一種有機(jī)/無機(jī)雜化材料POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA可控釋放喜樹堿的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工及新材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種有機(jī)/無機(jī)雜化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA可控釋放喜樹堿的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 喜樹堿（簡寫為CPT)是一種植物抗癌藥物，從中國中南、西南分布的喜樹中提取 得到，其不僅對胃腸道和頭頸部癌等有較好的療效，還具有抗腫瘤，免疫抑制，抗病毒，抗早 孕等藥理作用，同時在紫外光下表現(xiàn)出強(qiáng)烈的藍(lán)色熒光，所以便于跟蹤和檢測。但由于其極 難溶于水，只能溶于乙醇、甲醇、氯仿等少數(shù)有機(jī)溶劑中，所以在臨床應(yīng)用上受到了極大地 限制。因此，如何將喜樹堿注入癌變部位近年來吸引了無數(shù)生物醫(yī)學(xué)工作者的注意。
[0003] 聚合物膠束藥物載體的穩(wěn)定性好、載藥能力強(qiáng)、粒徑小，是一類很有潛力的藥物傳 輸系統(tǒng)，它有力地拓展了膠體系統(tǒng)在藥物控釋、靶向等方面的應(yīng)用。聚合物膠束系指兩親性 聚合物在水介質(zhì)中能夠自組裝成具有核-殼結(jié)構(gòu)的納米膠束，具有熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定、 可脫水貯存及自然水合等突出特點，且在體內(nèi)具有長循環(huán)特征，能夠?qū)⑺幬锇邢虻侥[瘤等 組織，增強(qiáng)細(xì)胞膜滲透。聚合物膠束作為抗腫瘤藥物的靶向載體有著很好的前景：①疏水性 內(nèi)核可以包封難溶性藥物，載藥量大，對藥物具有控釋作用；②納米結(jié)構(gòu)以及親水的外殼使 其由于增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)而易于在腫瘤組織蓄積，實現(xiàn)被動靶向；③親水的外殼還為膠束 的進(jìn)一步修飾（如連接靶向配基）提供了合適的活性基團(tuán)，有可能實現(xiàn)智能靶向。因此，抗 癌藥物的負(fù)載和靶向釋放成為近年來研宄的熱點，尋求一種簡單、高效、可控的藥物載體更 是該領(lǐng)域重要的研宄方向。
[0004] 針對這一問題，本發(fā)明提出一種使用具有溫度和pH敏感性的有機(jī)/無機(jī)雜化材料 POSS/聚（N-異丙基丙烯酰胺）-b-聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯（POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA) 可控釋放喜樹堿的制備方法，該方法利用POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA膠束的物理包埋性負(fù)載 喜樹堿抗癌藥物，并利用有機(jī)/無機(jī)雜化材料的溫度和PH敏感性，實現(xiàn)在特定溫度或pH條 件下喜樹堿抗癌藥物的可控釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種有機(jī)/無機(jī)雜化材料 POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA可控釋放喜樹堿的制備方法。
[0006] 本發(fā)明提出了一種有機(jī)/無機(jī)雜化材料POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA可控釋放喜樹 堿的制備方法，該方法首先通過硫醇-烯點擊化學(xué)和RAFT法聯(lián)用合成一種具有溫度和pH 敏感性的有機(jī)/無機(jī)雜化材料POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA;再將POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA與 喜樹堿溶解于有機(jī)溶劑中，并進(jìn)行去離子水透析，制備得到一種POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA 載藥膠束；通過破壞該P(yáng)OSS/PNIPAM-b-PDMAEMA膠束的結(jié)構(gòu)，使抗癌藥物釋放并進(jìn)行載藥 量的測定；因為POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA膠束具有溫度和pH敏感性，所以可通過控制溫度 和pH等條件來對喜樹堿抗癌藥物進(jìn)行可控釋放。
[0007] 本發(fā)明提出的一種有機(jī)/無機(jī)雜化材料POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA可控釋放 喜樹堿的制備方法，所說的有機(jī)部分為兩嵌段聚合物聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯-b-聚 (N-異丙基丙烯酰胺）（PDMAEMA-b-PNIPAM)，無機(jī)部分為八乙烯基POSS(n=l~8)，其中 PDMAEMA-b-PNIPAM和八乙烯基POSS的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如下所示：
【主權(quán)項】
1. 一種有機(jī)/無機(jī)雜化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA可控釋放喜樹堿的制備方法，其 特征在于，所說的有機(jī)部分為兩嵌段聚合物聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯-b-聚（N-異丙基丙 烯酰胺）（PDMAEMA-b-PNIPAM)，無機(jī)部分為八乙烯基P0SS，其中PDMAEMA-b-PNIPAM和八乙 烯基POSS的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如下所示：
η 為 50 ~5000, m 為 50 ~5000 ; PDMAEMA-b-PNIPAM 的結(jié)構(gòu)式
八乙烯基POSS的結(jié)構(gòu)式 具體步驟如下： (1)具有溫度和pH敏感性的有機(jī)/無機(jī)雜化材料POSS/ roMAEMA-b-PNIPAM的合成 稱取5~20 g甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯單體于25~100 mL單口燒瓶中，稱取90~ 120 mg 4-氰基-4-(硫代苯甲酰）戊酸和15~30 mg偶氮二異丁腈，然后加入5~25 mL溶劑二氧六環(huán)溶解完全，在氮氣保護(hù)下置于80~KKTC油浴下攪拌反應(yīng)6~24 h，反應(yīng) 結(jié)束后將燒瓶冷卻至室溫后通大氣，將冷卻后的溶液在40~60°C下真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶 劑得到樣品，再將樣品溶于5~15 mL二氯甲烷，滴加到200~600 mL石油醚中，靜置2~ 8 h，除去上層液體，得到底部粘稠物質(zhì)，重復(fù)以上步驟1~3次，最后在40~60°C下真空干 燥12~48 h，得到橙色的PDMAEMA-CTA ; 以上述PDMAEMA-CTA作為大分子鏈轉(zhuǎn)移劑使用，稱取0. 5~5 g PDMAEMA-CTA、1~10 mg偶氮二異丁腈和0.5~5 g N-異丙基丙稀酰胺單體置于25~100 mL的單口瓶中，然 后加入5~15 mL二氧六環(huán)溶解完全，0°C通氮氣30 min，升溫至60~90°C，磁力攪拌反應(yīng) 4~24 h，反應(yīng)結(jié)束后將燒瓶冷卻至室溫后通大氣，將冷卻后的溶液在40~60°C下真空旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到樣品，將樣品溶于5~15 mL二氯甲烷，滴加到200~600 mL石油醚 中，靜置2~8 h，除去上層液體，得到底部粘稠物質(zhì)，重復(fù)以上步驟1~3次，最后在40~ 60°C下真空干燥12~48 h，得到橙色的兩嵌段共聚物PDMAEMA-b-PNIPAM ; 稱取2~5 g上述PDMAEMA-b-PNIPAM，0. 02~0. 25 g八乙烯基POSS，置于25~100 mL單口燒瓶中，用5~25 mL四氫呋喃將其溶解，單口燒瓶用橡膠塞密封，再加入140~160 μ L二甲基苯基膦，磁力攪拌使其溶解，氮氣回流30~60 min后，加入160~190 μ L正己 胺，繼續(xù)通氮氣30~60 min后將通氣管拔下，室溫下密封反應(yīng)6~24 h，反應(yīng)結(jié)束后，在 40~60°C下真空旋蒸除去溶劑得到樣品，將樣品溶于5~15 mL二氯甲烷，滴加到200~ 600 mL石油醚中，靜置2~8 h，除去上層液體，得到底部粘稠物質(zhì)，重復(fù)以上步驟1~3次， 最后在40~60°C下真空干燥12~48 h，得到淡黃色的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA ; (2) POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA 載藥膠束的制備 將1~10 mg喜樹堿與10~100 mg步驟（1)得到的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA溶解 在1~15 mL二甲基甲酰胺中，隨后裝入截留分子量為3500道爾頓的透析袋中，在15~35°C 條件下，于1000 mL去離子水中透析12~48 h，透析結(jié)束后得到負(fù)載有喜樹堿的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA膠束溶液，將其冷凍干燥6~72 h后得到POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA載 藥膠束。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種有機(jī)/無機(jī)雜化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA可控釋放喜樹堿的制備方法。本發(fā)明利用自組裝后POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA膠束的這些特點，采用物理包埋的方法使POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA攜帶難溶性的抗癌藥物喜樹堿，利用POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA的溫度和pH響應(yīng)性來達(dá)到喜樹堿藥物靶向釋放的目的，并且POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA的低臨界共溶溫度可達(dá)36.8℃，與人體溫度接近。本發(fā)明具有溫度和pH敏感性的有機(jī)/無機(jī)雜化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA是一種很好的藥物載體，它能達(dá)到攜載抗癌藥物、靶向殺死癌變細(xì)胞、盡量少地破壞活體正常細(xì)胞的目的，符合靶向給藥的特點。本發(fā)明具有操作簡便、制備產(chǎn)率高、對環(huán)境無污染和應(yīng)用前景光明等優(yōu)點，是新一代高性能智能材料產(chǎn)品，可應(yīng)用于抗癌藥物喜樹堿的可控釋放等領(lǐng)域。
【IPC分類】A61K9-107, A61K31-4745, A61P35-00, A61K47-32, A61K47-24
【公開號】CN104825390
【申請?zhí)枴緾N201510178682
【發(fā)明人】楊正龍, 劉芯巖
【申請人】同濟(jì)大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月16日