一種促進(jìn)一氧化碳釋放劑釋放一氧化碳并防止形成沉淀的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種促進(jìn)一氧化碳釋放劑釋放一氧化碳 并防止形成沉淀的方法。 技術(shù)背景
[0002] 一氧化碳（CO)是人體內(nèi)具有生物活性的一種生物小分子。同它的類似物NO-樣， CO在生物體中扮演著非常重要的生理和病理角色，如舒張血管、抑制再灌注損傷、抗凋亡、 抗增殖、抗氧化、抗菌等。為了探索這種雙原子分子的藥用潛力，其精確的現(xiàn)場(chǎng)釋放將是非 常關(guān)鍵的問(wèn)題。過(guò)渡金屬羰基化合物是一大類金屬有機(jī)化合物，在適當(dāng)?shù)臈l件下能導(dǎo)致羰 基（CO)的離去，如光照、取代反應(yīng)、氧化還原誘導(dǎo)等。利用金屬羰基化合物的這些性質(zhì)可以 設(shè)計(jì)、合成一些特定的過(guò)渡金屬羰基化合物，使之在合適的條件下釋放C0,即所謂的一氧化 碳釋放劑（carbon monoxide-releasing molecules，CORM)。CORM 的優(yōu)點(diǎn)是既無(wú)需通過(guò)機(jī) 體代謝過(guò)程，也無(wú)需經(jīng)呼吸系統(tǒng)吸入而直接在用藥部位注射給藥釋放C0,此外，用量大小和 用藥時(shí)機(jī)容易控制。金屬羰基化合物可以實(shí)現(xiàn)安全可控的CO釋放，是一種具有應(yīng)用前景的 藥物分子，在過(guò)去的十年受到人們的高度重視。
[0003] Mann等是率先開(kāi)展金屬羰基化合物CORM研宄的研宄人員之一。動(dòng)物模型試驗(yàn)結(jié) 果表明基于金屬羰基化合物的CORM具有極好的應(yīng)用前景。研宄表明C0RM-2 ([RuCl2 (CO) 3] 2) 和C0RM-3(fac-[Ru(C0)3Cl (glycinate)]) -定條件下可以釋放C0,能夠起到舒張血管、減 輕炎癥反應(yīng)；調(diào)節(jié)血管活性、減輕心肌缺血再灌注損傷；抑制心臟移植排斥等作用。近十年 來(lái)報(bào)道的有關(guān)CORM的化合物已達(dá)幾十種，主要集中在Ru、Mn、Mo、Re、Fe等金屬元素，然而 這些化合物中一些金屬如Ru、Mo等并不是生物體必須元素，另外大部分化合物還普遍存在 穩(wěn)定性或水溶性差以及釋放速率不合適等問(wèn)題。鐵是許多生物體的生命必需元素，生物體 對(duì)其具有完善的代謝機(jī)制，但目前基于鐵羰基化合物CORM的報(bào)道還比較少。
[0004] 最近我們合成了兩種鐵羰基化合物[Fe2 {μ-SCH2CH(OH) CH2-(0H)}2 (CO)6] (1)和 [Fe2 ( μ -SCH2CH2_CH2) 2 (CO) 6⑵），它們?cè)趲€基乙胺作用下可以分解釋放一氧化碳。但是該過(guò) 程會(huì)產(chǎn)生一定量的沉淀，可能為生成的不溶于水的相應(yīng)鐵化合物。另外為了增強(qiáng)該一氧化 碳釋放體系的生物兼容性，我們選擇組成生命基礎(chǔ)物質(zhì)蛋白質(zhì)基本單元的物質(zhì)，即氨基酸 及其衍生物或一些藥物分子作為取代誘導(dǎo)試劑，并研宄了其誘導(dǎo)的鐵羰基化合物的一氧化 碳釋放能力。但氨基酸及其衍生物或藥物分子誘導(dǎo)的一氧化碳釋放速率相對(duì)來(lái)說(shuō)較慢，而 且反應(yīng)過(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生一定量的沉淀。眾所周知，真正作為藥物的化合物如果在人體代謝 過(guò)程中產(chǎn)生沉淀會(huì)引發(fā)一系列副反應(yīng)，如在體內(nèi)聚集難以排出，甚至堵塞血管引起一些其 他疾病。因此尋找一種可以促進(jìn)一氧化碳釋放，并同時(shí)能去除藥物代謝反應(yīng)中沉淀的方法 就具有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種可以促進(jìn)一氧化碳釋放并同時(shí)能去除藥物代謝反應(yīng)中沉淀的 方法。本方法采用在一氧化碳釋放體系中加入EDTA的方法，既能促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，又能有 效地去除反應(yīng)中產(chǎn)生的沉淀。
[0006] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0007] 本發(fā)明的促進(jìn)一氧化碳釋放劑釋放一氧化碳并防止形成沉淀的方法具體過(guò)程如 下：將CO釋放劑溶于二甲亞砜中，加入氨基酸或其衍生物或藥物分子和EDTA水溶液。
[0008] 所述的CO釋放劑為過(guò)渡金屬羰基化合物。
[0009] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之一：所述的CO釋放劑為[Fe2 { μ -SCH2CH
[0010] (OH) CH2 (OH)} 2 (CO) 6](化合物 1)。
[0011] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之一：所述的CO釋放劑為[Fe2 ( μ -SCH2CH2_CH2) 2 (CO) 6](化合 物2)。
[0012] 所述的氨基酸或其衍生物為脯氨酸。
[0013] 所述的藥物分子為硫普羅寧。
[0014] CO釋放劑溶于二甲亞砜中的濃度為0· OOlmol/L~0· 02mol/L，加入三倍摩爾量的 氨基酸或其衍生物或藥物分子，以及一倍摩爾量的EDTA。
[0015] 鐵羰基化合物1和2在生物兼容氨基酸及其衍生物或藥物分子作用下可以分解生 成一氧化碳，達(dá)到緩慢釋放CO的目的，但是該反應(yīng)速率比較慢，而且在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)有沉 淀生成。該體系在加入EDTA后對(duì)反應(yīng)有明顯的促進(jìn)作用，而且還可以有效去除反應(yīng)中生成 的沉淀。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明方法的有益效果為：
[0017] (1)該方法可以有效地促進(jìn)一氧化碳的產(chǎn)生；
[0018] (2)該方法促進(jìn)釋放一氧化碳的時(shí)機(jī)和速率易控；
[0019] (3)該方法所涉及的化合物具有良好的生物兼容性；
[0020] (4)該方法可以快速去除反應(yīng)中產(chǎn)生的沉淀。
【附圖說(shuō)明】
[0021] 圖1是化合物I-[Fe2 { U-SCH2CH(OH)CH2(C)HM (CO)6]在加入脯氨酸后的紅外光譜 變化圖及其動(dòng)力學(xué)InA-t的線性關(guān)系圖（內(nèi)插圖）。
[0022] 圖2是化合物I- [Fe2 { μ -SCH2CH (OH) CH2 (OH)} (CO) 6]在加入脯氨酸和EDTA后的紅 外光譜變化圖及其動(dòng)力學(xué)InA-t的線性關(guān)系圖（內(nèi)插圖）。
[0023] 圖3是化合物I-[Fe2{ U-SCH2CH(OH)CH2(C)HM (CO)6]在加入生物兼容藥物分子 (硫普羅寧）后的紅外光譜變化圖及其動(dòng)力學(xué)InA-t的線性關(guān)系圖（內(nèi)插圖）。
[0024] 圖4是化合物I-[Fe2{ U-SCH2CH(OH)CH2(C)HM (CO)6]在加入生物兼容藥物分子 (硫普羅寧）和EDTA后的紅外光譜變化圖及其動(dòng)力學(xué)InA-t的線性關(guān)系圖（內(nèi)插圖）。
[0025] 圖5是化合物2- [Fe2 { μ -SCH2CH2)} 2 (CO) 6]在加入生物兼容藥物分子（硫普羅寧） 的紅外光譜變化圖及其動(dòng)力學(xué)InA-t的線性關(guān)系圖（內(nèi)插圖）。
[0026] 圖6是化合物2- [Fe2 { μ -SCH2CH2)} 2 (CO) 6]在加入生物兼容藥物分子（硫普羅寧） 和EDTA后的紅外