一種低吸濕性膠體果膠鉍膠囊劑及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種含有膠體果膠鉍的低吸濕性 膠囊劑及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 膠體果膠鉍是一種新型膠態(tài)鉍制劑，具有較強(qiáng)的膠體特性，在酸性介質(zhì)中能夠形 成高黏度溶膠，在胃黏膜上形成一層牢固的保護(hù)膜，從而增強(qiáng)胃黏膜的屏障作用。膠體果膠 鉍在酸性介質(zhì)中所形成的溶膠特性比其他任何膠體鉍劑都要好，其可沉積于幽門螺桿菌的 細(xì)胞壁，使菌體內(nèi)有不同程度的空泡，導(dǎo)致細(xì)胞壁破裂，并抑制細(xì)菌酶的活性，干擾細(xì)菌代 謝作用，使它對(duì)人體的正常防御功能變得更為敏感。本品還直接刺激前列腺素和表皮生長(zhǎng) 因子的產(chǎn)生，使?jié)兠婧兔訝€面快速愈合而止血。目前國(guó)內(nèi)上市的膠體果膠鉍制劑有膠囊 劑、干混懸劑、顆粒劑、散劑等，適用于治療消化性潰瘍，特別是幽門螺桿菌相關(guān)性潰瘍，亦 可用于慢性淺表性和萎縮性胃炎。
[0003] 膠體果膠鉍極易吸濕，高濕（25°C 92. 5% RH)條件下放置5天吸濕增重達(dá)13%，導(dǎo) 致樣品粘結(jié)成團(tuán)，流動(dòng)性變差，膠體穩(wěn)定性不符合要求。由于膠體果膠鉍吸濕性強(qiáng)，上市藥 品常常存在在水中難以分散均勻，口服后在胃中往往不能迅速地達(dá)到較好的膨脹分散，不 能完全覆蓋到潰瘍面，從而大大降低了本品的療效。
[0004] CN100477999C公開(kāi)了一種膠體果膠鉍分散片，該發(fā)明為了達(dá)到預(yù)期的分散效果， 使用了大量的崩解劑，從而使制劑的吸濕性進(jìn)一步增強(qiáng)，導(dǎo)致存儲(chǔ)過(guò)程中膠體分散均勻性 進(jìn)一步變差，不利于其覆蓋在胃粘膜的表面，從而降低了療效。CN1919170A公開(kāi)了一種膠體 果膠鉍干混懸劑及其制備方法，成分及含量重量配比為膠體果膠鉍（以鉍計(jì)）50-300份，填 充劑600-2500份，矯味劑50-300份，絮凝劑5-60份。該發(fā)明并未涉及樣品存儲(chǔ)過(guò)程中吸 濕嚴(yán)重，導(dǎo)致較難快速分散的問(wèn)題；由于其為干混懸劑，可加水后劇烈搖晃，待完全分散開(kāi) 后在飲用，一定程度上較小了難以快速分散問(wèn)題對(duì)療效的影響。CN101732283B公開(kāi)了一種 膠體果膠鉍微囊的制備方法，將純凈的膠體果膠鉍濕品或干品，加入50-KKTC水中形成膠 漿，加入崩解劑，崩解劑與膠體果膠鉍的重量之比為1-10:5-100 ;再加入粘合劑的水溶液， 粘合劑與膠體果膠鉍的重量之比為0-10:10-200,混勻，均質(zhì)，直接噴霧干燥而成微囊；或 干燥后，用振動(dòng)磨（或氣流磨）粉碎成微米級(jí)的微囊粉末。該發(fā)明制備的膠體果膠鉍制劑 粒度更細(xì)，進(jìn)一步增加了本品的吸濕性，同時(shí)，該發(fā)明采用噴霧干燥法制備微囊，由于噴霧 干燥的溶液粘性較大，噴霧過(guò)程中容易堵塞噴槍而導(dǎo)致生產(chǎn)效率低下。CN 10102828IA公開(kāi) 了一種以膠體果膠鉍為原料制得的納米膠體果膠鉍及其顆粒劑藥物，由膠體果膠鉍與單硬 脂酸甘油酯脂質(zhì)體前體，進(jìn)而應(yīng)用微波技術(shù)制成納米果膠鉍。該發(fā)明使用的載體材料為疏 水性，在一定程度上降低了樣品的吸濕性，具有較好的效果。但制備過(guò)程包括制備脂質(zhì)體前 體、微波反應(yīng)形成納米液、噴霧干燥制成納米粒、制備顆粒劑等過(guò)程，工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較 高。制備過(guò)程中使用四氫呋喃等有機(jī)溶劑，不利于勞動(dòng)保護(hù)。同時(shí)，噴霧干燥的溶液粘性較 大，噴霧過(guò)程中容易堵塞噴槍而導(dǎo)致生產(chǎn)效率低下。CN103142548A公開(kāi)了一種膠體果膠鉍 膠囊，在所述膠體果膠鉍膠囊中，微粉硅膠和預(yù)膠化淀粉按照特定比例與膠體果膠鉍混合， 微粉硅膠和預(yù)膠化淀粉都要較強(qiáng)的吸濕性，存儲(chǔ)過(guò)程中常出現(xiàn)膠囊內(nèi)容物呈柱狀難以崩解 的現(xiàn)象，不利于藥物均勻吸附于胃粘膜表面。CN104147041A公開(kāi)了一種含膠體果膠鉍的分 散制劑及其制備方法，以每Ig為制劑單位，每制劑單位中含有的膠體果膠鉍或含膠體果膠 鉍的藥物以膠體果膠鉍計(jì)為44. O~900.0 mg，并含有1.0 ~500mg促滲劑，2. O~312. 5mg 酸源致孔劑，2. 0~250.0 mg堿源致孔劑，I. 0~400.0 mg崩解劑。該方法制備工藝復(fù)雜，大 量輔料的使用本身降低了膠體果膠鉍的粘附效果，且使用的致孔劑、崩解劑均是吸濕性極 強(qiáng)的物質(zhì)，存儲(chǔ)過(guò)程中分散均勻性明顯變差。
[0005] 另外，現(xiàn)有上市產(chǎn)品中尚有一些通過(guò)采用防潮包裝，來(lái)降低樣品吸濕性的方法。然 而，防潮包裝能夠在一定程度上降低吸濕性，但并不能從根本上解決問(wèn)題。同時(shí)，防潮包裝 增加了生產(chǎn)成本，在生產(chǎn)過(guò)程中亦要嚴(yán)格控制環(huán)境的濕度。通過(guò)仔細(xì)檢索相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn) 有技術(shù)均未能采用較為簡(jiǎn)單有效的手段來(lái)解決膠體果膠鉍制劑存儲(chǔ)過(guò)程中吸濕嚴(yán)重、分散 均勻性變差、膠體特性難以符合要求的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種吸濕性小、在胃酸環(huán)境中分散 均勻性好、制備工藝簡(jiǎn)單的膠體果膠鉍膠囊劑及其制備工藝。
[0007] 為達(dá)到這一技術(shù)目的，發(fā)明人通過(guò)大量的試驗(yàn)研宄并不懈探索，最終獲得了以下 技術(shù)方案：
[0008] 一種低吸濕性膠體果膠鉍膠囊劑，其包含膠囊殼和內(nèi)容物，所述的內(nèi)容物為膠體 果膠鉍微丸，是在膠體果膠鉍表面包覆由丙烯酸樹(shù)脂IV和輕質(zhì)碳酸鈣組成的包衣層制得。
[0009] 優(yōu)選地，如上所述的低吸濕性膠體果膠鉍膠囊劑，其中的膠體果膠鉍與丙烯酸樹(shù) 脂IV的重量比為1 : 0.3-0. 7。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的低吸濕性膠體果膠鉍膠囊劑，其中的膠體果膠鉍與丙 烯酸樹(shù)脂IV的重量比為1 : 0.5-0. 6。
[0011] 優(yōu)選地，如上所述的低吸濕性膠體果膠鉍膠囊劑，其中的丙烯酸樹(shù)脂IV與輕質(zhì)碳 酸鈣的重量比為1 : 0. 1-0. 3。
[0012] 再進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的低吸濕性膠體果膠鉍膠囊劑，其中的丙烯酸樹(shù)脂IV 與輕質(zhì)碳酸鈣的重量比為1 : 0.2。
[0013] 另外，本發(fā)明還提供了一種低吸濕性膠體果膠鉍膠囊劑的制備工藝，該工藝具體 包括如下步驟：
[0014] (1)將丙烯酸樹(shù)脂IV溶于乙醇中，加入輕質(zhì)碳酸鈣攪拌均勻，均質(zhì)機(jī)處理，得混懸 液備用；
[0015] (2)將膠體果膠鉍加入流化床中，采用流化床底噴包衣法噴入步驟（1)的混懸液 包衣，包衣完畢，置45-55?烘箱中進(jìn)行老化處理，得膠體果膠鉍微丸；
[0016] (3)將步驟（2)得到的膠體果膠鉍微丸篩分，充填膠囊殼。
[0017] 對(duì)上述制備工藝的技術(shù)參數(shù)作進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的膠體果膠鉍微丸的粒徑通過(guò) 篩分步驟控制為40目-80目范圍內(nèi)。
[0018] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明創(chuàng)造性地將膠體果膠鉍采用丙烯酸樹(shù)脂IV包衣，并采用 輕質(zhì)碳酸鈣作為抗粘劑。丙烯酸樹(shù)脂IV與輕質(zhì)碳酸鈣均無(wú)引濕性，制備的膠體果膠鉍包衣 微丸幾乎無(wú)引濕性，很好地解決了普通膠體果膠鉍制劑存貯過(guò)程中存在的吸濕成團(tuán)、分散 均勻性變差、膠體特性不符合要求的問(wèn)題。丙烯酸樹(shù)脂IV不溶于水但在胃酸中溶解，且具有 較強(qiáng)的粘性，服用后膠體果膠鉍微丸易于均勻粘附在胃粘膜表面，丙烯酸樹(shù)脂溶于胃酸后 膠體果膠鉍迅速釋放出來(lái)，吸附在胃粘膜表面形成強(qiáng)度較高的膜，有利于膠體果膠鉍發(fā)揮 療效。輕質(zhì)碳酸鈣除了在包衣過(guò)程中作為抗粘劑外，亦起到致孔劑的作用。藥物服用后，包 衣膜內(nèi)的碳酸鈣迅速與胃酸反應(yīng)，形成微孔通道，大大加快藥物的釋放速度。另外，該制備 工藝相對(duì)較為簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)，較現(xiàn)有技術(shù)有明顯的優(yōu)勢(shì)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 現(xiàn)