Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制備抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及DaphmalenineA的0-(二乙胺 基）乙基衍生物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松是一種全身性的、代謝性的骨疾病，其特征是骨量減少和丟失，骨脆性和 骨折危險(xiǎn)性增加。隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也隨著迅速增加，已經(jīng)成為危害人 類健康的重要疾病，并給全球帶來了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管國(guó)內(nèi)外相關(guān)專家學(xué)者對(duì) 此病的防治十分重視，但該病尚缺乏有效的治療藥物。
[0003] 目前臨床上常用的防治骨質(zhì)疏松的藥物包括雌激素替代藥物，雙膦酸鹽類，選擇 性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，維生素D，甲狀旁腺素和人重組甲狀旁腺激素（1-34)等。雙磷酸鹽類 藥物雖然效果不錯(cuò)，但可導(dǎo)致頒骨壞死、肌肉骨骼痛和腎功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)；激素替 代療法雖然是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要方法，但長(zhǎng)期使用有導(dǎo)致乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的 潛在危險(xiǎn)且發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)也增加；而選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可以使血栓性事件明顯增 加。其他藥物或價(jià)格昂貴，或遠(yuǎn)期療效不確切，均不夠理想。由于骨質(zhì)疏松是一種慢性病， 需要長(zhǎng)期服藥，因此價(jià)格便宜，毒副作用小的中草藥已成為研宄治療骨質(zhì)疏松的熱點(diǎn)之一。
[0004] 骨質(zhì)疏松的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重 要價(jià)值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物DaphmalenineA是一個(gè)2011年發(fā)表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我們對(duì)化合物 DaphmalenineA進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的DaphmalenineA的〇-(二乙胺基）乙基 衍生物，并對(duì)其抗骨質(zhì)疏松活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗骨質(zhì)疏松活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個(gè)DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0007]
[0008] 本發(fā)明Daphmalenine A衍生物（III)可通過下面方法制備：
[0009] (I)Daphmalenine A(I)與1，2_二溴乙燒反應(yīng)得到Daphmalenine A的〇-溴乙基 衍生物（II);
[0010] (2) Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)與二乙胺發(fā)生取代反應(yīng)制得 Daphmalenine A的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
[0011]
[0013] 進(jìn)一步的DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制備方法為：（I) 將419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0? 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氫氧化鈉溶液；混合物在35攝氏度攪拌1211;1211之 后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對(duì)有機(jī)相溶液依 次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黃色集中洗 脫帶即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黃色固體。
[0014] (2)將化合物II(263mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加熱回流 l〇h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機(jī)相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黃色集 中洗脫帶即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黃色膠狀固體 (196. 8mg, 76% ) 〇
[0015] 本發(fā)明公開的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0016] 本發(fā)明提供DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的抗骨質(zhì)疏松 新用途。
[0017] 本發(fā)明通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III) 在制備抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
[0018] 進(jìn)一步，所述的骨質(zhì)疏松是由于雌激素缺乏導(dǎo)致。
[0019] 本發(fā)明通過體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III) 有顯著的預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)能夠 抑制去卵巢引起的骨轉(zhuǎn)化率增強(qiáng)和骨質(zhì)破壞，同時(shí)可以提高血鈣濃度，有利于骨的沉積。是 一種理想的防治骨質(zhì)疏松的藥物。
[0020] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1化合物DaphmalenineA的制備
[0022] 化合物DaphmalenineA(I)的制備方法參照YuZhang等人發(fā)表的文獻(xiàn)（YuZhang etal. , 2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0023]
[0024] 實(shí)施例2Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0025] 將化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶 液。然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓 濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黃色集中洗脫帶即得到化合物II的黃色固體（320mg，61% )。
[0026] IH NMR (500MHz, DMS〇-d6) 8 3. 84 (d, J = I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3. 50 (m, 5H), 3. 42 (s, 2 H),3. 09 (s, 1H),2. 99 (s, 1H),2. 88 (s, 1H),2. 70 (s, 1H),2. 64 (d, J = 19. 1Hz, 3H),2. 45 (d, J =5. 6Hz, 3H) , 2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H) , I. 97 (d, J = 9. 2Hz, 3H), I. 84 - I. 76 (m, 3H), I. 69 (s, 1H), I. 15 (s, 1H), I. 04 (s, 3H)。
[0027]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211. 07 (s)，176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 26 (s)，30. 89 (s)，28. 52 (s)，26. 04 (s)，25. 24 ( s),8. 50 (s)〇
[0028] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C25H37BrNO6:526. 1804 ；found 526. 1801.
[0029]
[0030]實(shí)施例3Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0031] 將化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加熱回流 l〇h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機(jī)相。依次用 水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn) 物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黃色 集中洗脫帶即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黃色膠狀固體 (196. 8mg, 76% ) 〇
[0032]1H匪R(500MHz,DMS0-d6)S3. 78 (s, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 45 (s, 2H)，3. 09(s ,1H), 2. 94(d,J= 59. 8Hz,