氣溶膠化伊洛前列素的給藥的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通過氣溶膠療法治療患者的方法、組合物和試劑盒。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊洛前列素（Iloprost)為合成的前列環(huán)素類似物。其模擬前列環(huán)素（也稱為PGI2 或依前列醇（印oprostenol))的至少一些生物活性，已知前列環(huán)素減少動(dòng)脈阻力、抑制成 纖維細(xì)胞生長(zhǎng)、降低血小板凝聚，并且人們認(rèn)為其參與在抗炎和抗促有絲分裂過程中。根據(jù) IUPAC，伊洛前列素的化學(xué)名稱是 5- {(E) - (1S，5S，6R，7R) -7-羥基-6 [ (E) - (3S，4RS) -3-羥 基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-環(huán)[3. 3. 0]辛-3-亞基}戊酸，但其也稱為 (E) - (3aS，4R，5R，6aS)-六氫-5-羥基-4- [ (E) - (3S，4RS) -3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔 基]_Δ2(1Η)' Λ-并環(huán)戊二烯戊酸。更精確而言，伊洛前列素是指4R和4S非對(duì)映體約53:47 比例的混合物。其是油性物質(zhì)并可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙醋、丙酮和pH 7的水性緩沖液， 微溶于pH 9的水性緩沖液，并且極微溶于蒸餾水以及pH 3和pH 5的水性緩沖液。分子式 為C22H32O4，其對(duì)應(yīng)于360. 49的分子量。
[0003] 伊洛前列素用于治療肺動(dòng)脈高血壓、硬皮病、雷諾氏現(xiàn)象（Raynaud's phenomenon)和某些類型的缺血。其可作為用于吸入的水溶液（Ventavis?，在美國(guó)由 Actelion Pharmaceuticals銷售，并且在歐洲和一些其他國(guó)家由Bayer Pharma銷售）來獲 得，其以氣溶膠形式治療肺動(dòng)脈高血壓。也由Bayer Pharma和Actelion銷售的伊洛前列 素的可注射制劑(Ilomedin?)也用于治療PAH。丨|Qmedin?可以ImL安瓿的形式來獲得，其 中伊洛前列素濃度為20 μ g/mL。在某些國(guó)家，也以其他尺寸的小瓶和濃度來銷售。
[0004] 根據(jù)美國(guó)的處方信息（2011年12月發(fā)布的版本），Ventavis?中的無活性成分是 氨丁三醇、乙醇、氯化鈉、用于調(diào)節(jié)pH的鹽酸以及注射用水。該制劑也可描述為包含呈伊洛 前列素氨丁三醇形式（即伊洛前列素的氨丁三醇鹽）的伊洛前列素。
[0005] 肺高血壓（pulmonary hypertension) (PH)是嚴(yán)重且可能危及生命的疾病，其特 征在于肺循環(huán)中的血壓升高，通常伴隨頭暈、昏厥、呼吸急促和運(yùn)動(dòng)耐受力不足（exercise intolerance)。目前，WHO將肺性高血壓（PH)分為5類，其中肺動(dòng)脈高血壓（PAH)為I類。 肺動(dòng)脈高血壓可進(jìn)一步區(qū)分為原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓（IPAH)和遺傳性肺動(dòng)脈高血壓（HPAH) 以及其他形式，后者是因攝入藥物和毒素所引起的或與其他疾?。ɡ缃Y(jié)締組織疾病、HIV 感染、門靜脈高血壓、先天性心臟病、血吸蟲?。╯histosomiasis)或慢性溶血性貧血）有 關(guān)。
[0006] 通常認(rèn)為前列環(huán)素和前列環(huán)素類似物是最有效的治療選擇，尤其對(duì)于嚴(yán)重的肺動(dòng) 脈高血壓。前列環(huán)素本身或依前列醇(Flolan?)可作為可注射制劑來使用，其需要通過中央 靜脈導(dǎo)管來輸注。其非常不穩(wěn)定并且甚至在給藥期間也需要冷卻。更穩(wěn)定的合成前列環(huán)素 類似物是曲前列尼爾（tr印rostinil) (Remodulin?)，其可靜脈內(nèi)或皮下給藥；然而，皮下 注射通常很疼。伊洛前列素具有較長(zhǎng)的清除半衰期，其可靜脈內(nèi)（Ilomedin?)或通過吸入 (Ventavis?)給藥。最近，已將曲前列尼爾的可吸入形式(Tyvaso?)引入市場(chǎng)。
[0007] 可吸入伊洛前列素(Ventavis,以兩種濃度（分別為10 μ g/mL和20 μ g/mL) 銷售，并且每天使用HaloLitelAD'Prodose' AAD?，吸入器系統(tǒng)、Venta Neb?或 I-neb? AAD?1吸入器系統(tǒng)給予6至9次。pr〇d〇se?和HaloLite?吸入器是市場(chǎng)上不再 銷售的噴射式噴霧器。Venta Neb?是超聲噴霧器，而I-neb?系統(tǒng)（其是目前推薦的吸入系 統(tǒng)）是基于更先進(jìn)的振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器技術(shù)。使用具有10 μ g/mL伊洛前列素的制劑和一 種噴射噴霧器給予2. 5 μ g單一劑量伊洛前列素的耗時(shí)約4至5分鐘，而5. 0 μ g劑量耗時(shí) 約8至10分鐘。在使用I_nebK系統(tǒng)時(shí)給藥持續(xù)時(shí)間略短，分別需要約3. 2分鐘（對(duì)于較 低劑量，2. 5 μ g)和約6. 5分鐘（對(duì)于較高劑量，5. 0 μ g)(參見Vemavis? IOMikrogramm/ ml Losung filr einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma，2011 年 7 月）〇 5 μ g 單一劑量也可使用具有20 μ g/mL伊洛前列素的制劑來給藥（在可獲得該制劑的國(guó)家），其 在使用I-nebx AAD&吸入器系統(tǒng)時(shí)吸入耗時(shí)約4分鐘。然而，在實(shí)踐中，患者經(jīng)常經(jīng)歷比 來自受控臨床試驗(yàn)報(bào)導(dǎo)的更長(zhǎng)的吸入時(shí)間（10至15min)。
[0008] 在使用Ventavis?進(jìn)行吸入治療的背景下，單一劑量2. 5 μ g或5. 0 μ g -般被 理解為自吸入裝置的管嘴遞送的伊洛前列素的劑量（參見Ventavis? IOMikrogramm/ ml Ldsung fur einen Verneble;r，F(xiàn)achinfo;rmation，Bayer Pharma，2011 年7 月）〇
[0009] 考慮到所需的給藥頻率和每一給藥周期的持續(xù)時(shí)間，使用可吸入伊洛前列素似乎 并不非常方便或?qū)颊哂焉啤?br>[0010] 然而，之前已認(rèn)為通過增加氣溶膠遞送速率來縮短給藥時(shí)間是不可行的。事實(shí)上， 在測(cè)試用于給予可吸入伊洛前列素的具有高輸出速率的超聲噴霧器（其可能顯著縮短給 藥時(shí)間）是否合適時(shí)，，研宄者認(rèn)為，由于預(yù)期到嚴(yán)重的不良事件，伊洛前列素在吸入溶液 中的濃度不得不減小以使治療仍可充分耐受。
[0011] 在伊洛前列素的情況下，反對(duì)縮短吸入時(shí)間的較強(qiáng)傾向如例如，Gessler等 人， 在 Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension，Eur.Respir.J. 17:14-19 (2001)中所述。作者認(rèn)為，基于對(duì)常規(guī)的噴射式 噴霧器和更有效的超聲噴霧器的氣溶膠物理特征的比較，在超聲噴霧器情形下，在管嘴遞 送2. 8 μ g單一劑量的吸入時(shí)間可能已從12分鐘縮短至2分鐘。然而，這被認(rèn)為在治療中 是不可行的，且必須防止快速吸入，這是由于初步的右心導(dǎo)管研宄已顯示，全身性不良作用 (血壓降低、全身血管阻力降低、潮紅、下顎痛等）可能與伊洛前列素的該快速吸入有關(guān)。因 此，研宄人員決定在使用超聲噴霧器時(shí)將伊洛前列素吸入溶液的濃度從10 μ g/mL降低至 5 μ g/mL，從而使使用該裝置的吸入時(shí)間為4分鐘。
[0012] 因此，使用可吸入伊洛前列素的療法對(duì)于患者而言仍不方便且費(fèi)時(shí)。因此，仍需要 改良伊洛前列素通過肺部途徑給予的患者友善性。
[0013] 本發(fā)明的目標(biāo)是提供該改良療法，其比常規(guī)治療更方便。另一方面，本發(fā)明的目標(biāo) 是提供用于給予可吸入伊洛前列素的方法、組合物和試劑盒，其克服了常規(guī)的伊洛前列素 氣溶膠療法的至少一個(gè)已知缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供伊洛前列素或伊洛前列素的鹽的藥物組合物，其用作用于肺部給藥的 氣溶膠。其特征在于，有效的單一劑量的活性成分以氣溶膠化形式提供，以用于在2分鐘或 更短時(shí)間內(nèi)吸入。而且，該氣溶膠在多于12次呼吸動(dòng)作中給藥。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的使用伊洛前列素的吸入治療與常規(guī)噴霧方案的不同之處在于，在短 時(shí)間內(nèi)（例如在數(shù)秒內(nèi)或在極少的分鐘內(nèi)）給予完整的一個(gè)單一劑量。提供氣溶膠以用于 通過能以足夠高的輸出速率遞送氣溶膠的吸入裝置進(jìn)行吸入，例如定量吸入器、軟霧（soft mist)吸入器、粉末吸入器或高效噴霧器（例如振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器）。
[0016] 第二方面，本發(fā)明提供用于吸入療法的藥物試劑盒。該試劑盒包含含有伊洛前列 素或其鹽的組合物和適于提供呈氣溶膠化形式的含有效單一劑量活性成分量的組合物的 吸入器，用于在多于12次呼吸動(dòng)作和在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)吸入。本申請(qǐng)也提供包含可吸 入伊洛前列素組合物和電子數(shù)據(jù)儲(chǔ)存裝置的試劑盒，該裝置能組裝吸入器或能控制吸入器 的運(yùn)行以提供呈氣溶膠化形式的含有效單一劑量活性成分量的組合物，用于在多于12次 呼吸動(dòng)作和在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)吸入。
[0017] 另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熁加蟹蝿?dòng)脈高血壓的患者的方法。該方法包括以下步 驟：(a)提供藥物組合物，其包含伊洛前列素或其鹽；(b)提供吸入器，其適于遞送呈氣溶膠 化形式的含有效單一劑量活性成分量的組合物，用于在多于12次呼吸動(dòng)作和在2分鐘或更 短時(shí)間內(nèi)吸入；和（c)通過使用吸入器將該組合物作為氣溶膠給予患者。
[0018] 基于下文的詳細(xì)說明、實(shí)施例和本專利權(quán)利要求，其他方面和實(shí)施方案將變得顯 而易見。
【附圖說明】
[0019] 圖1顯示患有肺動(dòng)脈高血壓患者在吸入伊洛前列素后的平均肺動(dòng)脈壓（PAP) (Omin :吸入前的基線）