一種含有琥珀酸曲格列汀的口服片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及到一種含有琥珀酸曲格列汀的口服片劑及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] II型糖尿病成為日益流行的疾病，其高頻率的并發(fā)癥（如糖尿病足，目盲，腎衰竭 等）不僅影響到患者的生活質(zhì)量，并且有可能導致壽命的縮短。
[0003] 琥珀酸曲格列汀片是一種每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，通過選擇 性、持續(xù)性抑制DPP-4,控制血糖水平。DPP-4是一種酶，能夠引發(fā)腸促胰島素(胰高血糖素 樣肽-I (GLP-1)和糖尿病依賴性促胰島素多肽（GIP)的失活，而這2種腸降胰島素在血糖 調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。抑制DPP-4,能夠增加血糖水平依賴性胰島素分泌，從而控制血 糖水平。
[0004] 琥珀酸曲格列汀的化學名稱為：2- {[6-[ (3R) -3-氨基-1-哌啶基]-3, 4-二 氫-3-甲基-2, 4-二氧代-I (2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟-苯甲腈琥珀酸鹽。
[0005] 為了解決琥珀酸曲格列汀的混合物在制粒過程中聚集，引起流動性不好以及制 粒效果不佳，而制粒效果不佳往往會使得從制粒粉末得到優(yōu)良產(chǎn)品的產(chǎn)率減小，進一步導 致壓片步驟中產(chǎn)生壓片問題，致使片劑的優(yōu)良產(chǎn)品產(chǎn)率減小，并顯著地減少片劑生產(chǎn)率。 CN102548556A保護了一種片劑包含琥珀酸曲格列汀或其鹽、和助流劑，其中琥珀酸曲格列 汀含量為35%~50%，助流劑為輕質(zhì)二氧化硅即微粉硅膠，通過加入助流劑微粉硅膠防止制粒 過程中的流動性差和制粒效果不佳。但本發(fā)明人在研宄發(fā)現(xiàn)，琥珀酸曲格列汀和微粉硅膠 存在相容性問題，當產(chǎn)品中加入微粉硅膠后，琥珀酸曲格列汀的雜質(zhì)出現(xiàn)大幅度增長。因此 仍有必要提供一種手段，即能解決琥珀酸曲格列汀在制粒后流動性差導致制粒效果不佳， 又不會對產(chǎn)品穩(wěn)定性造成影響。
[0006] US7994183B為了解決琥珀酸曲格列汀片的穩(wěn)定性以及壓片過程中可能出現(xiàn)的流 動性，保護了一種琥珀酸曲格列汀片，其中微晶纖維素分為內(nèi)加和外加，內(nèi)制粒部分微晶纖 維素比例為5%~40%，外加部分微晶纖維素比例為2%~20%。該方法雖然可以解決顆粒流動 性不好以及壓片過程中出現(xiàn)的壓片問題，但制粒顆粒和外加微晶纖維素由于流動性差異原 因，在壓片過程中易出現(xiàn)分層，導致藥物含量以及溶出間差異，尤其是在大批量商業(yè)化生產(chǎn) 過程中，該現(xiàn)象尤為明顯。
[0007] 因此仍有必要提供一種方法，使得琥珀酸曲格列汀片質(zhì)量穩(wěn)定，進一步所制的的 片劑具有良好體外溶出行為，并且該片劑制備方法簡單，清潔，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是為了克服琥珀酸曲格列汀原料藥易于聚集，流動性差，制粒后制 粒效果不佳，從而在壓片過程中產(chǎn)生問題，不適合商業(yè)化生產(chǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)往往是加入助流 劑微粉硅膠或者將微晶纖維素內(nèi)外加，以達到改善顆粒流動性，但不管是加入微粉硅膠或 者微晶纖維素內(nèi)外加均存在一定的風險。微粉硅膠和琥珀酸曲格列汀原料藥存在相容性問 題，從實施例中可以發(fā)現(xiàn)琥珀酸曲格列汀和微粉硅膠進行原輔料相容性時，琥珀酸曲格列 汀雜質(zhì)出現(xiàn)顯著增長。微晶纖維素內(nèi)外加，由于外加微晶纖維素和制粒顆粒間存在流動性 差異原因，在壓片過程中易出現(xiàn)分層，導致藥物含量以及溶出差異。
[0009] 本發(fā)明提供具體一種含有琥珀酸曲格列汀的口服片劑，該片劑不含有助流劑(例 如微粉硅膠)，其中包含按重量計35%~50%的琥珀酸曲格列??；該片劑具有良好的穩(wěn)定性及 克服了制粒過程中的不良現(xiàn)象(例如，流動性差，壓片時遇到粘沖、粘結(jié)和藥片頂裂、分層等 現(xiàn)象)。
[0010] 本發(fā)明所提供的述琥珀酸曲格列汀片片芯包含按重量計： 琥珀酸曲格列汀 35%~50% 填充劑 17%~52% 粘合劑 2%~15% 崩解劑 2%~8% 潤滑劑 2%~10% 其中填充劑的量優(yōu)選39%~50% ;粘合劑優(yōu)選2%~6% ;崩解劑優(yōu)選2%~4% ;潤滑劑優(yōu)選 2%~5%〇
[0011] 根據(jù)本發(fā)明琥珀酸曲格列汀片片芯填充劑優(yōu)選甘露醇、微晶纖維素及淀粉類，如： 玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、米淀粉、預膠化淀粉等；羧甲基淀粉、無水磷酸氫鈣、碳酸 鈣與硫酸鈣等，且以甘露醇和微晶纖維素混合物最佳； 崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多 種，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬質(zhì)富馬酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂； 粘合劑可選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮，優(yōu)選羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素或聚維酮，更優(yōu)選羥丙基纖維素。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明提供琥珀酸曲格列汀的粒徑以激光顆粒度法測定，do. 9 < 80 μπι。有 如下的含義，表示在所描述的整個顆粒群體中，有占總體積90%的粒子的粒徑小于等于 80 μ m〇
[0013] 本發(fā)明的琥珀酸曲格列汀片劑可選擇性的進行薄膜包衣。包衣通常增重為2-4%， 包衣膜由：成膜劑、增塑劑、色素等組成，也可選擇市售的包衣粉進行包衣，如卡樂康的歐巴 代II 85F和85G包衣粉。
[0014] 本發(fā)明提供優(yōu)選的技術(shù)方案是：將填充劑微晶纖維素和甘露醇聯(lián)用，并且當微晶 纖維素和甘露醇的比例為1:1~1:3時，效果好，可以有效解決琥珀酸曲格列汀原料靜電聚 集以及制粒后流動性差，壓片過程中的澀沖以及可壓性差等問題，適合商業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明人在研宄中發(fā)現(xiàn)，琥珀酸曲格列汀API堆密度小，物料流動性和可壓性差， 并且易于聚集，不易分散。微晶纖維素加入內(nèi)制粒部分有助于增加物料流動性及可壓性，但 由于API易于靜電聚集，微晶纖維素雖有助于改善流動性，但無法改善API聚集現(xiàn)象，因此 微晶纖維素在API中分布不均，導致物料在生產(chǎn)過程中顆粒性質(zhì)出現(xiàn)差異，雖然助流劑微 粉硅膠有助于克服琥珀酸曲格列汀由于靜電作用出現(xiàn)的聚集，但由于存在相容性問題，導 致產(chǎn)品穩(wěn)定性下降。本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，加入甘露醇有助于減弱API的聚