Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制備抗紅細(xì)胞低下性貧血藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及Daphmalenine A衍生物、制備方 法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 基于不同的臨床特點(diǎn)，貧血有不同的分類。如：按貧血進(jìn)展速度分急、慢性貧血； 按骨髓紅系增生情況分增生性貧血（如溶血性貧血、缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血等）和增生 低下性貧血（如再生障礙性貧血）。
[0003] 臨床上常從貧血發(fā)病機(jī)制和病因的分類：
[0004] 1.紅細(xì)胞生成減少性貧血
[0005] 造血細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境和造血原料的異常影響紅細(xì)胞生成，可形成紅細(xì)胞生 成減少性貧血。
[0006] (1)造血干祖細(xì)胞異常所致貧血
[0007] 1)再生障礙性貧血（AA)AA是一種骨髓造血功能衰竭癥，與原發(fā)和繼發(fā)的造血干 祖細(xì)胞損害有關(guān)。部分全血細(xì)胞減少癥的發(fā)病機(jī)制與B細(xì)胞產(chǎn)生抗骨髓細(xì)胞自身抗體，進(jìn) 而破壞或抑制骨髓造血細(xì)胞有關(guān)。
[0008] 2)純紅細(xì)胞再生障礙貧血（PRCA)PRCA是指骨髓紅系造血干祖細(xì)胞受到 損害，進(jìn)而引起貧血。依據(jù)病因，該病可分為先天性和后天性兩類。先天性PRCA即 Diamond-Blackfan綜合征，系遺傳所致；后天性PRCA包括原發(fā)、繼發(fā)兩類。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部 分原發(fā)性PRCA患者血清中有自身EPO或幼紅細(xì)胞抗體。繼發(fā)性PRCA主要有藥物相關(guān)型、 感染相關(guān)型（細(xì)菌和病毒，如微小病毒B 19、肝炎病毒等）、自身免疫病相關(guān)型、淋巴細(xì)胞增殖 性疾病相關(guān)型（如胸腺瘤、淋巴瘤、漿細(xì)胞病和淋巴細(xì)胞白血病等）以及急性再生障礙危象 等。
[0009] 3)先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血（CDA) CDA是一類遺傳性紅系干祖細(xì)胞良性克隆 異常所致的、以紅系無效造血和形態(tài)異常為特征的難治性貧血。根據(jù)遺傳方式，該病可分為 常染色體隱陛遺傳型和顯性遺傳型。
[0010] 4)造血系統(tǒng)惡性克隆性疾病這些疾病造血干祖細(xì)胞發(fā)生了質(zhì)的異常，包括骨髓增 生異常綜合征及各類造血系統(tǒng)腫瘤性疾病如白血病等。前者因?yàn)椴B(tài)造血，高增生，高凋 亡，出現(xiàn)原位溶血；后者腫瘤性增生、低凋亡和低分化，造血調(diào)節(jié)也受到影響，從而使正常成 熟紅細(xì)胞減少而發(fā)生貧血。
[0011] (2)造血微環(huán)境異常所致貧血
[0012] 造血微環(huán)境包括骨髓基質(zhì)，基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子。
[0013] 1)骨髓基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞受損所致貧血骨髓壞死、骨髓纖維化、骨髓硬化癥、大理石 病、各種髓外腫瘤性疾病的骨髓轉(zhuǎn)移以及各種感染或非感染性骨髓炎，均可因損傷骨髓基 質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞，造血微環(huán)境發(fā)生異常而影響血細(xì)胞生成。
[0014] 2)造血調(diào)節(jié)因子水平異常所致貧血干細(xì)胞因子（SCF)、白細(xì)胞介素（IL)、粒-單 系集落刺激因子（GM-CSF)、粒系集落刺激因子（G-CSF)、紅細(xì)胞生成素（EPO)、血小板生成 素（TPO)、血小板生長因子（TGF)、腫瘤壞死因子（TNF)和干擾素（IFN)等均具有正負(fù)調(diào)控 造血作用。腎功能不全、肝病和垂體或甲狀腺功能低下等時(shí)產(chǎn)生EPO不足；腫瘤性疾病或某 些病毒感染會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生較多的造血負(fù)調(diào)控因子如TNF、IFN、炎癥因子等，均可導(dǎo)致慢性 病性貧血（ACD)。
[0015] (3)造血原料不足或利用障礙所致貧血
[0016] 造血原料是指造血細(xì)胞增殖、分化、代謝所必需的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、脂類、維生素 (葉酸、維生素 B12等）、微量元素（鐵、銅、鋅等）等。任一種造血原料不足或利用障礙都 可能導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少。
[0017] 1)葉酸或維生素B12缺乏或利用障礙所致貧血由于各種生理或病理因素導(dǎo)致機(jī)體 葉酸或維生素 B12絕對或相對缺乏或利用障礙可引起的巨幼細(xì)胞貧血。
[0018] 2)缺鐵和鐵利用障礙性貧血這是臨床上最常見的貧血。缺鐵和鐵利用障礙影響血 紅素合成，有稱該類貧血為血紅素合成異常性貧血。該類貧血的紅細(xì)胞形態(tài)變小，中央淡染 區(qū)擴(kuò)大，屬于小細(xì)胞低色素性貧血。
[0019] 2.溶血性貧血（HA)
[0020] 即紅細(xì)胞破壞過多性貧血。
[0021] 3.失血性貧血
[0022] 根據(jù)失血速度分急性和慢性，慢性失血性貧血往往合并缺鐵性貧血。可分為出凝 血性疾?。ㄈ缣匕l(fā)性血小板減少性紫癜、血友病和嚴(yán)重肝病等）所致和非出凝血性疾病 (如外傷、腫瘤、結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、消化性潰瘍、痔和婦科疾病等）所致兩類。
[0023] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0024] 本發(fā)明涉及的化合物Daphmalenine A是一個(gè)2011年發(fā)表（Yu Zhang et al.,2011.Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我們對化合物 Daphmalenine A進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的Daphmalenine A衍生物，并對其抗紅細(xì) 胞低下性貧血活性進(jìn)行了評價(jià)，其具有抗紅細(xì)胞低下性貧血活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0025] 本發(fā)明公開了一個(gè)Daphmalenine A衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0026]
[0027] 本發(fā)明Daphmalenine A衍生物（III)可通過下面方法制備：
[0028] (I)Daphmalenine A(I)與 1，2_ 二溴乙燒反應(yīng)得到 Daphmalenine A 的 O-溴乙基 衍生物（II);
[0029] (2)Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)與二乙胺發(fā)生取代反應(yīng)制得 Daphmalenine A的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
[0030]
[0031] 進(jìn)一步的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制備方法為：（I) 將419mg化合物Daphmalenine A⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0· 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氫氧化鈉溶液；混合物在35攝氏度攪拌1211;1211之 后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對有機(jī)相溶液依 次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黃色集中洗 脫帶即得到Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物（II)的黃色固體。
[0032] (2)將化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加熱回流 l〇h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機(jī)相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黃色集 中洗脫帶即得到Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黃色膠狀固體 (196. 8mg, 76% ) 〇
[0033] 本發(fā)明公開的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0034] 本發(fā)明的目的在于提供本發(fā)明化合物III在制藥領(lǐng)域中的新的應(yīng)用。
[0035] 本發(fā)明化合物III作為制備治療紅細(xì)胞低下性貧血藥物中的應(yīng)用。
[0036] 以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 實(shí)施例1 化合物Daphmalenine A的制備
[0038] 化合物Daphmalenine A(I)的制備方法參照Yu Zhang等人發(fā)表的文獻(xiàn)（Yu Zhang et al. , 2011. Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0039]
[0040] 實(shí)施例2 Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物（II)的合成
[0041] 將化合物I (419mg，1.0 Ommol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶 液。然后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓 濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮= 100:1.5, v/v)，收集黃色集中洗脫帶即得到化合物II的黃色固體（320mg，61% )。
[0042] IH NMR (500MHz, DMS〇-d6) δ 3. 84 (d, J = I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3.