作為jak3抑制劑的氮雜吲哚衍生物的制作方法
【專利說明】作為JAK3抑制劑的氮雜吲哚衍生物
[0001] 本披露提供了作為JAK3抑制劑并且因此有用于治療通過抑制JAK3可治療的疾病 (如癌癥和炎性疾?。┑幕衔?。還提供了包含這些化合物的藥物組合物和用于制備這些 化合物的方法。
[0002] JAK3是作用于細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)的共有γ鏈?zhǔn)荏w亞基下游的一種細(xì)胞質(zhì)酪 氨酸激酶。它對于響應(yīng)IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9以及IL-21刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至 關(guān)重要（參見帥K(Shuai Κ)和劉B(Liu B)，JAK-STAT信號傳導(dǎo)在免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié) (Regulation of JAK-STAT signaling in the immune system)，《自然免疫學(xué)評論》（Nat Rev Immunol. )3:900-11. 2003和奧謝J. J(0' Shea J. J)等人免疫抑制的新模態(tài)：靶向JAK/ STAT通路（A new modality for immunosuppression: targeting the JAK/STAT pathway), 《自然評論：藥物發(fā)現(xiàn)》(Nat Rev Drug Discov. )3:555-64. 2004)。與更加廣泛地表達(dá)的其他 Jak家族成員相反，JAK3的表達(dá)主要局限于淋巴樣和髓樣細(xì)胞（參見約翰斯頓JA(Johnston JA)等人Jak_3Janus激酶響應(yīng)于白介素-2的磷酸化與激活（Phosphorylation and activation of the Jak_3Janus kinase in response to interleukin-2)，〈〈自 然〉〉 (Nature)，370:151-3. 1994)。這使得JAK3成為免疫抑制的一個有吸引力的標(biāo)靶。無 JAK3 的人患有重度聯(lián)合免疫缺陷疾?。⊿CID)。這些個體展現(xiàn)出循環(huán)T與NK細(xì)胞的缺乏與正常 數(shù)量的B細(xì)胞（參見裴蘇M(Pesu M)等人JAK3,重度聯(lián)合免疫缺陷，和一類新的免疫抑制藥 物（JAK3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs)，《免疫學(xué)評論》（Immunol Rev. )203:127-42. 2005)。在小鼠中，JAK3缺陷不僅導(dǎo) 致T與NK細(xì)胞耗盡，而且也導(dǎo)致B細(xì)胞耗盡（參見裴蘇M等人JAK3,重度聯(lián)合免疫缺陷， 和一類新的免疫抑制藥物·《免疫學(xué)評論》203:127-42. 2005)。CP-690-550( -種泛Jak 抑制劑）阻斷混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR)(參見庫德拉斯E (Kudlacz E)等人新穎JAK-3抑 制劑CP-690550在不同鼠類模型中是一種強力免疫抑制劑（The novel JAK-3inhibitor CP_690550is a potent immunosuppressive agent in various murine models)，〈〈美國 移植雜志》（Am J Transplant)，4:51-7·2004)、延遲型超敏反應(yīng)（DTH)(參見庫德拉斯E 等人新穎JAK-3抑制劑CP-690550在不同鼠類模型中是一種強力免疫抑制劑，《美國移植 雜志》，4:51-7. 2004)以及膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型（參見米利奇AJ(Milici AJ)等人 在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的兩種嚙齒動物模型中通過抑制Janus激酶3保留軟骨（Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3in two rodent models of rheumatoid arthritis)，《關(guān)節(jié)炎研宄與治療》（Arthritis Res Ther.)10:R141-9· 2008)。其他 Jak 家 族成員包括涉及造血生長因子信號傳導(dǎo)的Jak2,以及Jakl和與Jak2組合的Tyk2,它們對 干擾素信號傳導(dǎo)是重要的并且有助于宿主抵抗力（參見帥K和劉B. JAK-STAT信號傳導(dǎo)在 免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)《自然免疫學(xué)評論》3:900-11. 2003)。
[0003] 靶向JAK通路的多種化合物處于臨床研發(fā)中，但是沒有一種選擇性針對單個JAK 家族成員。然而，這些研宄提供了 JAK通路在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的臨床驗證（參見肯默 J (Krenmer J)等人與甲氨蝶呤組合的口服Jak抑制劑CP-690, 550在患有對甲氨蝶呤單獨 響應(yīng)不充分的活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中是有效、安全且耐受良好的（The oral Jak inhibitor CP-690,550in combination with methotrexate is efficacious,safe and well tolerated in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate alone)，《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》（Arthritis&Rheum. )58:403 0a. 2008)。早在治療起始之后I周即觀察到疾病活性的改進(jìn)，其中早在4周即觀察到ACR20、 ACR50以及ACR70上的顯著改進(jìn)。JAK3抑制的其他臨床應(yīng)用包括腎臟移植、克羅恩氏病 (Crohn's disease)、銀肩病以及JAK3依賴性造血性惡性腫瘤（參見圭雷斯基K (Ghoreschi K)等人，免疫細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的Janus激酶（Janus kinases in immune cell signaling)， 《免疫學(xué)評論》（Immunol Rev.)228:273-87.2009)。用CP-690,550對銀肩病患者進(jìn)行的 一個短期研究證明有效力，提示了在這一適應(yīng)癥中可能的效用（參見博伊MG(Boy MG)等 人，雙盲法、安慰劑對照、劑量遞增研究以評估CP-690, 550在患有銀肩病的患者中的藥理 效應(yīng)(Double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690, 550in patients with psoriasis)，《皮膚學(xué)研究雜志》 (J Invest Dermatol.) 129:2299-302. 2009)〇
[0004] 另外，引起JAK/STAT信號傳導(dǎo)持續(xù)激活的突變已經(jīng)描述且歸因于不同白血病和 淋巴瘤的發(fā)病機制，包括T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞性白血?。═-ALL;貝恩斯T(Bains，T.) 等人新近描述的激活T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病中的JAK3突變（Newly described activating JAK3mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia)，《白血 病》（Leukemia)26:2144-2146.2012;埃利奧特 N.E.(Elliott，N.E.)等人 FERM域 突變誘導(dǎo)成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤中的JAK3功能增加 （FERM domain mutations induce gain of function in JAK3in adult T-cell leukemia/lymphoma)，《血 液》（Blood) 118:3911-3921. 2011)和自然殺傷細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（NK-TCL;布查奇歐 A. (B〇UCheki〇Ua，A.)等人，通過激活突變使JAK3失調(diào)在結(jié)外鼻型自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤中 賦予侵入性生長優(yōu)點（JAK3deregulation by activating mutations confers invasive growth advantage in extranodal nasal-type natural killer cell lymphoma)，〈〈白血 病》(Leukemia) 2013年5月21日；古G.C. (K〇〇，G.C.)等人在自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤 中鑒別的 Janus激酶3_激活突變（Janus kinase 3-activating mutations identified in natural killer/T-cell lymphoma)，《癌癥發(fā)現(xiàn)》（Cancer Discovery) 2:591-597, 2013)。在 BaF3細(xì)胞中的研究已展示這些突變可以轉(zhuǎn)化（馬蘭熱S. (Malinge，S.)等人人類急性巨核 母細(xì)胞白血病中的激活突變（Activating mutations in human acute megakaryoblastic leukemia)，《血液》（Blood) 112:4220-4226. 2008;沃爾特斯 D.K. (Walters, D.K.)等人急 性巨核母細(xì)胞白血病中JAK3的激活等位基因 （Activating al