.1H2O分析值，80.28；H，5.20；N，8.92。實(shí)測值C，80.20；H，5.21；N，8.93。
如下制備起始物(i)在25ml丙酮中的3-氯-環(huán)己-2-烯酮(3.00g，23.0mmol)和苯酚(2.16g，23.0mmol)的攪拌溶液中加入粉狀的無水K2CO3(3.81g，27.6mmol)?；亓?8小時(shí)后，冷卻此混合物并過濾。減壓下濃縮濾液，在硅膠上層析用己烷/EtOAc(4∶1)純化得到呈白色固體的3-苯氧基-環(huán)己-2-烯酮。1H NMR(CDCl3)δ2.10(五重峰H，J＝6.3Hz)，2.40(t，2H，J＝6.2Hz)，2.68(t，2H，J＝6.3Hz)，5.14(s，1H)，7.05(d，2H，J＝7.5Hz)，7.26(t，1H，J＝7.3Hz)，7.41(t，2H，J＝7.6Hz)。
(ii)-78℃，在1ml3-苯氧基-環(huán)己-2-烯酮(301mg，1.6mmoL)的溶液中加入攪拌的1.0M二(三甲基硅烷基)酰胺鋰的THF(3.2ml)攪拌溶液。15分鐘后，一次性加入肉桂酰氯(266mg，1.6mmol)。1 5分鐘后，將此反應(yīng)混合物傾倒入0.5N HCl中，用EtOAc(2x)提取。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)、過濾并在減壓下濃縮。層析殘留物，用4∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到220mg(43％)呈黃色固體的3-苯氧基-6-(3-苯基-丙烯酰)-環(huán)己-2-烯酮1HNMR(CDCl3)(烯醇形式)2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，2.84(t，2H，J＝7.1Hz)，5.11(s，1H)，6.86(d，1H，J＝15.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(m，2H)，7.28-7.38(m，3H).HRMS M+H+計(jì)算值319.1334，實(shí)測值319.1340。
(iii)在3-苯氧基-6-(3-苯基-丙烯酰)-環(huán)己-2-烯酮(1.13g，3.55mmol)的20mlHOAc/EtOH(1∶1)的攪拌溶液中加入肼單水合物(0.21ml，4.3mmol)。在70℃加入這些反應(yīng)物3小時(shí)，冷卻并小心地傾倒入飽和NaHCO3溶液中，用EtOAc(2x)提取。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。在硅膠上層析殘留物，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脫，得到呈灰白色固體(406mg，36％)的6-苯氧基-3-苯乙烯基-4，5-二氫-1H-吲唑(3)1H NMR(DMSO-d6)δ2.64(t，2H，J＝8.0Hz)，2.95(t，2H，J＝8.0Hz)，5.46(s，1H)，7.04(AB，2H，J＝16.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(m，2H)，7.42(m，4H)，7.55(d，2H，J＝7.7Hz)，12.44(s，1H)。C2H18N2O·0.2H2O分析值C，79.32；H，5.83，N，8.81。實(shí)測值C，79.36；H，5.85；N，8.84。
實(shí)施例8(b)3-(E-苯乙烯基)-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑
用與上述實(shí)施例8(a)所述類似的方法，制備實(shí)施例8(b)，但用4-(甲氧基甲氧基)苯酚替代步驟(i)中的苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.71(d，2H，J＝7.6Hz)，7.50(s，3H)，7.41(t，2H，J＝7.6Hz)，7.31(d，1H，J＝7.4Hz)，7.10(s，3H)，6.95(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz)，6.84(s，1H)，5.20(s，2H)，3.42(s，3H)。C23H20N2O3分析值C，74.17；H，5.41，N，7.52.實(shí)測值C，74.21；H，5.59；N，7.46。
實(shí)施例8(c)3-(E-苯乙烯基)-6-苯基磺酰基-1H-吲唑 按與上述實(shí)施例8(a)所述類似的方法制備實(shí)施例8(c)，但用苯硫酚替代步驟(i)中的苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ7.29(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45-7.59(m，9H)，7.67(s，2H)，7.86(d，2H，J＝7.2Hz)，8.35(d，1H，J＝8.5Hz)，13.30(s，1H)。C21H16N2S·0.25H20分析值C，75.76；H，5.00；N，8.41；S，9.63。實(shí)測值C，75.79；H，4.99；N，8.16；S，9.63。
實(shí)施例8(d)6-(3-溴-苯氧基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑 按與上述實(shí)施例8(a)類似的方法制備實(shí)施例8(d)，但用3-溴苯酚替代步驟(i)中的苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ13.08(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，2H，J＝7.3Hz)，7.53(s，2H)，7.43-7.35(m，4H)，7.30(t，2H，J＝7.2Hz)，7.11(d，1H，J＝7.2Hz)，7.09(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz)。C21H15BrN2O分析值C，64.46；H，3.86；Br，20.42；N，7.16。實(shí)測值C，64.31；H，3.99；Br，20.52；N，7.11。
實(shí)施例9(a)3-(E-苯乙烯基)-6-[3-羥基苯氧基]-1H-吲唑 -25℃在3-(E-苯乙烯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑(50mg，0.13mmol)的5ml CH2Cl2的攪拌溶液中加入三甲基硅烷基溴(75μl，0.57mmol)。1.5小時(shí)后，加入飽和NaHCO3溶液，用EtOAc(2x)提取產(chǎn)物。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并在減壓下真空濃縮。在硅膠上層析殘留物，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫，在用CH2Cl2/己烷研磨后得到呈灰白色固體(22mg，50％)的3-(E-苯乙烯基)-6-[3-羥基苯氧基]-1H-吲唑1H NMR(DMSO-d6)δ6.37(s，1H)，6.43(d，1H，J＝8.1Hz)，6.50(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(s，1H)，7.12(t，1H，J＝8.1Hz)，7.24(t，1H，J＝7.3Hz)，7.31(t，2H，J＝7.6Hz)，7.44(s，2H)，7.64(d，2H，J＝7.5Hz)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，9.54(s，1H)，12.92(s，1H)。C21H16N2O2·0.3H2O分析值C，75.57；H，5.01；N，8.39。實(shí)測值C，75.74；H，5.11；N，8.25。
如實(shí)施例8(b)所述制備起始物3-(E-苯乙烯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑。
1H NMR(CDCl3)δ3.42(s，3H)，5.10(s，2H)，6.64(d，1H，J＝8.2Hz)，6.72(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19-7.38(m，5H)，7.53(m，3H)，7.92(d，1H，J＝8.9Hz)。C23H20N2O3M+H+分析值373.1552，實(shí)測值73.1546。
實(shí)施例9(b)3-(E-苯乙烯基)-6-[4-羥基苯氧基]-1H-吲唑
如上述實(shí)施例9(a)所述制備實(shí)施例9(b)，但用3-(E-苯乙烯基)-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑替代3-(E-苯乙烯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑。1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，9.58(s，1H)，8.33(d，1H，J＝9.0Hz)，7.89(d，2H，J＝7.1Hz)，7.68(s，1H)，7.58(t，1H，J＝7.3Hz)，7.48(d，1H，J＝7.3Hz)，7.24(s，1H)，7.13(m，3H)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)。HRMS[m+H]/z計(jì)算值329.1290。實(shí)測值329.1293。C21H16N2O2·0.35H2O分析值C，75.36；H，5.03；N，8.37。實(shí)測值C，75.35；H，5.22；N，8.24。
實(shí)施例106-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑 將6-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(16.2mg，0.0358mmol)溶解于THF(0.6ml)中，然后用四丁銨氯化物(TBAF，THF中的1M溶液，0.6ml)處理。氬氣下將此混合物加熱至60℃4小時(shí)。冷卻此混合物，用過量飽和碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯提取有機(jī)物并濃縮。用THF-水-TFA(1∶1∶2，4ml)處理這3種化合物(用TLC顯像)的混合物30分鐘。用甲苯(20ml)稀釋此混合物，濃縮并用過量的飽和碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯提取有機(jī)物。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并濃縮。硅膠層析(2∶8乙酸乙酯-己烷)純化得到6-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑(4.6mg，40％)Rfsm 0.62，p0.24(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60-7.25(m，14H)，5.58(d，1H，J＝1.1Hz)，5.56(d，1H，J＝1.1Hz)；HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值323.1548，實(shí)測值323.1545。
如下制備起始物 如實(shí)施例1(a)步驟(v)所述將6-碘化吲唑轉(zhuǎn)化成3，6-二碘化吲唑(82％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.3(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝1.2，8.5Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)。
0℃將3，6-二碘化吲唑(755mg，2.04mmol)加到50％KOH(2.5g在2.5ml水中)，并加入二氯甲烷。在此混合物中加入溴化四丁銨(TBABr，6.6mg，0.02mmol，0.01eq.)，并逐滴加入2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基氯(SEM-Cl，397μl，2.24mmol，1.10eq.)為時(shí)3分鐘。在0℃攪拌此混合物1.5小時(shí)。加入水(20ml)和二氯甲烷(20ml)，分開有機(jī)物，硫酸鈉干燥并濃縮。硅膠層析(5％乙酸乙酯甲烷溶液；150ml硅膠)得到2種異構(gòu)化合物(1-SEM，763mg，75％和2-SEM，105mg，10％)Rfsm 0.08，p0.34和0.27(乙酸乙酯-己烷1∶9)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，5.69(s，2H)，3.58(t，2HJ＝8.2Hz)，0.90(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.1(s，9H)。
將1-溴苯乙烯(26μl，0.20mmol，2.0當(dāng)量)溶解于THF(0.75ml)中，冷卻至-78℃，用t-BuLi(235μl，0.40mmol，1.70M，4.0當(dāng)量)處理。讓此混合物升溫至-42℃10分鐘，加入新鮮干燥的氯化鋅(34mg，0.25mmol，2.5當(dāng)量)中。讓該溶液升溫至23℃并攪拌25分鐘。將此混合物加到純3，6-二碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(50mg，0.10mmol，1當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(5mg，0.004mg，0.04當(dāng)量)的混合物中。10分鐘后，用TLC跟蹤直至完成，用飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯提取有機(jī)物，硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。硅膠層析(5∶95乙酸乙酯-己烷)得到3-碘-6-(1-苯基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(33.1mg，70％)Rf sm 0.39，p 0.36(乙酸乙酯-己烷1∶9)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.50(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33(m，5H)，7.22(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，5.68(s，2H)，5.59(d，1H，J＝1.0Hz)，5.57(d，1H，J＝1.0Hz)，3.58(t，2H，J＝8.2Hz)，0.88(t，2H，J＝8.2Hz)，-.09(s，9H)；HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值477.0859，實(shí)測值477.0866。
6-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑的制備將E-2-溴苯乙烯(23μl，0.174mmol，2.5當(dāng)量)溶解于THF(1.0ml)中，冷卻至-78℃。加入t-BuLi(205μl，0.348mmol，5.00當(dāng)量)，將此混合物升溫至-42℃7分鐘，得到深紅色混合物。用套管將此溶液加到新鮮干燥的氯化鋅(29mg，0.209mmol，3.00當(dāng)量)中，讓此混合物升溫至23℃并攪拌20分鐘。23℃用套管將此溶液加到純3-碘-6-(1-苯基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(33.1mg，0.0696mmol，1.0當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(4mg，0.0035mmol，0.05當(dāng)量)的混合物中。攪拌此溶液15分鐘，用飽和碳酸氫鈉處理，用乙酸乙酯提取。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并濃縮。用雙柱硅膠層析純化(5∶95乙酸乙酯-己烷；12ml硅膠；和1∶99乙酸乙酯-苯；12ml硅膠)得到6-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(16.2mg，51％)Rf sm 0.38，p0.29(乙酸乙酯-己烷1∶9)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62-7.22(m，14H)，5.71(s，2H)，5.57(s，2H)，3.60(t，2H，J＝8.2Hz)，0.90(t，2H，J＝8.2Hz)，-.08(s，9H)；HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值453.2362，實(shí)測值453.2354。
實(shí)施例11N-甲基-N-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-苯-1，3-二胺 將N-甲基-N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺(237mg，0.5mmol)加到1M TBAF的THF(10.1ml，10.1mmol)中，然后再加入乙二胺(0.34ml，5.04mmol，10當(dāng)量)。將此混合物加熱至70℃5小時(shí)。然后用飽和NaHCO3(10ml)淬滅此反應(yīng)，用3×35ml EtOAc提取。用5×20mlH2O、鹽水(20ml)洗滌此混合的EtOAc相，Na2SO4干燥、傾析并在減壓下濃縮得到泡沫。硅膠層析純化此粗制物質(zhì)(9∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到呈泡沫狀的N-甲基-N-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-苯-1，3-二胺(120mg，70％收率)。Rfsm0.73，Rfp0.27(二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3)13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ150.3，148.8，147.5，147.5，143.9，143.4，137.5，131.1，130.3，129.3，128.9，128.2，127.9，126.7，121.0，120.5，117.0，116.0，112.6，109.8，109.0，98.3，40.7；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值341，實(shí)測值341。分析值C，77.62；H，5.92；N，16.46。實(shí)測值C，76.16；H，5.88；N，15.95。
如下制備起始物 如實(shí)施例1(a)步驟(v)所述將6-硝基-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成3-碘-6-硝基-1H-吲唑(50.6g，87％)FTIR(KBr)3376，3076，2964，2120，1739，1626，1526，1439，1294，1128，954cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.05(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.13Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.33，1.38Hz)，7.17(d，1H，J＝1.01Hz)，7.14(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.04Hz)，6.89(s，2H)，3.82(s，3H)，2.55(s，6H)，2.21(s，3H)1.32(s，9H).MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值311，實(shí)測值311。分析值C，69.66；H，5.85；N，9.03。實(shí)測值C，69.41；H，5.98；N，8.79。
按實(shí)施例10步驟(ii)所述將3-碘-6-硝基-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-硝基-3-碘-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(10.2g，81％收率)mp58℃.Anal計(jì)算值C，37.24；H，4.33；N，10.02。實(shí)測值C，37.21；H，4.38；N，10.00。
(iii)
氬氣下，在6-硝基-3-碘-[2-(三甲基-硅烷基)-1H-吲唑(11.0g，26.1mml)、乙烯基硼酸(4.64g，31.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.25g，1.08mmol)中加入甲苯(192ml)、MeOH(4ml)和2N NaOH(aq)(32.6ml，65.3mmol)。將得到的非均質(zhì)混合物加熱至90℃。8小時(shí)后，用EtOAc(150ml)和水(50ml)稀釋，相分配，用2×50ml EtOAc提取有機(jī)層。用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。硅膠層析純化粗制的反應(yīng)物(1∶9EtOAc∶己烷)得到呈黃色固體的6-硝基-3-丙?；?1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(7.65g，74％)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.3，145.0，141.3，138.1，134.2，130.5，129.9，129.8，129.5，128.1，127.4，123.2，119.8，117.8，108.2，79.7，68.5，19.2，0.0；MS(FAB)[M+Na]/z計(jì)算值418，實(shí)測值418。分析值C，63.77；H，6.37；N，10.62。實(shí)測值C，64.04；H，6.29；N，10.56。
(iv) 23℃氬氣下，6-硝基-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(8.1g，20.5mmol)溶解于DMF(75ml)中，加入SnCl2(12.9g，67.7mmol)，然后再加入水(1.7ml，92.2mmol)，將得到的混合物加熱至50℃。4小時(shí)后，加入NaOH(45ml，135mmol)，然后再加入EtOAc(100ml)。趁熱用硅藻土過濾得到的乳液，用熱EtOAc(3×100ml)洗滌硅藻土墊。減壓下濃縮濾液，將殘留物溶解于EtOAc中，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮得到固體。硅膠層析純化此粗制物質(zhì)(2∶8·7∶3乙酸乙酯∶己烷)，得到呈黃色固體的3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺(5.1g，68％收率)。MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值366，實(shí)測值366。
氬氣下在3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺(1.1g，3mmol)、間-硝基-碘化苯(0.9g，3.6mmol)、BINAP(0.07g，0.133mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.0375mmol)和Cs2CO3(1.37g，4.2mmol)中加入甲苯(6ml)。將得到的非均質(zhì)混合物加熱至80℃。46小時(shí)后，將此反應(yīng)物冷卻至23℃，用乙酸乙酯(EtOAc)(20ml)稀釋并過濾。加入水(5ml)，分配相，用2×50ml EtOAc提取有機(jī)物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。硅膠層析純化粗制的反應(yīng)物(用9∶1己烷∶EtOAc洗脫)，得到呈黃色固體的(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺(7.65g，74％)TLC(己烷∶EtOAc 7∶3)Rfsm0.16，Rfp0.30(乙酸乙酯∶己烷3∶7)；FTIR(KBr)3391，3059，2952，2894，1614，1530，1483，1346，1248，1076，836，734cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(dt，1H，J＝2.21，5.13Hz)，7.15-7.41(m，5H)，6.93(dd，1H，J＝1.87，8.67Hz)，5.56(s，2H)，3.51(t，2H，J＝8.17Hz)，0.81(t，2H，J＝7.96Hz)，-0.15(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.6，144.8，143.5，142.4，140.9，137.3，131.8，130.3，129.0，128.2，126.7，122.8，122.6，120.1，119.3，116.1，115.6，111.4，98.5，77.9，66.7，18.0，-1.2；MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值487，實(shí)測值487。分析值C，66.64；H，6.21；N，11.51。實(shí)測值C，66.91；H，6.21；N，11.44。

氬氣下在冷卻至-5℃的(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺(434mg，0.89mmol)的THF(5ml)溶液中加入硫酸二甲酯(0.42ml，4.5mmoo)，然后再加入LiHDS(1M在THF中的溶液)(1.8ml，1.8mmol)。20分鐘后，用飽和NH4Cl(aq)(2ml)淬滅反應(yīng)，然后用3×20ml EtOAc提取。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)物，Na2SO4干燥，傾析并在減壓下濃縮。硅膠層析純化(用己烷∶EtOAc 9∶1洗脫)得到油狀甲基-(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺(367mg，82％)TLC(己烷∶EtOAc 7∶3)Rfsm 0.29，Rfp0.39(乙酸乙酯∶己烷3∶7)；FTIR(KBr)2951，2894，1611，1528，1485，1348，1248，1077cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝8.67Hz)7.77(t，1H，J＝2.25Hz)，7.72(dd，1H，J＝0.79，2.09Hz)，7.60，(d，2H，J＝7.22Hz)，7.26-7.54(m，7H)，7.19(dd，1H，J＝0.78，2.41Hz)7.07(dd，1H，J＝1.85，8.69Hz)，5.70(s，2H)，3.63(t，2H，J＝8.10Hz)，3.48(s，3H)，0.92(t，2H，J＝8.10Hz)，-0.04(s，9H)；13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ150.2，149.6，147.1，143.5，142.5，137.3，131.9，129.8，129.0，128.2，126.8，123.1，122.6，120.2，120.0，119.7，114.4，111.4，104.5，78.0，66.8，41.1，18.0，-1.2；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值501，實(shí)測值510。
如實(shí)施例11步驟(iv)所述，將甲基-3-(硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺轉(zhuǎn)化成N-甲基-N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺。Rfsm0.55，Rf p0.31(乙酸乙酯∶己烷3∶7)；FTIR(薄層)3455，3360，2951，2893，1621，1601，1494，1449，1249，1074cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝8.8Hz)7.58(d，2H，J＝7.21Hz)，7.26-7.50(m5H)，7.12(t，1H，J＝7.93Hz)，7.01(d，1H，J＝1.73Hz)，6.95(dd，1H，J＝1.99，8.85Hz)，5.67(s，2H)，3.63(t，2H，J＝8.12Hz)，3.38(s，3H)，0.93(t，2H，J＝8.13Hz)，-0.04(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.3，149.0，147.7，143.4，143.0，137.6，13 1.3，130.4，128.9，128.0，126.7，121.2，120.6，117.3，117.0，113.1，110.1，109.3，97.5，77.8，66.6，41.0，18.0，-1.2；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值471，實(shí)測值471。
實(shí)施例12(a)N-{3-[甲基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基]-苯基}-乙酰胺 23℃氬氣下，將實(shí)施例11制備的N-甲基-N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺(34mg，0.041mmol)懸浮于CH2Cl2(0.5ml)中。加入比啶(81μl，1.0mmol)、Ac2O(94μl，1.0mmol)和DMAP(cat.)。反應(yīng)物立即變成均質(zhì)。1小時(shí)后，TLC分析(CH2Cl2∶EtOAc 4∶1)表明起始物已耗盡。用飽和NaHCO3(aq)(2ml)淬滅反應(yīng)，然后用EtOAc(15ml)稀釋，用鹽水(3ml)洗滌有機(jī)相，傾析并在減壓下濃縮得到油。將此油懸浮于MeOH(2ml)中，加入K2CO3(83mg，0.6mmol)。23℃氬氣下攪拌此混合物。1小時(shí)后，用EtOAc(15ml)稀釋反應(yīng)物，用鹽水(3ml)洗滌有機(jī)相，傾析并在減壓下濃縮。半制備HPLC純化粗制物質(zhì)得到N-{3-[甲基-3-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基}-乙酰胺(8.4mg，22％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.86(d，1H，J＝8.68Hz)，7.58(d，1H，J＝7.17Hz)，7.16-7.45(m，7H)，7.15(d，1H，J＝8.29Hz)，6.98(m，1H)，6.95(d，1H，J＝1.92Hz)，6.8(dd，1H，J＝1.16，8.05Hz)，3.37(s，3H)，2.14(s，3H).LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值383，實(shí)測值383。分析值C，75.37；H，5.80；N，14.65。實(shí)測值C，73.53；H，6.01；N，13.73。
實(shí)施例12(b)N-{3-[甲基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基]-苯基}-苯甲酰胺
按與上述實(shí)施例12(a)所述類似的方法制備實(shí)施例12(b)，但用苯甲酰氯替代乙酸酐。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值475，實(shí)測值475。分析值C(78.36)，H(5.44)，N(12.60)。實(shí)測值C(76.57)，H(5.50)，N(12.12)。
實(shí)施例12(c){3-[甲基-3-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸芐酯 按與上述實(shí)施例12(a)所述類似的方法制備實(shí)施例12(c)，但用苯甲氧甲酰氯替代乙酸酐。Rfsm0.30，Rfp0.57(CH2Cl2∶EtOAc 8∶2)；LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值475實(shí)測值475；分析值C(75.93)，H(5.52)，N(11.81)實(shí)測值，C(75.60)，H(5.96)，N(10.75)。
實(shí)施例12(d)5-甲基-噻唑-2-羧酸{3-[甲基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基]-苯基}-酰胺 23℃氬氣下，在N-甲基-N-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-苯-1，3-二胺(實(shí)施例11制備)(26mg，0.075mmol)和5-甲基-噻唑-2-羧酸(64mg，0.45mmol)的DMF(0.375ml)的溶液中加入HATU(171mg，0.45mmol)。1小時(shí)后，TLC分析(CH2Cl2∶EtOAc 8∶2)表明起始物耗盡。用飽和NaHCO3(aq)(2ml)淬滅反應(yīng)，然后用EtOAc(15ml)稀釋，用鹽水(3ml)洗滌有機(jī)相，傾析并在減壓下濃縮。將油懸浮于MeOH(2ml)中，加入K2CO3(62mg，0.45mmol)。23℃氬氣下攪拌此混合物。1小時(shí)后，TLC分析(CH2Cl2∶EtOAc 8∶2)表明起始物耗盡。用EtOAc(15ml)稀釋反應(yīng)物，用鹽水(3ml)洗滌有機(jī)相，傾析并在減壓下濃縮得到固體。硅膠層析純化粗制物質(zhì)(用CH2Cl2∶EtOAc 85∶15洗脫)，在用半制備HPLC純化后得到標(biāo)題化合物(9.9mg，28％)。Rfsm0.25，Rfp0.39(己烷∶EtOAc 8∶2)；LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值466，實(shí)測值466。分析值C(69.65)，H(4.98)，N(15.04)S(6.89)。實(shí)測值C(69.24)，H(5.35)，N(13.97)S(5.95)。
實(shí)施例13N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 如實(shí)施例11所述，將N-(3-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺轉(zhuǎn)化成N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值431，實(shí)測值431。分析值C，78.12；H，5.15；N，13.01。實(shí)測值C，77.06；H，6.91；N，9.88。
如下制備起始物 按實(shí)施例11步驟(iv)所述，將實(shí)施例11步驟(vi)中制備的(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺轉(zhuǎn)化成N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值457，實(shí)測值457。
氬氣下，在冷卻至-5℃的N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺(91mg，0.2mmol)和吡啶(0.081ml，1.0mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.028ml，0.24mmol)。0.5小時(shí)后，用飽和NaHCO3(aq)淬滅反應(yīng)，然后用2×5mlCH2Cl2提取。用鹽水(5ml)洗滌合并的有機(jī)物，Na2SO4干燥，傾析并在減壓下濃縮得到油。硅膠層析(用己烷∶EtOAc3∶2洗脫)純化粗制產(chǎn)物，得到N-(3-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺(108mg，96％收率)。Rfsm0.35，Rfp0.44(乙酸乙酯∶己烷1∶1)；FTIR(薄層)3320，2951，2893，1657，1604，1537，1493，1409，1303，1248，1074cm-1；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值561，實(shí)測值561。分析值C，72.82；H，6.47；N，9.99。實(shí)測值C，72.33；H，6.39；N，9.81。
實(shí)施例14甲基-苯基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-胺 如實(shí)施例11所述，將甲基-苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺轉(zhuǎn)化成甲基-苯基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-胺。MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值326，實(shí)測值326。
如下制備起始物(i)
在AcOH(14ml)、水(3ml)和濃HCl(1.67ml)中的3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺(1.58g，4mmol)(冷卻至2℃)加入NaNO2(304mg，4.4mmol)的水(0.5ml)溶液，為時(shí)5分鐘。在2℃攪拌如此得到的深紅色溶液0.5小時(shí)，然后逐滴(以將內(nèi)部溫度維持在5℃以下)加入KI(797mg，4.8mmol)和I2(610mg，2.4mmol)的水(1ml)溶液。在2℃2小時(shí)后，在23℃攪拌此反應(yīng)物17小時(shí)。用3N NaOH(aq)淬滅反應(yīng)，用EtOAc(50ml)和H2O(15ml)稀釋，分配相，用2×15ml EtOAc提取水相。用3×20ml 5％NaHSO3、鹽水(15ml)洗滌合并的有機(jī)相，Na2SO4干燥，傾析并在減壓下濃縮。硅膠層析(用1∶1己烷∶EtOAc洗脫)純化粗制產(chǎn)物，得到呈白色固體的6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(1.3g，68％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz)，7.30-7.60(m，8H)，5.73(s，2H)，3.63(t，2H，J＝6.0Hz)，0.96(t，2H，J＝6.0Hz)，0.0(s，9)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.6，142.4，137.2，132.1，130.8，129.0，128.3，126.8，122.5，122.4，119.6，119.5，92.9，78.1，66.9，18.0，-1.2.。分析值C，52.94；H，5.29；N，5.88。實(shí)測值C，52.66；H，5.29；N，5.74。
按實(shí)施例11步驟(v)所述，將6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成甲基-苯基{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺。Rfsm0.35 Rfp0.13(EtOAc∶己烷1∶9)；IR(KBr)3031，2951，1625，1595，1498，1449，1326，1303，1248，1212，1076，835，694cm-1；MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值456，實(shí)測值456。
實(shí)施例15N-[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-N-甲基-苯-1，3-二胺 按實(shí)施例11步驟(iv)，將[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-(3-硝基-苯基)-胺轉(zhuǎn)化成N-[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-N-甲基-苯-1，3-二胺。LCMS(ESI)[M+H]/Z計(jì)算值385，實(shí)測值385。分析值C，71.86；H，5.24；N，14.57。實(shí)測值C，70.99；H，5.60；N，13.80。
如下制備起始物 23℃氬氣下，6-硝基-3-碘-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(4.2g，10mmol)、硼酸(3.46g，15mmol)和Pd(PPh3)4(0.58g，0.5mmol)的混合物中加入1，4-二噁烷(38ml)和2N NaOH(aq)(12.5ml，25mmol)。將得到的混合物加熱至90℃。2小時(shí)后，用EtOAc(100ml)和水(70ml)稀釋反應(yīng)物，相分配，用2×100mlEtOAc提取有機(jī)層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，然后Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。硅膠層析(用9∶1己烷∶EtOAc洗脫)純化粗制的產(chǎn)物，得到呈黃色固體的3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(4.15g，94％收率)。FTIR(薄層)2950，2898，1523，1501，1483，1446，1344，1249，1080，1043，927cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，1H，J＝0.68，1.75Hz)，8.14(d，1H，J＝1.78Hz)，8.13(d，1H，J＝0.67Hz)，7.50(d，1H，16.53Hz)，7.25(d，1H，16.52Hz)，7.18(d，1H，J＝1.67Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.65，8.13Hz)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz)，6.05(s，2H)，5.84(s，2H)，3.66(t，2H，J＝7.33Hz)，0.97(t，2H，J＝7.24Hz)，0.0(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.5，148.2，147.0，143.9，140.1，132.7，131.3，126.1，122.3，121.9，116.7，116.5，108.7，106.9，105.7，101.5，78.4，67.2，17.9，-1.3；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值531，實(shí)測值531。
如實(shí)施例11的步驟(iv)所述，將3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝8.56Hz)，7.52(d，1H，J＝16.57Hz)，7.18(d，1H，J＝16.56Hz)，7.10(d，1H，J＝1.49Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.52，8.06Hz)，6.80(d，1H，J＝8.01Hz)，6.68(d，1H，J＝1.44Hz)，6.63(dd，1H，J＝1.86，8.57Hz)，5.95(s，2H)，5.59(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.17Hz)，0.91(t，2H，J＝8.33Hz)，0.04(s，9H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ148.3，147.6，146.4，143.4，143.0，132.0，130.8，122.0，121.7，118.8，116.5，113.1，108.5，105.5，101.3，92.9，77.6，66.3，17.9，-1.3；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值410，實(shí)測值410。
按實(shí)施例11步驟(v)，將3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺轉(zhuǎn)化成{3-(2-苯并[1，3]-二氧代-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-(3-硝基-苯基)-胺。13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ150.8，149.7，149.1，146.0，144.8，143.6，142.1，133.1，132.7，131.6，124.0，123.8，123.1，120.4，119.5，117.2，116.8，112.6，109.9，106.9，102.6，99.7，79.1，67.9，19.2，0.0；MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值531，實(shí)測值531。分析值C，63.38；H，5.70；N，10.56。實(shí)測值C，63.49；H，5.76；N，10.42。
按實(shí)施例11步驟(vi)，將{3-(2-苯并[1，3]-二氧代-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-(3-硝基-苯基)-胺轉(zhuǎn)化成{3-(2-苯并[1，3-二氧代-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲基-(3-硝基-苯基)-胺。FTIR(KBr)2952，2894，1612，1529，1503，1489，1446，1407，1348，1306，1251，1077，1039cm-1；13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ150.1，149.5，148.4，147.8，147.0，143.5，142.4，131.8，131.5，129.8，123.0，122.49，121.9，120.1，119.5，118.2，114.3，11.3，108.7，105.7，104.5，101.4，78.0，66.8，41.0，17.9，-1.2；MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值545，實(shí)測值545。分析值C，63.95；H，5.92；N，10.29。實(shí)測值C，62.63；H，5.72；N，9.62。
按實(shí)施例11，將{3-(2-苯并[1，3-二氧代-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲基-(3-硝基-苯基)-胺轉(zhuǎn)化成[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1 H-吲唑-6-基]-甲基-(3-硝基-苯基)-胺。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值415，實(shí)測值415。分析值C，66.66；H，4.38；N，13.52。實(shí)測值C，66.56；H，4.48；N，13.35。
實(shí)施例16(a)N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基}-苯基)苯甲酰胺 按實(shí)施例12(a)所述，將N-[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-N-甲基-苯-1，3-二胺(如實(shí)施例15所述制備)轉(zhuǎn)化成N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基}-苯基)-苯甲酰胺。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值489，實(shí)測值489。分析值C，73.76；H，4.95；N，11.47。實(shí)測值C，73.19；H，5.09；N，11.20。
實(shí)施例16(b)N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基)-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺 按上述實(shí)施例16(a)所述類似的方法制備實(shí)施例16(b)，但用間-甲苯酰氯替代苯甲酰氯。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值504，實(shí)測值504。分析值C，74.09；H，5.21；N，11.15。實(shí)測值C，73.04；H，5.84；N，10.29。
實(shí)施例16(c)N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基)-苯基)-3-二甲基氨基-苯甲酰胺
按上述實(shí)施例16(a)所述類似的方法制備實(shí)施例16(c)，但用間-二甲基氨基苯甲酰氯替代苯甲酰氯。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值532，實(shí)測值532。分析值C，72.30；H，5.50；N，13.17。實(shí)測值C，71.61；H，5.80；N，12.75。
實(shí)施例16(d)N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 按上述實(shí)施例16(a)所述類似的方法制備實(shí)施例16(d)，但用間-三氟甲基苯甲酰氯替代苯甲酰氯。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值557，實(shí)測值557。分析值C，66.90；H，4.17；N，10.07。實(shí)測值C，66.64；H，4.34；N，9.82。
實(shí)施例16(e)3-乙?；?N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基}-苯基)-苯甲酰胺
按上述實(shí)施例16(a)所述類似的方法制備實(shí)施例16(e)，但用間-乙?；郊柞Ｂ忍娲郊柞Ｂ?。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值531，實(shí)測值531。分析值C，72.44；H，4.94；N，10.56。實(shí)測值C，55.51；H，4.21；N，7.58。
實(shí)施例16(f)6-[N-(3-(4-叔-丁基-3-羥基苯甲酰氨基)苯基)-N-甲基氨基]-3-E-[(3，4-亞甲基二氧代(dioxy)苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按上述實(shí)施例16(a)所述類似的方法制備實(shí)施例16(f)，但用3-叔-丁基-4-羥基-苯甲酸、HATU和TEA替代苯甲酰氯。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.90(d，1H，J＝8.91Hz)，7.83(d，1H，J＝2.29Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.36Hz，J＝2.31Hz)，7.54(t，1H，J＝1.97Hz)，7.25-7.43(m，4H)，7.14-7.20(m，2H)，7.06(dd，1H，J＝8.11Hz，J＝1.55Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.93Hz，J＝1.97Hz)，6.90(m，1H)，6.82(t，2H，J＝8.18Hz)，6.0(s，2H)，3.41(s，3H)，1.42(s，9H)。
實(shí)施例17苯基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮(methanone) 按實(shí)施例11所述，將苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮轉(zhuǎn)化成苯基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮(30mg，78％)。MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值325，實(shí)測值325分析值C，81.46；H，4.97；N，8.46。實(shí)測值C，80.36；H，5.16；N，8.51。
如下制備起始物(i)
氬氣下，在冷卻的-78℃的6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(實(shí)施例14制備)(143mg，0.3mmol)的THF(1ml)溶液中逐滴加入n-BuLi(0.2ml，0.315mmol)。在-78℃攪拌此混合物30分裝，然后用套管迅速加入苯甲醛(0.035ml，0.33mol)的THF(0.5ml)溶液。0.5小時(shí)后，用飽和NH4Cl(aq)淬滅此反應(yīng)，并用EtOAc(10ml)和H2O(3ml)稀釋。相分配，用2×10ml EtOAc提取水相。用鹽水(5ml)洗滌混合的EtOAc，用Na2SO4干燥，傾析并在減壓下濃縮。硅膠層析(用己烷∶EtOAc 4∶1)純化粗制的混合物，得到苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲醇(68mg，50％收率)。Rfsm＝0.72；Rfp＝0.39(7∶3己烷∶EtOAc)；FTIP(薄層)3368，2952，2893，1621，1478，1449，1374，1307，1249，1216，1078，960，859，835cm-1。MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值457，實(shí)測值457。
23℃氬氣下，在苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲醇(68mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入高碘化劑(periodinane)(Dess-Martin試劑)(190mg，0.45mmol)。23℃攪拌此混合物1小時(shí)。然后用己烷(3ml)稀釋該溶液，用硅藻土過濾，在減壓下濃縮得到固體。硅膠層析(用己烷∶EtOAc 9∶1洗脫)純化粗制的產(chǎn)物，得到苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮(54mg，79％收率)。Rfsm＝0.41，Rfp＝0.63(7∶3己烷∶EtOAc)；FTIR(薄層)3059，2952，2894，1659，1474，1448，1307，1249，1078，836，649cm-1.MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值455，實(shí)測值455。
實(shí)施例18(3-氨基-苯基)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮 按實(shí)施例11所述，將(3-氨基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮轉(zhuǎn)化成(3-氨基-苯基)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(dd，1H，J＝0.71，8.50Hz)，7.91(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝1.35，8.48Hz)，7.54-7.60(m，2H)，7.46(d，2H，J＝12.84Hz)，7.35-7.40(m，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.16-7.13(m，2H)，6.91(ddd，1H，J＝1.08，7.89Hz)。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值340，實(shí)測值340。
如下制備起始物 按實(shí)施例17步驟(i)所述，將6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲醇。Rfsm＝0.71，Rfp＝0.25(7∶3己烷∶EtOAc)；FTIR(薄層)3369，3061，2952，2894，2361，1620，1578，1530，1478，1449，1350，1308，1249，1215，1080，961，859cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝1.34，8.14Hz)，7.99(d，1H，J＝8.38Hz)，7.76(d，1H，J＝7.72Hz)，7.68(s，1H)，7.59-7.30(m，8H)，7.21(d，1H，J＝8.33Hz)，6.09(s，1H)，5.73(s，2H)，3.61(t，2H，J＝8.30Hz)，090(t，2H，J＝8.30Hz)，-0.06(s，9H).13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ148.5，145.9，143.4，142.4，141.3，137.1，132.7，132.0，129.5，128.9，128.2，126.7，122.6，122.6，121.8，121.5，120.8，119.6，107.8，77.7，75.4，66.8，17.8，-1.3。分析值C，67.04；H，6.23；N，8.38。實(shí)測值C，66.93；H，6.20；N，8.41。
按實(shí)施例17步驟(ii)所述，將(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲醇轉(zhuǎn)化成(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮(129mg，91％)。Rfsm＝0.46，Rfp＝0.23(7∶3己烷∶EtOAc)；FTIR(薄層)3082，2952，2894，1665，1613，1532，1476，1349，1298，1250，1080，836，718 cm-1；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值500，實(shí)測值500。
按實(shí)施例11步驟(iv)所述，將(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮轉(zhuǎn)化成(3-氨基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮(102mg，84％)。LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值340，實(shí)測值340。
實(shí)施例19(a)N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-乙酰胺 按實(shí)施例12(a)所述，將(3-氨基-苯基)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮(實(shí)施例18制備)轉(zhuǎn)化成N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-乙酰胺(12.2mg，78％)。Rfsm＝0.16，Rfp＝0.35(8∶2 CH2Cl2∶EtOAc)；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值382，實(shí)測值382。分析值C，75.57；H，5.02；N，11.02。實(shí)測值C，74.32；H，5.41；N，10.54。
實(shí)施例19(b)N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-苯甲酰胺 按與實(shí)施例19(a)類似的方法制備實(shí)施例19(b)，但用苯甲酰氯替代乙酸酐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.49Hz)，7.98(d，1H，J＝1.01Hz)，7.95(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83-7.88(m，3H)，7.65(dd，1H，J＝1.04，8.48Hz)，7.29-7.56(m，11H)。MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值444，實(shí)測值444。分析值C，78.54；H，4.77；N，9.47。實(shí)測值C，78.01；H，4.87；N，9.32。
實(shí)施例19(c)[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-氨基甲酸芐酯 按與實(shí)施例19(a)類似的方法制備標(biāo)題化合物，但用羧基芐氧氯替代乙酸酐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，1H，J＝8.48Hz)，7.98(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.44Hz)，7.61(d，2H，J＝1.81Hz)，7.58(s，1H)，7.51(t，1H，J＝7.79Hz)，7.42(t，5H，J＝6.56Hz)，7.31-7.37(m，4H)，5.16(s，2H)；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值474，實(shí)測值474 。分析值C，76.09；H，4.90；N，8.87。實(shí)測值C，73.82；H，4.93；N，8.27。
實(shí)施例19(d)5-甲基-噻唑-2-羧酸[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基)]-酰胺 按實(shí)施例12(d)所述，將(3-氨基-苯基)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮轉(zhuǎn)化成5-甲基-噻唑-2-羧酸[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-酰胺(9.9mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，1H，J＝8.49Hz)，8.09(t，1H，J＝1.86Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.0，7.98Hz)，7.99(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝1.31，8.47Hz)，7.67(s，1H)，7.63(d，2H，J＝7.30Hz)，7.54-7.58(m，3H)，7.50(s，1H)，7.42(t，3H，J＝8.09Hz)；LCMS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值465，實(shí)測值465。
實(shí)施例19(e)6-[3-(5-甲基吡啶-3-基羧基酰胺基)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(d)流水的方法制備實(shí)施例19(e)，但用5-甲基-煙酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.99(d，1H，J＝0.59Hz)，8.67(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，1H，J＝8.32Hz)，2.97(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝0.94Hz)，7.72(d，1H，J＝16.65Hz)，7.64(d，2H，J＝7.21Hz)，7.19-7.47(m，8H)，6.95(d，1H，J＝6.43Hz)，2.49(s，3H).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值459，實(shí)測值459。分析值C，75.97.H，4.84.N，12.22。實(shí)測值C，75.86.H，4.94.N，12.10。
實(shí)施例19(F)6-[3-(吲哚-4-基羰基酰胺基)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
按與實(shí)施例19(d)類似的方法制備實(shí)施例19(f)，但用1H-吲哚-4-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值483，實(shí)測值483。分析值C，77.16；H，4.60；N，11.61。計(jì)算值C，76.15；H，4.49；N，11.31。
實(shí)施例19(g)6-[3-(吡啶-2-基乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(d)類似的方法制備實(shí)施例19(g)，但用吡啶-2-基-乙酸進(jìn)行反應(yīng)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.50(dd，1H，J＝4.86Hz，J＝0.91Hz)，8.37(d，1H，J＝8.51Hz)，8.09(s，1H)，7.94(d，1H，J＝7.89Hz)，7.87(s，1H)，7.73-7.79(m，3H)，7.25-7.60(m，10H)3.86(s，2H).MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值459，實(shí)測值459。分析值C，75.97.H，4.84.N，12.22。實(shí)測值C，74.70.H，4.83.N，11.99。
實(shí)施例19(h)6-[3-(2-甲基丙酰胺基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(a)類似的方法制備實(shí)施例19(h)。但用異丁酰氯替代乙酰氯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，1H，J＝8.13Hz)，8.08(t，1H)，7.96(s，1H，J＝7.8Hz，J＝1.91Hz)，7.88(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.25Hz)，7.61(d，2H，2.05Hz)，7.40-7.58(m，5H)，7.31(m，1H)，2.60(m，1H，J＝6.82Hz)，1.1(d，6H，J＝6.82Hz).(MS(ESI+)[M+Na]/z計(jì)算值432，實(shí)測值432。分析值C，76.26.H，5.66.N，10.26。實(shí)測值C，75.14.H，5.62.N，10.08。
實(shí)施例19(i)6-[3-(2-乙酰氨基-2-苯基乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(c)類似的方法制備實(shí)施例19(i)，但用乙酰氨基-2-苯基-乙酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.5(s，1H)，10.6(s，1H)，8.66(d，1H，J＝7.66Hz)，8.36(d，1H，J＝8.47Hz)，8.07(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.63Hz)，7.86(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.33Hz)，7.29-7.60(m，13H)，5.61(d，1H，J＝7.6Hz)，1.92(s，3H).LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值515，實(shí)測值515。分析值C，74.69.H，5.09.N，10.89。計(jì)算值C，73.01.H，5.01.N，10.60。
實(shí)施例19(j)6-[3-(吡啶-4-基酰胺基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(d)類似的方法制備實(shí)施例19(j)，但用異煙酸替代5-甲基-吲唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+Na]/z計(jì)算值467，實(shí)測值467。分析值C，75.66；H，4.54；N，12.60。實(shí)測值C，74.17；H，4.62；N，12.31。
實(shí)施例19(k)6-[3-(吡啶-2-基酰胺基)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(d)類似的方法制備實(shí)施例19(k)，但用吡啶-2-羧酸替代5-甲基-吲唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+Na]/z Calc’d467，實(shí)測值467。分析值C，75.66；H，4.54；N，12.60。實(shí)測值C，74.17；H，4.61；N，12.44。
實(shí)施例19(l)6-[3-(異噁唑-4-基酰胺)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(d)類似的方法制備實(shí)施例19(l)，但用異噁唑-5-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值435，實(shí)測值435。分析值C，71.88；H，4.18；N，12.90。實(shí)測值C，71.36；H，4.33；N，12.47。
實(shí)施例19(m)6-[3-(6-氯吡啶-2-基酰胺)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(d)類似的方法制備實(shí)施例19(m)，但用6-氯-吡啶-2-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+Na]/z計(jì)算值501，實(shí)測值501。
實(shí)施例19(n)6-[3-(4-氯吡啶-2-基酰胺)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(d)類似的方法制備實(shí)施例19(n)，但用4-氯-吡啶-2-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值479，實(shí)測值479。分析值C，70.22；H，4.00；N，11.70。實(shí)測值C，70.07；H，4.09；N，11.64。
實(shí)施例19(o)6-[3-(2-氯吡啶-4-基酰胺)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(d)類似的方法制備實(shí)施例19(l)，但用2-氯-異煙酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值479，實(shí)測值479。
實(shí)施例19(p)6-[3-(2-甲基氨基-2-苯基乙酰氨基)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 在冷卻至0℃的6-[3-(2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-2-苯基-乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(115mg，0.2mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入TFA(2ml)。40分鐘后，用飽和NaHCO3(aq)淬滅此反應(yīng)混合物，然后用CH2Cl2(2×10ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)物，Na2SO4干燥，傾析并濃縮。硅膠層析(1∶10甲醇-二氯甲烷)純化得到6-[3-(2-甲基氨基-2-苯基乙酰氨基)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(38mg，39％)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值487，實(shí)測值487。分析值C，76.52；H，5.39；N，11.51。實(shí)測值C，74.99；H，5.76；N，10.89。
如下制備起始物(i)6-[3-(2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-2-苯基-乙酰氨基)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例19(d)所述類似的方法，制備6-[3-(2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-2-苯基-乙酰氨基)苯甲?；鵠-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑，但用(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-苯基-乙酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值587，實(shí)測值587。
實(shí)施例20(a)6-(3-乙酰氨基-苯磺酰)-3-苯乙烯基-1H-吲唑 按實(shí)施例11所述，將6-(3-乙酰氨基-苯磺酰基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(3-乙酰氨基-苯磺?；?-3-苯乙烯基-1H-吲唑(30mg，81％)Rfsm 0.65，p 0.35(在二氯甲烷中的10％甲醇)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝8.5Hz)，7.59(bs，1H)，7.48-7.0(m，13H)，1.98(s，3H)；HRMS(FAB)[M+Na]/z Calc′d 408.1147，實(shí)測值408.1156。
如下制備起始物 在3-鄰苯二酰胺(phthalamido)-苯硫酚的9-BBN加合物(如本文以下所述制備)中加入在DMF(3.0ml)中的3，6-二碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(250mg，0.5mmol)、Pd(ddf)Cl2(87mg，0.3當(dāng)量)和磷酸鉀(339mg，1.6mmol，3.00當(dāng)量)。將此反應(yīng)混合物加熱至90℃9小時(shí)。冷卻此混合物，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉間分配。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并濃縮。硅膠層析(2∶8乙酸乙酯-己烷)純化得到油性的6-(3-鄰苯二酰胺-苯磺酰基)-3-碘-1H-吲唑(159mg，50％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(m，2H)，7.79(m，2H)，7.62(s，1H)，7.5-7.3(m，5H)，7.22(d，1H)，5.68(s，2H)，3.55(t，2H，J＝8.2Hz)，0.87(t，2H，J＝8.2 Hz)，-.06(s，9H)；HRMS(FAB)[M+Cs]/z計(jì)算值759.9563，實(shí)測值759.9571。
如下制備硼試劑高真空干燥10ml Schlenk燒瓶中的3-鄰苯二酰胺-苯硫酚。在其中加入9-BBN(0.5M在THF中，1.6ml，1.0當(dāng)量)。將此混合物加熱至55℃2小時(shí)。70℃氬氣流下除去揮發(fā)性物質(zhì)1.5小時(shí)。無需進(jìn)一步操作可直接使用殘留物。
如實(shí)施例11步驟(iii)所述，將6-(3-鄰苯二酰胺-苯磺?；?-3-碘-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(3-鄰苯二酰胺-苯磺?；?-3-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(m，3H)，7.78(m 2H)，7.7(s，1H)，7.58(m，2H)，7.47-7.26(m，10H)，5.71(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.2Hz)，0.89(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.06(s，9H)；HRMS(FAB)[M+Cs]/z計(jì)算值736.1066，實(shí)測值736.1058。
在6-(3-鄰苯二酰胺苯磺?；?-3-苯乙烯基-1H-吲唑(121mg，0.2mmol)的甲醇(3.5ml)溶液中加入肼(63μl，2.0mmol，10當(dāng)量)。23℃攪拌此反應(yīng)混合物45分鐘，并用飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯稀釋。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并濃縮。硅膠層析(3∶7乙酸乙酯-己烷)純化，得到油性6-(3-氨基苯磺?；?-3-苯乙烯基-1H-吲唑1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(m，3H)，7.49(d，1H，J＝16.8Hz)，7.4-7.25(m，4H)，7.23(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，7.11(t，1H，J＝7.9Hz)，6.79(m，1H)，6.70(t，1H，J＝1.9Hz)，6.59(m，1H)，5.66(s，2H)，3.60(bs，2H)，3.59(t，2H，J＝8.2Hz)，0.90(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.05(s，9H)；HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值474.2035，實(shí)測值474.2019。
(iv)
在6-(3-氨基苯磺?；?-3-苯乙烯基-1H-吲唑(43.7mg，0.10mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入吡啶(81μl，1.0mmol，10當(dāng)量)和乙酸酐(47μl，0.5mmol，5當(dāng)量)。23℃攪拌此混合物10分鐘。用水稀釋該混合物，用30％己烷(乙酸乙酯)提取產(chǎn)物。用5％檸檬酸和飽和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)物。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并濃縮。硅膠層析(3∶7乙酸乙酯-己烷)純化得到油性6-(3-乙酰氨基-苯磺酰基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑(50mg，97％)Rf sm 0.33，Rf p 0.18(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H)，7.65-7.1(m，13H)，5.70(s，2H)，3.62(t，2H，J＝8.2Hz)，2.18(s，3H)，0.93(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.05(s，9H)。HRMS(FAB)[M+Cs]/z計(jì)算值648.1117，實(shí)測值648.1098。
實(shí)施例20(b)6-(3-苯甲酰基酰胺)-苯磺?；?-3-苯乙烯基-1H-吲唑 如實(shí)施例20(a)制備標(biāo)題化合物，但用苯甲酰氯替代步驟(iv)中的乙酸酐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz)，7.63(m，2H).7.47(m，1H)，7.42(t，1H，J＝1.9Hz)，7.37(m，3H)，7.31(m，1H)，7.28-6.98(m，9H)；HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值448.1484，實(shí)測值448.1490。
實(shí)施例216-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑 如實(shí)施例11所述，將6-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(85mg，85％)Rfsm0.72，p0.37(乙酸乙酯-己烷1∶1)；FTIR(薄層)3385，3169，2953，1621，1581，1489，1447，1349，1251，1165，1071，959，906，870，817cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60(m，2H)，7.51(s，1H)，7.48(s，1H)，7.40(m，3H)，7.29(m，2H)，7.15(m，1H)，6.78(m，1H)，6.68(m，2H)，5.50(s，2H)，3.65(bs，2H)；MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值338，實(shí)測值338；MS(ES)[M-H]/z計(jì)算值336，實(shí)測值336。
如下制備起始物 -78℃，在6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(如實(shí)施例14步驟(i)制備)(330mg，0.693mmol)的THF(3.0ml)溶液中加入正丁基鋰(0.56ml，1.5M，1.2當(dāng)量)。20分鐘后，將此溶液加到無水氯化鋅(170mg)中，將此混合物加熱至23℃，攪拌15分鐘。在此混合物中加入1-(3-硝基-苯基)乙烯基三氟甲磺酸酯(146μl，1.05當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(40mg，0.05當(dāng)量)。攪拌此混合物30分鐘，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉間分配，分開有機(jī)層。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并在減壓下濃縮。硅膠層析(1∶9乙酸乙酯-己烷)純化，然后由第二根柱得到油性6-(1-(3-硝基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(180mg，52％)FTIR(薄層)2951，1616，1530，1477，1448，1348，1305，1248，1217，1077，961，913，859cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.26(t，1H，J＝1.9Hz)，8.21(m，1H)，8.00(d，1H，J＝8.5Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.4，7.8)，7.62-7.28(m，9H)，7.19(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)，5.72(s，3H)，5.69(s，1H)，3.60(t，2H，J＝8.2Hz)，0.89(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.05(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.9，149.6，144.7，144.5，142.8，140.7，138.6，135.6，133.1，130.7，130.2，129.4，128.0，124.4，124.2，124.1，123.8，122.6，121.2，118.9，111.0，79.2，68.0，19.2，0.0；HRMS(FAB)[M+Na]/z計(jì)算值520.2031，實(shí)測值520.2046。
(ii)
如實(shí)施例11步驟(iv)所述，將6-(1-(3-硝基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(140mg，95％)Rfsm0.59，p0.46(乙酸乙酯-己烷4∶6)；FTIR(薄層)3460，3366，3223，3084，3028，2952，2894，2246，1616，1601，1581，1489，1474，1448，1359，1303，1249，1217，1076，961，909，860，836，733，692cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，1H，J＝8.5Hz)，7.59(m，3H)，7.50(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40(m，2H)，7.30(m，1H)，7.25(m，1H)，7.14(m，1H)，6.77(m，1H)，6.68(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ151.6，147.7，144.6，143.9，142.8，142.4，138.6，132.8，130.6，130.2，129.3，128.0，124.4，123.6，121.9，121.5，120.2，116.4，116.1，110.8，79.0，67.9，19.2，0.0；HRMS(FAB)[M+Na]/z計(jì)算值490.2291，實(shí)測值490.2302。
實(shí)施例22(a)6-(1-(3-(5-甲基-thiaxole-2-carboxoyl酰胺基)苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑 按實(shí)施例12(d)所述，將6-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(20mg，72％)FTIR(薄層)23711673，1605，1585，1538，1486，1428，1349，1304，1090，960，907，871cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.7(bs，1H)，9.09(s，1H)，8.0(d，1H)，7.79(m，1H)，7.60(m，3H)，7.51(m，3H)，7.44-7.15(m，7H)，5.59(s，2H)，2.54(s，3H)；13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ162.2，157.9，149.8，144.4，142.8，142.2，141.9，141.5，140.6，137.63，137.56，131.6，129.5，129.1，128.3，126.9，125.1，122.6，121.2，120.9，120.5，120.2，119.8，116.1，110.2，12.8；HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值463.1593，實(shí)測值463,1582。
實(shí)施例22(b)6-(1-(3-苯甲酰基酰胺基)苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例22(a)所述類似的方法制備實(shí)施例22(b)，但用苯甲酰氯替代5-甲基-噻唑-2-羧酸和HATU。FTIR(薄層)3243，1651，1606，1580，1538，1485，1447，1428，1349，1307，1258，1073，959，907cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.5Hz)，7.78(m，1H)，7.60(m，3H)，7.51(m，3H)，7.43-7.15(m，10H)，5.56(d，2H，J＝3.2Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.5，149.7，144.3，142.7，142.1，140.6，138.1，137.6，135.0，132.3，131.6，129.4，129.1，128.3，127.4，126.9，125.0，122.5，120.9，120.8，120.6，120.5，115.9，110.2；HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值442.1919，實(shí)測值442.1919。
實(shí)施例22(c)6-(1-(3-苯甲?；０坊?苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例22(a)類似的方法制備標(biāo)題化合物，但用苯甲氧甲?；忍娲?-甲基-噻唑-2-羧酸和HATU。FTIR(薄層)3305，1712，1606，1586，1537，1487，1445，1348，1216，1059，959，908cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝8.5Hz)，7.6-7.0(m，18H)，5.55(s，2H)，5.19(s，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ153.9，149.8，144.3，142.7，142.1，140.7，138.2，137.6，136.3，131.7，129.4，129.1，129.0，128.7，128.7，128.3，126.9，124.0，122.6，121.1，120.8，120.4，115.9，110.1，67.4；HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值472.025，實(shí)測值472.2026。
實(shí)施例236-(1-(3-乙酰氨基-苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
按實(shí)施例11所述的方法，將6-(1-(3-乙酰氨基-苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基]-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(1-(3-乙酰氨基-苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑FTIR(薄層)3252，1667，1606，1557，1486cm-1；1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ10.4(bs，1H)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.5-7.0(m，13H)，5.47(s，2H)，2.10(s，3H)；MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值380，實(shí)測值380；[M-H]/z計(jì)算值378，實(shí)測值378。
如下制備起始物 如實(shí)施例12(a)所述，將6-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基]-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(1-(3-乙酰氨基-苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基]-1H-吲唑Rfsm 0.42，p0.26(乙酸乙酯-己烷4∶6)FTIR(薄層)3305，3059，2959，1667，1608，1585，1555，1486，1448，1433，1369，1306，1249，1076，912，859，836，748，693cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.7-7.4(m，9H)，7.35(m，2H)，7.26(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz)，7.16(bd，1H，J＝7.8Hz)，5.75(s，2H)，5.62(s，1H)，5.61(s，1H)，3.66(t，2H，J＝8.2Hz)，2.16(s，3H)，0.98(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.02(s，9H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ169.8，150.9，144.6，143.5，142.8，142.0，139.4，138.6，132.9，130.3，129.3，127.9，125.6，124.2，123.7，122.0，121.3，121.0，117.1，110.8，68.0，25.8，19.1，0.0；HRMS(FAB)[M+Na]/z計(jì)算值532.2396，實(shí)測值532.2410。
實(shí)施例24(a)4-[3-(1-H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯酚
將6-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基}-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲哚(326mg，0.43mmol)在TBAF(4.5ml在THF中的1M溶液，在真空中濃縮至2.5ml)和乙二胺(0.6ml，8.9mmol)中攪拌回流40小時(shí)。用乙酸乙酯/THF(40ml/5ml)稀釋此反應(yīng)物，并用H2O(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)物，真空濃縮。硅膠層析(60％THF/己烷)純化，然后自氯仿沉淀得到108mg(68％)呈白色固體的4-[3-(1-H-苯并咪唑-2-基)-1-H-吲哚-6-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，13.05(br s，1H)，9.01(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(br s，2H)，7.49(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，6.85(s，1H)，6.74(s，1H)，3.77(s，3H)，2.15(s，3H)。(C22H18N4O2·1.3H2O)分析值C，H，N。計(jì)算值。C，67.10；H，5.27；N，14.23。實(shí)測值C，67.30；H，5.27；N，14.11。
如下制備起始物 制備2-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑。將1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑(5.029g，20.25mmol)(參見Witten等人，J.Org.Chem，51，1891-1894(1986))的THF(50ml)溶液冷卻至-78℃，-78℃氬氣下用套管逐滴加到裝有正-丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，12.2ml)的THF(30ml)溶液的燒瓶中，為時(shí)12分鐘。在-78℃攪拌25分鐘后，將燒瓶升溫至0℃10分鐘，然后再冷卻至-78℃。-78℃用套管將此溶液再加到裝有碘(25.7g，101mmol)的THF(50ml)溶液的燒瓶中。一旦添加完畢(～5分鐘)，移去冷卻浴，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(500ml)和水(100ml)間分配。用飽和焦亞硫酸鈉水溶液(2×100ml)洗滌有機(jī)層以除去暗的碘色，干燥(MgSO4)并真空干燥?？焖賹游?10％-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4.79g(63％)呈黃色固體的純2-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.72(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，5.54(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.1Hz)，0.92(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H)。(C13H19IN2OS)C，H分析值C，41.71；H，5.12；I，33.90；N，7.48。實(shí)測值C，41.90；H，5.09；I，34.00；N，7.37。
制備6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-(三甲基-硅烷基)-1-H-吲唑在用氬氣凈化的燒瓶中，將3-碘-6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-吲唑(10.0g，23.9mmol)和六甲基ditin(10.0g，30.5mmol)與干甲苯(45ml)混合。加入四(三苯基膦)-合鈀(0)(300mg，0.26mmol)，在氬氣下攪拌回流此反應(yīng)物2.5小時(shí)。將此反應(yīng)物冷卻至23℃，用乙醚(60ml)稀釋。用0.1N HCl(20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機(jī)物，干燥(MgSO4)并濃縮。硅膠層析(3％-8％乙醚/己烷)純化得到7.70g(71％)呈淺黃色固體的6-硝基-1-[(2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-(三甲基-甲錫烷基(stannanyl)-1-H-吲唑。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.53(d，1H，J＝1.8Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，5.84(s，2H)，3.58(t，2H，J＝8.1Hz)，0.90(t，2H，J＝8.1Hz)，0.50(t，9H，J＝28.2Hz)，-0.05(s，9H)。(C16H27N3O3SiSn)C，H，N分析值C，42.13；H，5.97；N，9.21。實(shí)測值C，42.39；H，6.01；N，9.26。
(iii)
制備6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基-1-H-吲唑在用氬氣凈化的燒瓶中，將6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-(三甲基-錫烷)-1-H-吲唑(7.50g，16.4mmol)、3-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑(6.50g，17.4mmol)和碘化銅(I)(313mg，1.64mmol)與干THF(150ml)混合。加入四(三苯基膦)合鈀(0)，在氬氣下攪拌回流23小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，直接吸收到硅膠(～16g)上。硅膠層析(4％-15％乙酸乙酯/己烷)純化得到7.28g(82％)呈淺黃色固體的6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.91(d，1H，J＝9.0Hz)，8.59(d，1H，J＝1.8Hz)，8.22(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.92-7.89(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，6.24(s，2H)，5.90(s，2H)，3.68-3.59(m，4H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H)，-0.15(s，9H)。(C26H37N5O4Si2)C，H，N分析值C，57.85；H，6.91；N，12.97。實(shí)測值C，57.60；H，6.81；N，12.82。
制備6-氨基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑?qū)⒙然a(II)(12.0g，63.3mmol)加到6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑(7.18g，13.3mmol)的DMF/H2O(160ml/10ml)的溶液中，在50℃攪拌反應(yīng)物2.5小時(shí)。將此反應(yīng)物冷卻至0℃，邊攪拌邊緩慢加入飽和碳酸氫鈉，直到淬滅的泡沫都消退。真空濃縮這些物質(zhì)，并用乙醚(100ml)吸收。過濾除去難溶物，用乙醚(50ml)漂洗。用鹽水(50ml)洗滌濾液，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。硅膠層析(25％乙酸乙酯/己烷)純化得到6.05g(89％)呈淺黃色蠟狀固體的6-氨基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.89-7.86(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，6.78(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，6.75(s，1H)，6.25(s，2H)，5.69(s，2H)，3.93(br s，2H)，3.65-3.55(m，4H)，0.93(t，2H，J＝8.1Hz)，0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H)，-0.15(s，9H)。(C26H39N5O2Si2)C，H，N分析值C，61.26；H，7.71；N，13.74。實(shí)測值C，61.18；H，7.65；N，13.82。
制備6-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑用H2O(1.0ml)稀釋6-氨基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑(500mg，0.98mmol)的乙酸(1.5ml)溶液，并在0℃攪拌。加入濃HCl(250μl，～3mmol)的H2O(250μl)溶液。加入硝酸鈉(90mg，1.3mmol)的H2O(300μl)溶液，攪拌此反應(yīng)物8分鐘。加入碘(10mg)和碘化鉀(250mg，1.3mmol)的H2O(250μl)溶液，在23℃攪拌起泡的反應(yīng)物30分鐘。用H2O(25ml)稀釋反應(yīng)物，并用乙酸乙酯(2×20ml)提取。用飽和焦亞硫酸鈉溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。硅膠層析(8％乙酸乙酯/己烷)純化得到淺黃色油性6-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑，緩慢結(jié)晶后得到白色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(s，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，6.24(s，2H)，5.77(s，2H)，3.65-3.57(m，4H)，0.93(t，2H，J＝8.1Hz)，0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H)，-0.15(s，9H)。(C26H37IN4O2Si2)C，H，N分析值C，50.31；H，6.01；N，9.03。實(shí)測值C，50.55；H，6.08；N，9.00。
制備[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷23℃在干CH2Cl2(100ml)中攪拌4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚(參見Chien-Hsun等人，Syn.Lett.，12，1351-1352(1997))。加入DIEA(6.05ml，34.6mmol)，然后再加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.6ml，31.7mmol)。攪拌1小時(shí)后，用H2O、0.1NHCl、H2O、飽和NaHCO3和鹽水(各25ml)洗滌該溶液。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，真空濃縮。硅膠層析(6％乙酸乙酯/己烷)純化得到9.06g(91％)呈清澈油體的[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，7.02(s，1H)，5.24(s，2H)，3.84(s，3H)，3.79(t，2H，J＝8.4Hz)，2.31(s，3H)，0.96(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。
制備5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸-78℃在氬氣下，在干THF(10ml)中攪拌[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷(2.6g，7.5mmol)。逐滴加入正-丁基鋰(3.75ml，在己烷中的2.5M溶液，9.36mmol)，攪拌此反應(yīng)物30分鐘，然后用套管將其轉(zhuǎn)移到裝有硼酸三甲酯(8.4ml，75mmol)的THF(15ml)的燒瓶(也在-78℃氬氣下攪拌)中。添加完畢后，-78℃攪拌反應(yīng)物30分鐘，任何邊加熱至0℃邊攪拌30分鐘。用H2O(20ml)淬滅，用0.1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(2×25ml)提取，真空濃縮。硅膠層析(20％-50％乙酸乙酯/己烷)純化得到呈白色固體的5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.10(s，1H)，5.36(s，2H)，3.93(s，3H)，3.83(t，2H，J＝8.4Hz)，2.79(s，3H)，0.98(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。(C14H25BO5Si-H2O)C，H。分析值C，57.15；H，7.88。實(shí)測值C，56.89；H，7.87。
制備6-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基}-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-吲唑。在用氬氣鼓氣的燒瓶中的苯(5mL)、H2O(330μl)和甲醇(1ml)混合物中攪拌6-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑(350mg，0.56mmol)、5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸(211mg，0.68mmol)和碳酸鈉(72mg，0.68mmol)。加入四(三苯基膦)合鈀(0)，在氬氣下攪拌回流反應(yīng)物16小時(shí)。冷卻至23℃后，用乙醚(20ml)稀釋反應(yīng)物，H2O(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。硅膠層析(15％乙酸乙酯/己烷)純化得到382mg(89％)呈白色固體的6-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基}-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93-7.90(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.54(s，1H)，7.38-7.32(m，3H)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，6.29(s，2H)，5.83(s，2H)，5.34(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(t，2H，J＝8.4Hz)，3.69-3.58(m，4H)，2.22(s，3H)，1.01(t，2H，J＝8.4Hz)，0.95-0.83(m，4H)，0.03(s，9H)，-0.05(s，9H)，-0.15(s，9H)。(C40H60N4O5Si3)C，H，N分析值C，63.12；H，7.95；N，7.36。實(shí)測值C，63.22；H，7.93；N，7.46。
實(shí)施例24(b)4-[3-(1-H-苯并咪唑-2-基)-1-H-吲唑-6-基]-3-甲基-苯酚
為了制備標(biāo)題化合物，采用實(shí)施例24(a)所述的流程，但在步驟(viii)中用2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸(如下制備)替代5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，12.99(br s，1H)，9.41(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.45(s，1H)，7.25-7.21(m，3H)，7.12(d，1H，J＝8.1Hz)，6.73-6.67(m，2H)，2.20(s，3H)。(C21H16N4O·0.7H2O)C，H，N分析值C，71.45；H，4.97；N，15.87。實(shí)測值C，71.44；H，4.96；N，15.77。
如下制備2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸 以86％收率按制備[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷的方法，從4-溴-3-甲基-苯酚制備[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(d，1H，J＝8.7Hz)，6.93(d，1H，J＝2.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，5.16(s，2H)，3.74(t，2H，J＝8.4Hz)，2.36(s，3H)，0.95(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。(C13H21BrO2Si)C，H分析值C，49.21；H，6.67。實(shí)測值C，49.33；H，6.67。

按如上制備5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸的方法，從[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷制備2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸，收率為52％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98-6.92(m，2H)，5.29(s，2H)，3.78(t，2H，J＝8.4Hz)，2.78(s，3H)，0.98(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。(C13H23BO4Si-H2O)C，H分析值C，59.10；H，8.01。實(shí)測值C，59.07；H，8.08。
實(shí)施例24(c)4-[3-(1-H-苯并咪唑-2-基)-1-H-吲唑-6-基]-2-氯-5-甲基-苯酚 為了制備標(biāo)題化合物，用如下制備的5-氯-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸替代實(shí)施例24(a)步驟(viii)中的5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，13.00(br s，1H)，10.22(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(br s，2H)，7.50(s，1H)，7.26-7.21(m，4H)，6.95(s，1H)，2.19(s，3H)。
如下制備5-氯-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸 在乙腈中攪拌2-氯-5-甲基-苯酚(6.68g，46.9mmol)。加入N-溴丁二酰亞胺(8.5g，47.8mmol)，攪拌此反應(yīng)物45分鐘。真空濃縮該溶液，再溶解于氯仿(100ml)中。用飽和NaHCO3(50ml)和鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。硅膠層析(8％乙酸乙酯/己烷)純化，得到7.98g(77％)清澈油性的4-溴-3-氯-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，6.91(s，1H)，5.52(br s，1H)，2.32(s，3H)。(C7H6ClBrO·0.1H2O)C，H分析值C，37.66；H，2.80。實(shí)測值C，37.57；H，2.82。
按制備[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷的方法，用4-溴-3-氯-5-甲基-苯酚制備[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷，收率為83％。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.09(s，1H)，5.26(s，2H)，3.79(t，2H，J＝8.4Hz)，2.35(s，3H)，0.95(t，2H，J＝8.4Hz)，0.02(s，9H)。(C13H20ClBrO2Si)C，H分析值C，44.39；H，5.73。實(shí)測值C，45.08；H，5.91。
按制備5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸的方法，用[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷制備5-氯-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸，收率為54％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.09(s，1H)，5.37(s，2H)，3.84(t，2H，J＝8.4Hz)，2.76(s，3H)，0.98(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。(C13H22BClO4Si-H2O)C，H分析值C，52.28；H，6.75。實(shí)測值C，51.98；H，6.84。
實(shí)施例24(d)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例24(a)所述類似的方法制備實(shí)施例24(d)，但用4-溴-3-甲氧基-苯酚(如Carreno等人，Syn，Lett，11，1241-42(1997)所述制備)替代步驟(vi)中的4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，12.98(s，1H)，9.63(s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝6.9Hz)，7.61(s，1H)，7.50(d，1H，J＝6.9Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.18-7.22(m，3H)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，3.74(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值357，實(shí)測值357；[m-H]/z計(jì)算值355，實(shí)測值355。
實(shí)施例24(e)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例24(a)所述類似的方法制備實(shí)施例24(e)，但用4-溴-3-乙基-苯酚(按Carreno等人，Syn，Lett，11，1241-42(1997)所述合成4-溴-3-甲基-苯酚的方法制備，收率為80％)替代步驟(vi)中的4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，13.02(s，1H)，9.43(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝6.9Hz)，7.53(d，1H，J＝6.9Hz)，7.44(s，1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，6.75(d，1H，J＝2.1Hz)，6.66(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，2.50(q，2H，J＝7.5Hz)，1.04(t，3H，J＝7.5Hz).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值355，實(shí)測值355；[m-H]/z計(jì)算值353，實(shí)測值353。
實(shí)施例24(f)3-1H-苯并咪唑-2-基-5-(2，4-二羥基苯基)-1H-吲唑 在吡啶鎓氯(0.5g)中以180℃加熱6-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-3-1H-苯并咪唑-2-基-吲唑(實(shí)施例24(d)所制備的)(46mg，0.13mmol)2小時(shí)。冷卻此反應(yīng)物，用飽和NaHCO3(15ml)淬滅并用EtOAc(2×20ml)提取。干燥(MgSO4)有機(jī)層，并真空濃縮。硅膠層析(60％THF/己烷)純化，得到26mg(59％)呈固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，12.94(s，1H)，9.49(s，1H)，9.39(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71-7.74(m，2H)，7.50(d，1H，J＝6.9Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.16-7.23(m，3H)，6.45(d，1H，J＝2.1Hz)，6.35(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值343，實(shí)測值343；[m-H]/z calc’d341，實(shí)測值341。
實(shí)施例24(g)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-苯氧基-4-羥基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例24(c)所述類似的方法制備實(shí)施例24(g)，但用3-苯氧基-苯酚替代步驟(i)中的2-氯-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，12.95(s，1H)，9.78(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67-7.72(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝6.3，2.1Hz))，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(t，2H，J＝7.5Hz)，7.17-7.22(m，2H)，6.96-7.07(m，3H)，6.72(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，6.40(d，1H，J＝2.1Hz)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值419，實(shí)測值419；[m-H]/z計(jì)算值417，實(shí)測值417。
實(shí)施例24(h)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(羥基苯基)-1H-吲唑
按與實(shí)施例24(a)所述類似的方法制備實(shí)施例24(h)，但用{2-[4-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基-硅烷(如下制備)替代步驟(vii)中的[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基硅烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，13.01(s，1H)，9.44(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(br s，1H)，7.5 1(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.21(app d，3H，J＝8.1Hz)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，6.78(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.1，2.4Hz)，3.40(t，2H，J＝7.2Hz)，3.12(s，3H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值385，實(shí)測值385；[m-H]/z計(jì)算值383，實(shí)測值383。
如下制備起始物 按實(shí)施例24(c)步驟(i)所述的流程，置換3-(2-羥基-乙基)-苯酚來制備4-溴-3-(2-羥基-乙基)-苯酚，收率為88％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.7Hz)，6.74(d，1H，J＝3.0Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)，4.71(t，1H，J＝5.4Hz)，3.52-3.59(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7.2Hz)。
置換實(shí)施例24(a)步驟(vi)中的4-溴-3-(2-羥基-乙基)-苯酚來制備2-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]，收率為65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，6.97(d，1H，J＝3.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)，5.19(s，2H)，3.88(q，2H，J＝6.6Hz)，3.74(t，2H，J＝8.4Hz)，2.99(t，2H，J＝6.6Hz)，1.42(t，1H，J＝6.6Hz).0.94(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.01(s，9H)。
{2-[4-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基-硅烷將2-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇(1.9g，6.0mmol)加到氫氧化鉀(1.35g，24mmol)的DMSO(16ml)溶液中。加入碘代甲烷(1.12ml，18mmol)，攪拌此溶液16小時(shí)。用水(50ml)稀釋此反應(yīng)物，并用乙醚(2×40ml)提取。用鹽水(40ml)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。硅膠層析(10％乙酸乙酯/己烷)純化得到1.28g清澈油性的{2-[4-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基-硅烷。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(d，1H，J＝8.7Hz)，6.96(d，1H，J＝3.0Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)，5.18(s，2H)，3.74(t，2H，J＝8.4Hz)，3.60(t，2H，J＝7.2Hz)，3.37(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，0.95(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.01(s，9H)。
實(shí)施例24(i)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-羥基乙基)-4-羥基苯基)-1H-吲唑 將實(shí)施例24(i)中的3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-(2-甲氧基乙基)-4-羥基苯基)-1H-吲唑(99mg，0.26mmol)溶解于EtOAc(20ml)中，在氬氣下冷卻至-78℃。逐滴加入三溴化硼，邊攪拌反應(yīng)物邊將其加熱至室溫，為時(shí)3小時(shí)。用EtOAc(60ml)稀釋此溶液，用飽和NaHCO3和鹽水(各20ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)物并真空濃縮。硅膠層析(THF)純化得到56mg(59％)呈白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，13.01(s，1H)，9.41(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.21(app d，3H，J＝8.1Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，6.77(d，1H，J＝2.1Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，4.57(br s，1H)，3.46(t，2H，J＝7.2Hz)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值371，實(shí)測值371；[m-H]/z計(jì)算值369，實(shí)測值369。
實(shí)施例24(j)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2，6-二甲基-4-羥基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例24(a)所述類似的方法制備實(shí)施例24(j)，但用4-溴-3，5-二甲基-苯酚替代步驟(vi)中的4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，12.99(s，1H)，9.22(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝6.6Hz)，7.51(d，1H，J＝6.6Hz)，7.3 1(s，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，6.55(s，2H)，1.93(s，6H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值355，實(shí)測值355；[m-H]/z計(jì)算值353，實(shí)測值353。
實(shí)施例24(k)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-甲基磺酰基-4-羥基苯基)-1H-吲唑
按與實(shí)施例24(c)類似的方法制備實(shí)施例24(k)，但用如下制備的3-甲基磺酰基-苯酚替代步驟(i)中的2-氯-5-甲基-苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，12.98(s，1H)，9.64(s，1H)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(br s，1H)，7.52(app s，2H)，7.20-7.27(m，3H)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.76(d，1H，J＝2.1Hz)，6.65(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，2.34(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值373，實(shí)測值373；[m-H]/z計(jì)算值371，實(shí)測值371。
如下制備起始物 制備3-甲基磺?；?苯酚。0℃在丙酮中攪拌3-羥基苯硫酚(5.0g，39.7mmol)和碳酸鉀(6.03g，43.6mmol)。逐滴加入碘代甲烷(2.5ml，40mmol)，攪拌此反應(yīng)物45分鐘。用H2O(150ml)稀釋此溶液，用EtOAc(2×100ml)提取。鹽水(100ml)洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。硅膠層析(25％EtOAc/己烷)純化得到5.08g(91％)呈清澈油性的3-甲基磺?；?苯酚。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.15(t，1H，J＝8.1Hz)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，6.74(t，1H，J＝1.8Hz)，6.60(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，4.86(s，1H)，2.47(s，3H)。
實(shí)施例24(1)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-(乙氧基甲基)-5-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例24(a)所述類似的方法制備實(shí)施例24(1)，但用如下制備的[2-(4-溴-5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷替代步驟(vii)的[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基硅烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)，12.99(s，1H)，9.15(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝6.6，2.1Hz)，7.59(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝6.6，2.1Hz)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19-7.24(m，2H)，6.94(s，1H)，6.91(s，1H)，4.22(s，2H)，3.81(s，3H)，3.39(q，2H，J＝6.9Hz)，1.13(t，3H，J＝6.9Hz)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值415，實(shí)測值415。
如下制備起始物 通過置換實(shí)施例24(a)步驟(vi)中的4-溴-3-甲?；?2-甲氧基-苯酚(Hazlet等人，J.Org.Chem.27，3253-55(1962))，制備2-溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛，收率為79％。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)，7.68(s，1H)，7.07(s，1H)，5.28(s，2H)，3.94(s，3H)，3.77(t，2H，J＝8.4Hz)，0.94(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.03(s，9H)。
制備[2-(4-溴-5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷0℃在10分鐘內(nèi)分批將硼氫化鈉(275mg，7.2mmol)加到2-溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(1.3g，3.6mmol)的MeOH(20ml)溶液中。30分鐘后，用H2O(40ml)稀釋反應(yīng)物，并用EtOAc(2×30ml)提取。用鹽水(30ml)洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到1.31g清澈油性的[2-溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-甲醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.05(s，1H)，5.27(s，2H)，4.66(d，2H，J＝6.6Hz)，3.87(s，3H)，3.79(t，2H，J＝8.4Hz)，1.92(t，1H，J＝6.6Hz)，0.96(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。
用氫氧化鉀(800mg，14.4mmol)的DMSO(8ml)溶液攪拌粗制的苯甲醇。加入碘乙烷(580ml，7.2mmol)，在用H2O(30ml)稀釋和用乙醚(2×30ml)提取之前攪拌此反應(yīng)物16小時(shí)。用鹽水(20ml)洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。硅膠層析(1 5％EtOAc/己烷)純化得到1.30g(92％)清澈油性的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.03(s，1H)，5.26(s，2H)，4.48(s，2H)，3.85(s，3H)，3.79(t，2H，J＝8.4Hz)，3.58(q，2H，J＝6.9Hz)，1.26(t，3H，J＝6.9Hz)，0.95(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.01(s，9H)。
實(shí)施例24(m)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-(羥甲基)-4-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例24(a)類似的方法制備實(shí)施例24(m)，但用如下制備的[2-(2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-芐氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷替代步驟(vii)中的[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基硅烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，13.00(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝6.0，1.8Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.15(s，1H)，6.91(s，1H)，5.11(t，1H，J＝5.1Hz)，4.37(d，2H，J＝5.1Hz)，4.08(q，2H，J＝6.9Hz)，3.80(s，3H)，1.37(t，3H，J＝6.9Hz)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值415，實(shí)測值415。
如下制備起始物
制備4-溴-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯酚靜置[2-(溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-甲醇1周，經(jīng)過SEM遷移從酚到芐醇，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.04(s，1H)，7.01(s，1H)，5.54(s，1H)，4.77(s，2H)，4.57(s，2H)，3.88(s，3H)，3.68(t，2H，J＝8.4Hz)，0.97(t，2H，J＝8.4Hz)，0.02(s，9H)。
制備[2-(2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-芐氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷用氫氧化鉀(790mg，14.1mmol)的DMSO(8ml)溶液攪拌4-溴-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯酚(1.28g，3.53mmol)。加入碘乙烷(565ml，7.1mmol)，在用H2O(30ml)稀釋和用乙醚(2×30ml)提取之前攪拌此反應(yīng)物16小時(shí)。用鹽水(20ml)洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。硅膠層析(15％EtOAc/己烷)純化得到1.26g(91％)清澈油性的標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，6.98(s，1H)，4.78(s，2H)，4.60(s，2H)，4.09(q，2H，J＝6.6Hz)，3.86(s，3H)，3.69(t，2H，J＝8.4Hz)，1.46(t，3H，J＝6.6Hz)，0.97(t，2H，J＝8.4Hz)，0.04(s，9H)。
實(shí)施例24(n)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-羥甲基)-5-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例24(a)所述類似的方法制備實(shí)施例24(n)，但用如下制備的6-[5-甲氧基-2-羥甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑替代6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，12.95(s，1H)，9.05(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(dd，1H，J＝6.3，2.1Hz)，7.60(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝6.3，2.1Hz)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.24(m，2H)，7.02(s，1H)，6.87(s，1H)，5.02(t，1H，J＝5.4Hz)，4.32(d，2H，J＝5.4Hz)，3.80(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值387，實(shí)測值387；[m-H]/z計(jì)算值385，實(shí)測值385。
如下制備起始物 制備4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-(三甲基甲錫烷基(stannanyl)-苯甲醛在通入氬氣的燒瓶中的干甲苯(60ml)中攪拌2-溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(3.36g，9.3mmol)和六甲基ditin(5.0g，15.3mmol)。加入四(三苯基膦)合鈀(0)(500mg，0.45mmol)，在100℃攪拌此反應(yīng)物23小時(shí)。冷卻此反應(yīng)物，真空濃縮。硅膠層析(5％EtOAc/己烷)純化得到2.77g(67％)清澈油性的4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲錫烷基-苯甲醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.81(dd，1H，J＝3.0，0.9Hz)，7.66(t，1H，J＝6.6Hz)，7.21(t，1H，J＝9.0Hz)，5.35(s，2H)，3.99(s，3H)，3.82(t，2H，J＝8.4Hz)，0.25(t，9H，J＝26.7Hz)，0.98(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.01(s，9H)。
制備[4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲錫烷基-苯基]-甲醇0℃在MeOH(30ml)中攪拌4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲錫烷基-苯甲醛(2.36g，5.3mmol)。加入硼氫化鈉(400mg，1 0.6mmol)，攪拌此反應(yīng)物1小時(shí)。用H2O(60ml)小時(shí)此溶液，并用EtOAc(2×50ml)提取。用鹽水(50ml)洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到2.16g(91％)清澈油性的[4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲錫烷基-苯基]-甲醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(t，1H，J＝6.9Hz)，7.03(t，1H，J＝9.3Hz)，5.27(s，2H)，4.58-4.63(m，2H)，3.89(s，3H)，3.80(t，2H，J＝8.4Hz)，1.53(t，1H，J＝6.0Hz)，0.96(t，2H，J＝8.4Hz)，0.3 1(t，9H，J＝27.3Hz)，0.01(s，9H)。
制備6-[5-甲氧基-2-羥甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑98℃氬氣下，在二噁烷(8ml)中攪拌6-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吲唑[實(shí)施例24(a)步驟(v)](300mg，0.48mmol)和[4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲錫烷基-苯基]-甲醇(282mg，0.63mmol)16小時(shí)。讓此反應(yīng)物冷卻，用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。硅膠層析(20％EtOAc/己烷)純化得到224mg(60％)淺黃色油性的6-[5-甲氧基-2-羥甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89-7.92(m，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.34-7.41(m，4H)，6.91(s，1H)，6.29(s，2H)，5.83(s，2H)，5.36(s，2H)，4.55(s，2H)，3.78-3.92(m，5H)，3.59-3.70(m，4H)，0.83-1.04(m，6H)，0.03(s，9H)，-0.04(s，9H)，-0.13(s，9Hz)。
實(shí)施例24(o)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(3-羥苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例24(f)類似的方法制備實(shí)施例24(o)，但用6-(3-甲氧基-苯基)-3-1H-苯并咪唑-2-基-1H-吲唑(按與實(shí)施例24(a)所述類似的方法制備，但用3-甲氧基-苯基硼酸替代步驟(viii)中的5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基硼酸)替代6-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-3-1H-苯并咪唑-2-基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，13.00(s，1H)，9.58(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71-7.75(m，2H)，7.49-7.57(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.8Hz)，7.12-7.24(m，4H)，6.80(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值327，實(shí)測值327；[m-H]/z計(jì)算值325，實(shí)測值325。
實(shí)施例24(p)3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-甲氧基-3-羥基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例24(a)所述類似的方法制備實(shí)施例24(p)，但用3-溴-2-甲氧基-苯酚(如Aristoff等人，Tet.Lett，25，3955-58(1984)所述制備)替代步驟(vi)中的4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，12.97(s，1H)，9.37(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69-7.74(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.02(t，1H，J＝7.8Hz)，6.85-6.93(m，2H)，3.50(s，3H).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值357，實(shí)測值355，[m-H]/z計(jì)算值357，實(shí)測值355。
實(shí)施例25(a)3-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑 68℃攪拌在TBAF(在THF中的1M溶液，1.2ml，1.2mmol)和乙二胺(150ml，2.2mmol)中的6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑(68mg，0.11mmol)溶液48小時(shí)。真空濃縮此溶液，硅膠層析(2∶1EtOH/EtOAc)純化。從乙腈沉淀得到21mg(53％)呈白色固體的3-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)13.70(s，1H)，13.49(br s，1H)，9.62(s，1H)，9.01(brs，1H)，8.43(d，1H，J＝8.7Hz)，8.34(d，1H，J＝5.7Hz)，7.64(s，1H)，7.57(br s，1H)，7.39(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，3.74(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值358，實(shí)測值358；[m-H]/z計(jì)算值356，實(shí)測值356。
如下制備中間體 3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑。-78℃攪拌在CH2Cl2(40ml)/MeOH(40ml)中的6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑[實(shí)施例14，步驟(i)](1.28g，2.69mmol)的溶液。用臭氧處理反應(yīng)物直到藍(lán)色穩(wěn)定，然后通入氬氣。加入二甲硫(4ml)，邊攪拌邊將反應(yīng)物加熱至室溫。真空濃縮得到縮醛和醛的粗制混合物，通過用Amberlyst15(wt)酸性離子交換樹脂(0.8g)在原甲酸三甲酯(10ml)中攪拌1小時(shí)，將其完全轉(zhuǎn)化成縮醛。過濾除去樹脂，并真空濃縮該溶液。硅膠層析純化得到1.11g(92％)清澈油性的3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，5.77(s，1H)，5.69(s，2H)，3.53(t，2H，J＝8.4Hz)，3.43(s，6H)，0.88(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.06(s，9H)。
3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑。用通入氬氣的燒瓶，在苯(15ml)、MeOH(3ml)和水(1ml)的混合物中攪拌3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(1.06g，2.37mmol)、2-甲氧基-4-(三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)苯基硼酸(0.99g，3.32mmol)和碳酸鈉(352mg，1.4mmol)。加入四(三苯基膦)合鈀(0)(220mg，0.19mmol)，攪拌回流此反應(yīng)物16小時(shí)。將此反應(yīng)物冷卻，用乙醚(70ml)稀釋。用H2O和鹽水(各30ml)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。硅膠層析(15％EtOAc/己烷)純化得到1.12g(82％)淺黃色油性的3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，6.71-6.77(m，2H)，5.82(s，1H)，5.75(s，2H)，5.28(s，2H)，3.77-3.83(m，5H)，3.57(t，2H，J＝8.4Hz)，3.46(s，6H)，1.00(t，2H，J＝8.4Hz)，0.88(t，2H，J＝8.4Hz)，0.03(s，9H)，-0.05(s，9H)。
(iii)
6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛。室溫在1％TFA/CH2Cl2(20ml)中攪拌3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(1.1g，1.92mmol)1小時(shí)。真空濃縮得到1.01g(100％)清澈油性的6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72-6.79(m，2H)，5.82(s，2H)，5.28(s，2H)，3.78-3.84(m，5H)，3.61(t，2H，J＝8.1Hz)，0.89-1.03(m，4H)，0.03(s，9H)，-0.05(s，9H)。
6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑。在干DMF(2ml)中將6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(320mg，0.61mmol)、3，4-二氨基-吡啶(68mg，0.62mmol)和硫磺(23mg，0.73mmol)混合，并在90℃氬氣下攪拌16小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，用EtOAc(20ml)稀釋。用飽和NaHCO3和鹽水(各15ml)洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。硅膠層析(75％-100％EtOAc/己烷)純化得到78mg(21％)呈白色固體的6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.69(br s，1H)，9.21(s，1H)，8.63(dd，1H J＝8.4，0.3Hz)，8.50(d，1H，J＝5.4Hz)，7.73(s，1H)，7.47(br s，1H)，7.57(dd，1H，J＝8.7，1.2Hz)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，6.74-6.80(m，2H)，5.80(s，2H)，5.29(s，2H)，3.78-3.85(m，5H)，3.63(t，2H，J＝8.1Hz)，0.89-1.04(m，4H)，0.04(s，9H)，-0.06(s，9H)。
實(shí)施例25(b)3-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例25(b)，但用3，4-二氨基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(如下制備)替代步驟(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，0.5H)，13.59(s，0.5H)，13.22(s，0.5H)，13.18(s，0.5H)，9.59(s，1H)，8.35-8.46(m，2H)，8.27(s，0.5H)，8.02(s，0.5H)，7.71-7.79(m，1.5H)，7.63(s，1H)，7.53(d，0.5H，J＝8.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，3.75(s，3H)，3.58(t，4H，J＝4.5Hz)，3.42(q，2H，J＝6.0Hz)，2.43-2.51(m，6H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值513，實(shí)測值513；[m-H]/z計(jì)算值511，實(shí)測值511。
如下制備3，4-二氨基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺 3，4-二氨基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺。0℃在干DMF(80ml)中將3，4-二氨基苯甲酸(5g，32.9mmol)、4-(2-氨基乙基)嗎啉(5.2ml，39.4mmol)、三乙胺(9.2ml，66mmol)和DMAP(0.40g，3.3mmol)混合。加入EDC(9.45g，49.3mmol)，室溫?cái)嚢柽@些反應(yīng)物24小時(shí)。真空濃縮，并硅膠層析(10％MeOH/CH2Cl2和0.2％NH4OH)純化得到2.6g(31％)淺褐色固體的3，4-二氨基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(t，1H，J＝5.4Hz)，7.02(d，1H，J＝1.8Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，6.46(d，1H，J＝8.1Hz)，4.89(br s，2H)，4.51(br s，2H)，3.55(t，4H，J＝4.8Hz)，3.29(q，2H，J＝7.2Hz)，2.36-2.43(m，6H)。
實(shí)施例25(c)3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例25(c)，但用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺(Harapanhalli等人，J.Med.Chem.39，4804-09(1996))替代步驟(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.51(s，0.33H)，13.38(s，0.67H)，12.66(s，0.33H)，12.59(s，0.67H)，9.58(s，1H)，8.42(d，0.33H，J＝8.4Hz)，8,41(d，0.67H，J＝8.4Hz)，7.59(s，1H)，7.55(d，0.67H，J＝8.7Hz)，7.31-7.37(m，1.33H)，7.20(app d，1.33H，J＝8.4Hz)，6.92-7.01(m，1.67H)，6.55(d，1H，J＝1.5Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，3.74(s，3H)，3.12(br s，4H)，2.50(br s，4H)，2.22(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值455，實(shí)測值455；[m-H]/z計(jì)算值453，實(shí)測值453。
實(shí)施例25(d)3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例25(d)，但用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺(Harapanhalli等人，J.Med.Chem.39，4804-09(1996)，4-異構(gòu)體制備的模擬物)來替代步驟(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.41(br s，1H)，12.79(br s，1H)，9.60(br s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03-7.07(m，2H)，6.46-6.56(m，3H)，3.75(s，3H)，3.62(br s，4H)，2.62(br s，4H)，2.28(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值455，實(shí)測值455；[m-H]/z計(jì)算值453，實(shí)測值453。
實(shí)施例25(e)3-咪唑-2-基-6-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例25(e)，但用6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-咪唑-2-基-吲唑替代6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.10(s，1H)，12.59(s，1H)，9.56(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(s，1H)，7.25(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.13-7.20(m，3H)，6.54(d，1H，J＝2.1Hz)，6.47(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，3.73(s，3H).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值307，實(shí)測值307。
如下制備起始物 將乙二醛逐滴加到420mg(0.8mmol)6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(實(shí)施例25(a)步驟(iii))和28％氨(0.6ml)的THF(8ml)/MeOH(8ml)的水溶液中，并且在室溫?cái)嚢璐巳芤?6小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)物并溶解于CHCl3(50ml)中。用H2O和鹽水(各25ml)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。硅膠層析(40％EtOAc/己烷)純化得到120mg(27％)清澈油性的6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-咪唑-2-基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.29-7.48(m，2H)，7.13(d，1H，J＝1.5Hz)，6.73-6.78(m，2H)，5.73(s，2H)，5.28(s，2H)，3.78-3.86(m，5H)，3.60(t，2H，J＝8.4Hz)，0.88-1.03(m，4H)，0.03(s，9H)，-0.05(s，9H)。
實(shí)施例25(f)3-[4-(2-羥乙基磺?；?-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例25(f)，但用2-(2，3-二氨基-苯基磺?；?-乙醇替代步驟(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.51(s，1H)，13.02(s，1H)，9.59(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(s，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.11-7.23(m，3H)，6.55(d，1H，J＝2.4Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.1，2.4Hz)，4.96(br s，1H)，3.75(s，3H)，3.65(br s，2H)，3.33(t，2H，J＝6.9Hz)。MS(ES)[m+Na]/z計(jì)算值455，實(shí)測值455，[m-H]/z計(jì)算值431，實(shí)測值431。
如下制備起始物 2-(3-氨基-2-硝基-苯基磺?；?-乙醇。在干DMF(15ml)中，將3-氯-2-硝基-苯胺(1.12g，6.5mmol)、2-巰基乙醇(0.60ml，8.6mmol)和碳酸鉀(0.99g，7.1mmol)混合，在130℃攪拌4小時(shí)。冷卻此溶液，并真空濃縮。硅膠層析(70％EtOAc/己烷)純化得到1.29g(93％)呈鮮紅色固體的2-(3-氨基-2-硝基-苯基磺?；?-乙醇。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20(t，1H，J＝8.1Hz)，6.80(s，2H)，6.73(dd，1H，J＝8.4，0.9Hz)，6.63(dd，1H，J＝7.8，1.2Hz)，4.92(t，1H，J＝6.0Hz)，3.58(q，2H，J＝6.0Hz)，2.98(t，2H，J＝6.0Hz)。
2-(2，3-二氨基-苯基磺酰基)-乙醇。用45psi H2和10％Pd-C(180mg)在EtOAc(25ml)中通過氫化還原2-(3-氨基-2-硝基-苯基磺酰基)-乙醇(1.02g，4.8mmol)6小時(shí)。用硅藻土過濾后，真空除去溶劑。硅膠層析(EtOAc)純化得到762mg(87％)呈淺黃色固體的2-(2，3-二氨基-苯基磺?；?-乙醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，6.60-6.72(m，2H)，3.65(t，2H，J＝5.7Hz)，3.55(br s，5H)，2.91(t，2H，J＝5.7Hz)。
實(shí)施例25(g)3-(5-甲基氨基甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基-4-巰基苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例25(g)，但用3，4-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺(Kumar等人，J.Med.Chem.27，1083-89(1984))替代步驟(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，0.5H)，13.55(s，0.5H)，13.21(s，0.5H)，13.14(s，0.5H)，9.60(s，1H)，8.38-9.46(m，2H)，8.26(s，0.5H)，8.03(s，0.5H)，7.71-7.79(m，1.5H)，7.63(s，1H)，7.52(d，0.5H，J＝8.4Hz)，7.35-7.40(m，1H)，7.21(d，1H，J＝2.1Hz)，6.55(d，1H，J＝2.4Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，3.75(s，3H)，2.82(d，1.5H，J＝1.5Hz)，2.81(d，1.5H，J＝1.5Hz)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值414，實(shí)測值414，[m-H]/z計(jì)算值412，實(shí)測值412。
實(shí)施例25(h)3-(5-二甲基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑
按與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例25(h)，但用3，4-二氨基-N，N-二甲基-苯胺(Cazaux等人，Can.J.Chem.71，1236-46(1993))替代步驟(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.36(s，1H)，12.51(br s，1H)，9.58(s，1H)，8.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(s，1H)，7.49(br s，1H)，7.33(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(br d，2H，J＝8.1Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，3.73(s，3H)，2.92(s，6H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值400，實(shí)測值400，[m-H]/z計(jì)算值398，實(shí)測值398。
實(shí)施例25(i)3-(5-氨基磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例25(i)，但用3，4-二氨基-苯磺酰胺替代步驟(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，0.5H)，13.64(s，0.5H)，13.39(s，0.5H)，13.35(s，0.5H)，9.60(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.1Hz)，8.18(d，0.5H，J＝1.5Hz)，7.99(d，0.5H，J＝1.5Hz)，7.86(d，0.5H，J＝8.4Hz)，7.62-7.72(m，2.5H)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.28(m，3H)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，3.75(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值436，實(shí)測值436，[m-H]/z計(jì)算值434，實(shí)測值434。
實(shí)施例25(j)3-(4-甲基氨基甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基-4-羥基-苯基)-1H-吲唑
按與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例25(i)，但用2，3-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺替代步驟(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H)，13.46(s，1H)，9.85(br d，1H，J＝4.8Hz)，9.61(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，7.66-7.72(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56(d，1H，J＝2.4Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，3.76(s，3H)，3.10(d，3H，J＝1.8Hz)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值414，實(shí)測值414，[m-H]/z計(jì)算值412，實(shí)測值412。
如下制備2，3-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺 2-氨基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺。0℃，在干CH2Cl2(30ml)/DMF(5ml)中攪拌2-氨基-3-硝基-苯甲酸(1.8g，9.9mmol)和鹽酸甲胺(1.33g，19.8mmol)。加入EDC(2.83g，14.8mmol)和DIEA(4.92ml，27.7mmol)，邊攪拌邊加熱至室溫。真空濃縮反應(yīng)物，硅膠層析(8％MeOH/CHCl3)純化得到1.42g(74％)呈黃色固體的2-氨基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(br s，1H)，8.23(br s，2H)，8.15(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，6.68(t，1H，J＝8.1Hz)，2.76(d，3H，J＝4.5Hz)。
2，3-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺。用50psi H2和10％Pd-C(250mg)在EtOAc(25ml)中通過氫化，還原2-氨基-N-3-硝基-苯甲酰胺(1.4g，7.2mmol)5小時(shí)。用硅藻土過濾后，真空除去溶劑。硅膠層析(10％MeOH/CHCl3)純化得到1.08mg(91％)呈淺黃色固體的2，3-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.87(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，6.76(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，6.59(t，1H，J＝7.8Hz)，6.14(br s，1H)，4.28(br s，4H)，2.95(d，3H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例266-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-[E-2-(4-甘氨酰氨基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例1(a)所述類似的方法，從如下所述的起始物開始制備實(shí)施例261H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.80(m，5H)，7.58(m，3H)，7.38(s，H)，7.27(d，1H)，7.01(d，1H)，4.00(s，3H)，3.42(s，2H)；LCMS(100％面積)Rt＝3.44min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值415.1，實(shí)測值415.2。
如下制備起始物 按與實(shí)施例10步驟(ii)所述類似的方法，以實(shí)施例1(a)制備的混合物起始制備3-碘-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.55(m，2H)，7.33(m，1H)，7.20(m，2H)，5.82(s，2H)，5.33(s，2H)，4.02(s，3H)，3.64(t，2H)，3.59(s，3H)，0.95(t，2H)，-.03(s，9H)。
按與實(shí)施例11所述類似的方法制備3-苯乙烯基-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑Rfsm0.41，p0.35(乙酸乙酯-己烷2∶8)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.12(d，1H)，7.73(s，1H)，7.62(m，2H)，7.51(m，2h)，7.46(m，2H)，7.38(m，1H)，7.30(m，4H)，5.85(s，2H)，5.38(s，2H)，4.03(s，3H)，3.70(t，2H)，3.62(s，3H)，0.98(t，2H)，-0.02(s，9H)。
按與實(shí)施例33(a)步驟(i)所述類似的方法制備3-縮甲醛(carboxaldehyde)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.34(d，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，1H)，7.25(m，3H)，5.90(s，2H)，5.36(s，2H)，4.02(s，3H)，3.67(t，2H)，3.5 1(s，3H)，0.98(t，2H)，-0.02(s，9H)。
按與實(shí)施例33(a)步驟(ii)所述類似的方法制備3-(4-硝基苯乙烯基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑，但用4-硝基芐基三苯基鏻溴和六甲基二硅烷基(disilazide)鋰替代2-甲基吡啶三苯基鏻氯-鉀氫化物(？)LCMS(100％面積)Rt＝6.89min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值562.4，實(shí)測值562.4。
按與實(shí)施例11所述類似的方法制備3-(4-硝基苯乙烯基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑FTIR(薄層)3335，3178，2954，1592，1512，1338，1257，1136，1257，1136，987cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，2H，J＝8.8Hz)，8.02(d，1H，J＝8.5Hz)，7.70(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58(m，3H)，7.45(dd，1H，J＝1.3，8.5Hz)，7.20(m，4H)，7.26(s，2H)，3.95(s，3H)，3.53(s，3H)；LCMS(100％面積)Rt＝5.13min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值432.1，實(shí)測值432.1。
按與實(shí)施例11步驟(iv)所述類似的方法制備3-(4-氨基苯乙烯基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑Rfsm0.39，p 0.26(乙酸乙酯-己烷6∶4)；FTIR(薄層)3366，3210，2954，1608，1517，1465，1412，1259，1157，1077，989，912cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.11(d，1H)，7.63(s，1H)，7.50-7.15(m，8H)，6.71(d，2H)，5.36(s，2H)，3.97(s，3H)，3.61(s，3H)；LCMS(100％面積)Rt＝4.40 min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值402.2，實(shí)測值402.2。
將3-(4-氨基苯乙烯基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(90mg，0.224mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，并用Boc-甘氨酸(196mg，1.12mmol，5當(dāng)量)、DMAP(82mg，3當(dāng)量)和HATU(426mg，5當(dāng)量)處理。攪拌此混合物30分鐘。該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機(jī)物，用甲醇(5ml)提取，并用碳酸鉀(100mg)處理。將此混合物加熱至50℃3天。得到的混合物再在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機(jī)物，并用硅膠(109mg，66％)純化Rfsm 0.32，p 0.46(乙酸乙酯-己烷6∶4)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(bs，1H)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.56(m，5H)，7.40(m，3H)，7.20(m，3H)，5.29(s，2H)，5.20(bs，1H)，3.98(s，3H)，3.96(d，2H)，3.54(s，3H)，1.48(s，9H)。
實(shí)施例27(a)6-苯基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 用TBAF(16ml在THF中的1M溶液，16mmol)和乙二胺(0.53ml，8.1mmol)的溶液處理6-苯基-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(345mg，0.81mmol)，并在70℃加熱2小時(shí)。將此溶液傾倒入鹽水(200ml)中，并用乙酸乙酯(3×30ml)提取。MgSO4干燥有機(jī)層，并在減壓下濃縮。硅膠層析純化得到呈白色固體的6-苯基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(80mg，34％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H，J＝8.5Hz)；HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值297.1392，實(shí)測值297.1393.Anal.Calc’d，C(85.10)，H(5.44)，N(9.45)。實(shí)測值C(85.10)，H(5.46)，N(9.43)。
如下制備起始物 在90℃加熱在二噁烷(3ml，用超聲波和氬氣鼓氣脫氣的)、Pd(PPh3)4(23mg，0.05mmol)、苯基硼酸(302mg，2.5mmol)和Na2CO3(1.25ml的2M溶液，如上所述脫氣)中的6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑溶液2小時(shí)。然后用乙酸乙酯(100ml)稀釋此溶液，用鹽水(2×20ml)洗滌。MgSO4干燥有機(jī)層，并在減壓下濃縮。硅膠層析純化得到褐色油性的6-苯基-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(345mg，81％)。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8.09(dd，1H，J＝8.5，0.7Hz)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.0 Hz)，7.64-7.58(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.45-7.36(m，4H)，7.34-7.27(m，1H)，5.80(s，2H)，3.73(t，2H，J＝8.3Hz)，1.12(t，2H，J＝8.3Hz)。
實(shí)施例27(b)6-(3-甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法制備實(shí)施例27(b)，但用3-甲氧基苯基硼酸替代步驟(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.60-7.43(m，3H)，7.43-7.33(m，3H)，7.32-7.21(m，3H)，6.99-6.92(m，1H)，3.88(s，3H).HRMS(FAB)[M+Na]/z Calc′d349.1317，實(shí)測值349.1342。用0.1 H2O分析的計(jì)算值，C(80.50)，H(5.59)， N(8.55)。實(shí)測值C(80.44)，H(5.49)，N(8.55)。
實(shí)施例27(c)6-(4-甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法制備實(shí)施例27(c)，但用4-甲氧基苯基硼酸替代步驟(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 13.20(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76-7.64(m，5H)，7.54(s，1H)，7.50-7.37(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，3.82(s，3H)HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值327.1497，實(shí)測值327.1502。分析值C(80.96)，H(5.56)，N(8.58)。實(shí)測值C(80.71)，H(5.42)，N(8.47)。
實(shí)施例27(d)6-萘-1-基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法制備實(shí)施例27(d)，但用1-萘硼酸替代步驟(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.45(d，1H.J＝8.41)，7.97-7.87(m，3H)，7.66-7.37(m，13H)，7.35-7.28(m，1H)。HRMS(FAB)[M+Na]/z計(jì)算值369.1368，實(shí)測值369.1359。分析值C(86.68)，H(5.32)，N(8.19)。實(shí)測值C(86.52)，H(5.32)，N(8.19)。
實(shí)施例27(e)6-吡啶-3-基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法制備實(shí)施例27(e)，但用3-吡啶硼酸替代步驟(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.97(s，1H)，8.63(d，1H，J＝4.8Hz)，8.30(d，1H，H＝8.5Hz)，8.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(s，1H)，7.72(d，2H，J＝7.5Hz)，7.69-7.56(m，4H)，7.54-7.42(m，2H)，7.40-7.32(m，1H).HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值298.1344，實(shí)測值298.1356。用0.25 H2O分析的計(jì)算值，C(79.58)，H(5.18)，N(13.92)。實(shí)測值C(79.53)，H(5.16)，N(13.80)。
實(shí)施例27(f)6-吡啶-4-基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法制備實(shí)施例27(f)，但用4-吡啶硼酸替代步驟(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.69(bs，2H)，8.30(d，1H，J＝8.5Hz)，7.96(s，1H)，7.87(d，2H，H＝5.6Hz)，7.75-7.68(m，3H)，7.68-7.50(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.40-7.31(m，1H).HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值298.1344，實(shí)測值298.1357。用0.3 H2O分析的計(jì)算值，C(79.34)，H(5.19)，N(13.88)。實(shí)測值C(79.14)，H(5.08)，N(13.84)。
實(shí)施例27(g)6-吲哚-4-基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法制備實(shí)施例27(g)，但用4-吲哚硼酸替代步驟(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300 MHz，MeOH-d4)δ8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.85(s，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.67-7.52(m，2H)，7.52-7.42(m，3H)，7.39-7.22(m，4H)，6.72(d，1H，J＝3.2 Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值336.1501，實(shí)測值336.1506。用0.3 H2O分析的計(jì)算值，C(78.97)，H(5.36)，N(12.01)。實(shí)測值C(78.95)，H(5.20)，N(12.03)。
實(shí)施例27(h)6-[3-乙氧基-4-羥苯基]-3-E-苯乙烯基-1-H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法制備實(shí)施例27(h)，但用3-乙氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)苯硼酸替代步驟(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，7.74(s，1H)，7.74-7.16(m，10H)，7.07(d，1H，J＝8.15Hz)，4.27(q，2H，J＝14.0Hz)，1.54(t，3H，J＝14.0Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值357.1603，實(shí)測值357.1611。用0.2 H2O分析的計(jì)算值C(76.73)，H(5.71)，N(7.78)。實(shí)測值C(76.72)，H(5.91)，N(7.63)。
如下制備起始物
按與實(shí)施例24(a)步驟(vi)-(vii)所述類似的方法將4-溴-2-乙氧基-苯酚(Smith等人，Soc.PI，1877-78(1992))轉(zhuǎn)化成3-乙氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯硼酸。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.72(s，1H)，7.31(d，1H，J＝8.1Hz)，5.37(s，2H)，4.29(q，2H，J＝14.0Hz)，3.87(t，2H，J＝16.8Hz)，1.54(t，2H，J＝14.0Hz)，0.99(t，2H，J＝16.8Hz)，0.03(s，9H)。
實(shí)施例27(i)6-[3-(2-羥基乙氧基)-4-羥基苯基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法制備實(shí)施例27(i)，但用3-[2-(三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-乙氧基]-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯硼酸(按與實(shí)施例24(c)步驟(i)-(iii)所述類似的方法用2-(2-羥基-乙氧基)-苯酚(Yamaguchi等人，Bull.Chem.Soc.Jpm，61，2047-54(1988))制備)替代步驟(i)中的苯基硼酸。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.73-7.17(m，11H)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，4.13(t，2H，J＝9.7Hz)，3.8(t，2H，J＝9.7Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值373.1552，實(shí)測值373.1563。用0.05三氟乙酸分析的計(jì)算值C(73.37)，H(5.35)，N(7.41)。實(shí)測值C(73.11)，H(5.33)，N(7.39)。
實(shí)施例27(j)6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法制備實(shí)施例27(j)，但用3，4-二甲氧基苯基硼酸替代步驟(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51-7.05(m，11H)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)3.58(s，3H)，3.65(s，3H)。HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值357.1598，實(shí)測值357.1508。用0.2H2O分析的計(jì)算值C(76.73)，H(5.71)，N(7.78)。實(shí)測值C(76.45)，H(5.70)，N(7.68)。
實(shí)施例27(k)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法，將6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.53(d，1H，J＝2.1Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.97(dd，1H，J＝2.6，8.6Hz)，7.79(s，1H)，7.74-7.34(m，8H)，6.94(d，1H，J＝8.6Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值328.1450，實(shí)測值328.1462。分析值C(77.04)，H(5.23)，N(12.83).實(shí)測值C(77.00)，H(5.28)，N(12.65)。
如下制備起始物 在脫氣的二噁烷中回流5-溴-2-甲氧基吡啶(2.00g，6.10mmol)、六甲基ditin(1.15g，6.10mmol)和Pd(PPh3)4(0.28g，0.24mmol)的溶液16小時(shí)。在此混合物中加入6-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.90g，6.10mmol)，然后再加入Pd(PPh3)4(0.35g，0.31mmol)?；亓鞔朔磻?yīng)混合物16小時(shí)。用乙酸乙酯(150ml)稀釋此混合物，用鹽水(30ml)洗滌。MgSO4干燥有機(jī)層，然后在減壓下濃縮。硅膠層析純化得到呈黃色固體的6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-((E)-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(1.12g，40％)。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8.51(d，1H，J＝2.5Hz)，8.50(d，1H，J＝9.1Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.5，8.6Hz)，7.69(s，1H)，7.69-7.28(m，8H)，6.89(d，1H，J＝8.6 Hz)，5.83(s，2H)，4.03(s，3H)，3.64(t，2H，J＝8.3Hz)，0.93(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.03(s，9H)。
實(shí)施例28(a)6-(3-羥基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 將100mg(0.3mmol)實(shí)施例27(b)的6-(3-甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑冷卻至-78℃，用BBr3(1.8ml在CH2Cl2中的1M溶液，1.8mmol)處理。將得到的溶液維持在-78℃15分鐘，然后加熱至0℃，并保持3小時(shí)。然后加入飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)，再加入乙酸乙酯(50ml)。用鹽水(20ml)洗滌有機(jī)層，然后在減壓下濃縮。硅膠層析純化得到呈白色固體的6-(3-羥基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(55mg，59％)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，7.71-7.62(m，3H)，7.61-7.44(m，3H)，7.43-7.35(m，2H)，7.33-7.25(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，6.85-6.79(m，1H)；δ13.14(s，1H)，9.60(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，2H，J＝7.3)，7.64-7.52(m，5H)，7.47-7.37(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)。
實(shí)施例28(b)6-(4-羥基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例28(a)所述類似的方法，將實(shí)施例27(c)的6-(4-甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(4-羥基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，9.60(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，2H，J＝7.3Hz)，7.64-7.52(m，5H)，7.47-7.37(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz).HRMS(FAB)[M+Na]/z Calc′d 313.1341，實(shí)測值313.1347。用0.5H2O分析的計(jì)算值，C(78.48)，H(5.33)，N(8.72)。實(shí)測值C(78.35)，H(5.26)，N(8.49)。
實(shí)施例28(c)6-(2-羥基吡啶-5-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例28(a)所述類似的方法，將實(shí)施例27(k)的6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-E-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(2-羥基吡啶-5-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(dd，1H，J＝2.6，9.65Hz)，7.81(d，1H，J＝2.0Hz)，7.74-7.30(m，9H)，6.50(d，1H，J＝9.4Hz)。HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值314.1293，實(shí)測值314.1280。用0.1三氟乙酸分析的計(jì)算值C(72.69)，H(4.86)，N(12.59)。實(shí)測值C(72.77)，H(4.81)，N(12.65)。
實(shí)施例28(d)6-(3，4-二羥基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例28(a)所述類似的方法，將實(shí)施例27j(j)的6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-(3，4-二羥基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.09(br s，1H)，9.07(br s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.5)，7.73(d，2H，J＝7.5Hz)，7.56(d，2H，J＝10.1Hz)，7.53(s，1H)，7.43-7.29(m，4H)，7.11(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)。HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值329.1290，實(shí)測值329.1274。用1.0H2O分析的計(jì)算值C(66.79)，H(4.73)，N(7.15)。實(shí)測值C(66.54)，H(4.56)，N(7.36)。
實(shí)施例29(a)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氯苯基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.55(s，1H)，8.68(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，8.21(d，1H，J＝8.5Hz)，7.96(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，7.66(dd，1H，J1＝8.5，1.4Hz)，7.58(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(s，2H)，7.39-7.32(m，1H)。MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值366，實(shí)測值366。用0.7H2O分析的計(jì)算值，C(63.40)，H(3.83)，N(11.09)。實(shí)測值C(63.63)，H(3.75)，N(10.83)。
如下制備起始物 將2，6-二氯溴化芐(1.20g，5mmol)與亞磷酸三乙酯(1.66g，10mmol)混合，并在150℃加熱2小時(shí)。然后在160℃減壓下(10mmHg)蒸餾得到的混合物，以除去過量的亞磷酸三乙酯。得到無色液態(tài)的(2，6-二氯-芐基)-膦酸二乙酯(1.46g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，2H)，7.15-7.07(m，1H)，4.14-4.02(m，4H)，3.60(d，2H，J＝22.4Hz)，1.27(t，6H，J＝7.0Hz)。
(ii)
-78℃，將臭氧通入6-吡啶-4-基-3-E-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.13g，5.0mmol)的THF(25ml)和MeOH(25ml)的溶液中15分鐘。然后將氬氣通入-78℃的該溶液10分鐘，然后加入二甲基硫醚(1.46ml，20mmol)。讓此溶液升溫至室溫，并維持2小時(shí)。將此溶液傾倒入鹽水(300ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。MgSO4干燥有機(jī)層，在減壓下蒸發(fā)。硅膠層析純化得到呈白色固體的6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(2.2g，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.75(d，2H，J＝1.6Hz)，8.45(d，1H，J＝2.8Hz)，7.91(s，1H)，7.75-7.66(m，3H)，5.90(s，2H)，3.63(t，2H，J＝2.7Hz)，0.93(t，2H，J＝2.8Hz)，0.00(s，9H) 將(2，6-二氯芐基)次膦酸二乙酯(582mg，2.0mmol)的DMF(15ml)溶液冷卻至0℃，用NaH(160mg的在礦物油中的60％溶液，4.0mmol)。將得到的溶液維持在0℃30分鐘，然后用6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(353mg，1.0mmol)。讓得到的溶液在1小時(shí)的過程中升溫至室溫，然后維持于室溫2小時(shí)。將此溶液傾倒入鹽水(250ml)中，然后用乙酸乙酯(3×80ml)提取。MgSO4干燥有機(jī)層，然后在減壓下濃縮。硅膠層析純化得到黃色油性的6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氯苯基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(330mg，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(dd，2H，J＝4.6，1.5Hz)，8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，7.84(s，1H)，7.62(ss，2H，J＝4.5，1.6Hz)，7.60(s，2H)，7.56(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.39(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18-7.12(m，1H)，3.64(t，2H，J＝8.3Hz)，0.92(t，2H，J＝8.3Hz)，0.00(s，9H)。
實(shí)施例29(b)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成所需的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)8.88(d，1H，J＝6.7Hz)，8.41-8.35(m，3H)，8.16(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.67-7.48(m，4H)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，7.22-7.17(m，1H)，4.88(s，3H).MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值312，實(shí)測值312。用0.2H2O，1.1三氟乙酸進(jìn)行分析的分析值C(63.27)，H(4.23)，N(9.54)。實(shí)測值C(63.08)，H(4.18)，N(9.80)。
實(shí)施例29(c)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(4-氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成所需的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.67(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，8.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.92(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz)，7.67-7.56(m，3H)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)。用0.15H2O進(jìn)行的計(jì)算值C(71.81)，H(4.31)，N(12.56)。實(shí)測值C(71.85)，H(4.26)，N(12.48)實(shí)施例29(d)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(二苯基-4-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(d)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.68(d，2H，J＝4.6，1.5Hz)，8.35(d，1H，J＝8.5Hz)，7.93(s，1H)，7.87-7.79(m，4H)，7.73(d，4H，J＝8.1Hz)，7.66-7.60(m，3H)，7.45(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)。MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值374，實(shí)測值374。用0.20 H2O進(jìn)行的計(jì)算值，C(82.82)，H(5.19)，N(11.15)。實(shí)測值C(82.82)，H(5.19)，N(11.16)。
實(shí)施例29(e)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(e)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，8.67(d，2H，J＝5.3Hz)，8.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.92(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝4.6，1.5Hz)，7.65-7.54(m，3H)，7.35-7.28(m，3H)，3.83(s，3H).MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值328，實(shí)測值328。用0.20H2O進(jìn)行的計(jì)算值，C(76.20)，H(5.30)，N(12.70)。實(shí)測值C(76.17)，H(5.34)，N(12.65)。
實(shí)施例29(f)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(f)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.68(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.62(d，1H，J＝3.8Hz)，8.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.99(d，1H，J＝16.4Hz)，7.94(s，1H)，7.86-7.78(m，3H)，7.73-7.57(m，3H)，7.32-7.26(m，1H)。用0.05H2O分析的計(jì)算值，C(76.26)，H(4.75)，N(18.72)。實(shí)測值C(76.22)，H(4.79)，N(18.76)。
實(shí)施例29(g)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.68(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(s，1H)，7.81(dd，2H，J1＝4.5，1.6Hz)，7.74-7.52(m，5H)，7.49-7.40(m，1H)，7.16-7.07(m，1H).MS(FAB)[M+H]/z分析值316，實(shí)測值316。分析值，C(76.17)，H(4.48)，N(13.33)。實(shí)測值C(76.07)，H(4.53)，N(13.36)。
實(shí)施例29(h)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(h)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，8.66(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.98-7.90(m，2H)，7.80(dd，2H，J＝4.5，1.7Hz)，7.73-7.54(m，3H)，7.40-7.31(m，1H)，7.30-7.21(m，2H).MS(FAB)[M+H]/z分析值316，實(shí)測值316。分析值C(76.17)，H(4.48)，N(13.33)。實(shí)測值C(76.12)，H(4.51)，N(13.29)。
實(shí)施例29(i)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(i)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.42(s，1H)，8.68(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(dd，2H，J＝4.5，1.7Hz)，7.74-7.51(m，4H)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.37-7.21(m，1H)。MS(FAB)[M+H]/z分析值332，實(shí)測值332。分析值C(72.40)，H(4.25)，N(12.67)。實(shí)測值C(72.52)，H(4.28)，N(12.57)。
實(shí)施例29(j)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(j)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.38(s，1H)，8.67(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.92(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，7.70-7.50(m，4H)，2.72(s，3H).MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值319，實(shí)測值319。用0.15三氟乙酸分析的計(jì)算值C(65.51)，H(4.25)，N(16.70)。實(shí)測值C(65.56)，H(4.37)，N16.53)。
實(shí)施例29(k)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(k)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.68(dd，2H，J＝4.6，1.4Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.17(s，1H)，8.09-7.89(m，8H)，7.83(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.74(s，2H)，7.65(dd，1H，J＝8.5，1.4Hz)，7.60-7.46(m，4H).MS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值348，實(shí)測值348。用1.05三氟乙酸分析的計(jì)算值C(67.10)，H(3.89)，N(9.00)。實(shí)測值C(67.20)，H(3.93)，N(9.05)實(shí)施例29(1)6-吡啶-4-基-3-[2-(2，3-二氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(l)。1H NMR(300MHz，CDCl3+MeOH-d4)δ8.68(d，2H，J＝5.6Hz，)，8.02(d，1H，J＝8.5Hz)，7.70(s，1H)，7.58(dd，2H，J＝4.8，1.5Hz)，7.57-7.39(m，3H)，7.38-7.31(m，1H)，7.06-6.96(m，2H).MS(FAB)[M+H]/z實(shí)測值334，分析值334。用0.80H2O分析的計(jì)算值C(69.08)，H(4.23)，N(12.08)。實(shí)測值C(68.77)，H(3.93)，N(11.85)。
實(shí)施例29(m)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(m)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.69(d，2H，J＝6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝8.5Hz)，7.97(s，1H)，7.97(d，2H，J＝6.3Hz)，7.71(d，1H，J＝10.0Hz)，7.62(s 1H)，7.60(s，1H)，7.36(d，1H，J＝11.11)，6.95-6.89(m，1H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值334，實(shí)測值334。計(jì)算值C(72.06)，H(3.93)，N(12.61)。實(shí)測值C(72.20)，H(4.01)，N(12.58)。
實(shí)施例29(n)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(二苯基-3-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(n)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，2H，J＝6.1Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5)，8.04(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82(d，2H，J＝6.2Hz)，7.79-7.37(m，11H).MS(ES)[M+H]/z分析值374，實(shí)測值374。分析值C(83.62)，H(5.13)，N(11.25)。實(shí)測值C(83.47)，H(5.08)，N(11.32)。
實(shí)施例29(o)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(o)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.69(d，2H，J＝6.3Hz)，8.21(d，1H，J＝8.6Hz)，7.97(s，1H)，7.88(d，2H，J＝6.3Hz)，7.83(d，1H，J＝17.1Hz)，7.71(1H，J＝8.6Hz)，7.65(d，1H，J＝17.1Hz)，7.40-7.35(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值334，實(shí)測值334。用0.1 H2O分析的計(jì)算值C(71.67)，H(3.97)，N(12.54)。實(shí)測值C(71.37)，H(3.90)，N(12.31)。
實(shí)施例29(p)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(p)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，2H，J＝6.4Hz)，8.43(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(d，2H，J＝6.4Hz)，8.07(s，1H)，7.81-7.27(m，5H)，7.78(s，1H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值382，實(shí)測值382。用1.0三氟乙酸分析的計(jì)算值C(55.76)，H(3.05)，N(8.48)。實(shí)測值C(55.84)，H(3.09)，N(8.45)。
實(shí)施例29(q)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(苯并咪唑-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(p)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，2H，J＝6.1Hz)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，8.03(d，1H，J＝16.7Hz)，7.97(s，1H)，7.84(d，2H，J＝6.2)，7.72(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60-7.57(m，2H)，7.53(d，1H，J＝16.7Hz)，7.22-7.19(m，2H).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值338，實(shí)測值338。用2.0三氟乙酸、0.2H2O分析的計(jì)算值C(52.77)，H(3.08)，N(12.31)。實(shí)測值C(52.59)，H(3.17)，N(12.18)。
實(shí)施例29(r)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3，4-亞甲基二氧代苯基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(r)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，2H，J＝6.1Hz)，8.30(d，1H，J＝8.5Hz)，7.89(s，1H)，7.81(d，2H，J＝6.1Hz)，7.61(d，1H，J＝9.9Hz)，7.46-7.42(m，3H)，7.18(d，1H，J＝9.6Hz)，6.95(d，1H，8.0Hz)，6.05(s，2H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值342，實(shí)測值342。分析值C(73.89)，H(4.43)，N(12.31)。實(shí)測值C(73.74)，H(4.52)，N(12.40)。
實(shí)施例29(s)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，5-二氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(s)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.53(d，2H，J＝6.0Hz)，8.03(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝6.2Hz)，7.56-7.35(m，3H)，7.34-7.26(m，1H)，7.03-6.93(m，1H)，6.90-6.81(m，1H)。MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值334，實(shí)測值334。用0.30H2O分析的計(jì)算值C(70.91)，H(4.05)，N(12.37)實(shí)測值C(70.97)，H(4.17)，N(12.37)。
實(shí)施例29(t)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(t)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.60(d，2H，J＝6.3Hz)，8.13(d，1H，J＝8.5Hz)，7.86(s＜，1H)，7.79(d，2H，J＝6.2Hz)，7.57(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz)，7.40(d，1H，J＝16.8Hz)，7.09(d，1H，J＝16.7Hz)，6.87-6.82(m，1H)，6.40-6.35(m，1H)，6.16(t，1H，J＝2.9Hz).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值287，實(shí)測值287。用0.5乙酸乙酯、0.3四氫呋喃、0.1甲烷，0.1乙二胺分析的計(jì)算值C(72.07)，H(6.21)，N(16.05)。實(shí)測值C(71.95)，H(6.20)，N(15.76)。
如下制備起始物 (i)用冰浴冷卻1H-吡咯-2-甲醛(9.5g，100mmol)\和THF(500ml)的溶液。加入ButONa(19.2g，200mmol)，在0℃攪拌此混合物1小時(shí)。然后加入MtsCl(32.7g，150mmol)。讓此反應(yīng)混合物升溫至室溫，并在室溫中維持2小時(shí)。然后用飽和NH4Cl(100ml)水溶液處理此溶液，然后將此混合物傾倒入鹽水(2l)中。用EtOAc(3×300ml)處理此混合物。MgSO4干燥合并的有機(jī)層，減壓下濃縮。硅膠層析純化得到的油，得到淺黃色油性的1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-1H-吡咯-2-甲醛(15.7g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ9.50(s，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.12(dd，1H，J＝3.7，1.8Hz)，6.95(s，2H)，6.38(t，1H，J＝3.4Hz)，2.50(s，6H)，2.30(s，3H)。
(ii)室溫用LiBH4(0.44g，20mmol)處理1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-1H-吡咯-2-甲醛(2.77g，10mmol)的THF(100ml)溶液。將得到的溶液在室溫中維持1小時(shí)。然后加入MeOH(10ml)，將如此得到的混合物傾倒入鹽水(600ml)中，用EtOAc(3×200ml)提取。MgSO4干燥合并的有機(jī)層，減壓下濃縮。硅膠層析純化得到的油，得到淺褐色油性的[1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇(2.43g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ7.17(dd，1H，J＝3.3，1.8Hz)，6.99(s，2H)，6.28-6.23(m，1H)，6.18(t，1H，J＝3.3Hz)，4.42(s，2H)，2.50(s，6H)，2.30(s，3H)。
(iii)用冰浴冷卻[1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-1H-吡咯-2-基]-甲醇(1.4g，5.0mmol)的CHCl3(25ml)溶液。緩慢加入SOCl2(1.1ml，15mmol)。將溶液升溫至室溫并維持45分鐘。然后減壓下濃縮此溶液。得到呈黃色固體的2-氯甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯(1.5g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.28(dd，1H，J＝3.3，1.7Hz)，6.98(s，2H)，6.38-6.34(m，1H)，6.19(t，1H，J＝3.4Hz)，4.58(s，2H)，2.50(s，6H)，2.30(s，3H)。
實(shí)施例29(u)6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-甲基氨基甲?；籽趸交?乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛轉(zhuǎn)化成實(shí)施例29(u)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)8.68(d，2H，J＝5.9Hz)，8.51(br s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.7Hz)，7.85(d，2H，J＝6.1Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.65-7.63(m，3H)，7.51(t，1H，J＝7.6Hz).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值355，實(shí)測值355。用0.4三氟乙酸，0.50H2O分析的計(jì)算值C(69.67)，H(4.98)，N(14.26)。實(shí)測值C(69.78)，H(5.18)，N(14.08)。
實(shí)施例30(a)6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例6(a)類似的方法制備實(shí)施例30(a)，但用(E)-3-噻吩-2-基丙烯酰氯替代步驟(i)中的3-(4-氯苯基)丙烯酰氯。1H NMR(DMSO-d6)δ13.05(s，1H)，10.33(s，1H)，8.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝6.9Hz)，7.70(d，1H，J＝16.5Hz)，7.65-7.49(m，6H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.35(s，1H，裂峰良好)，7.20(d，1H，J＝16.5Hz)，7.10(m，1H)，7.04(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz)，6.86(s，1H，J＝9.8Hz)。C26H19N3O2S·0.6H2O的分析值C，69.65；H，4.54；N，9.37；S，7.15。實(shí)測值69.77；H，4.45；N，9.52；S，7.02。
實(shí)施例30(b)6-[3-(1-乙烯基哌啶-4-基苯甲酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(4-氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例6(a)所述類似的方法制備實(shí)施例30(b)，但用1-乙烯基-哌啶-4-羧酸和HATU替代步驟(ii)中的苯甲酰氯。1H NMR(DMSO-d6)(J＝8.6Hz)δ7.76，(d，J＝8.6Hz)，7.53(d，J＝6.2Hz)，7.46(d，J＝8.4Hz)，7.37(m，3H)，7.01(s，1H，裂峰良好)，6.97(d，J＝8.8Hz)，6.78(d，J＝7.7Hz)，4.38(m，1H)，3.85(m，1H)，3.09-2.96(m，1H)，2.58(m，2H)，1.99(s，3H)，1.77(m，2H)，1.55(m，1H)，1.37(m，1H)。C29H27ClN4O3·1.3H2O分析值C，64.69；H，5.54；N，10.41。實(shí)測值C,64.64；H，5.51；N，10.23。
實(shí)施例30(c)6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(呋喃-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例6(a)所述類似的方法制備實(shí)施例30(c)，但用(E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰氯(按Collect，Czech.Chem.Comm.52，409-24(1987)制備)替代步驟(i)中的3-(4-氯苯基)-丙烯酰氯。1H NMR(DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，10.32(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.91(d，2H，J＝7.0Hz)，7.73(s，1H)，7.70-7.51(m，5H)，7.40(t，1H，J＝8.4Hz)，7.30(AB，2H，J＝16.7Hz)，7.04(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.65(s，1H，裂峰良好)，6.60(s，1H，裂峰良好)。C26H19N3O2·0.7H2O分析值C，71.94；H，4.74；N，9.68。實(shí)測值C，72.17；H，4.83；N，9.44。
實(shí)施例30(d)6-[3-(吲哚-4-基苯甲酰氨基)苯氧基]-3-E-苯乙烯基吲唑 按與實(shí)施例30(a)所述類似的方法制備實(shí)施例30(d)，但在步驟(ii)中用3-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧代)-苯胺替代3-(3-苯乙烯基-4，5-二氫-1H-吲唑-5-基氧代)苯胺和用1H-吲哚-4-羧酸替代苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，11.33(s，1H)，10.24(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.7 Hz)，7.72-7.38(m，10H)，7.30(d，1H，J＝7.1Hz)，7.19(m，2H)，7.04(m，3H)，6.82(m，2H)。C30H22N4O2·0.6H2O的分析值C，74.86；H，4.86；N，11.64。實(shí)測值C，74.90；H，5.01；N，11.33。
實(shí)施例30(e)6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺)苯氧基]-3-E-苯乙烯基吲唑 按與實(shí)施例30(a)所述類似的方法制備實(shí)施例30(e)，但在步驟(ii)中用3-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧代)-苯胺替代3-(3-苯乙烯基-4，5-二氫-1H-吲唑-6-基氧代)苯胺和用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替代苯甲酸。
實(shí)施例31(a)6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
在攪拌的6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-4，5-二氫-1H-吲唑(492mg，1.13mmol)的15ml1，4-二噁烷溶液中加入386mg(1.7mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-醌(DDQ)。室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)混合物30分鐘，然后傾倒入飽和NaHCO3和EtOAc溶液中。層分配，用EtOAc提取水層。順序用飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥，并在減壓下濃縮。硅膠快速層析殘留物，用CH2Cl2/EtOAc∶MeOH(1∶1∶0.1)洗脫。由EtOAc/己烷研磨得到的油，得到呈褐色固體的標(biāo)題化合物(420mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，10.30(s，1H)，8.60(d，1H，J＝3.8Hz)，8.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.93(m，3H)，7.82(t，1H，J＝7.7Hz)，7.68-7.49(m，7H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.27(m，1H)，7.08(s，1H)，7.03(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.7Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz，裂峰良好)。C27H20N4O2·0.65 EtOAc分析值C，72.59；H，5.19；N，11.44。實(shí)測值C，72.34；H，5.11；N，11.82。
如下制備起始物步驟(i) 將3-[3-(二苯亞甲基-氨基)-苯氧基]-環(huán)己-2-烯酮(4.00g，10.9mmol)的20mlTHF溶液緩慢加到LiHMDS(36ml在THF中的1.0M溶液)的-78℃的溶液中。在添加完畢后15分鐘，加入鹽酸(E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰氯，在-78℃持續(xù)攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl溶液淬滅此反應(yīng)，用EtOAc(3x)提取。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥，并在減壓下濃縮。硅膠層析殘留物，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脫。減壓下濃縮適當(dāng)?shù)慕M分，溶解于EtOH/HOAc(1∶1，8ml)中。在80℃的該溶液中加入水合肼(3.4ml，70.0mmol)。15分鐘后，耗盡了所有起始物，將小心地將反應(yīng)混合物傾倒入飽和的NaHCO3中，并用EtOAc(2x)提取。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥，減壓下濃縮。硅膠層析純化殘留物，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)洗脫得到6-(3-氨基苯氧基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-4，5-二氫-1H-吲唑(676mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，8.57(d，1H，J＝3.8Hz)，7.78(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(m，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，2H)，6.35(d，1H，J＝7.9Hz，裂峰良好)，6.32(t，1H，J＝2.1Hz)，6.23(d，1H，J＝7.9Hz)，5.54(s，1H)，5.23(s，2H)，2.95(t，2H，J＝8.2 Hz)，2.60(t，2H，J＝8.2Hz)；MS[m+H]/z計(jì)算值331，實(shí)測值331。C20H18N4O·0.15H2O分析值C，72.12；H，5.54；N，16.82。實(shí)測值C，72.11；H，5.55；N，16.61。
步驟(ii) 在二氫苯胺(350mg，1.06mmol)和苯甲酸(776mg，6.36mmol)的15ml DMF的攪拌溶液中加入HATU(2.42g，6.36mmol)和NEt3(1.8，12.71mmol)。將此反應(yīng)混合物在50℃加熱1.5小時(shí)，冷卻并傾倒入冰/飽和NaCl溶液中。真空過濾收集ppt，用H2O洗滌，并風(fēng)干。將此濾餅溶解于10ml MeOH/THF(1∶1)中，加入K2CO3(650mg)和1mL H2O。1小時(shí)后，將此反應(yīng)混合物傾倒入飽和NaCl溶液中，用EtOAc(2x)提取。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥并在減壓下濃縮。用硅膠快速層析殘留物，用CH2Cl2/EtOAc/MeOH(1∶1∶0.1)洗脫，得到6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-4，5-二氫-1H-吲唑(333mg，72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(bs，1H)，10.34(s，1H)，8.57(d，1H，J＝3.8Hz)，7.95(d，2H，J＝6.8Hz)，7.81-7.70(m，2H)，7.63-7.50(m，6H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.25(m，1H)，7.O9(d，1H，J＝16.3Hz)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，5.64(s，1H)，2.99(t，2H，J＝8.1Hz)，2.66(t，2H，J＝8.1Hz)。C27H22N4O2·0.1CH2Cl2分析值C，73.48；H，5.05；N，12.65。實(shí)測值C，73.48；H，5.05；N，12.48。
實(shí)施例31(b)6-[3-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例31(a)所述類似的方法制備實(shí)施例31(b)，但用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸替代步驟(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，10.07(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.3Hz)，8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.93(d，1H，J＝16.3Hz)，7.82(t，1H，J＝7.4Hz)，7.69(m，3H)，7.56(d，1H，J＝16.3Hz)，7.32(m，2H)，7.05(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，6.80(m，1H)，6.52(s，1H)，3.81(s，3H)2.29(s，3H)。C26H22N602·0.1 CH2Cl2·/0.1己烷分析值C，68.58；H，5.09；N，17.97。實(shí)測值C，68.26；H，5.25；N，17.61。
實(shí)施例31(c)6-[3-((5-甲基磺?；绶?2-基)苯甲酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例31(a)所述類似的方法制備實(shí)施例31(b)，但用5-甲磺?；?噻吩-2-羧酸替代步驟(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.17(s，1H)，10.58(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.0Hz)，8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，8.05(d，1H，J＝4.1Hz)，7.97-7.79(m，3H)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.60-7.48(m，3H)，7.43(t，1H，J＝8.2Hz)，7.28(m，1H)，7.10(s，1H，裂峰良好)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz，裂峰良好)，3.41(s，3H)。C26H20N4O4S2·0.4 EtOAc分析值C，60.07；H，4.24；N，10.15；S，11.62。實(shí)測值C，60.22；H，4.48；N，10.05；S，11.49。
實(shí)施例31(d)6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例31(a)所述類似的方法制備實(shí)施例31(d)，但用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替代步驟(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，10.18(s，1H)，8.61(d，1H，J＝3.7Hz)，8.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝16.3Hz)，7.82(t，1H，J＝7.5Hz)，7.67(d，1H，J＝7.7Hz)，7.55(m，3H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.28(m，1H)，7.06(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.9Hz)，6.78(s，1H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)。C27H24N6O2·0.6 EtOAc分析值C，68.25；H，5.61；N，16.24。實(shí)測值C，68.28；H，5.88；N，16.01。
實(shí)施例31(e)6-[3-((1-甲基咪唑-2-基)苯甲酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例31(a)所述類似的方法制備實(shí)施例31(e)，但用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸替代步驟(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，10.47(s，1H)，8.60(d，1H，J＝3.9Hz)，8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.93(d，1H，J＝16.3Hz)，7.82(t，1H，J＝7.6Hz)，7.65(m，3H)，7.56(d，1H，J＝16.3Hz)，7.43(s，1H)，7.37(t，1H，J＝8.1Hz)，7.28(m，1H)，7.04(m，3H)，6.84(d，1H，J＝7.7Hz)，3.95(s，3H)。C25H20N6O2·0.4 H2O分析值C，67.49；H，4.80；N，18.65。實(shí)測值C，67.68；H，4.73；N，18.94。
實(shí)施例31(f)6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例31(a)所述類似的方法制備實(shí)施例31(f)，但用鹽酸(E)-3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丙烯酰氯替代步驟(i)中的鹽酸(E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰氯并用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替代步驟(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.17(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(s，1H)，7.38(t，1H，J＝8.1Hz)，7.25(s，2H)，7.20(s，1H)，7.01(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，6.85(d，1H，J＝8.7Hz)，6.78(s，1H)，4.37(q，2H，J＝7.0Hz)，3.56(s，3H)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)。C27H27N7O2·1.0H2O·0.3 EtOAc分析值C，64.39；H，6.02；N，18.64。實(shí)測值C，64.52；H，5.98；N，18.52。
實(shí)施例32(a)6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑 在6-(3-苯甲苯甲酰氨基苯氧基)-3-E-[2-(1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-甲基-咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑化合物(213mg，0.39mol)的5mlTHF溶液中加入0.1MTHF(6.0ml，6.0mmol)和三乙胺(0.26ml，3.86mmol)。在70℃加熱18小時(shí)后，冷卻此反應(yīng)混合物，用EtOAc稀釋，并用飽和NaHCO3溶液反復(fù)洗滌。MgSO4干燥合并的有機(jī)層，并在減壓下濃縮。硅膠快速層析殘留物，用CH2Cl2∶EtOAc∶MeOH(1∶1∶0.2)洗脫。從EtOAc/己烷研磨所得的油得到AG13853(65mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，12.35(s，1H)，10.32(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91(d，2H，J＝6.8Hz)，7.81(s，1H)，7.64-7.49(m，5H)，7.42-7.31(m，4H)，7.03(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.7Hz)，6.85(d，1H，J＝8.1Hz)。C25H19N5O2·0.7H2O·0.4EtOAc分析值C，68.07；H，5.07；N，14.92。實(shí)測值C，67.93；H，4.89；N，15.06。
按與實(shí)施例31(a)所述類似的方法制備起始物，但用鹽酸(E)-3{1-(2-三甲基硅烷基)-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙烯酰氯替代步驟(i)中的鹽酸(E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰氯。
實(shí)施例32(b)6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例32(a)所述類似的方法制備實(shí)施例32(b)，但用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替代步驟(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，12.37(s，1H)，10.18(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.74(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.3Hz)，7.49(s，1H)，7.44-7.32(m，3H)，7.28(s，1H)，7.01(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.9Hz)，6.86(d，1H，J＝8.6 Hz)，6.78(s，1H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)。C25H23N7O2·0.8 H2O·0.1EtOAc分析值C，63.99；H，5.37；N，20.57。實(shí)測值C，63.72；H，5.12；N，20.25。
實(shí)施例32(c)6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(2-甲基咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例32(b)所述類似的方法制備實(shí)施例32(c)，但用鹽酸(E)-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基)-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙烯酰氯替代吡唑(i)中的鹽酸(E)-[1-(2-三甲基硅烷基)-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙烯酰氯。1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(bs，1H)，11.80(bs，1H)，10.18(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(s，1H)，7.39(t，1H，J＝8.2Hz)，7.33-7.05(m，3H)，7.00(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)，6.78(s，1H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)。C26H25N7O2·0.9H2O·0.4EtOAc分析值C，63.87；H，5.83；N，18.89。實(shí)測值C，63.64；H，5.76；N，18.85。
實(shí)施例33(a)6-[2-(甲基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑 按與實(shí)施例11所述類似的方法，用6-[2-(甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑制備實(shí)施例33(a)。Rfsm0.8，p0.15(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，dmso-d6)13.45(s，1H)，8.72(d，1H，J＝3.9Hz)，8.47(m，1H)，8.31(d，1H，J＝8.5Hz)，8.06(d，1H，J＝16.4Hz)，7.92(dt，1H，J＝1.7，7.6Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(s，1H)，7.68(d，1H，J＝16.5Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.7，7.2Hz)，7.45-7.36(m，3H)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz)，7.17(m，1H)，2.89(d，3H，J＝4.6Hz)；13C NMR(75MHz，dmso-d6)δ167.8，154.8，149.5，141.9，141.8，137.0，136.8，135.4，132.5，130.2，130.0，129.2，127.7，126.1，125.4，123.5，122.5，122.4，121.6，120.2，114.5；LCMS(100％面積)Rt＝3.5min(pos)[M+H]/z計(jì)算值387，實(shí)測值387。用0.1 H2O，0.1 EtOAc分析的計(jì)算值C(67.78)，H(4.82)，N(14.11)，S(8.08)。實(shí)測值C(67.78)，H(4.77)，N(14.06)，S(8.08)。
如下制備起始物 氬氣下，將實(shí)施例14步驟(i)制備的6-碘-3-苯乙烯基-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(30.0g，62.9mmol)溶解于二氯甲烷(375ml)中，并在乙腈-干冰浴中冷卻至-42℃。然后在此混合物中通入臭氧(1L/分鐘，60V，1.8Amps)45分鐘。由于溶液的背景顏色，標(biāo)準(zhǔn)指示劑沒有顯示清楚的顏色變化。為了避免氧化過度，用TLC(1∶9EtOAc-Hex)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。然后加入二甲基硫醚(30ml)，讓此混合物升溫至23℃。攪拌此混合物4小時(shí)，并在減壓下濃縮。將此油置于高真空中16小時(shí)。將殘留物溶解于二氯甲烷(15ml)中，用己烷(100ml)洗滌得到些晶體(不是所需的產(chǎn)物)。過濾混合物，并濃縮濾液。將殘留物溶解于8∶2Hex-EtOAc(250ml)，用50ml硅膠處理、過濾并濃縮。在高真空72小時(shí)后，形成呈黃色固體的6-碘-3-羧醛(carboxaldehyde)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(24.17g，通過NMR純度為～95％，91％收率)Rfsm0.34，p0.29(乙酸乙酯-己烷1∶9)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.25(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(d，1H)，7.80(d，1H)，5.88(s，2H)，3.71(t，2H)，0.93(t，2H)，0.0(s，9H)。
將6-碘-3-羧醛-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(24.0g，59.7mmol)溶解于THF(350ml)中，并冷卻至-5℃。在其中加入固體2-吡啶甲基三苯基氯化鏻-氫化鉀(45.7g，100mmol，1.68當(dāng)量)。攪拌此反應(yīng)混合物45分鐘。在此混合物中加入3N HCl(20ml)，然后再加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)使pH為6。減壓除去過量THF，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌有機(jī)層，分配有機(jī)層，硫酸鈉干燥，傾析并在減壓下濃縮。用1∶9乙酸乙酯-己烷吸收殘留物并過濾。硅膠層析純化濾液(2L硅膠，20％-30％到50％乙酸乙酯-己烷)得到6-碘-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(18.9g，66％收率)Rfsm0.52，p0.25(乙酸乙酯-己烷2∶8)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(m，1H)，8.00(d，1H，J＝0.7Hz)，7.87(d，1H，J＝16.4Hz)，7.80(d，1H，J＝8.5Hz)，7.69(td，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.55(d，1H，J＝16.4Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，7.47(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.1，4.8Hz)，5.70(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.2Hz)，0.90(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.04(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ156.8，151.2，144.2，143.6，138.0，132.3，132.2，124.4，124.0，123.8，123.7，123.5，120.7，94.1，79.4，68.1，19.17，0.0。
用200ml圓底燒瓶稱重碳酸銫(13.7g，41.9mmol，2.5當(dāng)量)，在高真空用加熱槍干燥此鹽。然后加入催化劑[Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2](1.37g，1.68mmol，0.1當(dāng)量)和6-碘-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑((8.0g，16.76mmol)，用DMF(71ml)吸收此混合物。在此混合物中加入硫代水楊酸甲酯(4.62ml，33.5mmol，2.0當(dāng)量)，將此容器加熱至85℃4.5小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，并在乙酸乙酯(350ml)和50％飽和碳酸氫鈉(300ml)間分配。用10％硫酸氫鈉(200ml)、鹽水洗滌有機(jī)層，并將有機(jī)層分開。硫酸鈉干燥有機(jī)物、傾析并在減壓下濃縮。硅膠層析(500ml硅膠；30％-40％到50％乙酸乙酯-己烷)純化得到6-[(2-甲氧基羰基苯基)磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(6.44g，74％)Rfsm0.52，p0.19(乙酸乙酯-己烷3∶7)；FTIR(薄層)2950，2887，2356，1713，1585，1464，1433，1250，1076，837cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.12(d，1H)，8.04(d，1H)，7.99(d，1H，J＝16.4Hz)，7.90(s，1H)，7.88(t，1H)，7.76(d，1H，jJ＝16.4Hz)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.30-7.15(m，3H)，6.92(d，1H)，5.80(s，2H)，4.01(s，3H)，3.78(t，2H)，0.96(t，2H)，-0.03(s，9H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ168.3，156.8，151.2，144.3，144.2，143.2，138.0，133.8，133.6，132.5，132.4，129.9，129.3，128.5，126.0，124.7，124.6，123.8，123.5，118.3，79.4，68.2，53.7，19.2，0.0；LCMS(100％面積)Rt＝4.4分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值518.2，實(shí)測值518.2。
(iv)
在6-[(2-甲氧基羰基苯基)磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(8.50g，16.4mmol)中加入THF(120ml)、甲醇(120ml)、水(120ml)和碳酸鉀(15.9g，115mmol，7.0當(dāng)量)。將此混合物加熱至67℃并攪拌22小時(shí)。冷卻此混合物，除去過量溶劑。殘留物在乙酸乙酯(300ml)和水(250ml)間分配。用20％檸檬酸酸化至pH5(～70ml)，除去水層。用水(50ml)洗滌有機(jī)層，加入己烷(100ml)以協(xié)助乙酸乙酯層中形成的晶體沉淀。過濾固體和干燥得到6-[(2-羧基苯基)磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基-甲基]-1H-吲唑(7.56g，91％)Rfsm0.67，p0.41(乙酸乙酯-己烷8∶2)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.85(d，1H，J＝16.5Hz)，7.83(s，1H)，7.70(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.59(d，1H，J＝16.5Hz)，7.52(d，1H，J＝7.9Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz)，7.22-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝1.0，8.0Hz)，3.59(t，2H，J＝8.1Hz)，0.85(t，2H，J＝8.8.1Hz)，-0.1(s，9H)。
將6-[(2-羧基苯基)磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基-甲基]-1H-吲唑(820mg，1.63mmol)溶解于DMF(5ml)中，并用甲胺(在THF中的2M溶液，4.1mL，8.13mmol，50當(dāng)量)和HATU(929mg，2.44mmol，1.5當(dāng)量)處理。攪拌此混合物30分鐘，其在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配，分開有機(jī)層。硫酸鈉干燥有機(jī)物、傾析并在減壓下濃縮。硅膠層析(50ml硅膠；60-70％乙酸乙酯-己烷)純化得到固態(tài)6-[2-(甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(795mg，94％)Rfsm0.35，p0.23(乙酸乙酯-己烷6∶4)；FTIR(薄層)3306，2951，1643，1606，1587，1563，1469，1433，1410，1303，1249，1217，1075，836cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(m，1H)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝16.3Hz)，7.74(dt，1H，J＝1.8，7.7Hz)，7.70-7.60(m，3H)，7.52(d，1H，J＝7.9Hz)，7.35-7.20(m，5H)，6.45(bs，1H)，5.80(s，2H)，3.62(t，2H)，3.00(d，3H)，0.93(t，2H)，-0.05(s，9H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ179.7，169.9，156.8，151.1，144.2，143.0，138.1，136.1，135.4，133.2，132.2，132.1，130.2，128.5，127.2，124.7，124.1，123.8，123.5，123.3，114.9，68.1，28.2，19.2，0.00；LCMS(100％面積)Rt＝4.15分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值517.2，實(shí)測值517.2。
實(shí)施例33(b)6-[2-(2-甲基喹啉-6-基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例33(a)所述類似的方法制備實(shí)施例33(b)，但在步驟(v)中用6-氨基-2-甲基喹啉替代甲胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.2(bs，1H)，8.64(m，1H)，8.40(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98-7.80(m，4H)，7.69(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.55-7.40(m，7H)，7.25-7.16(m，3H)，2.71(s，3H)。
實(shí)施例33(c)6-[2-(苯基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例33(a)所述類似的方法制備實(shí)施例33(c)，但在步驟(v)中用苯胺替代甲胺1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ13.35(s，1H)，10.53(s，1H)，8.67(m，1H)，8.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.99(d，1H，J＝16.4Hz)，7.85(dt，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.80-7.55(m，5H)，7.45-7.10(m，9H)；LCMS(100％面積)Rt＝3.86，(pos)[M+H]/z計(jì)算值449.1，實(shí)測值449.1。用0.41H2O分析的計(jì)算值，C(71.13)，H(4.60)，N(12.29)，S(7.03)。實(shí)測值C(71.04)，H(4.62)，N(12.31)，S(7.01)。
實(shí)施例33(d)6-[2-(3-氯苯基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例33(a)所述類似的方法制備實(shí)施例33(d)，但在步驟(v)中用3-氯苯胺替代甲胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(m，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，1H，J＝16.4Hz)，7.68(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.64-7.56(m，2H)，7.51-7.43(m，3H)，7.35-7.28(m，4H)，7.19-7.12(m，3H)，7.02(m，1H)；LCMS(100％面積)Rt3.98min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值483.1，實(shí)測值483.1。用0.3H2O分析的計(jì)算值，C(66.40)，H(4.05)，N(11.47)，S(6.57)。實(shí)測值C(66.36)，H(4.08)，N(11.49)，S(6.55)。
實(shí)施例33(e)6-[2-(3-環(huán)丙基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例33(a)所述類似的方法制備實(shí)施例33(e)，但在步驟(v)中用環(huán)丙胺替代甲胺1H NMR(300 MHz，dmso-d6)δ13.45(s，1H)，8.73(d，1H，J＝3.9Hz)，8.56(d，1H，J＝4.3Hz)，8.31(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(d，1H，J＝16.4Hz)，7.91(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70(m，2H)，7.57(m，1H，)，7.40(m，3H)，7.30(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝7.8Hz)，2.94(m，1H)，0.80(m，2H)，0.65(m，2H)；LCMS(100％面積)Rt 3.51min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值413.1，實(shí)測值413.1。
實(shí)施例33(f)6-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例33(a)所述類似的方法制備實(shí)施例33(f)，但在步驟(v)中用2，2，2-三氟乙胺替代甲胺1H NMR(300 MHz，dmso-d6)δ13.5(s，1H)，9.29(t，1H，J＝6.3Hz)，8.74(m，1H)，8.37(d，1H，J＝8.3Hz)，8.10(d，1H，J＝16.4Hz)，7.94(dt，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.75-7.65(m，3H)，7.55-7.40(m，3H)，7.33(d，1H)，7.22(d，1H)，4.22(m，2H)；LCMS(100％面積)Rt＝3.70分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值455.1，實(shí)測值455.1。
實(shí)施例33(g)6-[2-(羧基)苯基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例33(a)所述類似的方法制備實(shí)施例33(g)，但省去步驟(v)Rfsm0.41，p0.0(乙酸乙酯-己烷8∶2)；1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ8.75(m，1H)，8.25(d，1H，J＝8.6Hz)，8.05(d，1H，16.4Hz)，7.88(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.83-7.60(m，4H)，7.33(m，2H)，7.16(m，2H)，6.70(m，1H)，3.30(m，8H)，1.70(m，8H)，1.42(m，8H)，1.05(t，12H)；LCMS(100％面積)Rt 3.24(pos)[M+H(僅酸性組分)]/z計(jì)算值374.1，實(shí)測值374.1。用0.1H2O分析的計(jì)算值C(72.07)，H(8.21)，N(9.09)，S(5.20)。實(shí)測值C(72.04)，H(8.29)，N(9.06)，S(5.12)。
實(shí)施例33(h)6-[2-(3-氯苯基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-Z-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例33(a)所述類似的方法制備實(shí)施例33(d)。但需要指出的是，雖然此化合物是分離出的且定性為純的，但在分析條件下發(fā)現(xiàn)為實(shí)施例33(d)的異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(m，1H)，8.31(s，1H)，7.86(m，2H)，7.77(m，2H)，7.61(t，1H，J＝2.0Hz)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(m，5H)，7.21(t，1H，J＝8.0Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，7.08(m，1H)，6.98(d，1H，J＝13.0Hz)，6.66(d，1H，J＝13.1Hz)；LCMS(100％面積)Rt 4.40分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值483.1，實(shí)測值483.1。用0.3H2O分析的計(jì)算值，C(66.40)，H(4.05)，N(11.47)，S(6.57)。實(shí)測值C(66.36)，H(4.08)，N(11.49)，S(6.55)。
實(shí)施例346-[2-((RS-(反式-2-苯基環(huán)丙基)氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例33(a)所述類似的方法，將實(shí)施例33(g)轉(zhuǎn)化成實(shí)施例34，但在步驟(v)中用反式-2-苯基環(huán)丙胺替代甲胺FTIR(薄層)1704，1638，1584，1559，1530，1497，1460，1430，1339，1306，1269，1223，1152，1086，1061，966，844cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.3(s，1H)，8.71(d，1H，J＝4.4Hz)，8.61(d，1H，J＝3.9Hz)，8.20(d，1H，J＝8.5Hz)，7.96(d，1H，J＝16.4Hz)，7.81(dt，1H，J＝1.7，7.6Hz)，7.66(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59-7.50(m，3H)，7.37-7.25(m，5H)，7.21-7.08(m，5H)，3.01(m，1H)，2.03(m，1H)，1.25(m，2H)；LCMS(100％面積)Rt＝3.72min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值489.2，實(shí)測值489.2。用0.6MeOH，0.16CH2Cl2分析的計(jì)算值，C(70.86)，H(5.17)，N(10.75)，S(6.15)。實(shí)測值C(70.87)，H(5.18)，N(10.75)，S(5.96)。
實(shí)施例33(a)6-[2-(正-丙基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 將6-[2-(五氟苯氧基羰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑(60mg，0.1112mmol)溶解于DMF(0.8ml)中，用正丙胺(11μl，0.1335mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?。HPLC分析15分鐘后表明所有起始物都已耗盡。高真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物得到固體。用CH2Cl2超聲波處理固體得到均勻的懸浮液，將其過濾并用CH2Cl2漂洗，得到40mg(87％收率)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.41(t，J＝6.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(m，3H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(t，J＝8.7Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.47(m，1H)，7.30(m，3H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，3.20(q，J＝6.0Hz，2H)，1.55(七重峰，J＝5.9Hz，2H)，0.92(t，J＝6.0Hz，3H)。C24H22N4OS·(1.5 H2O，0.8 DMF)分析值C，63.41；H，6.17；N，13.45；S，6.41。實(shí)測值C，63.37；H，5.68；N，13.44；S，6.32。
如下制備起始物 室溫氬氣下，用吡啶(89μl，1.1mmol)和三氟乙酸五氟苯(206μl，1.2當(dāng)量)處理溶解于干DMF(10.00ml)中的6-(2-羧基苯磺酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑(615mg，1.0mmol)的四丁銨鹽溶液。HPLC分析45分鐘后表明大部分羧酸未反應(yīng)，因此再加入吡啶(89μl，1.1mmol)和三氟乙酸五氟苯(206μl，1.2當(dāng)量)。HPLC分析15分鐘后表明起始酸已耗盡。高真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后用CH2Cl2(～1mL)研磨形成晶體，過濾收集，再加入CH2Cl2進(jìn)行漂洗并干燥。鮮黃色晶體的重量為336mg。濃縮殘留的濾液，快速層析(10％乙腈/CH2Cl2-80％乙腈/CH2Cl2)純化又得到70mg固體。6-[2-(五氟苯氧基羰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑的總收率為406mg或89％。1HNMR(CDCl3)δ10.22(1H，bs)，8.66(1H，d，J＝4.5Hz)，8.28(2H，dd，J＝7.7.1.5Hz)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝16.2Hz)，7.79(1H，s)，7.15-7.75(7H，m)，6.92(1H，d，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例35(b)6-[2-(異-丙基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(b)，但用異丙胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.26(d，J＝7.34Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝16.4Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.45(m，1H)，7.30(m，3H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(m，1H)，4.04(七重峰，J＝7.4Hz，1H)，1.15(d，J＝6.6Hz，6H)。C24H22N4OS·1.7H2O分析值C，64.75；H，5.75；N，12.59；S，7.20。實(shí)測值C，64.79；H，5.36；N，12.74；S，7.08。
實(shí)施例35(c)6-[2-(環(huán)丁基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(c)，但用環(huán)丁胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.62(m，2H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(m，2H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.47(m，1H)，7.30(m，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，4.36(七重峰，J＝8.1Hz，1H)，2.22(m，2H)，2.03(m，2H)，1.67(m，2H)。C25H22N4OS·(0.5H2O，0.9DMF)分析值C，66.36；H，5.89；N，13.69；S，6.40。實(shí)測值C，66.21；H，5.78；N，13.82；S，6.36。
實(shí)施例35(d)6-[2-氨基甲?；交酋；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(d)，但用氨替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(m，3H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.60(m，4H)，7.48(bs，1H)，7.25(m，4H)，7.0(m，1H)。C21H16N40S·0.25H20分析值C，66.91；H，4.41；N，14.86；S，8.51。實(shí)測值C，66.99；H，4.40；N，15.10；S，8.49。
實(shí)施例35(e)6-[2-((1-甲基吡咯-2-基肼基)氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(e)，但用1-甲基吡咯-2-基肼替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，10.25(s，1H)，10.05(s，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝16.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(m，3H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.43-7.18(m，4H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝3.4Hz，2H)，6.07(t，J＝3.2Hz，1H)，3.88(s，3H)。C27H22N6O2S·0.6 H2O分析值C，64.17；H，4.63；N，16.63；S，6.34。實(shí)測值C，64.24；H，4.48；N，16.56；S，6.28。
實(shí)施例35(f)6-[2-((2-氟芐基)甲基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(f)，但用2-氟芐胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.99(t，J＝5.8Hz，1H)，8.61(d，J＝4.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝16.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.15(m，4H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)。C28H21FN4OS·0.25 H2O分析值C，69.33；H，4.47；N，11.55；S，6.61。實(shí)測值C，69.32；H，4.41；N，11.58；S，6.59。
實(shí)施例35(g)6-[2-((4-甲氧基芐基)甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(g)，但用4-甲氧基芐胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.90(t，J＝5.5Hz，1H)，8.60(d，J＝4.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.3Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(m，3H)，7.30(m，5H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)。C29H24N4O2S·0.6H2O分析值C，69.19；H，5.05；N，11.13；S，6.37。實(shí)測值C，69.12；H，4.85；N，11.24；S，6.35。
實(shí)施例35(h)6-[2-((5-甲基呋喃(fur)-2-基)甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(h)，但用5-甲基呋喃-2-基胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.88(t，J＝5.3Hz，1H)，8.60(d，J＝4.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.3Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.30(m，4H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，3H)。C27H22N4O2S·0.4 H2O分析值C，68.45；H，4.85；N，11.83；S，6.77。實(shí)測值C，68.35；H，4.80；N，11.85；S，6.68。
實(shí)施例35(i)6-[2-(芐氧基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基1-1H-吲唑
按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(i)，但用鄰-芐基羥胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，11.64(s，1H)，8.90(t，J＝5.5Hz，1H)，8.60(d，J＝4.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.3Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.50-7.24(m，9H)，7.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.94(s，2H)。C28H22N4O2S·0.8 H2O分析值C，68.22；H，4.83；N，11.37；S，6.50。實(shí)測值C，68.08；H，4.65；N，11.41；S，6.47。
實(shí)施例35(j)6-[2-(烯丙氧基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(j)，但用鄰-烯丙基羥胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，11.56(s，1H)，8.60(d，J＝4.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.5Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.48-7.24(m，5H)，7.16(m，2H)，6.00(m，1H)，5.37(d，J＝18.3Hz，1H)，5.27(d，J＝11.3Hz，1H)，4.42(d，J＝6.0Hz，1H)。C24H20N4O2S·(0.2 H2O，0.2CH2Cl2)分析值C，65.35；H，4.96；N，12.10；S，6.92。實(shí)測值C，65.24；H，4.50；N，12.56；S，7.17。
實(shí)施例35(k)6-[2-(異丙氧基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(k)，但用鄰-異丙基羥胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，11.33(s，1H)，8.60(d，J＝4.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.5Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.48-7.24(m，4H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，4.12(七重峰，J＝5.7Hz，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，6H。C24H22N4O2S·(0.4H2O，0.7 CH2Cl2)分析值C，59.67；H，4.91；N，11.27；S，6.45。實(shí)測值C，59.61；H，4.81；N，11.42；S，6.45。
實(shí)施例35(l)6-[2-((4-氨基芐基)甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(l)，但用4-氨基芐胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.78(t，J＝6.0Hz，1H)，8.60(d，J＝4.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝16.3Hz，1H)，7.85(bs，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.51(m，2H)，7.30(m，3H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(m，3H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，2H)，4.29(d，J＝6.0Hz，2H)。C28H23N5OS·0.6 H2O分析值C，68.86；H，4.99；N，14.34；S，6.57。實(shí)測值C，68.83；H，4.80；N，14.16；S，6.52。
實(shí)施例35(m)6-[2-(噻吩-2-基肼基)氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(m)，但用噻吩-2-基肼替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.49(bs，1H)，10.64(s，1H)，10.47(s，1H)，8.66(d，J＝4.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08-7.82(m，5H)，7.66(m，3H)，7.39(m，3H)，7.24(m，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝3.4Hz，2H)，6.07(t，J＝3.2 Hz，1H)，3.88(s，3H)。C26H19N5O2S2·1.5H2O分析值C，59.52；H，4.23；N，13.35；S，12.22。實(shí)測值C，59.56；H，4.42；N，13.33；S，11.75。
實(shí)施例35(n)6-[2-(N2-(吡啶-2-基肼基)氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(n)，但用2-肼基吡啶替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，10.30(s，1H)，8.60(d，J＝4.4Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94(d，J＝16.4Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.62-7.47(m，3H)，7.40(m，2H)，7.31-7.12(m，3H)，6.73(m，2H)。C26H20N6OS·0.3 H2O分析值C，66.45；H，4.42；N，17.88；S，6.82。實(shí)測值C，66.33；H，4.50；N，17.78；S，6.60。
實(shí)施例35(o)6-[2-(N-羥基-N-甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(o)，但用N-甲基羥胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，9.94(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(d，J＝16.2Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5 Hz，1H)，7.65(t，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝16.5Hz，1H)，7.47-7.24(m，6H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)3.24(bs，1H)。C22H18N4O2S·(0.5 H2O，0.3 CH2Cl2)分析值C，61.29；H，4.52；N，12.82；S，7.34。實(shí)測值C，61.24；H，4.33；N，12.67；S，7.34。
實(shí)施例35(p)6-[2-((吡啶-4-基)甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(p)，但用4-氨基甲基吡啶替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(bs，1H)，9.07(t，J＝6.8Hz，1H)，8.60(d，J＝4.2Hz，1H)，8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝16.4Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.68-7.52(m，3H)，7.42(m，2H)，7.39-7.31(m，3H)，7.27(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)。
實(shí)施例35(q)6-[2-((2-甲基苯基肼基)羰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(q)，但用2-甲基苯基肼替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(bs，1H)，10.45(s，1H)，10.28(s，1H)，8.64(d，J＝4.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(d，J＝16.6Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.81(m，1H)，7.69(m，1H)，7.60(d，J＝16.4Hz，1H)，7.50-7.22(m，8H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，2.45(s，3H)。
實(shí)施例35(r)6-[2-(甲氧基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(r)，但用鄰-甲基羥胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，11.60(s，1H)，8.60(d，J＝3.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝16.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.47(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.43-7.24(m，3H)，7.17(m，2H)，3.72(s，3H)。C22H18N4O2S·0.6 CH2Cl2分析值C，59.86；H，4.27；N，12.36；S，7.07。實(shí)測值C，59.94；H，4.40；N，12.00；S，6.80。
實(shí)施例35(s)6-[2-((環(huán)丙基)甲氧基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(s)，但用鄰-環(huán)丙基羥胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.38(s，1H)，11.51(s，1H)，8.64(d，J＝3.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝16.4Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.63-7.52(m，2H)，7.49-7.29(m，4H)，7.17(m，2H)，3.70(d，J＝7.2Hz，1H)，1.10(m，1H)，0.53(m，2H)，0.27(m，2H)。C25H22N4O2S·1.6 H2O分析值C，63.70；H，5.39；N，11.89；S，6.80。實(shí)測值C，63.58；H，4.95；N，11.71；S，6.66。
實(shí)施例35(t)6-[2-(正-丙氧基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(t)，但用鄰-正-苯基羥胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，11.48(s，1H)，8.60(d，J＝3.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝16.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.49-7.24(m，4H)，7.17(m，2H)，3.84(t，J＝6.6Hz，2H)，1.62(七重峰，J＝6.4Hz，2H)，0.92(t，J＝6.1Hz，3H)。C24H22N4O2S·(0.5 H2O，0.25 CH2Cl2)分析值C，63.21；H，5.14；N，12.16；S，6.96。實(shí)測值C，63.15；H，5.13；N，12.17；S，6.99。
實(shí)施例35(u)6-[2-(烯丙基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(u)，但用烯丙胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.60(m，2H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝16.3Hz，3H)，7.79(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.60-7.48(m，3H)，7.37-7.23(m，3H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(m，1H)，5.87(m，1H)，5.25(dq，J＝17.33，1.9Hz，1H)，5.09(dq，J＝10.2，1.9Hz，1H)，3.87(m，2H)。C24H20N4OS·0.8 CH2Cl2分析值C，62.00；H，4.53；N，11.66；S，6.67。實(shí)測值C，62.08；H，4.73；N，11.99；S，6.66.MALDI FTMS(MH+)計(jì)算值，413.1431，實(shí)測值413.1449。
實(shí)施例35(v)6-[2-(環(huán)丙基甲基-氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(v)，但用環(huán)丙基甲胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.48(t，J＝5.3Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝16.4Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.67-7.45(m，4H)，7.33-7.23(m，3H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(m，1H)，3.13(t，J＝6.2Hz，2H)，1.00(m，1H)，0.41(m，1H)，0.24(m，1H)。C25H22N4OS·0.5 CH2Cl2分析值C，65.30；H，4.94；N，11.95；S，6.84。實(shí)測值C，65.10；H，4.93；N，12.04；S，6.82。MALDI FTMS(MH+)計(jì)算值427.1587，實(shí)測值427.1605。
實(shí)施例35(w)6-[2-(氰基甲基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(w)，但用氨基乙腈替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.35(s，1H)，9.19(t，J＝5.3Hz，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝16.4Hz，3H)，7.79(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.70-7.50(m，4H)，7.41-7.23(m，3H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(d，J＝6.6Hz，1H)，4.32(d，J＝5.5Hz，2H).MALDI FTMS(MH+)計(jì)算值412.1227，實(shí)測值412.1215。
實(shí)施例35(x)6-[2-(乙基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(x)，但用乙胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.40(t，J＝6.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(m，3H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.68-7.44(m，3H)，7.56(m，2H)，7.30(m，3H)，7.17(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.06(m，1H)，3.24(m，2H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)。C23H20N4OS·(1.75 H2O，1.0 DMF)分析值C，61.82；H，6.09；N，13.87；S，6.35。實(shí)測值C，61.58；H，5.66；N，13.96；S，5.93。MALDIFTMS(MH+)計(jì)算值401.1431，實(shí)測值401.1417。
實(shí)施例35(y)6-[2-(噻唑-2-基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(y)，但用2-氨基噻唑替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，12.67(s，1H)，8.60(d，J＝4.1Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝16.3Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.49-7.34(m，2H)，7.26(m，2H)，7.18(m，2H)。C24H17N5OS2·0.75 H2O分析值C，61.45；H，3.98；N，14.93；S，13.67。計(jì)算值C，61.35；H，4.10；N，14.96；S，13.68。
實(shí)施例35(z)6-[2-(2-(乙氧基)乙基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(z)，但用2-乙氧基乙胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.45(t，J＝6.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.45(m，3H)，7.36-7.23(m，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(m，1H)，3.50(m，6H)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H)。C25H24N4O2S·0.5CH2Cl2分析值C，62.89；H，5.17；N，11.50；S，6.58。實(shí)測值C，62.45；H，5.33；N，11.25；S，6.55。
實(shí)施例35(aa)6-[2-((3-甲氧基芐基)甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(aa)，但用3-甲氧基芐胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.97(t，J＝5.5Hz，1H)，8.60(d，J＝4.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝16.3Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.38-7.15(m，5H)，7.08(m，1H)，6.94(m，2H)，6.80(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，4.44(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)。C29H24N4O2S·0.4 H2O分析值C，60.25；H，4.50；N，17.57；S，8.04。實(shí)測值C，60.14；H，4.47；N，17.42；S，8.00。
實(shí)施例35(bb)6-[2-((呋喃-2-基)甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(bb)，但用2-氨基甲基呋喃替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.93(t，J＝5.7Hz，1H)，8.60(d，J＝4.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝16.5Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.9，7.4Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59-7.48(m，4H)，7.30(m，4H)，7.37-7.24(m，3H)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.31(m，1H)，4.44(d，J＝5.3Hz，2H)?；駽26H20N4O2S·(0.1H2O，0.75 CH2C12)分析值C，62.02；H，4.22；N，10.82；S，6.19。實(shí)測值C，61.58；H，4.30；N，10.55；S，6.12。
實(shí)施例35(cc)6-[2-(2-丙炔基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(cc)，但用炔丙胺替代正丙胺(76％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(m，1H)，7.96(d，1H，J＝8.6Hz)，7.81(d，1H，16.4Hz)，7.68(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.6(m，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.3-7.23(m，3H)，7.16(m，2H)，4.10(m，2)，2.20(t，1H.J＝2.6Hz).LCMS(100％面積)Rt＝3.36分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值411.1，實(shí)測值411.1。用0.2 H2O，0.17 DMF，1.2二氯甲烷分析的計(jì)算值C(58.44)，H(4.19)，N(11.05)，S(6.07)。實(shí)測值C(58.18)，H(4.11)，N(10.98)，S(6.05)。
實(shí)施例35(dd)6-[2-(乙氧基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(dd)，但用乙氧基胺替代正丙胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.60(s，1H)，8.71(d，1H，J＝7.9Hz)，8.30(d，1H，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，J＝16.4Hz)，7.91(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(m，2H)，7.56(dd，1H，J＝1.8，7.3Hz)，7.52-7.36(m，3H)，7.28(m，2H)4.06(q，2H，j＝7.0Hz)，1.31(t，2H，J＝7.0Hz)；LCMS(100％面積)Rt＝3.28分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值417.1，實(shí)測值417.1用0.2H2O分析的計(jì)算值C(65.53)，H(4.98)，N(13.05)，S(7.48)。實(shí)測值C(65.66)，H(4.91)，N(12.75)，S(7.44)。
實(shí)施例35(ee)6-[2-(2-甲基-2-丙烯基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(ee)，但用2-甲基丙烯胺替代丙胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(m，1H)，7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝16.4Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.60(m，1H)，7.53-7.42(m，3H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(m，2H)，6.72(m，1H)，4.89(s，1H)，4.81(s，1H)，3.90(d，2H，J＝5.5Hz)，1.71(s，3H).LCMS(100％面積)Rt＝3.37分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值427.1，實(shí)測值427.1。用0.7 H2O，0.1二氯甲烷分析的計(jì)算值，C(67.35)，H(5.31)，N(12.52)，S(7.16)。實(shí)測值C(67.55)，H(5.39)，N(12.35)，S(7.15)。
實(shí)施例35(ff)6-[2-((3-氟芐基)甲基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(ff)，但用3-氟芐胺替代丙胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，7.97(d，1H，J＝8.5Hz)，7.86(d，1H，J＝16.4Hz)，7.70(m，2H)，7.51(m，2H)，7.33(m，4H)，7.18(m，2H)，7.11(dd，1H，J＝1.6，8.5Hz)，6.95(m，3H)，4.51(d，2H，J＝5.7Hz)；LCMS(100％面積)Rt＝3.55分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值481.1，實(shí)測值481.1。用0.7 H2O，0.5二氯甲烷分析的計(jì)算值，C(63,91)，H(4.40)，N(10.46)，S(5.99)。實(shí)測值C(63.80)，H(4.34)，N(10.34)，S(5.98)。
實(shí)施例35(gg)6-[2-(2-(甲基氨基)乙基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(gg)，但用N-甲基乙二胺替代丙胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝16.4Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.52(m，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.30-7.20(m，3H)，7.16(m，2H)，3.45(t，2H)，2.69(t，2H)，2.15(bs，3H)；LCMS(100％面積)Rt＝3.16分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值430.1，分析值430.1。用0.2 H2O，0.6二氯甲烷，0.06己烷分析的計(jì)算值，C(61.28)，H(5.24)，N(14.31)，S(6.55)。實(shí)測值C(61.26)，H(5.14)，N(14.22)，S(6.56)。
實(shí)施例35(hh)6-[2-(2-(噻吩-2-基)乙基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(hh)，但用2-(2-氨基乙基)噻吩替代丙胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(m，1H)，7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝16.4Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.60(m，1H)，7.53-7.42(m，3H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(m，2H)，6.72(m，1H)，6.63(m，1H)，6.52(m1H)，3.45(q，2H)，3.00(t，2H)。用0.5 H2O，0.07二氯甲烷分析的計(jì)算值，C(65.35)，H(4.69)，N(11.26)，S(12.82)。實(shí)測值C(65.49)，H(4.80)，N(11.21)，S(12.77)。
實(shí)施例35(ii)6-[2-(氨基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(ii)，但用肼替代丙胺1HNMR(300MHz，dmso-d6)δ13.3(s，1H)，9.57(s，1H)，8.54(d，1H，J＝3.9z)，8.14(d，1H，J＝8.5Hz)，7.89(d，1H，J＝16.4Hz)，7.73(dt，1H，J＝1.7，7.6Hz)，7.60(d，1H，J＝7.9Hz)，7.50(m，2H)，7.40(dd，1H，J＝1.8，7.1Hz)，7.3-7.1(m，4H)，7.0(m，1H)。LCMS(100％面積)Rt＝0.55分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值388.1，實(shí)測值388.1。用0.1 DMF，0.55 EtOAc，0.12 Tol(NMR)和0.15 H2O分析的計(jì)算值，C(63.98)，H(5.15)，N(15.63)，S(7.02)。實(shí)測值C(63.99)，H(5.07)，N(15.75)，S(6.89)。
用與實(shí)施例25(a)所述類似的方法制備實(shí)施例35(jj)-35(nn)。
實(shí)施例35(jj) 實(shí)施例35(kk) 實(shí)施例35(ll) 實(shí)施例35(mm)
實(shí)施例35(nn) 實(shí)施例36(a)6-[2-(N2-(1-甲基咪唑-2-基亞甲基(methylidene))肼基)羰基)己基(henyl)磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 用甲醇中的1-甲基-2-咪唑羧醛(29mg，0.258mmol，2.5當(dāng)量)處理實(shí)施例35(ii)制備的化合物(40mg，0.103mmol)，得到實(shí)施例36(a)1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ8.60(m，2H)，8.31(s，1H)，8.18(d，1H)，8.02(d，1H)，7.98(d，1H)，7.80(m，2H)，7.63(m，2H)，7.40(m，3H)，7.30(m，1H)，7.20(m，1H)，7.02(m，2H)，6.93(s，1H)，4.00(s，3H)；LCMS(100％面積)Rt＝4.0分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值480.2，實(shí)測值480.2。用1.45 H2O分析的計(jì)算值，C(61.76)，H(4.76)，N(19.39)，S(6.34)。實(shí)測值C(61.78)，H(4.67)，N(19.34)，S(6.39)。
實(shí)施例36(b)6-[2-(N2-(吡啶-2-基亞甲基)肼基)羰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按如實(shí)施例36(a)所述類似的方法制備實(shí)施例36(b)，但用2-吡啶羧醛替代1-甲基-2-咪唑羧醛1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(m，2H)，8.45(m，2H)，8.22(d，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，1H)，7.83(d，1H)，7.8-7.1(m，11H)；LCMS(100％面積)Rt＝4.0分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值477.1，實(shí)測值477.1。用0.85 H2O分析的計(jì)算值，C(65.93)，H(4.45)，N(17.09)，S(6.52)。實(shí)測值C(66.02)，H(4.42)，N(16.95)，S(6.38)。
實(shí)施例36(c)6-[2-(N2-(2，2，2-三氟亞乙基)肼基)羰基)苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按如實(shí)施例36(a)所述類似的方法制備實(shí)施例36(c)，但用三氟羧醛替代1-甲基-2-咪唑羧醛1H NMR(300 MHz，dmso-d6)δ8.70(m，1H)，8.25(m，1H)，8.02(d，1H)，7.90(dt，1H)，7.80-7.20(m，10H)。LCMS(100％面積)Rt＝5.64分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值468.1，實(shí)測值468.0。用0.75 H2O分析的計(jì)算值，C(57.39)，H(3.67)，N(14.56)，S(6.67)。實(shí)測值C(57.44)，H(3.67)，N(14.56)，S(6.67)。
實(shí)施例37(a)6-[6-氟-2-(亞乙基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例37(a)，但用如下制備的起始物，并且用乙氧胺替代丙胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(m，1H)，8.08(d，1H)，7.88(d，1H，J＝16.4Hz)，7.79(t，1H)，7.65(d，1H)，7.60(m，1H)，7.50(d，1H，J＝16.4Hz)，7.40(t，1H)，7.36(d，1H)，7.28(s，1H)，7.23(m，1H)，7.10(d，1H)，3.90(q，2H)，1.19(t，3H)。LCMS(100％面積)Rt＝4.85分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值435.1，實(shí)測值435.1，(neg)[M-H]/z計(jì)算值433.1，實(shí)測值433.1。用0.35H2O，0.07EtOAc分析的計(jì)算值，C(62.56)，H(4.57)，N(12.54)，S(7.17)。實(shí)測值C(62.61)，H(4.55)，N(12.49)，S(7.11)。
如下制備起始物 23℃用硫化鈉(896mg，11.5mmol，2.0當(dāng)量)處理2，3-二氟苯甲酸乙酯(1.07g，5.75mmol)的DMF(10ml)溶液。在氬氣下攪拌此混合物10小時(shí)。用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)以及10％檸檬酸(5ml)稀釋此溶液。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鈉干燥、傾析并在減壓下濃縮得到3-氟-2-巰基-苯甲酸乙酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(t，1H)，7.38(m，H)，7.12(m，1H)，4.41(q，2H)，1.40(t，3H)；LCMS(100％面積)Rt＝4.53分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值201.0，實(shí)測值200.9。
按與實(shí)施例33(a)所述類似的方法制備如上硫醚，但在步驟(iii)中用3-氟-2-巰基-苯甲酸乙酯替代硫代水楊酸酯(320mg，39％)FTIR(薄層)2952，1727，1607，1586，1564，1469，1433，1366，1292，1249，182，1141，1074，836cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(m，1H)，7.90(d，1H，J＝8.6Hz)，7.85(d，1H，J＝16.4Hz)，7.67(dt，1H，J＝1.8，7.7Hz)，7.57-7.38(m，5H)，7.23-7.10(m，3H)，5.65(s，2H)，4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，3.56(t，2H，J＝8.2Hz)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz)，0.88(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.06(s，9H)；LCMS(100％面積)Rt＝4.44min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值549.2，實(shí)測值549.2。
(iii)
按與實(shí)施例33(a)步驟(iv)所述類似的方法制備如上羧酸(303mg，99％)FTIR(薄層)2953，2496，1715，1643，1607，1567，1470，1434，1300，1250，1221，1075，967，932，836cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(m，1H)，7.87(m，2H)，7.79(m，3H)，7.65(m，2H)，7.56(m，1H)，4.40(m，1H)，7.30(m，1H)，7.00(dd，1H，J＝1.4，8.5Hz)，5.58(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.2Hz)，0.93(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.01(s，9H)。LCMS(100％面積)Rt＝10.47min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值522.2，實(shí)測值522.2。
按如實(shí)施例33(g)所述類似的方法制備如上鹽1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ13.2(s，1H)，8.68(m，1H)，8.12(d，1H，J＝8.5Hz)，7.98(d，1H，JJ＝16.4Hz)，7.88(dt，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.73(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(d，1H，J＝16.4Hz)，7.43-7.32(m，3H)，7.20(m，2H)，7.07(t，1H)，3.23(m，8H)，1.68(m，8H)，1.41(m，8H)，1.04(t，12H)。
按與實(shí)施例36(a)步驟(i)所述類似的方法制備如上五氟苯基酯LCMS(100％面積)Rt＝10.53 min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值558.1，實(shí)測值558.1。
實(shí)施例37(b)6-[6-氟-2-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例37(a)所述類似的方法制備實(shí)施例37(b)，但用環(huán)丙胺替代乙氧胺1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ8.42(m，1H)，8.28(d，1H)，7.83(d，1H)，7.75(m，2H)，7.60(m，1H)，7.31(m，2H)，7.15(m，4H)，6.86(d，1H)，2.58(m，1H)，0.42(m，2H)，0.23(m，2H)。LCMS(100％面積)Rt＝4.91min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值431.1，實(shí)測值431.1，(neg)[M-H]/z計(jì)算值429.1，實(shí)測值429.2。用0.55 H2O分析的計(jì)算值，C(65.46)，H(4.60)，N(12.72)，S(7.28)。實(shí)測值C(65.52)，H(4.58)，N(12.64)，S(7.06)。
實(shí)施例37(c)6-[6-氟-2-(異丙氧基氨基甲?；?苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例37(a)所述類似的方法制備實(shí)施例37(c)，但用異丙氧胺替代乙氧胺1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.50(bs，1H)，8.47(m，1H)，7.72(d，1H)，7.68(d，1H，J＝16.4Hz)，7.54(dt，1H)，7.35(m，4H)，7.20(m，4H)，4.03(m，1H)，1.07(d，6H)；LCMS(100％面積)Rt＝4.90分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值449.1，實(shí)測值449.1。用0.1 DMF，0.3H2O分析的計(jì)算值，C(63.28)，H(4.87)，N(12.45)，S(6.95)。實(shí)測值C(63.22)，H(4.84)，N(12.37)，S(6.91)。
實(shí)施例37(d)6-[6-氟-2-(甲基氨基甲?；?苯磺酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基1-1H-吲唑
按與實(shí)施例37(a)所述類似的方法制備實(shí)施例37(d)，但用甲胺替代乙氧胺1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ8.37(m，1H)，8.18(m，1H)，7.87(d，1H)，7.67(d，1H，J＝16.4Hz)，7.59(dt，1H)，7.40(d，1H)，7.30(m，2H)，7.20(m，4H)，6.85(d，1H)，2.49(d，3H)；LCMS(100％面積)Rt＝4.63min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值405.1，實(shí)測值405.2，(neg)[M-H]/z Calc′d 403.1，實(shí)測值403.1。用0.2 DMF，0.3CH2C12(nmr)，0.3 H2O分析的計(jì)算值，C(61.13)，H(4.39)，N(13.07)，S(7.13)。實(shí)測值C(61.08)，H(4.35)，N(13.14)，S(7.22)。
實(shí)施例38(a)6-[2-(2-甲基喹啉-4-基氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-(2-苯乙烯基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例33(b)所述類似的方法制備實(shí)施例38(a)，但省去步驟(i)和(ii)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(m，3H)，7.67(t，1H)，7.43(m，2H)，7.34-7.16(m，9H)，7.13(d，1H)，7.07(d，1H)，2.60(s，3H)。LCMS(100％面積)Rt＝3.87分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值513.1，實(shí)測值513.2。
實(shí)施例38(b)6-[2-((4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)苯磺?；鵠-3-E-(2-苯乙烯基)-1H-吲唑
按與實(shí)施例38(a)所述類似的方法制備實(shí)施例38(b)，但用3-三氟甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺替代6-氨基-2-甲基喹啉1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.95(d，1H)，7.77(m，2H)，7.69(s，1H)，7.55(m，3H)，7.40-7.25(m，9H)，7.20(d，1H)，3.00(m，4H)，2.83(m，4H)。LCMS(100％面積)Rt＝3.94分鐘，(pos)[M+H]/z計(jì)算值600.2，實(shí)測值600.2。用0.1hex(nmr)，1.4H2O分析的計(jì)算值，C(63.71)，H(5.12)，N(11.06)，S(5.06)。實(shí)測值C(63.67)，H(5.06)，N(10.98)，S(5.00)。
實(shí)施例39(a)6-[2-(甲基氨基甲?；?苯基氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 在一90℃的油浴中攪拌N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯甲酰胺(39mg，0.07820mmol)(如下合成)、乙二胺(21μl，0.3128mmol)和1M TBAF的THF溶液(0.63ml，0.6256mmol)的溶液2小時(shí)。用乙酸乙酯(50ml)稀釋此粗制的反應(yīng)混合物，用1M碳酸氫鈉溶液(2×20ml)、鹽水(5×20ml)洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮成固體。將此固體溶解于THF中，濃縮成油，然后用CH2Cl2/Et2O研磨，形成粉末沉淀。過濾收集這些粉末，用Et2O漂洗，高真空干燥。所收集的固體的質(zhì)量為20mg(70％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.91(bs，1H)，9.86(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.52(m，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝16.4Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5 Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.47-7.34(m，2H)，7.25(m，2H)，7.00(d，J＝9.6Hz，1H)，6.89(t，J＝7.0Hz，1H)，2.79(d，J＝4.7Hz，3H)。C22H19N5O·0.5 CH2Cl2計(jì)算值C，65.61；H，4.89；N，17.00。實(shí)測值C，65.52；H，5.08；N，16.78。
如下制備起始物(i)
用氬氣(3X)真空沖洗溶解于干DME(1.0ml)中的191mg(0.4mmol)6-碘-3-羧醛-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(實(shí)施例33(a)步驟(ii))、氨基苯甲酸甲酯(120.1mg，0.8mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)二苯(28mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(18.4mg，0.02mmol)、K3PO4(212.3mg，1.0mmol)溶液，然后在氬氣氣氛中、80℃的油浴中攪拌3天。用SiO2塞過濾此粗制的混合物，并用乙酸乙酯洗脫，然后用“chromatotron”徑向?qū)游黾兓?，?5％CH3CN/CH2Cl2洗脫。純組分的質(zhì)量為42mg。還收集到120mg純度為～90％的產(chǎn)物。N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯甲酰胺的總收率為162mg或～81％。
實(shí)施例39(b)6-[2-(丙-2-炔基氨基甲?；?苯基氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例39(a)所述類似的方法制備實(shí)施例39(b)，但用炔丙胺替代甲胺。1H NMR(CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝16.3Hz，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.34(dt，J＝1.5，7.2Hz，1H)，7.26(m，3H)，7.34(ddd，J＝1.0，4.9，7.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.7，9.0Hz，1H)，6.85(dt，J＝1.0，7.0Hz，1H)，6.33(bs，1H)，4.24(dd，J＝2.6，5.3Hz，2H)，2.30(t，J＝5.5Hz，1H)。C24H19N5O·0.25 CH2Cl2分析值C，70.24；H，4.74；N，16.89。實(shí)測值C，70.72；H，4.96；N，16.55。
實(shí)施例40(a)6-(3-氨基-苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例11所述類似的方法制備實(shí)施例40(a)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.5(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.86Hz)，8.34(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01(d，1H，J＝16.36Hz)，7.87(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.69Hz，J＝1.81Hz)，7.58-7.71(m，3H)，7.29(qd，1H，J＝7.39Hz，J＝0.98Hz)，7.21(t，1H，J＝7.77)，7.00(t，1H，J＝1.86Hz)，6.90(dt，1H，J＝6.15Hz，J＝1.40Hz)，6.86(m，1H)，5.40(bs，2H)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值446，實(shí)測值446。計(jì)算值C，74.10；H，4.74；N，16.46。實(shí)測值C，72.72；H，4.87；N，16.02。
如下制備起始物 23℃氬氣氣氛下，在間-氨基-苯基硼酸(8.22g，60mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)的溶液中加入三乙胺(10ml，72mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.366g，3mmol)。將此溶液加熱至50℃。分5次每次4g加入碳酸4-硝基-苯酯2-三甲基硅烷基-乙酯(20.4g，72mmol)，為時(shí)18小時(shí)。44小時(shí)后，加入碳酸4-硝基-苯酯2-三甲基硅烷基-乙酯(3.4g，12mmol)，然后再加入三乙胺(1.7ml，12mmol)。63小時(shí)后將此反應(yīng)混合物濃縮成油。硅膠層析純化，用3-7至7-3乙酸乙酯-己烷洗脫，得到(3-硼酸-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(8.12g，48％)Rfsm0.067，p0.33(乙酸乙酯-己烷1∶1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.94Hz)，7.26(m，2H)，4.23(t，2H，J＝8.28Hz)，1.06(t，2H，J＝8.21Hz)0.72(s，9H)。MS(ESI)[M+Na]/z計(jì)算值304，實(shí)測值304。
(ii)
一氧化碳?xì)夥罩?，將在苯甲?60m1)中的6-碘-3-((E)-2吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(7.1g，14.8mmol)、(3-硼酸-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(8.32g，29.6mmol)、二氯二(三苯基膦)-合鈀(II)(312mg，0.44mmol)、碳酸鉀(6.13g，44.4mmol)和三乙胺(2.1ml，14.8mmol)的混合物加熱至80℃。24小時(shí)后加入更多的三乙胺(2.1ml，14.8mmol)。33小時(shí)后用TLC分析(乙酸乙酯-己烷7-3)確定反應(yīng)是否完成。將反應(yīng)混合物冷卻至23℃，然后用飽和NaHCO3(aq)(40ml)和乙酸乙酯(300ml)稀釋。相分配，用乙酸乙酯(2×100ml)提取水層。用鹽水(100ml)洗滌合并的乙酸乙酯，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化得到呈黃色玻璃狀的(3-{1-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-乙酯-6-基]-甲酰氧基}-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(7.22g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H，J＝3.93Hz)，8.10(d，1H，J＝8.54Hz)，8.04(s，1H)，7.94(d，1H，J＝16.33Hz)，7.82(s，1H)，7.66-7.77(m，3H)，7.61(d，1H，J＝16.35Hz)，7.40-7.51(m，3H)，7.19(m，1H)，7.00(s，1H)，5.77(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.93Hz)，3.60(t，2H，J＝8.10 Hz)，1.04(t，2H，J＝6.79Hz)，1.00(t，2H，J＝8.13Hz)，0.04(s，9H)，0.0(s，9H)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值615，實(shí)測值615。
實(shí)施例40(b)6-(3-氨基-4-甲基-苯甲?；?-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例40(a)所述類似的方法制備實(shí)施例40(b)，但用如下制備的4-甲基-3-氨基-苯基硼酸替代間-氨基-苯基硼酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.81Hz)，8.33(d，1H，J＝8.47Hz)，8.01(d，1H，J＝16.36Hz)，7.85(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝7.60Hz，J＝1.80Hz)，7.70(d，1H，J＝7.81Hz)，7.63(d，1H，J＝16.36Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.47Hz，J＝1.2Hz)，7.29(m，1H)，7.12(d，1H，J＝7.82Hz)，7.09(d，1H，J＝1.64Hz)，6.90(dd，1H，J＝7.59Hz，J＝1.65Hz)，5.16(bs，1H)，2.16(s，1H)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值355，分析值C，74.56；H，5.12；N，15.81。實(shí)測值C，73.86；H，5.25；N，15.34。
如下制備起始物 在23℃氫化4-甲基-3-硝基-苯基硼酸(3.34g，18.45mmol)和10％Pd/C(334mg)的MeOH(30ml)混合物。22小時(shí)后，用硅藻土過濾此反應(yīng)混合物并濃縮得到3-氨基-4-甲基苯基硼酸(2.53g，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.21(s，1H)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝7.46Hz)，4.81(bs，2H)，2.09(s，3H).MS(ESI)[M+H]/z計(jì)算值152，實(shí)測值152。
實(shí)施例40(c)6-(5-氨基-2，4-二甲基-苯甲?；?-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例40(a)所述類似的方法制備實(shí)施例40(c)，但在步驟(i)中用如下制備的2，4-二甲基-3-氨基-苯基硼酸替代間-氨基-苯基硼酸1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(d，1H，J＝3.78Hz)，8.32(d，1H，J＝8.48Hz)，7.99(d，1H，J＝16.35Hz)，7.83(td，1H，J＝7.68Hz，J＝1.8Hz)，7.80(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.80Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.47Hz，J＝1.27Hz)，7.62(d，1H，J＝16.36Hz)，7.29(m，1H)，6.94(s，1H)，6.64(s，1H)，4.87(bs，2H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H).LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值369，實(shí)測值369。分析值C，74.98；H，5.47；N，15.21。實(shí)測值C，73.85；H，5.56；N，14.49。
如下制備起始物 按與實(shí)施例24(a)步驟(vii)所述類似的方法制備2，4-二甲基苯基硼酸，但用2，4-二甲基溴苯作為起始物。1H NMR(CD3OD)δ7.13(d，1H，J＝7.43Hz)，7.00(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.49Hz)，2.28(s，3H)，2.28(s，3H).LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值151，實(shí)測值151。
在冷卻至-40℃的發(fā)煙硝酸(1ml)中加入TFA(1ml)。讓此混合物緩慢地升溫至-35℃，一次性加入2，4-二甲基苯基硼酸(150mg，1mmol)。1小時(shí)后，加入冰，過濾此混合物。將得到的固體懸浮液Et2O中，并用3N NaOH(aq)(1ml)提取，然后再用水(2ml)提取。用3N HCl(aq)(1ml)酸化，再用EtOAc(3×5ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，Na2SO4干燥、傾析并濃縮得到2，4-二甲基-5-硝基-苯基硼酸(93mg，47％)。LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值196，實(shí)測值196。
按與實(shí)施例40(b)步驟(i)所述類似的方法制備3-氨基-4，6-二甲基苯基硼酸。1H NMR(CD3OD)δ6.83(s，2H)，6.64(s，1H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)。
實(shí)施例41(a)6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 23℃氬氣下，在2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(323mg，2.1mmol，2.1當(dāng)量)的DMF(5ml)溶液中加入二異丙基乙胺(365μl，2.1mmol，2.1當(dāng)量)、HATU(798mg，2.1mmol，2.1當(dāng)量)和DMAP(cat.)。在如此得到的溶液中加入6-(3-氨基-苯甲?；?-3-E-(2-吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑(實(shí)施例40(a)，340mg，1mmol，1當(dāng)量)。用HPLC跟蹤反應(yīng)，直到～2小時(shí)后起始苯胺耗盡(得到單和雙?；幕衔锏幕旌衔?。用飽和NaHCO3淬滅此反應(yīng)混合物，然后用水稀釋并用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌合并的EtOAc，Na2SO4干燥，過濾并濃縮成油。將此油溶解于甲醇(10ml)中，加入K2CO3(290 mg，2.1mmol，2.1當(dāng)量)，23℃攪拌如此得到的混合物直到耗盡雙?；幕衔?～30分鐘)。將此反應(yīng)混合物濃縮成油，然后在水和EtOAc間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化(1∶1-8∶2乙酸乙酯-二氯甲烷)得到實(shí)施例41(a)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.3(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.88Hz)，8.38(d，1H，J＝8.51Hz)，8.20(s，1H)，8.12(td，1H，J＝7.58Hz，J＝1.78Hz)，8.02(d，1H，J＝16.36Hz)，7.93(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.61Hz，J＝1.7Hz)，7.70(d，1H，J＝7.78Hz)，7.65(d，1H，J＝16.23Hz)，7.65-7.53(m，3H)，7.30(m，1H)，4.43(q，2H，J＝7.07 Hz)，2.21(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.07Hz).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值477，實(shí)測值477。分析值C，70.57；H，5.08；N，7.64。實(shí)測值C，70.46；H，5.11；N，17.61。
實(shí)施例41(b)6-[3-(吡啶-4-基氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(b)，但用異煙酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.74(d，2H，J＝6.04Hz)，8.56(d，1H，J＝4.14Hz)，8.27(m，2H)，8.05(dt，1H，J＝7.97Hz，J＝1.64Hz)，8.02(s，1H)，7.95(d，1H，J＝16.55Hz)，7.83-7.91(m，3H)，7.73(m，2H)，7.56-7.67(m，3H)，7.32(m，1H).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值446，實(shí)測值446。分析值C，72.80；H，4.30；N，15.72。實(shí)測值C，71.59；H，4.43；N，15.33實(shí)施例41(c)6-(3-巴豆酰氨基苯甲?；?-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(c)，但用巴豆酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.2(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.81Hz)，8.37(d，1H，J＝8.49Hz)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H，J＝16.34Hz)，7.99(d，1H，J＝7.88Hz)，7.83(td，1H，J＝7.67Hz，J＝1.78Hz)，7.70(d，1H，J＝7.85Hz)，7.65(d，1H，J＝16.40Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.43Hz，J＝1.23Hz)，7.47-7.56(m，2H)，7.29(qd，1H，J＝7.39Hz，J＝0.99Hz)，6.82(m，1H，J＝6.9Hz)，6.11(dd，J＝15.21Hz，J＝1.68Hz)，1.87(d，3H，J＝6.89Hz).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值409，實(shí)測值409。分析值C，73.51；H，4.94；N，13.72。實(shí)測值C，72.15；H，4.97；N，13.39實(shí)施例41(d)6-[3-(吲哚-4-基氨基甲酰基)苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(d)，但用1H-吲哚-4-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值484，實(shí)測值484。
實(shí)施例41(e)6-[3-((5-乙?；绶?2-基)氨基甲?；?苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基1-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(e)，但用5-乙酰基-噻吩-2-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.6(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.83Hz)，8.39(d，1H，J＝8.51Hz)，8.20(s，1H)，8.14(dt，1H，J＝7.25Hz，J＝2.05Hz)，8.07(d，1H，J＝4.09Hz)，8.02(d，1H，J＝16.42Hz)，8.00(d，1H，J＝4.01Hz)，7.94(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.69Hz，J＝1.78Hz)，7.59-7.65(m，5H)，7.30(qd，1H，J＝7.40Hz，J＝0.96Hz)，2.58(s，3H).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值493，實(shí)測值493。分析值C，68.28；H，4.09；N，11.37；S，6.51。實(shí)測值C，66.07；H，4.34；N，10.91；S，6.14。
實(shí)施例41(f)6-[3-(3，5-二氟苯基氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(b)，但用(3，5-二氟-苯基)-乙酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(bs，1H)，10.5(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.02Hz)，8.36(d，1H，J＝8.51Hz)，8.05(s，1H)，8.01(d，1H，J＝16.38Hz)，7.93(d，1H，J＝7.88Hz)，7.90(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.61Hz，J＝1.77Hz)，7.70(d，1H，J＝7.85Hz)，7.64(d，1H，J＝16.33Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.45Hz，J＝1.15Hz)，7.48-7.57(m，2H)，7.15-7.31(m，5H)，3.77(s，2H).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值495，實(shí)測值495。
實(shí)施例41(g)6-[3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(g)，但用5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.6(bs，1H)，13.0(bs，1H)，10.3(bs，1H)，8.63(d，1H，J＝3.95Hz)，8.37(d，1H，J＝8.66Hz)，8.36(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.55Hz)，8.02(d，1H，J＝16.37Hz)，7.93(s，1H)，7.83(dt，1H，J＝7.61Hz，J＝1.73Hz)，7.70(d，1H，J＝7.82Hz)，7.65(d，1H，J＝16.36Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.55Hz，J＝1.12Hz)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.50(s，1H)，2.29(s，3H). MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值449，實(shí)測值449。分析值C，69.63；H，4.49；N，18.74。實(shí)測值C，68.53；H，4.95；N，17.47。
實(shí)施例41(h)6-[3-((2-RS-反式-甲基環(huán)丙基)氨基甲?；?苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(h)，但用2-甲基-環(huán)丙烷羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。Rfsm0.32，Rfp0.42(乙酸乙酯-二氯甲烷8∶2)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.4(s，1H)，8.62(dd，1H，J＝4.75Hz，J＝0.96Hz)，8.36(d，1H，J＝8.47Hz)，8.06(t，1H，J＝1.67Hz)，8.01(d，1H，J＝16.37Hz)，7.90(m，2H)，7.83(td，1H，J＝7.68Hz，J＝1.79Hz)，7.70(d，1H，J＝7.84Hz)，7.64(d，1H，J＝16.35Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.47Hz，J＝1.32Hz)，7.51(t，1H，J＝7.69Hz)，7.45(dt，1H，J＝7.68Hz，J＝1.50Hz)，7.29(dq，1H，J＝7.41Hz，J＝1.04Hz)，1.51(m，1H)，1.23(m，1H)，1.09(d，3H，J＝5.93)，1.01(m，1H)，0.65(m，1H). MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值423，實(shí)測值423。分析值C，73.92；H，5.25；N，13.26。實(shí)測值C，71.41；H，5.56；N，13.27。
實(shí)施例41(i)6-[3-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(i)，但用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.2(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.87Hz)，8.37(d，1H，J＝8.49Hz)，8.34(d，1H，J＝1.63Hz)，8.16(td，1H，J＝7.43Hz，J＝1.96Hz)，8.02(d，1H，J＝16.35Hz)，7.92(s，1H)，7.83(dt，1H，J＝7.68Hz，J＝1.79Hz)，7.70(d，1H，J＝7.84Hz)，7.65(d，1H，J＝16.35Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.52Hz，J＝1.2Hz)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.55(s，1H)，3.83(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值463，實(shí)測值463。分析值C，70.12；H，4.79；N，18.17。實(shí)測值C，69.59；H，4.88；N，17.86。
實(shí)施例41(j)6-[3-((3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基)苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(j)，但用3-甲基-異煙酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.7(s，1H)，8.62(dd，1H，J＝4.72Hz，J＝0.86Hz)，8.57(s，1H)，8.55(d，1H，J＝4.91Hz)，8.37(d，1H，J＝8.46Hz)，8.20(s，1H)，8.07(dt，1H，J＝7.27Hz，J＝1.99Hz)，8.02(d，1H，J＝16.37Hz)，7.93(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.69Hz，J＝1.79Hz)，7.70(d，1H，J＝7.84Hz)，7.64(d，1H，J＝16.27Hz)，7.55-7.65(m，3H)，7.48(d，1H，J＝4.89Hz)，7.30(qd，1H，J＝7.39 Hz，J＝1.02Hz)，2.38(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值460，實(shí)測值460。
實(shí)施例41(k)6-[3-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(b)，但用環(huán)丙烷羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.52(d，1H，J＝3.9Hz)，8.09(d，1H，J＝8.5Hz)，7.93(s，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.71-7.63(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16(1H，qd，J＝6.3，1.5Hz)，1.62-1.57(m，1H)，1.25-1.84(m，2H)，0.87-0.81(m，2H)。HRMS(MALDI)C25H20N4O2[M+H+]/z計(jì)算值409.1659，實(shí)測值409.1660。
實(shí)施例41(l)6-[3-((2-RS-反式-苯基環(huán)丙基)氨基甲?；?苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(l)，但用(1S，2S)-2-苯基-環(huán)丙烷羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.60(d，1H，J＝4.2Hz)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.02(s，1H)，7.91(t，3H，J＝8.1Hz)，7.78-7.71(m，2H)，7.63-7.56(m，3H)，7.47(t，1H)，7.32-7.12(m，5H)，2.60-2.54(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.69(q，1H，J＝4.8Hz)，1.37-1.32(m，1H)。HRMSC31H24N4O2計(jì)算值(M+H+)/z 485.1993，實(shí)測值485.1995。
實(shí)施例41(m)6-[3-((3-甲基異噁唑-5-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(m)，但用3-甲基-異噁唑-5-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.95(1H，s)，8.68(1H，d，J＝4.2Hz)，8.44(d，1H，J＝8.7Hz)，8.35(s，1H)，8.21-8.18(m，1H，)，8.08(d，1H，J＝16.2Hz)，7.98(s，1H)，7.87(td，1H，J＝7.5，1.8Hz)，7.76-7.64(m，6H)，7.37-7.33(m，1H)，6.72(s，1H)3.36(s，3H)。HRMS(MALDI)C26H19N5O3[M+H+]/z計(jì)算值450.1561，實(shí)測值450.1570。
實(shí)施例41(n)6-[3-((3-叔-丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(n)，但用5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.59(d，1H，J＝4.8Hz)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，8.08-8.04(m，1H，)，7.98-7.92(m，3H)，7.75(td，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.61-7.56(m，3H)，7.52(t，1H，J＝8.70Hz)，7.25-7.21(m，1H，)，6.75(s，1H，)，4.12(s，3H)，1.30(s，9H).HRMS(MALDI)C30H28N6O2[M+H+]/z計(jì)算值505.2347，實(shí)測值505.2353。
實(shí)施例41(o)6-[3-((5-氯噻吩-2-基)氨基甲?；?苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(o)，但用5-氯-噻吩-2-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H，)，8.68(d，1H，J＝4.2Hz)，8.43(d，1H，J＝8.5Hz)，8.22(s，1H，)，8.15(dt，1H，J＝7.5，2.0Hz)，8.08(d，1H，J＝16.4Hz)，8.00-7.98(m，3H)，7.88(td，1H，J＝7.7，1.9Hz)，7.78-7.62(m，4H，)，7.33(d，2H，J＝4.1Hz)。HRMS(MALDI)C26H17N4O2ClS[M+H+]/z計(jì)算值485.0843，實(shí)測值485.0853。
實(shí)施例41(p)6-[3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(p)，但用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLCRt 3.90min(100％面積)。1H NMR(CDCL3)δ8.52(d，1H，J＝4.8Hz)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.93(s，1H，)，7.88-7.80(m，3H)，7.71-7.62(m，2H)，7.56-7.49(m，4H)，7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.1，4.8Hz)。HRMS(MALDI)C27H22N6O2.[M+H+]/zCalc.463.1877，實(shí)測值465.1889。
實(shí)施例41(q)6-[3-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(q)，但用2-氯-6-甲基-異煙酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLCRt4.11min.(100％面積)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.68(d，1H，J＝3.9Hz)，8.44(d，1H，J＝8.4Hz)，8.28(s，1H)，8.21(dt，1H，J＝6.9，2.1Hz)，8.08(d，1H，J＝16.2Hz)，7.98(s，1H)，7.92-7.64(m，9H)，7.35(dd，1H，J＝6.6，4.8Hz)，2.61(s，3H)。
實(shí)施例41(r)6-[3-((1-正-丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(r)，但用5-甲基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.58(d，1H，J＝3.9Hz)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(s，1H)，8.10(dt，1H，J＝5.4，2.1Hz)，7.96(d，1H，J＝16.5Hz)，7.87(s，1H)，7.78(td，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.61-7.49(m，6H)，7.24(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，4.32(t，2H，J＝6.90Hz)，1.69(q，2H，J＝7.2Hz)，0.77(t，3H，7.5Hz).HRMS(MALDI)C28H20ClN5O2.[M+H+]/z計(jì)算值491.2190，實(shí)測值491.2203。
實(shí)施例41(s)6-[3-(4-叔-丁基氨基甲?；?苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(s)，但用4-叔-丁基-苯甲酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLCRt4.67min.(100％面積)。1HNMR(DMSO)δ10.45(s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.4Hz)，8.32(s，1H)，8.22(d，1H，J＝7.5Hz)，8.07(d，1H，J＝16.5Hz)，7.99-7.95(m，3H)，7.88(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，7.69-7.59(m，7H)，7.38(dd，1H，13.5，5.1Hz)，1.36(s，9H)。
實(shí)施例41(t)6-[3-((1-烯丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(t)，但用2-烯丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLCRt4.11min.(100％面積)。1H NMR(DMSO)δ10.46(s，1H)，8.74(t，1H，J＝5.1Hz)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz)，8.28(s，1H)，8.22(t，1H，J＝5.4，2.1Hz)，8.15-8.01(m，3H)，7.39(td，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.82-7.63(m，6H)7.39(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，6.14-6.02(m，1H)，5.22-5.03(m，4H)，2.38(s，3H)。HRMS(MALDI)C29H24N6O2(M+H+)/z計(jì)算值489.2034，實(shí)測值489.2035。
實(shí)施例41(u)6-[3-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(u)，但用2-氯-6-甲氧基-異煙酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC Rt4.37min.(100％面積)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.68(d，1H，J＝3.6Hz)，8.44(d，1H，J＝8.4Hz)，8.28(s，1H)，8.20(td，1H，J＝6.6，2.4Hz)，8.07(d，1H，J＝16.2Hz)，7.98(s，1H)，7.89(td，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.77-7.62(m，6H)，7.38(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，3.98(s，3H)。
實(shí)施例41(v)6-[3-((3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(v)，但用5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。Rt4.16min.(100％面積)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.73(d，1H，J＝3.0Hz)，8.78(d，1H，8.7Hz)，8.30(s，1H)，8.23(d，1H，J＝6.9Hz)，8.14-8.03(m，2H)，7.93(t，1H，6.9Hz)，7.82-7.63(m，6H)，7.40(t，1H，J＝6.3Hz)，7.01(s，1H)，4.12(s，1H)，2.68(q，2H，7.8Hz)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。HRMS(MALDI)C28H24N6O2[M+H+]/z計(jì)算值477.2034，實(shí)測值477.2054。
實(shí)施例41(w)6-[3-((2-氯-吡啶-4-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(w)，但用2-氯-異煙酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC Rt3.99min.(100％面積)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，7.33(d，2H，J＝4.8Hz)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，8.33(s，1H)，8.26(td，1H，J＝6.9，3.0Hz)，8.12-7.91(m，5H)，7.82-7.63(m，5H)，7.40(t，1H，J＝4.8Hz)。
實(shí)施例41(x)6-[3-((1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(x)，但用2-異丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLCRt4.19min.(100％面積)。1H NMR(DMSO)δ10.46(s，1H)，8.72(t，1H，J＝4.80Hz)，8.48(d，1H，J＝9.0Hz)，8.31(s.1H)，8.21(td，1H，J＝9.6，2.1Hz)，8.15-7.98(m，2H)，7.96-7.84(m，1H)，7.82-7.65(m，5H)，7.42-7.38(m，1H)，6.88(s，1H)，5.64-5.38(m，1H)，2.32(s，3H)，1.48(d，1H，J＝6.6Hz)。HRMS(MALDI)C29H26N6O2[M+H+]/z；計(jì)算值491.2190，實(shí)測值491.2194。
實(shí)施例41(y)6-[3-(異丙氧基羰基氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(y)，但用異丙基氯甲酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，8.72(t，2H，J＝4.8Hz)，8.47(d，1H，J＝8.7Hz)，8.34-7.96(m，3H)，8.01-7.87(m，2H)，7.82-7.69(m，2H)，7.52(dt，1H，J＝7.5，1.2Hz)，7.42-7.36(m，2H)，3.68(d，2H，J＝6.6Hz)，2.02(m，1H)，1.02(d，6H，J＝6.6Hz)。HRMS(MALDI)C26H24N4O3[M+H+]/z計(jì)算值441.1921，實(shí)測值441.1937。
實(shí)施例41(z)6-[3-((4-氯吡啶-2-基)氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(z)，但用4-氯-吡啶-2-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC Rt4.40min.(100％面積)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.72(d，1H，J＝5.4Hz)，8.63(d，1H，J＝3.9Hz)，8.44(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25(dt，1H，J＝6.6，2.4Hz)，8.16(d，1H，J＝1.8Hz)，8.02(d，1H，J＝16.2Hz)，7.94(s，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.72-7.58(m，5H)，7.29(dd，1H，J＝6.9，6.0Hz)。
實(shí)施例41(aa)6-[3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(aa)，但用吡啶-2-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMF-d6)δ10.9(s，1H)，8.74(m，1H)，8.63(dd，1H，J＝4.78Hz，0.94Hz)，8.46(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.48Hz)，8.25(dt，1H，J＝7.17Hz，J＝2.05Hz)，8.16(dt，1H，J＝7.73Hz，J＝1.04Hz)，8.07(td，1H，J＝7.56Hz，J＝1.67Hz)，8.02(d，1H，J＝16.28Hz)，7.95(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.65Hz，J＝1.81Hz)，7.22-7.66(m，4H)，7.30(qd，1H，J＝7.40Hz，J＝1.02Hz)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值446，實(shí)測值446。
實(shí)施例41(bb)6-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(bb)，但用3-甲氧基-苯甲酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.50(s，1H，)，8.67(d，1H，J＝3.9Hz)，8.46(d，1H，J＝8.7Hz)，8.33(s，1H)，8.22(dt，1H，J＝7.8，1.8)，8.08(d，1H，J＝15.0Hz)，8.00(s，1H，)，7.78-7.54(m，8H)，7.5 1(t，1H，7.8Hz)，7.38-7.33(m，1H)，7.23(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，3.90(s，3H)。HRMS(MALDI)C29H22N4O3.[M+H+]/z計(jì)算值475.1765，實(shí)測值475.1763。
實(shí)施例41(cc)6-[3-(苯氧基酰胺基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(cc)，但用苯基氯甲酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。mp 212-217℃，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)，10.51(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.3Hz)，8.36(d，1H，J＝8.6Hz)，8.04-7.81(m，5H)，7.71-7.40(m，7H)，7.31-7.22(m，4H)。ESIMS m/z 461[M+H]+。C28H20N4O3×0.3H2O(465.9gmol-1)分析值C，72.18；H，4.46；N，11.33。實(shí)測值C，72.41；H，4.63；N，11.57。
實(shí)施例41(dd)6-[3-(3，3-二甲基丙烯基酰胺基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(dd)，但用3，3-二甲基丙烯酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.2(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.81Hz)，8.37(d，1H，J＝8.49Hz)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H，J＝16.34Hz)，7.99(d，1H，J＝7.88Hz)，7.83(td，1H，J＝7.67Hz，J＝1.78Hz)，7.70(d，1H，J＝7.85Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.43Hz，J＝1.23Hz)，7.47-7.56(m，2H)，7.29(qd，1H，J＝7.39Hz，J＝0.99Hz)，6.82(m，1H，J＝6.9Hz)，5.85(s，1H)，2.12(s，3H)，1.85(s，3H).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值409，實(shí)測值409。C26H22N4O2×0.33 TBME分析值C，73.54；H，5.80；N，12.41。實(shí)測值C，73.26；H，5.76；N，12.36。
實(shí)施例41(ee)6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-甲基苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(ee)，但用實(shí)施例40(b)替代實(shí)施例40(a)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，9.94(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.8Hz)，8.36(d，1H，J＝8.51Hz)，8.01(d，1H，J＝16.36Hz)，7.91(s，1H)，7.84(dd，1H，J＝7.66Hz，J＝1.74Hz)，7.81(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.9Hz)，7.64(d，1H，J＝16.45Hz)，7.62(m，2H)，7.50(d，1H，J＝7.83Hz)，7.29(m，1H)，6.82(s，1H)，4.42(q，2H，J＝7.06Hz)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.09Hz).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值491，實(shí)測值491。分析值C，71.00；H，5.34；N，17.13。實(shí)測值C，70.80；H，5.38；N，17.00。
實(shí)施例41(ff)6-[3-((1-烯丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-甲基苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(ee)所述類似的方法制備實(shí)施例41(ff)，但用2-烯丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，9.98(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.60Hz)，8.36(d，1H，J＝8.46Hz)，8.01(d，1H，J＝16.37Hz)，7.91(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.69Hz，J＝1.77Hz)，7.78(d，1H，J＝1.73)，7.70(d，1H，J＝7.78Hz)，7.59-7.70(m，3H)，7.50(d，1H，J＝8.01Hz)，7.29(qd，1H，J＝7.46Hz，J＝1.02Hz)，6.86(s，1H)，5.95(m，1H)，4.93-5.10(m，4H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值503，實(shí)測值503。分析值C，71.70；H，5.21；N，16.72。實(shí)測值C，70.98；H，5.42；N，15.94。
實(shí)施例41(gg)6-(3-乙酰氨基-4-甲基苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(ee)所述類似的方法制備實(shí)施例41(gg)，但用乙酰氯替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(CD3OD)δ8.57(d，1H，J＝4.90Hz)，8.13(d，1H，J＝8.49Hz)，7.99(s，1H)，7.95(d，1H，J＝16.53Hz)，7.89(d，1H，J＝1.46Hz)，7.86(td，1H，J＝7.64Hz，J＝1.73Hz)，7.73(d，1H，J＝7.05Hz)，7.62-7.69(m，2H)，7.65(d，1H，J＝16.48Hz)，7.44(d，1H，J＝7.97Hz)，7.32(qd，1H，J＝7.44Hz，J＝1.03Hz)，2.38(s，3H)，2.18(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值397，實(shí)測值397。分析值C，72.71；H，5.08；N，14.13。實(shí)測值C，72.29；H，5.09；N，13.98。
實(shí)施例41(hh)6-[3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-甲基苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(ee)所述類似的方法制備實(shí)施例41(hh)，但用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC Rt3.92min.(100％面積)。1H NMR(DMSO)δ10.02(s，1H)，8.74(d，1H，J＝3.6Hz)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(d，1H，J＝16.3Hz)，8.03(s，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.84-7.72(m，4H)，7.63(d，1H，8.1Hz)，7.42(dd，1H，J＝6.8，1.5Hz)，6.95(s，1H)，4.11(s，1H)，2.48(s，1H)，2.32(s，1H)。
實(shí)施例41(ii)6-[3-((1-正-苯基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-甲基苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(ee)所述類似的方法制備實(shí)施例41(ii)，但用5-甲基-2丙基-2H--吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLCRt4.16min.(100％面積)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.58(d，1H，3.9Hz)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(s，1H)，8.10(dt，1H，J＝5.4，2.1Hz)，7.96(d，1H，J＝16.5Hz)，7.87(s，1H)，7.78(td，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.61-7.49(m，6H)，7.24(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，4.32(t，2H，J＝6.90Hz)，2.58(s，3H)，2.22(s，3H)1.69(q，2H，J＝7.2Hz)，0.77(t，3H，7.5Hz).HRMS(MALDI)C30H26N6O2[M+H+]/z計(jì)算值505.2347，實(shí)測值505.2343。
實(shí)施例41(jj)6-[3-((3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-甲基苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(ee)所述類似的方法制備實(shí)施例41(jj)，但用5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，9.43(d，1H，J＝3.0Hz)，9.15(t，1H，J＝9.6Hz)，8.82(dd，1H，J＝16.4，1.5Hz)，8.72-8.61(m，2H)，8.52-8.30(m，4H)，8.10(dd，1H，J＝6.9，5.7)，7.93-7.89(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，4.85(s，3H)，3.39(q，2H，J＝7.8Hz)，3.17(s，3H)，2.10(t，3H，J＝7.5Hz)。HRMS(MALDI)C29H26N6O2(M+H+)m/z計(jì)算值491.2190，實(shí)測值491.2211。
實(shí)施例41(kk)6-[3-((1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-甲基苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(ee)所述類似的方法制備實(shí)施例41(kk)，但用2-異丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLCRt4.11min.(100％面積)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.68(d，1H，J＝3.6Hz)，8.42(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝16.4Hz)，7.98(s，1H)，7.67-7.86(m，2H)，7.77-7.65(m，4H)，7.56(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37-7.33(m，1H)，6.82(s，1H)，5.44-5.36(m，1H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，1.42(d，6H，J＝6.6Hz)(C30H28N6O2·0.2H2O)分析值C，5.63；N，16.54.實(shí)測值C，70.57；H，5.70；N，16.35。
實(shí)施例41(ll)6-[2，4-二甲基-5-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(ee)所述類似的方法制備實(shí)施例41(ll)，但用實(shí)施例40(c)替代實(shí)施例40(a)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，9.82(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.84Hz)，8.35(d，1H，J＝8.54Hz)，8.00(d，1H，J＝16.37Hz)，7.83(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.65Hz，J＝1.82Hz)，7.69(d，1H，J＝7.89Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.52Hz，J＝1.36Hz)，7.62(d，1H，J＝16.34Hz)，7.35(s，1H)，7.32(s，1H)，7.29(qd，1H，J＝7.42Hz，J＝1.09Hz)，6.78(s，1H)，4.39(q，2H，J＝7.15Hz)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.19(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.15Hz)。LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值505，實(shí)測值505。
實(shí)施例41(mm)6-[2，4-二甲基-5-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(ee)所述類似的方法制備實(shí)施例41(mm)，但用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，9.81(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.81Hz)，8.35(d，1H，J＝8.6Hz)，8.00(d，1H，J＝16.36Hz)，7.83(dt，1H，J＝7.65Hz，J＝1.8Hz)，7.8(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.88Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.53Hz，J＝1.36Hz)，7.62(d，1H，J＝16.35Hz)，7.36(s，1H)，7.32(s，1H)，7.29(qd，1H，J＝7.41Hz，J＝1.03Hz)，6.79(s，1H)，3.96(s，3H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H).LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值491，實(shí)測值491。分析值C，71.00；H，5.34；N，17.13。實(shí)測值C，70.69；H，5.57；N，16.26。
實(shí)施例41(nn)6-(5-酰胺基-2，4-二甲基苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(ee)所述類似的方法制備實(shí)施例41(nn)，但用乙酰氯替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(bs，1H)，9.34(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.15Hz)，8.33(d，1H，J＝8.6Hz)，7.86(d，1H，J＝16.36Hz)，7.83(td，1H，J＝7.71Hz，J＝1.82Hz)，7.81(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.84Hz)，7.64(dd，1H，J＝1.38Hz)，7.62(d，1H，J＝16.46Hz)，7.48(s，H)，7.29(qd，1H，J＝7.44Hz，J＝1.02 Hz)，7.24(s，1H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，2.02(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值411，實(shí)測值411。
按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法制備實(shí)施例41(oo)-41(lll)。
實(shí)施例41(oo)
實(shí)施例41(pp) 實(shí)施例41(qq) 實(shí)施例41(rr) 實(shí)施例41(ss) 實(shí)施例41(tt)
實(shí)施例41(uu) 實(shí)施例41(vv) 實(shí)施例41(ww) 實(shí)施例41(xx) 實(shí)施例41(yy)
實(shí)施例41(zz) 實(shí)施例41(aaa) 實(shí)施例41(bbb) 實(shí)施例41(ccc)
實(shí)施例41(ddd) 實(shí)施例41(eee) 實(shí)施例41(fff) 實(shí)施例41(ggg) 實(shí)施例41(hhh)
實(shí)施例41(iii) 實(shí)施例41(jjj) 實(shí)施例41(kkk) 實(shí)施例41(lll)
實(shí)施例42(a)6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例12所述類似的方法，用6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑制備實(shí)施例42(a)。(0.58g，80.6％)。HPLC4.13min(98％面積)。1H NMR(CDCl3)δ8.66(d，1H，J＝4.1 Hz)，8.24(d，1H，J＝8.5Hz)，8.11-8.10(m，3H)，8.01-7.98(m，4H)，7.83(t，2H，J＝7.1Hz)，7.72-7.53(m，7H)，7.30(qd，1H，J＝5.2，1.1Hz)。HRMS(MALDI)C28H20N4O2·[M+H+]/z計(jì)算值445.1664，實(shí)測值445.1659。(C26H19N5O2·0.2EtOAc)分析值C，75.87；H，4.78；N，12.39。
如下制備起始物 氬氣下，在實(shí)施例14步驟(i)制備的6-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(4.00g，8.40mmol)的苯甲醚(48ml)溶液中加入二氯二(三丙基膦)合鈀(176mg，0.25mmol)、TBACl(288mg，1.0mmol)、2-丁醇(1.54ml，16.8mmol)和碳酸鉀(3.48g，25.2mmol)。80℃一氧化碳?xì)夥罩袛嚢璐嘶旌衔?00小時(shí)。真空濃縮除去溶劑后，將得到的殘留物用EtOAc(400ml)稀釋，并用飽和NaCl(2×150ml)、飽和NaHCO3(28×50ml)和水(2×50ml)提取，然后用20ml硅膠過濾有機(jī)層。真空濃縮有機(jī)濾液，得到琥珀色油。快速層析純化，用己烷EtOAc(7∶3)洗脫，濃縮后得到呈琥珀色油性的6-(3-氨基苯甲?；?-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.38g，61％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.84(dd，1H，J＝8.70，0.90Hz)，8.02(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝8.40，1.50Hz)，7.62-7.59(m，2H)，7.40(t，2H，J＝7.20Hz)，7.38-7.24(m，4H)，7.22-7.19(m，3H)，6.98(dq，1H，J＝8.30，0.90Hz)，3.83(brs，2H，)，3.61(t，2H，J＝8.10Hz)，0.91(t，2H，J＝7.20Hz)，-0.17(s，9H)。
氬氣氣氛下，在攪拌的6-(3-氨基苯甲?；?-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(3.22g，6.87mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.95ml，8.37mmol)和吡啶(0.67ml，3.22mmol)。2小時(shí)后，用100ml EtOAc稀釋該溶液，用飽和NaCl(1×50ml)、檸檬酸(1M，2.5pH，2×50ml)和(50∶50)NaHCO3/水(2×50ml)洗滌。Na2SO4干燥有機(jī)層，用20ml硅膠過濾。真空濃縮有機(jī)層得到呈黃色固體的產(chǎn)物。用硅膠快速層析純化，以己烷∶EtOAc(7∶3)洗脫，得到呈黃色泡沫狀的6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(3.22g，85.1％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.19(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16(s，1H，)，8.11-8.10(m，2H)，8.03-7.93(m，3H)，7.82(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.70-7.67(m，3H)，7.64-7.54(m，5H)，7.48(t，2H，J＝14.1Hz)7.39(1H，d，J＝7.2Hz)。
用乙腈/固態(tài)二氧化碳浴，將攪拌的6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.35g，4.07mmol)的二氯甲烷(45.6ml)溶液冷卻至-45℃。然后在溶液中以1.5Lpm速率通入臭氧，60amp 15分鐘。加入硫化氫(2.5ml)淬滅此反應(yīng)混合物，加熱至25℃。真空濃縮除去二氯甲烷。硅膠純化殘留物，用己烷∶EtOAc(7∶3)洗脫，得到呈灰白色泡沫狀的6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(1.74g，85％收率).HPLC.3.78min(100％面積)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，10.42(s，1H)，8.46-8.39(m，2H)，8.31(dt，1H，J＝6.0，1.8Hz)，8.19(s，1H，)，8.11-8.07(m，2H，)，7.91(dd，1H，J＝6.0，1.2Hz)，7.70-7.64(m，5H)，5.81(s，2H)3.68(t，2H，J＝6.9Hz)，0.98(t，2H，J＝6.7Hz)，0.02(s，9H)。
氬氣通氣，在攪拌的冷卻至-78℃的2-吡啶甲基三苯基氯化鏻w/氫化鈉(2.39g，4.91mmol)溶液中加入6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(1.26g，2.46mmol)的5ml THF無水溶液，并在0℃攪拌1小時(shí)，用CH3COOH/MeOH(1∶1，1mL)淬滅。用100ml EtOAc稀釋此反應(yīng)混合物，在飽和NaCl(1×50mL)和飽和NaHCO3(2×50mL)間分配，然后用Na2SO4干燥，20ml硅膠塞過濾(3∶1順式/反式混合物)。用4mm硅膠旋轉(zhuǎn)儀純化，己烷/EtOAc(1∶1)洗脫，濃縮后得到呈黃色固體的6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(1.05g，62％)。1H NMR(CDCl3)δ8.62(d，1H，J＝4.1Hz)，8.22(d，1H，J＝8.5Hz)，8.11-8.10(m，3H)，8.01-7.98(m，4H)，7.83(t，2H，J＝7.1Hz)，7.72-7.53(m，7H)，7.30(qd，1H，J＝5.2，1.1Hz)，5.81(s，2H)3.68(t，2H，J＝6.9Hz)，0.98(t，2H，J＝6.7Hz)，0.02(s，9H)。
實(shí)施例42(b)6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑
按與實(shí)施例42(a)所述類似的方法制備實(shí)施例42(b)，但如下替代步驟(iv)在實(shí)施例42(a)步驟(iii)制備的醛中加入1，2-二氨基苯(0.011g，0.11mmol)、元素硫(USP級，0.4g，0.1201mmol)、2ml無水DMF，將此混合物加熱至90℃18小時(shí)，冷卻至25℃。用10ml乙酸乙酯稀釋此反應(yīng)混合物，用飽和NaCl(1×10mL)、NaHCO3(1×10Ml)和水(10mL)洗滌，NaSO4干燥，用聚四氟乙烯濾器(0.22μM)過濾，濃縮呈琥珀色油。徑向?qū)游黾兓?，然后?ml二氯甲烷和己烷(2ml)沉淀，得到呈白色沉淀物的中間體。1H NMR(丙酮-d6)δ8.81(d，1H，J＝8.6)，8.30-8.25(m，2H)，8.11(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.79(td，2H，J＝12.2，1.2Hz)，7.63-7.47(m，7H)，7.28-7.40(m，2H).HRMS(MALDI)m/zC28H19N5O2Calc.(M+H+)458.1617，實(shí)測值458.1632。
實(shí)施例42(c)6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-E-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例42(a)所述類似的方法制備實(shí)施例42(c)，但用4-(2-甲基噻唑基)-甲基三苯基氯化鏻替代步驟(iv)中的2-吡啶甲基三苯基氯化鏻。1H NMR(DMSO)δ8.11-8.01(m，4H)，7.92(d，2H，J＝6.9Hz)，7.76-7.71(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，7.56-7.48(m，5H，)，7.15(s，1H，).2.81(s，3H)。HRMS(MALDI)C27H20N4O2S[M+H+]/z計(jì)算值(M+H+)465.1380，實(shí)測值465.1373。
實(shí)施例42(d)6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1H-吲唑
按與實(shí)施例42(a)所述類似的方法制備實(shí)施例42(d)，但用1，2-二胺-2-吡啶替代步驟(iv)中的1，2-雙胺苯。HPLC3.88min(95％面積)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.83(d，1H，J＝8.4Hz)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32(dt，1H，J＝6.9，1.8Hz)，8.15(d，1h，J＝12.9Hz)，8.11-8.10(m，2H)，7.91(d，1H，J＝9.0Hz)，7.72-7.65(m，6H)，7.43(dd，1H，J＝6.3，4.8Hz)。HRMS(MALDI)m/z C27H18N6O2計(jì)算值(M+H+)459.1564，實(shí)測值459.1558。(C27H18N6O2·0.4CH2Cl2)分析值C，66.83；H，3.85；N，17.07。實(shí)測值C，66.93；H，4.04，N，16.68。
實(shí)施例42(e)6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-[N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)亞氨基甲基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例42(a)所述類似的方法制備實(shí)施例42(e)，但用4-氨基-1，2，4-三唑和PPTS在80℃替代2-吡啶甲基三苯基氯化鏻和氫化鉀23℃。HPLC Rt4.05min(96％面積)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.53(s，1H)，9.40(s，2H)，8.56(d，1H，J＝8.4Hz)，8.38(s，1H)，8.26(dt，1H，J＝7.2，2.1Hz)，8.13(s，1H)，8.08-8.05(m，2H)，7.73-7.67(m，5H).HRMS(MALDI)C24H17N7O2[M+H+]/z計(jì)算值436.1516，實(shí)測值436.1510。(C24H17N7O2·0.4己烷)分析值C，66.18；H，4.67；N，20.47。實(shí)測值C，65.78；H，4.87，N，20.47。
實(shí)施例436-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-E-[2-(2-甲酰胺基苯基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例11所述類似的方法，用6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-E-(2-甲酰胺基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑制備實(shí)施例43。18mg(36％)。HPLC Rt4.19分鐘。1H NMR(CDCl3)δ8.43-7.92(m，6H)，7.68-7.49(m，4H)7.39-7.36(m，3H)，7.32-7.21(m，2H)，7.09-7.00(m，2H)，6.91-6.84(m，1H)。HRMS(MALDI)C30H22N4O3[M+Na]/z計(jì)算值509.1590，實(shí)測值509.1580。(C30H22N4O3·0.3H2O)分析值C，73.25；H，4.63；N，11.39。實(shí)測值C，73.10；H，4.58；N，11.28。
如下制備起始物 按與實(shí)施例42(a)所述類似的方法，將6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(實(shí)施例42(a)步驟(iii)制備)轉(zhuǎn)化成6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-(2-硝基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑，但在步驟(iv)中用(2-硝基芐基)三芐基溴化鏻替代2-吡啶甲基三芐基氯化鏻(0.19g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ8.15-7.93(m，5H)，7.89-7.86(m，3H)，7.54-7.41(m，6H)，7.36-7.35(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，7.03-6.91(m，1H)，3.64-3.46(m，2H)，0.96-0.79(m，2H)，-0.06(s，9H)。

將6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-E-(2-硝基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(0.19g，0.32mmol)溶解于3ml DMF中，用SnCl2(0.26g，1.40mmol)和水(0.037mL，1.87mmol)處理，在50℃攪拌3小時(shí)。25℃用0.5ml3N NaOH淬滅反應(yīng)，硅藻土過濾除去沉淀。然后讓溶液在NaHCO3/水(2×30mL)間分配，用硅藻土塞過濾有機(jī)層，得到琥珀色油性6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-(2-氨基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(0.17g，92％)。
將6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-E-(2-氨基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(0.17g，0.28mmol)溶解于3ml二氯甲烷中。在其中逐滴加入甲酸五氟苯基酯(0.12g，0.56mmol)。3小時(shí)后，用40ml EtOAc稀釋此反應(yīng)混合物，用50/50 NaHCO3(2×30mL)洗滌，硅藻土塞過濾有機(jī)層。用硅膠徑向?qū)游黾兓瘹埩粑铮眉和椤肊tOAc/CH2Cl2(1∶1∶1)洗脫，得到清澈油性的6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-(2-甲酰胺基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(63mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ8.48-8.36(m，1H)，8.20-7.84(m，4H)，7.61-7.52(m，5H)，7.41-7.32(m，4H)，7.26-7.01(m，4H)，6.82(t，1H，J＝14.2Hz)，3.48-3.23(m，2H)，0.95-0.87(m，2H)，-0.05(s，9H)。
實(shí)施例446-(3-氨基苯甲酰基)-3-E-[N-(吡咯-1-基)亞氨基甲基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例12所述類似的方法，用如下所述的起始物制備實(shí)施例44。Rfsm0.6，p0.5(乙酸乙酯)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.5(d，1H)，7.95(s，1H)，7.75(d，1H)，7.45-7.3(m，7H)，7.2(m，1H)，6.40(s，2H)。
如下制備起始物 在甲苯(2ml)中攪拌實(shí)施例33(a)步驟(i)制備的醛(204mg，0.507mmol)和氨基吡咯(67μl，0.66mmol，1.3當(dāng)量)。在此混合物中加入PPTS(1ml)，將此溶液加熱至80℃1小時(shí)。冷卻此混合物，在2∶8的乙酸乙酯-己烷和水間分配。硫酸鈉干燥有機(jī)物，傾析并在減壓下濃縮。從二氯甲烷(0.5ml)和甲醇(2ml)重結(jié)晶得到產(chǎn)物(215.7mg，91％)1H NMR(300MHz，C6D6)δ8.71(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.5Hz)，6.35(s，2H)，5.85(s，2H)。
一氧化碳下(1atm)，用苯甲醚(6.7ml)吸收上述碘化物(535mg，1.15mmol，1當(dāng)量)、3-氨基苯基硼酸(236mg，1.72mmol，1.5當(dāng)量)、PdCl2(PPh3)2(24mg，0.034mg，0.03當(dāng)量)和碳酸鉀的混合物。將此混合物加熱至80℃14小時(shí)。冷卻此混合物，其在乙酸乙酯和水間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層，傾析并在減壓下濃縮。硅膠層析(50ml硅膠2∶8到3∶7乙酸乙酯-己烷)純化得到固態(tài)產(chǎn)物苯胺(331mg，63％)Rfsm0.60，p0.21(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz)，7.26(m，3H)，7.17(m，2H)，6.92(m，1H)，6.31(t，1H，J＝2.3Hz)，5.79(s，2H)，3.84(bs，2H)，3.60(t，2H，J＝8.2Hz)，0.91(t，2H，J＝8.2Hz)，-.08(s，9H)。LCMS4.98min(pos)[M+H]/z計(jì)算值460，實(shí)測值460。
實(shí)施例45(a)6-[3-(吲哚-4-基酰胺基)苯甲?；鵠-3-E-[N-(吡咯-1-基)亞氨基甲基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例12(d)所述類似的方法，用實(shí)施例44制備實(shí)施例45(a)，但用吲哚-4-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸Rfsm 0.0，p 0.2(乙酸乙酯-苯1∶3)；1HNMR(300 MHz，dmso-d6)δ9.84(s，1H)，8.92(s，1H)，8.66(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.02(s，1H)，7.86(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52-7.40(m，4H)，7.27-7.07(m，5H)，6.83(s，1H)，6.21(s，2H)。
實(shí)施例45(b)6-(3-苯甲酰氨基苯甲?；?-3-E-[N-(吡咯-1-基)亞氨基甲基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例12(d)所述類似的方法，用實(shí)施例44制備實(shí)施例45(b)，但用苯甲酰氯替代5-甲基-噻唑-2-羧酸和HATU1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.9(bs，1H)，8.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)，7.9-7.8(m，4H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(t，2H，J＝7.8Hz)，7.42-7.35(m，3H)，7.20(t，2H，2.2Hz)，6.28(t，2H，J＝2.2Hz)。
實(shí)施例466-[N-(3-氨基苯基)氨基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例13(i)所述類似的方法，用如下所述的起始物制備實(shí)施例46。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，8.07(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.73Hz)，7.69(d，1H，J＝8.49Hz)，7.40(m，4H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H，J＝1.49Hz)，6.44(t，1H，J＝1.98Hz)，6.34(m，1H)，6.14(dd，1H，J＝7.88Hz，J＝1.26Hz)，5.01(bs，2H)。
按與實(shí)施例12所述類似的方法，將實(shí)施例11步驟(v)制備的化合物轉(zhuǎn)化成6-[N-(3-硝基苯基)氨基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(m，2H)，7.77(m，1H)，7.64(d，2H，J＝7.86Hz)，7.41-7.56(m，6H)，7.33(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.67Hz).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值357，實(shí)測值357。分析值C，70.77；H，4.53；N，15.72。實(shí)測值C，69.18；H，4.51；N，15.30。
實(shí)施例476-[N-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)氨基]-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例11所述類似的方法，將實(shí)施例47轉(zhuǎn)化成6-[N-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。
按與實(shí)施例11所述類似的方法，將6-[N-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成實(shí)施例47。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，10.0(s，1H))，8.38(bs，1H)，8.02(d，1H，J＝8.78)，7.98(d，2H，J＝6.87Hz)，7.69(d，2H，J＝7.27Hz)，7.48-7.61(m，4H)，7.45(s，2H)，7.40(t，2H，J＝7.28Hz)，7.53-7.30(t，2H，J＝7.28Hz)，7.53-7.30m，2H)，&.07(d，1H，J＝1.55Hz)，7.03(m，1H)，6.95(dd，1H，J＝8.79Hz，J＝1.85Hz)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值449，實(shí)測值449。分析值C，74.98.H，4.72.N，12.49。實(shí)測值C，74.29.H，4.76.N，12.12。
如下制備起始物 23℃氬氣，在2-氟-5-硝基-苯胺(3.12g，20mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶(1.94ml，24mmol)和甲苯酰氯(2.8ml，24mmol)。45分鐘后形成白色沉淀。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后用水稀釋，過濾得到白色固體，將其重懸浮于MeOH中，再次過濾得到N-(2-氟-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺(4.86g，93％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝2.81Hz)，8.17(bs，1H)，8.03(m，1H)，7.92(m，2H)，7.52-7.65(m，3H)，7.31(d，1H，J＝9.2Hz)。
在23℃氫化在1∶1混合的THF-MeOH(80ml)中的N-(2-氟-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺(4.86g，18.7mmol)和10％Pd/C(486mg)混合物。2.5小時(shí)后，用硅藻土過濾此反應(yīng)混合物，濃縮得到N-(5-氨基-2-氟-苯基)-苯甲酰胺(3.92g，91％)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值231，實(shí)測值231。

按與實(shí)施例48(a)所述類似的方法制備6-[N-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-3-E-苯乙烯基)-1H-吲唑，但在步驟(iii)中用N-(5-氨基-2-氟-苯基)-苯甲酰胺和實(shí)施例14步驟(i)制備的化合物作為起始物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，1H，J＝6.84Hz，J＝2.73Hz)，8.09(d，1H，J＝3.08Hz)，7.86-7.91(m，3H)，7.48-7.61(m，5H)，7.28-7.45(m，4H)，7.19(d，1H，J＝1.7Hz)，7.08(dd，1H，J＝10.48Hz)，6.90-6.96(m，2H)，6.03(bs，1H)，5.66(s，2H)，3.62(t，2H，J＝8.14Hz)，0.91(t，2H，J＝8.32Hz)，0.0(s，9H)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值579，實(shí)測值579。分析值C，70.56.H，6.10.N，9.68。實(shí)測值C，20.26.H，6.08.N，9.16。
實(shí)施例48(a)6-[N-(5-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例41(a)所述類似的方法，用如下所示的起始物制備實(shí)施例48(a)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54(d，1H，J＝4.8Hz)，7.95(d，1H，J＝9.49Hz)，7.84(td，1H，J＝7.71Hz，J＝1.78Hz)，7.70(d，1H，J＝7.95Hz)，7.53(d，1H，J＝16.59Hz)，7.40(d，1H，J＝7.92Hz)，7.29(qd，1H，J＝7.45Hz，J＝1.07Hz)，7.11(d，1H，J＝11.8)，7.03-7.06(m，2H)，6.71(s，1H)，4.50(q，2H，J＝7.16Hz)，2.27(s，3H)，2.26(s，3H)，1.38(t，3H，J＝7.11Hz).MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值496，實(shí)測值496。分析值C，67.86；H，5.29；N，19.79。實(shí)測值C，66.24；H，5.50；N，18.61。
如下制備起始物
23℃氫化1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯(1.0g，5mmol)和10％Pd/C(200mg)的MeOH(20ml)溶液。用硅藻土過濾此反應(yīng)混合物并濃縮。硅膠層析純化(1∶1乙酸乙酯-己烷)得到4-氟-6-甲基-苯-1，3-二胺(613mg，87％)。
23℃氬氣下，在碳酸4-硝基-苯基酯2-三甲基硅烷基-乙酯(566mg，2mmol)的DMF(4ml)溶液中加入DMAP(12mg，0.1mmol)、DIEA(0.35ml，2mmol)和4-氟-6-甲基-苯-1，3-二胺。將此溶液加熱至50℃48小時(shí)。用飽和NaHCO3(aq)淬滅反應(yīng)，EtOAc(3×20ml)提取。真空采取EtOAc，將殘留物重溶解于Et2O中，然后用3N NaOH(aq)、水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。硅膠層析(2∶8-7∶3乙酸乙酯-己烷)純化得到(5-氨基-4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(160mg，28％)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值634，實(shí)測值634。
23℃氬氣，在6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(224mg，0.47mmol)、5-氨基-4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(160mg，0.56mmol)、Cs2CO3(214mg，0.66 mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.4mg，0.0059mmol)和BINAP(10mg，0.0176mmol)的混合物中加入甲苯(0.5ml)。將此混合物加熱至80℃16小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻至23℃，然后用水(20ml)稀釋，并用EtOAc(3×50ml)提取。用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥，過濾并濃縮成泡沫。硅膠柱(3∶7乙酸乙酯-己烷)得到{4-氟-2-甲基-5-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯基}-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(98mg，33％)。TLC(7-3己烷-乙酸乙酯)Rfsm 0.42，Rfp 0.23。1H NMR(CDCl3)δ8.64(dd，1H，J＝4.79Hz，J＝0.86Hz)，7.94(d，1H，J＝8.71Hz)，7.91(bs，1H)，7.86(d，1H，J＝16.41Hz)，7.69(td，1H，J＝7.72Hz，J＝1.8Hz)，7.55(d，1H，J＝16.44Hz)，7.49(d，1H，J＝7.91Hz)，7.17(qd，1H，J＝7.44Hz，J＝0.98Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.67Hz，J＝1.89Hz)，6.93(d，1H，J＝11.2Hz)，6.25(bs，1H)，5.95(d，1H，J＝1.97Hz)，5.70(s，2H)，4.25(t，2H，J＝8.53Hz)，3.60(t，2H，J＝8.24Hz)，2.22(s，3H)1.04(t，2H，J＝8.54Hz)，0.9(t，2H，J＝8.25Hz)，0.05(s，9H)，0.0(s，9H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ156.0，154.4，149.8，142.9，142.8，142.5，136.6，132.1，130.1，130.5，128.7，128.5，124.3，122.2，122.0，121.8，118.2，117.3，117.0，115.1，95.2，77.6，77.4，66.5，63.7，17.9，17.2，-1.3。FTIR cm-13326，2947，1716，1617，1534，1514，1244，1057。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值634，實(shí)測值634。
按與實(shí)施例11所述類似的方法制備如上苯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54(m，1H)，7.91(dd，1H，J＝8.74Hz，J＝0.58Hz)，7.83(td，1H，J＝7.72Hz，J＝1.79Hz)，7.80(d，1H，J＝16.52Hz)，7.69(d，1H，J＝7.98Hz)，7.52(d，1H，J＝16.58Hz)，7.29(qd，1H，J＝7.43Hz，J＝1.07Hz)，6.94-6.99(m，2H)，6.83(d，1H，J＝11.98Hz)，6.82(d，1H，J＝7.49Hz)，2.15(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值360，實(shí)測值360。
實(shí)施例48(b)6-[N-(5-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例48(a)所述類似的方法制備實(shí)施例48(b)，但用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，9.71(s，1H)，8.59(m，1H)，8.11(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.75Hz)，7.87(d，1H，J＝16.37Hz)，7.80(td，1H，J＝7.66Hz，J＝1.81Hz)，7.64(d，1H，J＝7.88Hz)，7.49(d，1H，J＝16.38Hz)，7.34(d，1H，J＝8.16Hz)，7.26(m，1H)，7.21(d，1H，J＝12.14Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.76Hz)，6.88(s，1H)，6.79(s，1H)，3.98(s，3H)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值482，實(shí)測值482。分析值C，67.35；H，5.02；N，20.36。實(shí)測值C，66.83；H，5.25；N，19.68。
實(shí)施例49(a)6-[N-(3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-氟-苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例48(a)類似的方法制備實(shí)施例49(a)，但需如下替換用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸；在步驟(iii)中，用如下制備的(5-氨基-2-氟-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯替代(5-氨基-4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯，DME是溶劑，并將二苯基-2-基-二環(huán)己基-膦用作配位體。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ12.7(s，1H)，9.94(s，1H)，8.48(m，1H)，8.40(s，1H)，8.02(d，1H，J＝6.77Hz)，7.87(d，IH，J＝16.37Hz)，7.80(d，1H，J＝7.63Hz，J＝1.81Hz)，7.64(d，1H，J＝7.88Hz)，7.49(d，1H，J＝16.39Hz)，7.42(dd，1H，J＝6.65Hz，J＝2.68Hz)，7.24(m，2H)，7.06(m，2H)，6.96(dd，1H，J＝8.81Hz，J＝1.82Hz)，6.85(s，1H)，4.0(s，3H)，2.20(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值468，實(shí)測值468。分析值C，66.80；H，4.74；N，20.97。實(shí)測值C，66.01；H，4.72；N，20.81。
23℃氬氣下，在1-氟-2-異氰氧基-4-硝基-苯(9.82g，54mmol)的THF(40ml)溶液中加入2-三甲基硅烷基-乙醇(7.72ml，54mmol)。攪拌此混合物11小時(shí)，然后加熱至50℃2小時(shí)。讓此反應(yīng)混合物冷卻至23℃，用飽和NaHCO3(aq)淬滅，并用EtOAc(3×100ml)提取。用1N HCl(aq)(2×90ml)、水(90ml)和鹽水(90ml)洗滌合并的乙酸乙酯，Na2SO4干燥，過濾并濃縮成黃色固體。硅膠層析(2∶8乙酸乙酯∶己烷)得到(2-氟-5-硝基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(12.3g，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(dd，1H，J＝6.89Hz，J＝2.63Hz)，7.89(m，1H)，7.20(m，1H)，6.91(bs，1H)，4.31(t，2H，J＝8.67Hz)，1.06(t，2H，J＝8.67Hz)，0.05(s，9H)。LCMS(ESI-)[M+H]/z計(jì)算值299，實(shí)測值299。
在23℃氫化(2-氟-5-硝基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(3.00g，10mmol)和10％Pd/C(300mg)的甲醇(30ml)溶液。攪拌得到的混合物24小時(shí)。用硅藻土過濾此反應(yīng)混合物，濃縮得到(5-氨基-2-氟-苯基)氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(2.62g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，6.85(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝8.69Hz)，6.73(bs，1H)，6.28(m，1H)，4.27(t，2H，J＝8.57Hz)，3.0-4.4(bs，2H)，1.06(t，2H，J＝8.58Hz)，0.07(s，9H)。
實(shí)施例49(b)6-[N-(3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-甲基苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例49(a)所述類似的方法制備實(shí)施例49(b)，但用1-甲基-2-異氰氧基-4-硝基-苯替代步驟(i)中的1-氟-2-異氰氧基-4-硝基-苯。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.59(m，1H)，8.35(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.73Hz)，7.87(d，1H，J＝16.38Hz)，7.80(td，1H，J＝7.66Hz，J＝1.85Hz)，7.64(d，1H，J＝7.85Hz)，7.49(d，1H，J＝16.35Hz)，7.26(m，1H)，7.19(m，2H)，7.09(d，1H，J＝1.48Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.17Hz，J＝2.24Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.79Hz，J＝1.80Hz)，6.81(bs，1H)，4.00(s，3H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值464，實(shí)測值464。
實(shí)施例49(c)6-[N-(3-乙酰氨基-4-氟苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例49(a)所述類似的方法制備實(shí)施例49(c)，但用乙酸酐替代2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.44(m，1H)，7.82(d，1H)，7.70(m，3H)，7.55(d，1H)，7.41(d，1H，J＝16.4Hz)，7.19(m，1H)，7.03(s，1H)，6.94(m，1H)，6.87(m，2H)，2.11(s，3H)。LCMS(100％面積)Rt＝4.53min，(pos)[M+H]/z計(jì)算值388.4，實(shí)測值388.4。
按與實(shí)施例49(a)所述類似的方法制備實(shí)施例49(d)-49(x)。
實(shí)施例49(d) 實(shí)施例49(e) 實(shí)施例49(f)
實(shí)施例49(g) 實(shí)施例49(h) 實(shí)施例49(i) 實(shí)施例49(j) 實(shí)施例49(k)
實(shí)施例49(l) 實(shí)施例49(m) 實(shí)施例49(n) 實(shí)施例49(o) 實(shí)施例49(p) 實(shí)施例49(q)
實(shí)施例49(r) 實(shí)施例49(s) 實(shí)施例49(t) 實(shí)施例49(u) 實(shí)施例49(v)
實(shí)施例49(w) 實(shí)施例49(x) 實(shí)施例506-[3-(5-氨基-2-氟苯基)氨基甲?；?5-甲基-2-乙基-2H-吡唑-4-基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例11所述類似的方法，用如下所示的起始物制備實(shí)施例50。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值482，實(shí)測值482。分析值C，67.35；H，5.02；N，20.36。實(shí)測值C，66.70；H，5.09；N，19.95。
按與實(shí)施例47所述類似的方法制備2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2-氟-5-硝基-苯基)-酰胺，但在步驟(i)中用2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸和HATU替代苯甲酰氯。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值293，實(shí)測值293。
按與實(shí)施例40(b)步驟(i)所述類似的方法制備2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2-氟-5-硝基-苯基)-酰胺。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值263，實(shí)測值263。
按與實(shí)施例48(a)所述類似的方法制備6-[3-(5-氨基-2-氟苯基)氨基甲酰基-5-甲基-2-乙基-2H-吡唑-4-基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑，但在步驟(iii)中用2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(5-氨基-2-氟-苯基)-酰胺作為起始物。MS(ESI+)[M+H]/z計(jì)算值612，實(shí)測值612。
實(shí)施例516-吡啶-4-基-3-E-(N-(吡咯-1-基)亞氨基甲基)-1H-吲唑 按與實(shí)施例29(a)所述類似的方法，將6-吡啶-4-基-3-E-(N-(吡咯-1-基)亞氨基甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑轉(zhuǎn)化成6-吡啶-4-基-3-E-(N-(吡咯-1-基)亞氨基甲基)-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.67(d，2H，J＝6.1Hz)，8.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(s，1H)，7.61(d，2H，J＝6.2Hz)，7.54(d，1H，J＝8.5Hz)，7.27-7.25(m，2H)，6.31-6.29(m，2H).MS(ES)[M+H]/z計(jì)算值288，實(shí)測值288。分析值C(71.07)，H(4.56)，N(24.37)。實(shí)測值C(70.81)，H(4.57)，N(24.14)。
如下制備起始物 將6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(208mg，0.59mmol)、N-氨基吡咯(145mg，1.76mmol)和乙酸(5.8μL)的甲醇(1ml)溶液維持在95℃16小時(shí)。然后在減壓下蒸發(fā)此溶液，硅膠層析純化得到油性6-吡啶-4-基-3-E-(N-(吡咯-1-基)亞氨基甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(140mg，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.71(d，2H，J＝6.1Hz)，8.46(d，1H，J＝8.5Hz)，8.34(s，1H)，7.85(d，2H，J＝6.2Hz)，7.80(d，1H，J＝8.5Hz)，7.56(t，2H，J＝2.3Hz)，6.25(t，2H，J＝2.3Hz)，5.93(s，1H)，5.74(s，2H)，3.64(t，2H，J＝7.9Hz)，0.86(t，2H，J＝7.9Hz)，0.00(s，9H)。
實(shí)施例52(a)6-(7-氮雜吲哚(azaindazol)-4-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法，將Sem實(shí)施例52(a)轉(zhuǎn)化成實(shí)施例52(a)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，1H，J＝4.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.37(s，1H)，7.99(s，1H)，7.76(d，2H，J＝7.3Hz)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60-7.85(m，6H)。HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值338.1400，實(shí)測值338.1389。用1.1三氟乙酸分析的計(jì)算值C(60.21)，H(3.51)，N(15.13)。實(shí)測值C(59.93)，H(3.59)，N(14.86)。
如下制備起始物(i)
100℃加熱在脫氣二噁烷(10ml)中的3-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6-三甲基甲錫烷基-1H-吲唑(1.0g，1.90mmol)、1-(4-碘-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基)-乙烯酮(ethanone)(0.56g，1.90mmol)、AsPh3(116mg，0.38mmol)和Pd2dba3(87mg，0.09mmol)的溶液3小時(shí)。然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋此溶液，用鹽水(2×10ml)洗滌，MgSO4干燥并在減壓下濃縮。硅膠層析純化得到呈白色固體的實(shí)施例52(a)(412mg，46％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.82(d，1H，J＝5.8Hz)，8.52(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.2Hz)，8.05(s，1H)，7.73-7.32(m，10H)，5.86(s，2H)，3.69(t，2H，J＝8.2Hz)，0.97(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.03(s，9H)。
110℃加熱在脫氣的二噁烷(10ml)中的6-碘-3-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.90g，6.10mmol)、六甲基ditin(2.00g，6.12mmol)和Pd(PPh3)4(282mg，0.24mmol)的溶液3小時(shí)。然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋此溶液，用鹽水(2×20ml)洗滌，MgSO4干燥并在減壓下蒸發(fā)。硅膠層析純化得到呈黃色油性的3-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6-三甲基甲錫烷基-1H-吲唑(3g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝7.4Hz)，7.71(s，1H)，7.71-7.29(m，8H)，5.77(s，2H)，3.65(t，2H，J＝16.3Hz)，0.95(t，2H，J＝16.4Hz)，0.38(s，9H)，-0.03(s，9H)。

在乙腈(6ml)中回流4-氯-1H-吡唑[3，4-b]吡啶(820mg，5.30mmol)、碘化鈉(2.4mg，16.0mmol)和乙酰氯(0.8ml)的混合物8小時(shí)。用10％NaCO3(10ml)的水溶液和10％NaHSO3(10ml)的水溶液處理此混合物，并維持10分鐘。用乙酸乙酯(50ml)脫氣此混合物，用鹽水(10ml)洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥并在減壓下蒸發(fā)。硅膠層析純化得到呈褐色固體的1-(4-碘-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基)乙烯酮(650mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，1H，J＝5.0Hz)，8.04(s，1H)，7.76(d，1H，J＝5.0Hz)，2.88(s，3H)。
0℃用PCl5(2.5mg，0.01mmol)處理1，7-二氫-吡唑[3，4-b]吡啶-4-酮(1.2g，8.8mmol)(Dom，H等人，Prakt.Chem.，324，557-62(1982))的POCl3(15ml)溶液。讓此溶液升溫至室溫1小時(shí)，然后加熱至90℃并維持3小時(shí)。減壓下濃縮此溶液，然后用冰和水(50ml)處理。用乙酸乙酯(100ml)提取得到的混合物，用飽和碳酸氫鈉(30ml)水溶液洗滌有機(jī)層。MgSO4干燥有機(jī)層，然后在減壓下蒸發(fā)得到呈黃色固體的4-氯-1H-吡唑[3，4-b]吡啶(820mg，60％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，1H，J＝5.2Hz)，8.25(s，1H)，7.28(d，1H，J＝5.2Hz)。
實(shí)施例52(b)6-(7-氮雜吲哚-4-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法將半-碘代吲唑轉(zhuǎn)化成實(shí)施例52(b)。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.40(d，1H，J＝5.3Hz)，8.53(d，1H，J＝8.6Hz)，7.74-7.35(m，10H)，6.90(s，1H)。HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值337.1448，實(shí)測值337.1457。用0.3H2O分析的計(jì)算值，C(77.31)，H(4.90)，N(16.39)。實(shí)測值C(77.51)，H(4.88)，N(16.27)。
如下制備起始物 按與實(shí)施例52(a)所述類似的方法，將4-氯-1H-吡唑[2，3-b]吡啶(Clark，B.A等人，J.Chem.Soc.P1，2270-74(1974))轉(zhuǎn)化成4-碘-1H-吡唑[2，3-b]吡啶。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.10(m，1H)，7.89(d，1H，J＝5.0Hz)，7.58(m，1H)，7.50(d，1H，J＝5.0Hz)，6.26(br s，1H)。
實(shí)施例53(a)3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺 在3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸(208mg，0.7mmol)的干二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中加入4-氨基苯酚(82mg，0.7mmol)，隨后加入HATU(312mg，0.8mmol)，然后再加入三乙胺(20滴)。室溫?cái)嚢柽@些反應(yīng)物過夜。LC/MS顯示所需的產(chǎn)物為主要成分。真空除去溶劑。用水和乙酸乙酯吸收剩下的殘留物。分層，真空濃縮有機(jī)層。將殘留物溶解于甲醇(10ml)中，以5％乙腈/水-55％乙腈/水的梯度通過HPLC純化一半上述溶液(60分鐘)，水中含有0.1％三氟乙酸。分離得到固態(tài)標(biāo)題化合物(20mg)。1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(2H，d，8.8Hz)，7.55(2H，d，8.7Hz)，7.61(2H，m)，7.87(2H，br s)，8.00(1H，d，8.4Hz)，8.35(1H，s)，8.52(1H，d，8.6Hz)。MS(APCI pos)370.1。
如下制備起始物(i)
在1H-吲哚-6-羧酸(2.0g，12.42mmol)的水(100ml)溶液中加入NaNO2(8.56g，124.2mmol)。用套管在此懸浮液中緩慢逐滴地加入6N HCL(16ml)。在室溫?cái)嚢璧玫降臐{液過夜。過濾固體沉淀物，用水(50ml)洗滌得到2.35g(100％)3-甲酰基-1H-吲唑-6-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ14.46(1H，s)，10.21(1H，s)，8.26(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz)。MS(APCI正)205(甲酯)。
在3-甲?；?1H-吲唑-6-羧酸(2.35g，12.42mmol)的DMF(60ml)溶液中加入1，2-苯二胺(12.42mmol，1.34g)和硫粉(1.1當(dāng)量，11.66mmol)。然后加熱回流此混合物6小時(shí)。反應(yīng)后進(jìn)行TLC和LC-MS。冷卻后，將水(50ml)加到反應(yīng)物中，過濾形成的褐色沉淀，收集得到3.1g(90％)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ14.01(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.5Hz)，8.24(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.64(2H，m)，7.25(2H，m)。MS(APCI正)279。
實(shí)施例53(b)3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-環(huán)丙基-1H-吲唑-6-甲酰胺在6-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸(200mg，0.719mmol)的DMF(30ml)溶液中加入環(huán)丙胺(98mg，0.719mmol)、HATU(0.719，273mg)和三乙胺(0.726mmol，0.1ml)。室溫?cái)嚢璐巳芤哼^夜。用水洗處理反應(yīng)物，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。然后MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮得到暗色油?？焖僦鶎游?30-70％乙酸乙酯/石油醚)得到呈黃色固體的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-環(huán)丙基-1H-吲唑-6-甲酰胺(0.130g，57％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.88(1H，s)，8.63(1H，m)，8.51(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(2H，br s)，7.21(2H，m)，2.89(1H，m)，0.72(2H，m)，0.63(2H，m)。MS(APCI正)318.1。
實(shí)施例53(c)3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥基-3-甲基苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例53(a)所述類似的方法制備實(shí)施例53(c)，但用3-甲基-4-氨基苯酚替代4-氨基苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝1.3，8.5Hz)，7.68(2H，br s)，7.28(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，6.74(1H，s)，6.68(2H，dd，J＝3.0，8.3Hz)。MS(APCI正)384.1。
實(shí)施例53(d)3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例53(a)所述類似的方法制備實(shí)施例53(d)，但用2，3-二甲基-4-氨基苯酚替代4-氨基苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(1H，s)，9.22(1H，s)，8.56(1H，d，J＝8.5Hz)，8.25(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，br s)，7.53(1H，br s)，7.23(2H，br s)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，6.68(1H，d，J＝8.5Hz)，2.09(6H，brs)。MS(APCI正)398.4。
實(shí)施例53(e)3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按與實(shí)施例53(a)所述類似的方法制備實(shí)施例53(e)，但用1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基烷。1H NMR(DMSO-d6)δ13.91(1H，s)，13.04(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，br s)，8.15(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝6.6Hz)，7.51(2H，m)，7.21(2H，m)。MS(APCI正)278.1。
實(shí)施例53(f)3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-芐氧基-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例53(a)所述類似的方法制備實(shí)施例53(f)，但用鄰-芐基羥胺替代4-氨基苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ13.94(1H，s)，13.06(1H，s)，11.97(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(3H，m)，7.40(3H，m)，7.22(2H，m)，4.97(2H，s)。MS(APCI正)384.2。
實(shí)施例53(g)3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例35(a)所述類似的方法制備實(shí)施例53(g)，但用3-氟-4-氨基苯酚替代4-氨基苯酚。1H NMR(CH3OD)δ8.58(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(2H，br s)，7.63(1H，dd，J＝2.4，13Hz)，7.29(3H，m)，6.92(1H，t，J＝9.2Hz)。MS(APCI正)388.3。
實(shí)施例54(a)3-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例53(a)步驟(ii)合成3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸的方法，由N-(4-羥苯基)-3-甲酰基-1H-吲唑-6-甲酰胺和4，5-二氟-1，2-苯二胺制得呈褐色固體的3-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.99(1H，s)，13.27(1H，s)，10.21(1H，s)，9.25(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.7Hz)，8.21(1H，s)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，t，J＝9.8 Hz)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，t，J＝9.8Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)。MS(APCI正)406。
如下制備起始物 在3-甲?；?1H-吲唑-6-羧酸(1.6g，8.4mmol)和4-氨基苯酚(1.8g，16.8mmol)的干二甲基甲酰胺(35ml)的溶液中加入HATU(3.8g，16.8mmol)，然后再加入三乙胺(1.4ml，10.1mmol)。室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)物，用TLC和LC/MS監(jiān)測。2小時(shí)后反應(yīng)完全。真空除去溶劑，快速柱層析純化，用乙酸乙酯∶石油醚1∶1純化乙酸乙酯。分離得到呈褐色固體的N-(4-羥苯基)-3-甲?；?1H-吲唑-6-甲酰胺。1HNMR(DMSO-d6)δ6.79(2H，d，8.9Hz)，7.59(2H，d，8.9Hz)，7.94(1H，d，9.8Hz)，8.24(1H，d，8.2Hz)，8.31(1H，s)，9.31(1H，br s)，10.27(2H，s)。MS(APCIpos)282.1。
實(shí)施例54(b)3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(b)，但用4，5-二氯-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ14.08(1H，s)，13.38(1H，s)，10.22(1H，s)，9.27(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，s)，8.02(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)。MS(APCI正)438。
實(shí)施例54(c)3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(c)，但用4-甲氧基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.76(1H，s)，12.77(1H，s)，10.13(1H，s)，9.17(1H，s)，8.45(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.77(1H，m)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，3.72(3H，s)。MS(APCI正)400。
實(shí)施例54(d)3-[1H-萘(2，3-d)咪唑-2-基]-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(d)，但用2，3-萘二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ14.11(1H，s)，13.10(1H，s)，10.24(1H，s)，9.27(1H，s)，8.64(1H，d，J＝8.7Hz)，8.28(1H，s)，8.25(1H，s)，7.97(2H，m)，7.73(1H，br s)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38(2H，b)，6.76(2H，d，J＝8.7Hz)。MS(APCI正)420。
實(shí)施例54(e)3-[1H-萘并(1，2-d)咪唑-2-基]-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(e)，但用1，2-萘二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.93(1H，s)，13.38(1H，s)，10.23(1H，s)，9.27(1H，s)，8.70(2H，m)，8.22(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，m)，7.72(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)。MS(APCI正)420。
實(shí)施例54(f)3-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(f)，但用3，4-二甲基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，d，互變體)，12.70(1H，d，互變體)，10.11(1H，s)，9.16(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.6 Hz)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，6.65(2H，d，J＝8.7Hz)，2.49(3H，s)，2.24(3H，s)。MS(APCI正)398.4。
實(shí)施例54(g)3-(5-叔-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(g)，但用4-叔-丁基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(丙酮-d6)δ12.88(1H，s)，9.47(1H，s)，8.63(1H，d，J＝8.7Hz)，8.18(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(4H，m)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，d，J＝8.3Hz)，1.31(9H，s)。MS(APCI正)426。
實(shí)施例54(h)3-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(h)，但用4-三氟甲基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(甲醇-d4)δ6.86(2H，d，8.9Hz)，7.54(2H，d，8.9Hz)，7.6(1H，dd，8.5Hz)，7.83(1H，d，8.3Hz)，7.89(1H，dd，8.6Hz)，8.04(1H，br s)，8.25(1H，s)，8.61(1H，d，8.6Hz)。MS(APCI pos)438.1。
實(shí)施例54(i)3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(i)，但用4，5-二氟-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(丙酮-d6)δ13.40(1H，b)，12.47(1H，b)，9.74(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.6Hz)，8.66(1H，s)，8.29(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，J＝8.4Hz)，7.64(1H，m)，7.40(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8.5Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)。MS(APCI pos)388。
實(shí)施例54(j)3-(5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolo)[4，5-f]苯并咪唑-6-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(d)，但用4，5-亞甲基二氧-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(甲醇-d4)δ6.85(2H，d，8.9Hz)，7.15(2H，s)，7.54(2H，d，8.9Hz)，7.86(1H，dd，8.6Hz)，8.23(1H，s)，8.55(1H，dd，8.5 Hz).MS(APCI pos)414.1。
實(shí)施例54(k)3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(k)，但用4，5-二甲氧基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(甲醇-d4)δ3.98(6H，s)，6.85(2H，d，8.78 Hz)，7.29(2H，br s)，7.54(2H，d，8.73Hz)，7.86(1H，d，8.57Hz)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d，8.58Hz). MS(APCI pos)430.1。
實(shí)施例54(l)3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羥苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺 按與實(shí)施例54(a)所述類似的方法制備實(shí)施例54(l)，但用4-氯-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(甲醇-d4)δ8.62(1H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，s)，7.90(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.3Hz)，7.69(b，2H)，7.56(2H，d，J＝6.89Hz)，7.33(1H，dd，J1＝8.59，J2＝1.97Hz)，6.88(2H，d，J＝6.89Hz)。MS(APCI pos)404.1。
實(shí)施例553-1H-苯并咪唑-2-基-6-吡啶-4-基-1H-吲唑 按與實(shí)施例27(a)所述類似的方法，將sem-實(shí)施例55轉(zhuǎn)化成實(shí)施例55。1HNMR(300 MHz，CDCl3+MeOH-d4+DMSO-d6)δ8.71-8.64(m，3H)，8.03(s，1H)，7.86(dd，2H，J＝4.7，1.6Hz)，7.77-7.72(m，3H)，7.32(dd，2H，J＝6.0，3.1Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z計(jì)算值312.1244，實(shí)測值312.1253。用1.40 H2O分析的計(jì)算值，C(67.80)，H(4.73)，N(20.81)。實(shí)測值C(68.06)，H(4.45)，N(20.68)。
如下制備起始物
用90℃的油浴加熱在DMF(10m1)中的6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(0.70g，2.0mmol)、苯-1，2-二胺(0.26g，2.4mmol)和硫(77mg，2.4mmol)的溶液過夜。將得到的混合物傾倒入鹽水(200ml)中，然后用EtOAc(3×60ml)提取。MgSO4干燥合并的有機(jī)層，并在減壓下濃縮。硅膠層析純化殘留的油，得到呈淺褐色油性的6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑(0.75g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ8.82(d，1H，J＝8.5Hz)，8.73(d，1H，J＝5.8Hz)，7.94-7.89(m，2H)，7.87(s，1H)，7.69-7.62(m，4H)，7.40-7.34(m，2H)，3.70-3.49(m，4H)，0.94(t，2H，J＝8.3Hz)，0.67(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.03(s，9H)，-0.13(s，9H)。
實(shí)施例566-[3-(丙炔-3-基氨基甲?；?苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’N，’-四甲基脲六氟-磷酸酯(62.7g，0.165mmol)處理溶解于DMF(1.5ml)中的2-{1-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲酰基}-苯甲酸(55.4mg，0.15mmol)(如下合成)、炔丙胺(15.4μl，0.225mmol)和三乙胺(41.8μl，0.30mmol)。攪拌1小時(shí)后，高真空濃縮此混合物，用制備性C-18反相柱層析純化。得到的40mg產(chǎn)物用“chromatotron”徑向?qū)游鲞M(jìn)一步純化，以2525％CH3CN/CH2Cl2洗脫，得到16.5mg呈白色固體的產(chǎn)物(27％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.58(d，J＝5.00Hz，1H)，8.05(d，J＝8.29Hz，1H)，7.92(d，J＝16.2Hz，1H)，7.79(m，3H)，7.63(d，J＝8.25Hz，1H)7.53(m，3H)，7.32(s，1H)，7.27(m，2H)，6.89(d，J＝8.48Hz，1H)。C25H18N4O2·0.5H2O分析值C，72.27；H，4.61；N，13.49。實(shí)測值C，72.39；H，4.62；N，13.69。
合成2-{1-[3-((E)-2吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲?；鶀-苯甲酸。在90℃的油浴中攪拌在THF(6.44ml，6.44mmol)中的2-{1-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基]-甲?；鶀-苯甲酸(402mg，0.805mmol)(如下合成)、乙二胺(215μl，3.22mmol)和1M TBAF溶液4小時(shí)。用乙酸(386μl，6.44mmol)淬滅此反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，1M碳酸氫鈉溶液(2×20ml)、鹽水(5×20ml)提取，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成3ml體積。制備性C18反相柱層析純化得到的粗制產(chǎn)物，得到211mg呈黃色固體的標(biāo)題化合物(71％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.50(bs，1H)，8.68(d，J＝5.27Hz，1H)，8.29(d，J＝8.86Hz，1H)，8.13-7.90(m，4H)，7.81-7.43(m，7H)。
合成2-{1-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基]-甲?；鶀-苯甲酸。-100℃逐滴加入2.5M正-丁基鋰的己烷(440μl，1.10mmol)溶液來處理6-碘代吲唑(477mg，1.0mmol)溶液，在此溫度攪拌5分鐘，然后用pthalic酸酐(222mg，1.5mmol)的THF(1.0ml)溶液來處理。讓此混合物慢慢升溫至室溫，用鹽水提取，硫酸鎂干燥，并濃縮成油。用二氯甲烷和二乙醚研磨此油，得到484mg(81％收率)呈白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.67(d，J＝5.09Hz，1H)，8.31(d，J＝8.85Hz，1H)，8.08-7.55(m，4H)，7.50-7.37(m，2H)，5.81(s，2H)，3.53(t，J＝8.10Hz，2H)，0.78(t，J＝8.15Hz，2H)，-0.12(s，9H)。
實(shí)施例576-[3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例58所述類似的方法制備實(shí)施例57。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，10.17(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.2Hz)，8.22(d，1H，J＝8.7Hz)，7.94(d，1H，J＝16.4Hz)，7.84-7.79(m，1H)，7.68-7.50(m，4H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.30-7.26(m，1H)，7.06(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.0，1.9Hz)，6.79(s，1H)，3.96(s，3H)，2.17(s，3H)；ESIMSm/z451[M+H]+。C26H22N6O2×0.5H2O×0.4己烷(494.0g/mol)分析的計(jì)算值C，69.05；H，5.84；N，17.01。實(shí)測值C，68.78；H，5.55；N，17.05。
實(shí)施例586-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)苯氧基]-3-E-[2-(1H-吲唑-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 將氟化四丁銨(7.5ml，在THF中的1.0M溶液，7.5mmol，15.0當(dāng)量)和1，2-二氨基乙烷(0.33ml，5.0mmol，10當(dāng)量)溶液加到2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-5-(1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-{(E)-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-2-基]-乙烯基}-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-酰胺(360mg，0.5mmol，1.0當(dāng)量)的1，4-二噁烷(5ml)中，將此反應(yīng)混合物加熱至90℃18小時(shí)。結(jié)束后減壓濃縮反應(yīng)物，用乙酸乙酯(50ml)稀釋得到的橙色油。用飽和碳酸氫鈉(5×50ml)鹽水劇烈洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到黃色固體(287mg)。硅膠徑向?qū)游黾兓舜种飘a(chǎn)物，用5％甲醇-氯仿和0.1％氫氧化銨(Rf0.1)作為洗脫液，得到呈淺黃色固體的2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(5-{3-[(E)-2-(1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-6-基氧}-2-甲基-苯基)-酰胺(140mg，61％)HPLC Rt＝11.8min.；TLC Rf＝0.8(10％甲醇-氯仿與0.1％氫氧化銨)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，12.30(br.s，1H)，9.78(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.6Hz)，7.54(d，1H，J＝16.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz)，7.27(d，1H，J＝16.9Hz)，7.13-7.12(m，3H)，7.00-6.94(m，3H)，6.78(s，1H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz)。C26H25N7O2×0.5H2O×0.4己烷(511.0g/mol)分析值C，66.75；H，6.23；N，19.19。實(shí)測值C，66.95；H，6.25；N，18.83。
如下制備起始物(i)制備1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑 將1H-咪唑(2.0g，29.4mmol，1.0當(dāng)量)的THF(70ml)溶液加到0℃的氫化鈉(1.5g，在礦物油中的60％溶液，38.2mmol，1.3當(dāng)量)的THF(30ml)溶液中。當(dāng)氣體不再產(chǎn)生時(shí)，將混合物加熱至室溫45分鐘，然后再冷卻至0℃。加入[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(5.4ml，30.2mmol，1.0當(dāng)量)，將此混合物加熱至室溫過夜。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)物，減壓下除去THF眼內(nèi)共乙酸乙酯提取得到的漿液。將突起物混合，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到6.9g琥珀色油。用硅膠快速層析純化此油，用2％甲醇-氯仿作為洗脫液，得到呈淺琥珀色的油性1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(4.7g，81％)TLC Rf＝0.3(5％甲醇-氯仿)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.26(d，1H，J＝1.2Hz)，6.93(s，1H)，5.32(s，2H)，3.45(t，2H，J＝8.0Hz)，0.83(t，2H，J＝8.0Hz)，-0.05(s，9H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)δ137.9，128.8，119.6，74.8，65.1，17.1，-1.4。
(ii)制備[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇
將1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(3.0g，15.4mmol，1.0當(dāng)量)溶解于THF(150ml)中，冷卻至-78℃。加入nBuLi(10.6mL，己烷中的1.6M溶液，16.9mmol，1.1當(dāng)量)，讓溫度上升至-40℃(為時(shí)15分鐘)。再在-40℃攪拌此淺黃色溶液30分鐘，然后用DMF(1.3ml，16.9mmol，1.1當(dāng)量)淬滅陰離子。將此反應(yīng)混合物升溫至室溫過夜，用水淬滅。除去溶劑，用二氯甲烷提取混合物。用水、洗滌有機(jī)層，鹽水和硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗制產(chǎn)物(3.5(3.5g；TLCRf＝0.5(5％甲醇-氯仿)。質(zhì)子NMR波譜給出醛質(zhì)子在9.73ppm(300MHz，DMSO-d6)。將此粗制產(chǎn)物溶解于甲醇(15 mL)中，冷卻至0℃，用硼氫化鈉(1.2g，30.8mmol，2.0當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物升溫至室溫過夜。除去溶劑，用氯仿稀釋此粗制產(chǎn)物，用水洗滌，鹽水和硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到清澈油體(3.6g)。硅膠快速層析純化此油，用3-6％甲醇-氯仿和0.1％羥胺作為洗脫液，得到呈白色固體的[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(1.4g，41％2-步)TLC Rf＝0.4(8％甲醇-氯仿)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，1H，J＝1.1Hz)，6.81(d，1H，J＝1.0Hz)，5.36(s，2H)，5.31(br.t，1H，J＝5.2Hz)，4.50(d，2H，J＝4.8Hz)，3.48(t，2H，J＝8.0Hz)，0.83(t，2H，J＝8.0Hz)，-0.05(s，9H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ148.9，127.8，122.5，75.5，66.5，56.9，18.5，0.0。
(iii)制備鹽酸2-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑 將亞硫酰氯(0.87ml，12.0mmol，3.0當(dāng)量)的氯仿(8ml)溶液冷卻至0℃，用[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(0.92g，4.0mmol，1.0當(dāng)量)的氯仿(2ml)溶液處理。在0℃攪拌此清澈的溶液30分鐘，然后在室溫中攪拌2小時(shí)。除去溶劑，用氯仿、甲苯和環(huán)己烷順序?qū)a(chǎn)物漿化和濃縮，得到呈米色固體的鹽酸2-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(1.1g，97％)1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，1H，J＝1.9Hz)，7.70(d，1H，J＝1.9Hz)，5.62(s，2H)，5.14(s，2H)，3.57(t，2H，J＝8.3Hz)，0.90(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.02(s，9H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ142.1，123.2，120.2，76.5，66.8，31.7，17.3，-1.4。
(iv)制備3-氨基-4-甲基-苯酚 黑色固體(95％)；HPLC Rt＝4.4min.；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(d，1H，J＝2.4Hz)，5.88(dd，1H，J＝8.0，2.4Hz)，4.64(br.s，2H)，1.92(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.1，147.2，130.2，111.7，103.3，101.1，16.6。
(v)制備3-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲基-苯酚 黃色固體(49％)；mp 106-108℃；HPLC Rt＝15.3min.；TLC Rf＝0.2(10％乙酸乙酯-環(huán)己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.53-7.43(m，3H)，7.35-7.31(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，6.82(d，1H，J＝8.3Hz)，6.22(dd，1H，J＝8.1，2.5Hz)，5.88(d，1H，J＝2.5Hz)，1.97(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.4，155.2，150.6，138.9，136.0，130.8，130.2，128.7，128.4，128.2，128.0，117.3，109.9，106.2，17.0。
(vi)制備二苯亞甲基-{2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧]-苯基}-酰胺 在圓底燒瓶中裝入磷酸鉀(5.5g，26.0mmol，2.0當(dāng)量)、3-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲基-苯酚(3.9g，13.6mmol，1.1當(dāng)量)、6-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(6.2g，13.0mmol，1.0當(dāng)量)和鄰-二甲苯(130ml)。將得到的漿液脫氣，通入氬氣，用三(二亞芐基丙酮)二合鈀(O)(916mg，1.1mmol，8mol％)和二苯基-2-基-二-叔-丁基-硫酸酯(656mg，2.2mmol，16mol％)的混合物處理。將此燒瓶浸泡在油浴中，在100℃攪拌18小時(shí)。將黑色的漿液冷卻至室溫，用硅藻土過濾并濃縮。將黑色油溶解于氯仿中，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥、過濾并濃縮得到黑色油(12.1g)。硅膠快速層析純化粗制產(chǎn)物，用10-15％乙醚-環(huán)己烷作為洗脫液，自乙醚得到呈黃色泡沫的二苯亞甲基-{2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧]-苯基}-酰胺(1.4g，16％)HPLC Rt＝24.3min.；TLC Rf＝0.5(20％乙醚-環(huán)己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75-7.66(m，4H)，7.53-7.31(m，11H)，7.14-7.08(m，4H)，6.62(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.2，2.5Hz)，6.20(d，1H，J＝2.4Hz)，5.64(s，2H)，3.51(t，2H，J＝7.8Hz)，2.12(s，3H)，0.78(t，2H，J＝7.7Hz)，-0.14(s，9H)。
(vii)制備2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧]-苯胺 琥珀色油(80％)；HPLC Rt＝21.0min.；TLC Rf＝0.4(20％乙酸乙酯-環(huán)烷基)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74-7.71(m，2H)，7.52(s，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.20(d，1H，J＝2.0Hz)，6.97-6.90(m，2H)，6.33(d，1H，J＝2.4Hz)，6.16(dd，1H，J＝8.0，2.5Hz)，5.66(s，2H)，5.01(br.s，2H)，3.52(t，2H，J＝8.0Hz)，2.03(s，3H)，0.80(t，2H，J＝8.0Hz)，-0.11(s，9H)。
(viii)制備2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基氧]-苯基)-酰胺
白色泡沫(85％)；HPLC Rt＝21.5min.；TLC Rf＝0.2(20％乙酸乙酯-環(huán)己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74-7.72(m，2H)，7.53(s，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，7.12(d，1H，J＝2.6Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.3，2.5Hz)，6.78(s，1H)，5.69(s，2H)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.53(t，2H，J＝7.9Hz)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)，0.78(t，2H，J＝7.9Hz)，-0.15(s，9H)。
(ix)制備2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{5-[3-甲?；?1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧]-2-甲基-苯基}-酰胺 用四氧化鋨(7mg，0.03mmol，0.02當(dāng)量)處理在1，4-二噁烷(8ml)和水(2ml)中的2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基氧]-苯基}-酰胺(774mg，1.28mmol，1.0當(dāng)量)溶液。攪拌此溶液5小時(shí)，然后用過碘酸鈉(822mg，3.84mmol，3.0當(dāng)量)處理。室溫?cái)嚢璧玫降纳詈稚某頋{液過夜，將其傾倒入15％Na2S2O3(100mL)，用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到琥珀色油(902mg)。硅膠徑向?qū)游龃舜种飘a(chǎn)品，用10-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷作洗脫液，自乙醚得到呈米色固體的2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{5-[3-甲?；?1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧]-2-甲基-苯基}-酰胺(590mg，86％)HPLC Rt＝18.9min.；TLC Rf＝0.2(40％乙酸乙酯-環(huán)己烷)；1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.75(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz)，7.16-7.13(m，2H)，6.93(dd，1H，J＝8.3，2.6Hz)，6.78(s，1H)，5.84(s，2H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，3.55(t，2H，J＝7.8Hz)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，0.79(t，2H，J＝7.8Hz)，-0.15(s，9H)。
(x)制備2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-5-(1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-{(E)-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-酰胺
用飽和碳酸氫鈉堿化鹽酸2-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(344mg，1.22mmol，2.0當(dāng)量)。鹽水和硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并濃縮得到琥珀色油(301mg，100％)。將此油溶解于乙腈(12ml)中，用三苯基膦(304mg，1.16mmol，1.9當(dāng)量)處理，并升溫至70℃18小時(shí)。除去溶劑，將粗制的氯化1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-[(三苯基-λ5-膦)-甲基]-1H-咪唑溶解于THF(12ml)，冷卻至-78℃，用叔丁醇鉀(1.2ml，在THF中的1.0M溶液，1.22mmol，2.0當(dāng)量)。15分鐘后，-78℃將2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{5-[3-甲?；?1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧]-2-甲基-苯基}-酰胺(325mg，0.61mmol，1.0當(dāng)量)的THF(1ml)加到內(nèi)鎓鹽。將此清澈的黃色的溶液升溫至室溫過夜，用水淬滅，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到呈琥珀色油(1.0g)的粗制產(chǎn)物。硅膠徑向?qū)游鲞M(jìn)一步純化粗制產(chǎn)物，用0-5％甲醇-氯仿作為洗脫液，靜置過夜得到褐色2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-5-(1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3{(E)-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-酰胺(390mg，88％)HPLCRt＝20.6min.；TLC Rf＝0.4(4％甲醇-二氯甲烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.64(d，1H，J＝16.2Hz)，7.42(d，1H，J＝16.3Hz)，7.39-7.35(m，3H)，7.30(d，1H，J＝8.5Hz)，7.12(d，1H，J＝2.5Hz)，7.03(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz)，6.78(s，1H)，5.70(s，2H)，5.55(s，2H)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.55-3.48(m，4H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)，0.84(t，2H，J＝7.9Hz)，0.77(t，2H，J＝7.9Hz)，-0.11(s，9H)，-0.15(s，9H)。
實(shí)施例59(a)鹽酸6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺)苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
用甲醇(96ml)吸收實(shí)施例41(a)(4.57g，9.59mmol，1當(dāng)量)，用鋁箔避光。用乙酰氯(684μl，1.00當(dāng)量)處理裝有甲醇(20ml)的第二個(gè)燒瓶5分鐘。然后將此酸溶液加到第一份混合物中，用甲醇洗滌幾次(～20ml)。減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)，用1∶1乙酸乙酯-己烷研磨殘留物，過濾和干燥后得到黃色粉末(4.82g，98％)用1.0H2O分析的計(jì)算值，C(61.85)，H(5.07)，N(15.46)。實(shí)測值C(61.15)，H(5.15)，N(15.38)。
實(shí)施例59(b)鹽酸6-[3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)苯甲?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例59(a)所述類似的方法制備實(shí)施例59(b)，但用實(shí)施例41(p)當(dāng)天實(shí)施例41(a)。HPLC3.92min(100％面積)；1H NMR(DMSO)δ10.45(s，1H)，8.85(d，1H，J＝4.8Hz)，8.49(d，1H，J＝8.7Hz)，8.38-8.30(m，4H)，8.21(dt，1H，J＝7.5，2.1Hz)，8.01(s，1H)，7.90-7.79(m，2H)，7.72-7.64(m，3H)，6.70(s，1H)，4.10(s，3H)，2.33(s，3H)。(C27H20N4O2S·1.3H2O，0.2EtOAc)分析值C，62.15；H，5.18；N，15.64。實(shí)測值C，61.81；H，5.01；N，15.64。
實(shí)施例59(c)鹽酸6-[N-(5-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按與實(shí)施例59(a)所述類似的方法制備實(shí)施例59(c)，但用實(shí)施例48(a)替代實(shí)施例41(a)。分析值C，63.21；H，5.12；N，18.43；Cl，6.66。實(shí)測值C，60.86；H，5.38；N，17.28Cl，6.52。
實(shí)施例59(d)鹽酸6-[N-(3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)-4-氟-苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例59(a)所述類似的方法制備實(shí)施例59(d)，但用實(shí)施例49(a)替代實(shí)施例41(a)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.2(b，1H)，9.97(s，1H)，8.75(d，1H，J＝5.44Hz)，8.51(bs，1H)，8.35(m，2H)，8.20(d，1H，J＝16.59Hz)，8.06(d，1H，J＝8.81Hz)，7.71(d，1H，J＝16.59Hz)，7.70(m，1H)，7.44(dd，1H，J＝6.65Hz，J＝2.67Hz)，7.24(t，1H，J＝9.54Hz)，7.1 2(d，1H，J＝1.46Hz)，7.05(m，2H)，6.86(s，1H)，4.0(s，3H)，3.84(bs，1H)，2.20(s，3H)。
實(shí)施例59(3)鹽酸6-[N-(3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酰胺基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑 按與實(shí)施例59(a)所述類似的方法制備實(shí)施例59(e)，但用實(shí)施例31(d)替代實(shí)施例41(a)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.53(s，1H)，10.23(s，1H)8.78(d，1H，J＝5.5Hz)，8.30(m，4H)，7.80(m，2H)，7.59(d，1H，J＝7.7Hz)，7.55(s，1H)，7.41(t，1H，J＝8.1Hz)，7.11(s，2H)，6.88(d，1H，J＝6.7Hz)，6.81(s，1H)，4.38(q，2H，J＝7.0Hz)，3.75(bs，1H)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)。C27H25ClN6O2·1.7H2O·0.1EtOAc分析值C，60.89；H，5.45；N，15.55。實(shí)測值C，60.88；H，5.51；N，15.27。
實(shí)施例59(f)鹽酸6-[N2-(甲基氨基甲?；?苯基磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]唑 按與實(shí)施例59(a)所述類似的方法制備實(shí)施例59(f)，但用實(shí)施例33(a)替代實(shí)施例41(a)。用2.0H2O分析的計(jì)算值C，57.58；H，5.05；N，12.21；Cl，6.99。實(shí)測值C，57.24；H，5.048；N，11.91Cl，6.63。
用如下所述的測試方法測試以上示范化合物的活性。
生物學(xué)測試酶試驗(yàn)生長因子(如VEFG、FGF等)對細(xì)胞增生的刺激取決于它們各自受體酪氨酸激酶的自身磷酸化的誘導(dǎo)。所以，蛋白激酶抑制劑對由這些生長因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增生的封阻能力直接與其封阻受體自身磷酸化的能力相關(guān)。為了測定這些化合物的抑制蛋白激酶的活性，設(shè)計(jì)了如下構(gòu)建物。
用于試驗(yàn)的VEGF-R2構(gòu)建物該構(gòu)建物是用于確定測試化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。在桿狀病毒/昆蟲細(xì)胞系中表達(dá)了人血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF-R2)的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的構(gòu)建物，其缺失激酶插入?yún)^(qū)域68個(gè)殘基中的50個(gè)中心殘基。在全長的VEGF-R2的1356個(gè)殘基中，VEGF-R2Δ50含有殘基806-939和990-1171，并且在相當(dāng)于野生型VEGF-R2的激酶插入?yún)^(qū)域中含有一個(gè)點(diǎn)突變(E990V)。4℃，在100mM Hepes(pH7.5，含有15％甘油和5mM DTT)中，在3mM ATP和40mM MgCl2存在下，培養(yǎng)濃度為4μM的該酶以進(jìn)行純化的構(gòu)建物的自身磷酸化。自身磷酸化后，該構(gòu)建物顯示其具有與野生型自身磷酸化的激酶區(qū)域構(gòu)建物基本相當(dāng)?shù)拇呋钚?。參見Parast等人，Biochemistry，37，16788-16801(1998)。
用于試驗(yàn)的FGF-R1構(gòu)建物用從內(nèi)源性甲硫氨酸殘基456起始到谷氨酸766(按Mohammadi等人，Mol.Cell.Biol.16，977-989(1996)的殘基計(jì)數(shù)系統(tǒng))的桿狀病毒載體表達(dá)系統(tǒng)，表達(dá)人FGF-R1的細(xì)胞內(nèi)激酶區(qū)域。另外，該構(gòu)建物還含有如下3個(gè)氨基酸取代L457V、C488A和C584S。
用于試驗(yàn)的LCK構(gòu)建物在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)N端缺失形式的LCK酪氨酸激酶，該缺失形式起始于氨基酸殘基223到殘基509蛋白末端，且在N端含有如下兩個(gè)氨基酸取代P233M和C224D。
用于試驗(yàn)的CHK-1構(gòu)建物用桿狀病毒/昆蟲細(xì)胞系表達(dá)C末端His標(biāo)記的全長人CHK1(FL-CHK1)。其在476個(gè)氨基酸的人CHK1的C端含有6個(gè)組氨酸殘基(6×His標(biāo)記)。用常規(guī)的層析方法純化該蛋白質(zhì)。
用于試驗(yàn)的CDK2/細(xì)胞周期蛋白A構(gòu)建物用已出版的方法(Rosenblatt等人，J.Mol.Biol.230，1317-1319(1993))從已被桿狀病毒表達(dá)載體感染的昆蟲細(xì)胞純化CDK2。從表達(dá)全長重組細(xì)胞周期蛋白A的大腸桿菌細(xì)胞純化細(xì)胞周期蛋白A，且用有限蛋白酶解生成截短的細(xì)胞周期蛋白A構(gòu)建物，并如上所述進(jìn)行純化(Jeffrey等人，Nature，376，313-320(1995年7月27日))。
用于試驗(yàn)的CDK4/細(xì)胞周期蛋白D構(gòu)建物用常規(guī)生物化學(xué)層析方法，從已被相應(yīng)的桿狀病毒表達(dá)載體共感染的昆蟲細(xì)胞純化人CDK4和細(xì)胞周期蛋白D3的復(fù)合物或細(xì)胞周期蛋白D1與人CDK4融合蛋白的復(fù)合物。
用于試驗(yàn)的FAK構(gòu)建物用桿狀病毒載體表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)人FAK的催化區(qū)域(FAKcd409)。表達(dá)的280個(gè)氨基酸區(qū)域包括甲硫氨酸409到谷氨酸689的殘基。在相對于Whithey，G.S.等人(DNA Cell Biol 9，823-830，1993)出版的序列登錄號L13616存在一個(gè)氨基酸取代(P410T)。用經(jīng)典層析方法純化該蛋白質(zhì)。
用于試驗(yàn)的TIE-2(TEK)構(gòu)建物在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)N端缺失形式的TIE-2酪氨酸激酶，該缺失形式起始于氨基酸殘基774到殘基1124蛋白末端。此構(gòu)建物攜帶R744M突變，作為在翻譯中起始甲硫氨酸的殘基。
VEGF-R2試驗(yàn)偶聯(lián)的分光光度(FLVK-P)試驗(yàn)用磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)和含有丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)的系統(tǒng)，將伴隨磷酸轉(zhuǎn)化的從ATP產(chǎn)生ADP的過程偶聯(lián)于NADH的氧化。用Beckman DU 650分光光度計(jì)觀察340nm吸光度的減少(e340＝6.22cm-1mM-1)來監(jiān)測NADH的氧化。以下為磷酸化的VEGF-R2Δ50(在下表中以FLVK-P表示)的試驗(yàn)條件含1mM PEP；250μM NADH；50單位LDH/ml；20單位PK/ml；5mM DTT；5.1mM聚(E4Y1)；1mM ATP；和25mM MgCl2的20mM Hepes(pH7.5)。以下為未磷酸化的VEGF-R2Δ50(下表以FLVK表示)的試驗(yàn)條件含1mMPEP；250μM NADH；50單位LDH/ml；20單位PK/ml；5mM DTT；20mM聚(E4Y1)；3mM ATP；和60mM MgCl2和2mM MnCl2的20mM Hepes(pH 7.5)。用5-40nM酶引發(fā)試驗(yàn)。通過測定各濃度化合物存在下酶的活性確Ki值。
用Enzyme Kinetic and Kaleidagraph軟件分析數(shù)據(jù)。
ELISA試驗(yàn)用生物素化的胃泌素肽(1-17)作為底物監(jiān)測磷酸胃泌素的形成。用涂有鏈霉抗生物素蛋白的96孔微量滴定板固定生物素化的磷酸胃泌素，然后用偶聯(lián)于辣根過氧化物酶的抗磷酸酪氨酸抗體探測。用2，2’-連氮-雙-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二銨鹽(ABST)監(jiān)測辣根過氧化物酶的活性。典型的試驗(yàn)溶液含有含2μM生物素化的胃泌素肽；5mM DTT；20μM ATP；26mM MgCl2；和2mM MnCl2的200mM Hepe(pH 7.5)。用0.8nM磷酸化的VEGF-R2Δ50引發(fā)試驗(yàn)。用ABTS(10mM)分析辣根過氧化物酶的活性。加入酸(H2SO4)淬滅辣根過氧化物酶反應(yīng)，然后在405nm讀取吸光值。測定各種濃度測試化合物存在下酶的活性以確定Ki值。用Enzyme Kinetic and Kaleidagraph軟件分析數(shù)據(jù)。
FGF-R試驗(yàn)如上在VEGF-R2中所述，進(jìn)行分光光度試驗(yàn)，但在濃度上作以下變化FGF-R＝50nM，ATP＝2mM，和聚(E4Y1)＝15mM。
LCK試驗(yàn)如上在VEGF-R2中所述，進(jìn)行分光光度試驗(yàn)，但在濃度上作以下變化LCK＝60nM，MgCl2＝0mM，和聚(E4Y1)＝20mM。
CHK-1試驗(yàn)用磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)通過丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)的作用，將伴隨磷?；D(zhuǎn)移至合成的底物肽Syntide-2(PLARTLSVAGLPGKK)的從ATP產(chǎn)生ADP的過程偶聯(lián)于NADH的氧化。用HP8452分光光度計(jì)觀察340nm吸光度的減少(e340＝6.22cm-1mM-1)來監(jiān)測NADH的氧化。以下為典型反應(yīng)溶液含4mN PEP；0.15mM NADH；28單位LDH/ml；16單位PK/ml；3mM DTT；0.125mM Syntide-2；0.15mM ATP；和25mM MgCl2的50mM TRIS(pH 7.5)和400mM NaCl。用10nMFL-CHK1引發(fā)試驗(yàn)。通過測定各濃度試驗(yàn)化合物存在下酶的初始活性確定Ki值。用Enzyme Kinetic and Kaleidagraph軟件分析數(shù)據(jù)。
CDK2/細(xì)胞周期蛋白A和CDK4/細(xì)胞周期蛋白D試驗(yàn)通過酶促時(shí)間依賴性的將[32P]ATP的放射性磷摻入成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白質(zhì)的重組片斷的量化來測定依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶活性。除非特別指出，以總體積50μl，在10mM HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸](pH 7.4)、10mM MgCl2、25μM腺苷三磷酸(ATP)、1mg/ml卵白蛋白、5μg/ml亮抑蛋白酶肽、1mM二硫赤蘚糖醇、10mM β-甘油磷酸酯、0.1mM釩酸鈉、1mM氟化鈉、2.5mM乙二醇-二(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)、2％(v/v)二甲基亞砜和0.03-0.2μCi[32P]ATP存在下，在96孔板中進(jìn)行試驗(yàn)。底物(0.3-0.5μg)是純化的重組成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白片段(Rb)(天然成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白的殘基386-928；62.3kDa，含有天然106-kDa蛋白質(zhì)中所發(fā)現(xiàn)的主要磷酸化位點(diǎn)，以及為了易于純化的6個(gè)組氨酸殘基)。用CDK2(150nM CDK2/細(xì)胞周期蛋白A復(fù)合物)或CDK4(50nM CDK4/細(xì)胞周期蛋白D3復(fù)合物)引發(fā)這些反應(yīng)，在30℃培育，20分鐘后加入乙二胺四乙酸(EDTA)至250mM終止反應(yīng)。然后用96孔多功能過濾裝置在硝化纖維素膜上捕捉磷酸化的底物，反復(fù)用0.85％磷酸洗滌除去未摻入的放射標(biāo)記物。將干燥的硝化纖維素膜曝光于磷光成像儀以量化放射性。測定不同濃度化合物存在時(shí)酶的活性，減去無酶時(shí)的背景放射性，確定表觀Ki值。在常規(guī)的測定條件下，通過測定初速度對ATP濃度的依賴性確定各酶的動力學(xué)參數(shù)(ATP的kcat、Km)。將數(shù)據(jù)用Kaleidagraph(Synergy軟件)擬合于競爭性抑制的方程式，或用軟件KineTic(BioKin，Ltd.)擬合于競爭性緊密結(jié)合抑制的方程式。已知的CDK4和CDK2抑制劑的測定Ki值與出版的IC50值相一致。無論是與全長細(xì)胞周期蛋白D3或是與截短細(xì)胞周期蛋白D3構(gòu)建物結(jié)合，CDK4的比活性都是相同的，兩種復(fù)合物對所選的抑制劑均得到極類似的Ki值。
FAK試驗(yàn)FAK HTS使用了由LJL Biosystems提供的熒光偏振試驗(yàn)。激酶反應(yīng)含有100mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM ATP和1mg/ml聚Glu-Tyr(4∶1)。加入5nM FAKcd409引發(fā)反應(yīng)。加入EDTA終止反應(yīng)，然后加入熒光標(biāo)記的肽和抗磷酸酪氨酸抗體(由LJL Biosystems提供)。在Analyst(LJL)探測器上讀取抑制結(jié)果。
TIE-2分光光度分析將自ATP由激酶催化的ADP的產(chǎn)量(伴隨磷?；D(zhuǎn)化成隨機(jī)的共聚物聚(Glu4Tyr))與NADH的氧化偶聯(lián)(通過丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)的活性)。用Beckman DU650分光光度計(jì)在340nm(ε＝6.22cm-1mM-1)，以吸光度的減少來監(jiān)測NADH轉(zhuǎn)化成NAD+。典型的反應(yīng)液，在100mM HEPES(pH 7.5)中含有1mM烯醇丙酮酸磷酸、0.24mM NADH、40mM MgCl2、5mM DTT、2.9mg/ml聚(Glu4Tyr)、0.5mM ATP、15單位/ml PK、15單位/ml LDH。加入4-12nM磷酸化的Tie-2(aa775-1122)引發(fā)試驗(yàn)。在1μM抑制劑水平，一式三份確定抑制百分比。
TIE-2 DELFIA試驗(yàn)用生物素酰化的p34cdc2(aa6-20＝KVEKIGEGTYGVVYK)肽作底物，監(jiān)測磷酸酪氨酸的形成。用NeutrAvidinTM涂層96-孔微量滴定板固定生物素?；碾?，然后用綴合于銪N1螯合物的抗磷酸酪氨酸抗體(PY20)進(jìn)行檢測。典型的試驗(yàn)溶液含有1μM生物素?；膒34cdc2肽、150μM ATP、5mM MgCl2、1mM DTT、0.01％BSA、5％甘油、2％DMSO、25mM HEPES pH 7.5。在NeutrAvidin板中用50nM TIE2胞內(nèi)區(qū)域引發(fā)試驗(yàn)。用50mM EDTA終止此激酶反應(yīng)。然后洗滌平板，加入銪抗體。培育后，再次洗滌，加入DELFIATM增強(qiáng)溶液。在標(biāo)準(zhǔn)銪分辨時(shí)間(ex340nm，em 615nm，滯后400μsec、干擾(window)400μsec)讀取此平板。參考加有DMSO的DMSO溶液而不是化合物的DMSO溶液，并以自試驗(yàn)物和對照參考在添加酶之前加入EDTA的板內(nèi)孔相減得到的背景計(jì)算抑制百分比。
HUVEC增生試驗(yàn)本試驗(yàn)用于測定測試化合物抑制人臍靜脈上皮細(xì)胞(“HUVEC”)的生長因子刺激增生的能力。用T75燒瓶中的EGM2培養(yǎng)基(Clonetics Corp)凍融HUVEC細(xì)胞(3-4代，Clonetics，Corp.)。24小時(shí)后在燒瓶中加入新鮮的EGM2培養(yǎng)基。4或5天后，用新的培養(yǎng)基(補(bǔ)充有10％胎牛血清(FBS)、60μg/ml內(nèi)皮細(xì)胞生長補(bǔ)充劑(ECGS)和0.1mg/ml肝素的F12K培養(yǎng)基)培育這些細(xì)胞。此后用指數(shù)生長期的HUVEC的細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。將1萬到1.2萬個(gè)HUVEC細(xì)胞置于含有100μl豐富培養(yǎng)基(上述)的96孔板上。使細(xì)胞在此培養(yǎng)基中附著24小時(shí)。然后通過吸取除去培養(yǎng)基，在各孔中加入105μl饑餓培養(yǎng)基(F12K+1％FBS)。24小時(shí)后，將15μl溶解于1％DMSO(饑餓培養(yǎng)基配制)的測試藥劑或?qū)⒃撦d體單獨(dú)加到各試驗(yàn)孔中，DMSO的終濃度為0.1％。1小時(shí)后，除那些含有未處理對照的孔外，在所有孔中加入30μl VEGF(30ng/ml)饑餓培養(yǎng)基，VEGF的終濃度為6ng/ml。72小時(shí)后用MTT染料還原定量細(xì)胞的增生，此時(shí)細(xì)胞與MTT(Promega Corp.)接觸了4小時(shí)。加入終止溶液(Promega Corp.)終止染料還原，在96孔分光光度平板讀數(shù)儀上讀取595λ的吸光度。
用相應(yīng)于測試藥劑各濃度的A595的曲線擬合計(jì)算IC50值；通常，使用7個(gè)間隔0.5log的濃度，各濃度一式三份測試。為篩選化合物文庫平板，使用1種或2種濃度(每個(gè)濃度一個(gè)孔)，并按如下方程式計(jì)算％抑制％抑制＝(對照-測試)/(對照-饑餓)其中對照＝存在VEGF而無測試藥劑時(shí)的A595測試＝存在VEGF和測試藥劑時(shí)的A595饑餓＝VEGF和測試試劑都不存在時(shí)的A595癌細(xì)胞增生(MV522)試驗(yàn)為了確定蛋白激酶抑制劑在治療癌癥中是否有治療作用，重要的是證明抑制劑封阻應(yīng)答生長因子(參與調(diào)節(jié)增生性紊亂)的細(xì)胞增生中的能力。在癌細(xì)胞中評估細(xì)胞增生的流程與在HUVEC細(xì)胞中的評估類似。在生長培養(yǎng)基(補(bǔ)充有2mM谷氨酰胺和10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基)中培育2000個(gè)肺癌細(xì)胞(自美國組織培養(yǎng)物保藏所得到的MV522細(xì)胞系)。在加入測試藥劑和/或載體前，讓細(xì)胞附著1天。同時(shí)用與HUVEC試驗(yàn)中所用的相同測試試劑處理這些細(xì)胞。在接觸測試藥劑72小時(shí)后，用MTT染料還原試驗(yàn)定量細(xì)胞的增生。與HUVEC細(xì)胞的5天相比，該試驗(yàn)的總長度為4天，因?yàn)镸V522相比沒有用饑餓培養(yǎng)基培育。
小鼠PK試驗(yàn)用以下試驗(yàn)分析小鼠中的藥物動力學(xué)(如吸收和清除)。將測試化合物配制成在30∶70(PEG400∶酸化的H2O)載體中的溶液或懸浮液，或在0.5％CMC中的懸浮液。然后以可變的劑量將其以口服(p.o.)和腹腔內(nèi)(i.p.)形式給予兩組不同的B6雌小鼠。在0小時(shí)(劑量前)、給藥后0.5小時(shí)、1.0小時(shí)、2.0小時(shí)和4.0小時(shí)及7.0小時(shí)，以眼內(nèi)采血收集血樣。在2500rpm離心自各樣品收集到的血漿5分鐘。用組織蛋白質(zhì)沉淀方法自血漿提取測試化合物。將每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的50μl血漿與1.0ml乙腈混合，渦流2分鐘，然后在4000rpm離心15分鐘，沉淀蛋白質(zhì)并提取出測試化合物。接下來，將乙腈懸浮液(含有測試化合物的提取物)傾倒入新的食管中，N2氣流下在熱板(25℃)上蒸發(fā)。在各支含有干測試化合物提取物的食管中加入125μl流動相(60∶40 0.025MNH4HPO4+2.5ml/l TEA∶乙腈)。通過渦流將測試化合物重懸浮于流動相中，通過4000rpm離心5分鐘除去更多的蛋白質(zhì)。將各樣品傾倒入HPLC瓶中，從而以UV探測在Hewlett Packard 1100系列HPLC上分析測試化合物。將95μl各樣品注射到Phenomenex-Prodigy反相C-18 150×3.2mm柱中，用45-50％乙腈梯度洗脫10分鐘。通過與標(biāo)準(zhǔn)曲線(峰面積與濃度，μg/ml)比較確定測試化合物的血漿濃度，標(biāo)準(zhǔn)曲線是用以上述方法從血漿樣品提取的測試化合物的已知濃度確定的。與標(biāo)準(zhǔn)和未知物一起測試三組(n＝4)定量對照(0.25μg/ml，1.5μg/ml和7.5μg/ml)，以確保分析的一致性。標(biāo)準(zhǔn)曲線的R2＞0.99，且定量對照都在預(yù)計(jì)值的10％中。用Kalidagraph軟件繪制定量測試樣品的可見示值，并用WIN NOLIN軟件確定它們的藥物動力學(xué)參數(shù)。實(shí)施例1(a)得到如下結(jié)果0.69(小鼠pK，AUC，ip，μg-h/ml)；0.33(小鼠pK，AUC，po，μg-h/ml)。
人肝微粒體(HLM)試驗(yàn)用如下的LC-MS分析試驗(yàn)流程測定化合物在人肝微粒體中的代謝。首先，融解人肝微粒體(HLM)，并用冷100mM磷酸鉀(KPO4)緩沖液將其稀釋至5mg/ml。37℃在13×100mm玻璃管中預(yù)培育適當(dāng)量的KPO4緩沖液、NADPH-再生溶液(含有B-NADP、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和MgCl2)、和HLM 10分鐘(每種測試化合物3支試管，一式三份)。在各管中加入測試化合物(終濃度為5μM)引發(fā)反應(yīng)，通過緩和的渦流混合，然后在37℃培育。在t＝0、2小時(shí)時(shí)，自各培育管取出250μl樣品，至含有1ml冰凍乙腈和0.05μM利血平的12×75mm玻璃管中。在4000rpm離心樣品20分鐘以沉淀蛋白質(zhì)和鹽(Beckman Allegra 6KP，S/N ALK98D06，#634)。將上清液轉(zhuǎn)移到12×75mm玻璃管中，用Speed-Vac離心真空蒸發(fā)器蒸發(fā)。將樣品在200μl 0.1％甲酸/乙腈(90/10)中還原，劇烈渦流來溶解。然后將樣品轉(zhuǎn)移到分離用的聚乙烯微量離心管中，在14000xg離心10分鐘(Fisher Micro 14，S/N M0017580)。在各時(shí)間點(diǎn)每個(gè)重復(fù)品(#1-3)，將各測試化合物的等份樣品混合入單個(gè)HPLC插入瓶(總共6份樣品)進(jìn)行LC-MS試驗(yàn)(如下)。
將混合的化合物樣品注射入LC-MS系統(tǒng)，由Hewlett-Packard HP 1100二級管陣列HPLC和以正電子噴射SIR模型操作的Micromass Quattro II三級四重質(zhì)譜(程序設(shè)計(jì)為特異性掃描各測試化合物的分子離子)構(gòu)成。將各時(shí)間點(diǎn)的各測試化合物的峰結(jié)合。就各測試化合物，求得各時(shí)間點(diǎn)(n＝3)峰面積的平均值，將第2小時(shí)的平均峰面積除以第0小時(shí)的平均峰面積，得到第2小時(shí)殘留的測試化合物的百分比。
下表總結(jié)了用各種試驗(yàn)測試化合物的結(jié)果，其中符號“％@”表示在所示濃度的抑制百分比，“*”代表化合物的Ki(nM)或抑制％(化合物濃度為1μM時(shí)為*，或50nM時(shí)為**，除非特別指出)。“NT”表示沒有抑制。
表1








表2


*值代表化合物濃度為1μM時(shí)的Ki(μM)或抑制％，除非特別指出。NI代表沒有明顯抑制。
表3



*值代表化合物濃度為1μM時(shí)的Ki(μM)或抑制％，除非特別指出。NI代表沒有明顯抑制。
參考實(shí)施例I表1中的X1

分別按實(shí)施例7、實(shí)施例18和實(shí)施例46所述，制備3種參考模板(“胺模板”)6-(3-氨基苯氧基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(Y＝O)、6-(3-氨基苯甲?；?-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(Y＝CO)和6-(3-氨基苯基)氨基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(Y＝NH)。在無水DMF中分別制備酸、胺模板、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸和三乙胺的0.1M溶液。在8×11培育管(10×75mm)的各管中加入105μl(0.0105mmol)各酸。在其中加入100μl(0.01mmol)胺溶液、105μl(0.0105mmol)三乙胺溶液，然后再加入105μl(0.0105mmol)o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸。在50℃加熱器中攪拌這些反應(yīng)物3小時(shí)。然后用液體移液器將這些反應(yīng)混合物移至1ml96孔板。用SpeedVacTM裝置除去溶劑，將粗制的反應(yīng)混合物溶解于DMSO中，得到理論終濃度10mM。
在濃度10nM測試表中化合物對HUVEC增生的抑制，下表I列出了結(jié)果，
如下計(jì)算％抑制＝(對照-測試)/(對照-饑餓)×100在這些測試條件下，認(rèn)為＞50％的抑制是顯著的。
參考表IR8YY Y R8Y YY＝CO ＝O ＝NH ＝CO ＝O ＝NH




參考實(shí)施例II(a)當(dāng)式I中的Y＝S時(shí) 按實(shí)施例35(a)所述制備6-[2-(五氟苯氧基羰基)苯磺?；鵠-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑(Y＝S)。將溶解于DMF(15μl)中的261胺(1.5μmol)和Et3N(0.1393μl，1.0μmol)溶液分布到96孔板上。當(dāng)胺用作鹽酸鹽時(shí)，再加入Et3N(0.4179μl，3.0μmol)以釋放游離堿。用溶解于DMF(30μl)中的五氟苯酯(0.5395mg，1.0μmol)溶液處理各孔，然后在室溫中攪拌24小時(shí)。用GeneVacTM裝置濃縮此粗制的反應(yīng)混合物，然后用DMSO稀釋至終濃度10mM。
(b)當(dāng)式I中的Y＝NH時(shí)
將263胺(2.0μmol)和Et3N(0.4181μl，3.0μmol)溶解于DMF(20μl)這，然后分布到96孔板上。當(dāng)胺用作鹽酸鹽時(shí)，再加入Et3N(0.5575μl，4.0μmol)以釋放游離堿。用溶解于DMF(20μl)中的6-[2-羧基苯基-氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑(0.447mg，0.75μmol)溶液處理各孔，然后再用溶解于DMF(10μl)中的HATU(0.570mg，1.5μmol)處理，再在室溫中攪拌72小時(shí)。用GeneVacTM裝置濃縮此粗制的反應(yīng)混合物，然后用DMSO稀釋至終濃度10mM。
在濃度0.5nM和2nM測試表II中化合物對HUVEC增生的抑制，下表列出了結(jié)果，如下計(jì)算％抑制＝(對照-測試)/(對照-饑餓)×100在這些測試條件下，認(rèn)為＞50％的抑制是顯著的。
參考表II












參考表III 在無水DMF中分別制備胺、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的0.1M溶液，并轉(zhuǎn)移到手套箱中。在手套箱中制備6-[2-(羧基)苯磺?；鵠-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑、實(shí)施例33(g)、四丁銨鹽和o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸的0.1M溶液。在手套箱中的8×11培育管(10×75mm)的各管中加入100μl(0.01mmol)各種不同的胺溶液，然后再加入100μl(0.01mmol)四丁銨2-{3-[(E)-2-(2-吡啶)乙基基]-1H-吲唑-6-基}磺?；?苯甲酸酯溶液、100μl(0.01mmol)三乙胺溶液、100μl(0.01mmol)4-二甲基氨基吡啶溶液和100μl(0.01mmol)o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸溶液。在50℃加熱器中攪拌這些反應(yīng)物1小時(shí)。然后用液體移液器將這些反應(yīng)混合物移至1ml96孔板。用SpeedVacTM裝置除去溶劑，將粗制的反應(yīng)混合物溶解于DMSO中，得到理論終濃度10mM。
在濃度0.5nM測試表III中化合物對HUVEC增生的抑制，下表列出了結(jié)果，如下計(jì)算％抑制＝(對照-測試)/(對照-饑餓)×100在這些測試條件下，認(rèn)為＞50％的抑制是顯著的。
參考表IIIR％抑制 R ％抑制
























表4




表5



*在10μM測試的化合物以黑體顯示的值為分光光度分析結(jié)果；非黑體顯示的值為DELFIA分析的結(jié)果。
腹腔內(nèi)和口服定量給藥后小鼠血漿中抑制劑濃度的測定將抑制劑溶解于以下載體中的一種制成定量溶液30％或60％聚丙二醇水溶液，在水中含有等摩爾的HCl，或在水中含有0.5％羧甲基纖維素。終濃度通常為5mg/ml，劑量體積為5或10mg/kg。對Taconic(Germantwon，NY)雌小鼠給藥，將其作為每份體重的化合物質(zhì)量的函數(shù)，通常為50或25mg/kg。在0.5、1、4小時(shí)通過眼內(nèi)采血收集血樣，在反應(yīng)終點(diǎn)7小時(shí)時(shí)通過心穿刺采集血樣。將血樣離心收集血漿，然后在-80℃保存直到進(jìn)行試驗(yàn)。用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物和氫氧化鈉制備樣品用于試驗(yàn)。渦流后，加入乙酸乙酯，在室溫混合15-20分鐘。離心后，蒸發(fā)得到的有機(jī)層，隨后用乙腈和緩沖液還原。然后用HPLC或LC-MS分析樣品。
通過用小鼠血漿中已知濃度化合物產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線來定量化合物水平。將化合物的水平標(biāo)記為時(shí)間的函數(shù)和分析，從而提供在濃度曲線下的面積(AUCng*hr/ml)、最大濃度(Cmax ng/ml)、最小濃度(Cmin或7小時(shí)谷底時(shí)ng/ml)和終期的半衰期(T1/2小時(shí))。表6列出了結(jié)果。
表6







新生大鼠視網(wǎng)膜血管發(fā)育的體內(nèi)測試大鼠的視網(wǎng)膜血管是在出生后1天到出生后14天(P1-P14)間發(fā)育的。該過程依賴VEGF的活性(J.Stone等人，J.Neurosci，15，4738(1995))。已有的研究表明VEGF也作為血管早期發(fā)育中視網(wǎng)膜血管的存活因子(Alon等人，Nat.Med.1，1024(1995))。為了評估特定化合物體內(nèi)抑制VEGF活性的能力，用合適的載體配制這些化合物，通常用50％聚乙二醇(平均分子量400道爾頓)和去離子水配制的50％的300mM蔗糖溶液，通常，將2微升(2μl)藥物溶液注射入出生8或9天的大鼠眼睛的中間玻璃體中。玻璃體內(nèi)注射后第6天，處死動物，將視網(wǎng)膜與其他眼睛組織分開。然后將分離出的視網(wǎng)膜進(jìn)行特異性染色內(nèi)皮細(xì)胞的組織化學(xué)染色流程(Lutty和McLeod，Arch，Ophtalmol，110，267(1992))，以顯示組織樣品中的血管化的程度。然后將各視網(wǎng)膜平置在載玻片上，檢驗(yàn)血管化的程度。有效的化合物抑制視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的進(jìn)一步發(fā)育，并誘導(dǎo)除最大血管外的所有血管的退化。用血管退化的量來評估體內(nèi)給藥后化合物的相對效力。將血管的退化分成1-3個(gè)加號為主觀尺度，一個(gè)加號表示判為約25％或更少的可檢測的退化，2個(gè)加號表示約退化25-75％，三個(gè)加號表示幾乎全部退化(約75％或更多)。
為了更好地定量分析退化，用安置在解剖顯微鏡上的數(shù)碼相機(jī)拍攝ADPase-染色的、平面固定的視網(wǎng)膜。然后將視網(wǎng)膜圖像輸入圖像分析軟件(Image Pro Plus 4.0，Media Cybemetics，Silver Spring，MD)。用該軟件來確定含有染色的血管的視網(wǎng)膜面積的百分比。將試驗(yàn)眼睛的該值與從同一動物的注射載體對側(cè)的眼睛所測定的值相比。與注射載體的眼睛相比，注射化合物的眼睛中所觀察到的血管面積減少，并以該樣品的“退化百分比”表示。對退化百分比求5-8只動物組的平均值。
通過顯微鏡觀察到的樣品表明幾乎全部退化，通常測定到65-70％的退化百分比值。這是因?yàn)樵谝暰W(wǎng)膜褶皺中的染料沉淀，藥物注射用的載體誘發(fā)了這些褶皺。圖像分析軟件分析了這些含有染料的褶皺。無需校準(zhǔn)這些褶皺，因?yàn)樗鼈兊牟町惾庋劭梢宰R別。所以，需要指出所報(bào)道的退化百分比的值是精確級系化合物保守測定的結(jié)果，而沒有測定它們的絕對效力。
體內(nèi)分析早熟性視網(wǎng)膜病的新生大鼠模型的視網(wǎng)膜血管發(fā)育用VEGF依賴性視網(wǎng)膜新生血管化的第二模式來評估這一系列化合物的活性。在該模式(Penn等人，Invest，Ophthalmol.Vis.Sci.36，2063(1995))中，將幼大鼠(n＝16)與它們的母親一起置于電腦控制的區(qū)室內(nèi)(調(diào)節(jié)氧氣的濃度)。將這些動物與50％濃度的氧氣接觸24小時(shí)，然后在10％濃度氧氣中24小時(shí)。如此交替的高氧和低氧重復(fù)7次，其后將這些動物移到室內(nèi)空氣(P14)。在移到室內(nèi)空氣時(shí)玻璃體內(nèi)注射給予這些化合物，6天后處死動物(P20)。然后取出分離的視網(wǎng)膜，染色固定和如上所述用開發(fā)的方法分析。并如以上的發(fā)育模式所述對有效性分級。
表7




磷酸化激酶用于試驗(yàn)的磷酸化激酶構(gòu)建物在大腸桿菌中表達(dá)磷酸化激酶的截?cái)嗟拇呋瘉喕?β亞基)(氨基酸1-298)，并從內(nèi)含體中分離。然后將磷酸化激酶重折疊，儲存在-20℃的甘油中。
磷酸化激酶試驗(yàn)在本試驗(yàn)中，用放射標(biāo)記的ATP，用純化的催化亞基來磷酸化磷酸化酶b。簡單地說，37℃用在10mM MgCl2、50mM Hepes pH 7.4中的10nM磷酸化激酶來培育1.5mg/ml磷酸化激酶b。添加ATP至100μM啟動反應(yīng)，在25℃或37℃培育15分鐘。終止反應(yīng)，加入TCA至10％終濃度來沉淀蛋白質(zhì)。在96孔Millipore MADP NOB濾板上分離沉淀的蛋白質(zhì)。然后用20％TCA大面積地洗滌濾板并干燥。然后將閃爍液加到該板上，用Wallac微β計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)摻入的放射標(biāo)記物。下表8列出了存在10μM化合物時(shí)自ATP轉(zhuǎn)化到磷酸化酶b的磷?；囊种瓢俜直?。
表8

按以下總實(shí)施例將上述示例的化合物配制成藥物組合物。
實(shí)施例1腸胃外組合物為了制備適用于注射給藥的腸胃外藥物組合物，100mg式I化合物的水溶性鹽溶解于DMSO，然后與10ml無菌0.9％鹽水混合。將此混合物摻入適用于注射給藥的劑量單位。
實(shí)施例2口服組合物為了制備口服給藥的藥物組合物，100mg式I的化合物與750mg乳糖混合。將此混合物摻入口服單位形式，如適用于口服給藥的硬膠囊。
實(shí)施例3眼內(nèi)組合物為了制備適用于眼內(nèi)給藥的緩釋藥物組合物，將式I的化合物懸浮于中性等滲透明質(zhì)酸(1.5％濃度)的磷酸鹽緩沖溶液(pH 7.4)中形成1％懸浮液。
可以理解上述描述是起示例和說明作用的，以說明本發(fā)明及其優(yōu)選實(shí)施例。通過常規(guī)試驗(yàn)，技術(shù)人員可以識別各種不脫離本發(fā)明精神的改進(jìn)和改變。所以，本發(fā)明不受上述描述的限制，僅受限于所附的權(quán)利要求及其相關(guān)的限制。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和R2是取代的或未取代的芳基；雜芳基；或Y-X，其中Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、亞烷基、NH、或N-(C1-C8烷基)，和X是取代的或未取代的Ar、雜芳基、NH-(烷基)、NH-(環(huán)烷基)、NH-(雜環(huán)烷基)、NH(芳基)、NH(雜芳基)、NH-(烷氧基)、或NH-(二烷基酰胺)，其中Ar是芳基。
2.一種式I(a)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和R2是取代的或未取代的芳基或Y-Ar，其中Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)，和Ar是取代的或未取代的芳基。
3.一種式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R4和R7各獨(dú)立是氫、OH、鹵素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鏈烯基、芳氧基、硫代芳基、CH2-OH、CH2-O-(C1-C8烷基)、CH2-O-芳基、CH2-S-(C1-C8烷基)、或CH2-S-芳基；R5和R6各獨(dú)立是氫、OH、鹵素、Z-烷基、Z-芳基或Z-CH2CH＝CH2，其中Z是O、S、NH或CH2，且Z-烷基和Z-芳基的烷基和芳基部分各是任選取代的。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1是取代的或未取代的雙環(huán)雜芳基，或式CH＝CH-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基；R4和R7獨(dú)立各是氫或C1-C8烷基；和R5和R6獨(dú)立各是鹵素、Z-烷基、或Z-CH2CH＝CH2，其中Z是O或S且烷基是任選取代的。
5.一種式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或芳氧基；R10各獨(dú)立選自氫、鹵素、和低級烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1是取代的或未取代的雙環(huán)雜芳基或式CH＝CH-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的芳基、雜芳基、烷基和鏈烯基；和R10是氫或鹵素。
7.一種式III(a)的化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基或芳氧基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1是取代的或未取代的雙環(huán)雜芳基或式CH＝CH-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、NH或N-(C1-C8烷基)；和R8是取代的或未取代的芳基、雜芳基、烷基或鏈烯基。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1是式CH＝CH-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的芳基；Y是O或S；和R8是取代的或未取代的芳基或雜芳基。
10.一種式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；R9是取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷氧基、NH-(C1-C8烷基)、NH-(芳基)、NH-(雜芳基)、N＝CH-(烷基)、NH(C＝O)R11、或NH2，其中R11各獨(dú)立選自氫、取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；和R10各獨(dú)立選自氫、鹵素、低級烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1是式CH＝CH-R3的基團(tuán)，其中R3是取代的或未取代的芳基或雜芳基；Y是S或NH；和R9是取代的或未取代的烷基、烷氧基、或NH-(雜芳基)。
12.一種藥物組合物，其特征在于，含有(a)治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、運(yùn)載體或賦形劑。
13.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備治療受蛋白激酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病的藥劑。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于，所述的哺乳動物的疾病是與腫瘤生長、細(xì)胞增生或血管生成相關(guān)聯(lián)的。
15.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物、藥物活性代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備調(diào)節(jié)蛋白激酶受體活性的藥劑。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于，所述的蛋白激酶受體是VEGF受體。
全文摘要
本文描述了調(diào)節(jié)和/或抑制某些蛋白激酶活性的吲唑化合物。這些化合物和含有它們的藥物組合物能調(diào)節(jié)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來調(diào)節(jié)和/或抑制不良的細(xì)胞增生。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物的治療或預(yù)防應(yīng)用，和涉及通過給予有效量的這些化合物治療癌癥和其他與不良血管生成和/或細(xì)胞增生相關(guān)的疾病的方法，如糖尿病、視網(wǎng)膜病、血管形成型青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。
文檔編號C07D491/04GK1495171SQ03154858
公開日2004年5月12日 申請日期2000年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月2日
發(fā)明者R·S·卡尼亞, R S 卡尼亞, S·L·本德, 本德, A·J·博哈特, 博哈特, J·F·布拉加扎, 布拉加扎, S·J·克里普斯, 克里普斯, 華燁, 約翰遜, M·D·約翰遜, 小約翰遜, T·O·小約翰遜, 盧, H·T·盧, 帕爾梅, C·L·帕爾梅, 賴希, S·H·賴希, 坦皮齊克-拉塞爾, A·M·坦皮齊克－拉塞爾, 硭, 滕敏, 瓦尼, C·托馬斯, 沃雷斯, M·D·瓦尼, 柯林斯, M·B·沃雷斯, M·R·柯林斯 申請人:阿古龍制藥公司