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      組織修復(fù)裝置和支架的制作方法_3

      文檔序號(hào):8926148閱讀:來(lái)源:國(guó)知局
      >[0026] 圖10提供在〇、8以及16之后的,具有二種環(huán)大小,大、中間以及小的小的微孔支 架所觀察到的3Z高度間隙孔百分比。
      [0027] 圖11描繪了在移除外側(cè)環(huán)之前和之后的A)大的微孔支架;B)小的微孔支架;以 及C)外側(cè)環(huán)大的間隙孔的放大圖解。對(duì)應(yīng)于在同心圓之間的3層徑向支柱的矩形和箭頭 指定間隙孔的4個(gè)開(kāi)放壁。
      [0028] 圖12提供在16周之后大的微孔支架的顯微CT掃描。支架視為通過(guò)中心垂直地 以及在表面和深層間隙孔之間水平地?cái)?shù)字截取。支架和帽顯得更深,且環(huán)繞的硬組織以較 淺的陰影顯示。
      [0029] 圖13示出從支架通過(guò)間隙孔的水平切片。
      [0030] 圖14提供通過(guò)在支架中的3Z間隙孔的中間部的通過(guò)中心和水平切片的垂直切 片。
      [0031] 圖15提供通過(guò)支架的切片,從而展示皮質(zhì)和小梁骨兩者的生長(zhǎng)。
      [0032] 圖16描繪了具有四個(gè)象限間隙孔設(shè)計(jì)的支架,其在不同的象限中具有有不同大 小的間隙孔。
      [0033]圖17描繪了兩種支架體系,㈧小的微孔(SP)以及⑶大的微孔(LP),其設(shè)計(jì)成 增加微孔幾何形狀的多樣性。小的微孔設(shè)計(jì)具有從0-410 y m的微孔尺寸,且大的微孔設(shè)計(jì) 具有從250-940 ym的微孔尺寸。
      [0034] 圖18用圖表描繪了在植入之后8周時(shí)支架損耗(重構(gòu))對(duì)比支架體積的分?jǐn)?shù),其 清楚地展示了骨生長(zhǎng)。
      [0035] 圖19以在植入之后8周時(shí)可用空間對(duì)比支架體積的分?jǐn)?shù)圖表描繪了骨,其清楚地 展示了骨生長(zhǎng)。
      [0036] 圖20用圖表描繪了在植入之后0和8周處針對(duì)大的微孔(左邊)和小的微 孔(右邊)支架所存在的支架、空間或柔軟組織和骨體積的分?jǐn)?shù)。大的微孔支架具有在 428-636ym范圍中的微孔大小,其帶有616ym的z軸。小的微孔支架具有在25-188ym范 圍中的微孔大小,其帶有410ym的z軸。
      [0037] 圖21提供(a)具有放置在其中(頂部)的支架的骨缺陷的縱向截面的圖示;(b) 所打印的支架的端視圖的圖示(底部左邊);(c)適用于組織修復(fù)裝置或支架(底部中心) 的骨缺陷的側(cè)視圖;以及(d)適用于組織修復(fù)裝置或支架(底部右邊)的骨缺陷的頂視圖。
      【具體實(shí)施方式】
      [0038] 多相、三維打印的組織修復(fù)裝置(M3DRD)支架可用于替換當(dāng)前骨移植技術(shù)以及移 植替代物,其都具有嚴(yán)重的缺點(diǎn)且不能以用于復(fù)雜的骨缺陷修復(fù)的復(fù)雜設(shè)計(jì)和形狀的方式 產(chǎn)生。M3DRD可針對(duì)用于顱面和矯形外科骨修復(fù)的復(fù)雜的移植應(yīng)用定制產(chǎn)生。
      [0039] 多相、三維打印、組織修復(fù)裝置(M3DRD)是利用至少一種構(gòu)件開(kāi)始的裝置,且可能 地包括三個(gè)或更多構(gòu)件(圖1)。主構(gòu)件是(1)支架、(2)臨時(shí)的填充物/載體材料以及(3) 包含在填充物/載體中的生物活性分子/藥。
      [0040] 支架 M3DRD的核心是三維支架,其可使用稱(chēng)為自動(dòng)沉積或直接寫(xiě)(DW)技術(shù)的3-D打印技術(shù) 產(chǎn)生(參見(jiàn),圖2)。該技術(shù)使用計(jì)算機(jī)控制的打印過(guò)程和膠體墨來(lái)形成三維結(jié)構(gòu)。這些結(jié) 構(gòu)可在構(gòu)件本身上形成,或者可從層析成像數(shù)據(jù)(X射線,超聲描記或MRI)定制形成用于填 充單個(gè)骨缺陷。
      [0041]墨制作和打印系統(tǒng)本身在其他文獻(xiàn)中更詳細(xì)地描述,但是本質(zhì)上系統(tǒng)使用基于水 的神奇地(theologically)受控的墨,其在離開(kāi)打印噴嘴后變成固體。由在基于水的漿液 中的精細(xì)受控的陶瓷微粒組成的這些墨包含有機(jī)化學(xué)物質(zhì),其控制膠體墨的操作特性。這 允許3-D類(lèi)格子結(jié)構(gòu)的分層打印,而沒(méi)有或者帶有無(wú)支承結(jié)構(gòu)元件的最小下垂。
      [0042] 使用該系統(tǒng),第一層元件可通過(guò)使用x-y-z控制傳動(dòng)定位系統(tǒng)的X和y坐標(biāo)控制 系統(tǒng),強(qiáng)迫墨通過(guò)小噴嘴(~50-400 ym的直徑)到支承板上打印。然后z控制系統(tǒng)用于使 噴嘴輕微地向上移動(dòng)小于1噴嘴直徑。然后下一層在第一層上方打印。這逐層繼續(xù),直到 整個(gè)3-D結(jié)構(gòu)完成為止。
      [0043]該整個(gè)結(jié)構(gòu)可在油浴中打印,以防止干燥。系統(tǒng)可具有3個(gè)噴嘴和墨儲(chǔ)存器,以便 可使用多達(dá)三種材料來(lái)打印單個(gè)結(jié)構(gòu)。易褪色的墨、完全由在燃燒期間燒盡的材料組成的 墨還可用作打印過(guò)程的部分。這些可用于打印用于要求臨時(shí)支承件的復(fù)雜部件的支承結(jié) 構(gòu)。
      [0044]所得到的結(jié)構(gòu)然后從油浴移除、干燥,且在可編程的熔爐中燃燒以生產(chǎn)最終的陶 瓷結(jié)構(gòu)。燃燒在大約1100°c中進(jìn)行大約四個(gè)小時(shí),大致燃盡有機(jī)構(gòu)件,將陶瓷微粒一起燒結(jié) 到固體結(jié)構(gòu)內(nèi)。這可導(dǎo)致小量可預(yù)言的收縮,其可計(jì)算到打印過(guò)程中,以生產(chǎn)精確和可預(yù)測(cè) 的結(jié)構(gòu)。
      [0045]該打印噴嘴可通常為柱形,從而生產(chǎn)柱形桿打印結(jié)構(gòu)。然而,噴嘴可制做成成形為 生產(chǎn)非柱形結(jié)構(gòu)或帶有表面條紋的結(jié)構(gòu),其具有設(shè)計(jì)成基于我們之前的表面修改模式控制 細(xì)胞移動(dòng)、生長(zhǎng)以及分化的大小。(參見(jiàn),美國(guó)專(zhuān)利6, 419, 491)。
      [0046] 復(fù)合物 磷酸鈣基底支架從基于永久的可重構(gòu)(通過(guò)骨重構(gòu)過(guò)程)或可溶解的材料或者這些的 一些組合的墨制成。當(dāng)時(shí)的一些可能的材料是羥磷灰石(HA)陶瓷、磷酸三鈣陶瓷(TCP)以 及具有這種材料的組合的兩相陶瓷(HA/TCP)。HA材料生產(chǎn)永久的或非常持久的支架(取 決于燃燒溫度),HA/TCP組合可變化,其中高的HA百分率生產(chǎn)持久的支架,且已經(jīng)使用~99% TCP/1% HA支架來(lái)生產(chǎn)支架,其已經(jīng)示出為通過(guò)破骨細(xì)胞活動(dòng)顯著地重構(gòu)。一些這種支架 包含大約3 _厚、11 _直徑的多孔盤(pán),其帶有在盤(pán)的不同區(qū)域中變化的微孔結(jié)構(gòu),以及大 約0.5 mm厚的具有大約12 mm直徑的實(shí)心帽結(jié)構(gòu)。其已經(jīng)插入在兔顱頂(頭骨)骨中的 11 _直徑的環(huán)鋸孔,以測(cè)試骨和柔軟組織響應(yīng)。已經(jīng)示出,這些支架可有效地生產(chǎn)為具有 實(shí)心殼構(gòu)件和內(nèi)部格子結(jié)構(gòu)的組合,其中,實(shí)心殼構(gòu)件用于約束纖維組織浸潤(rùn),且內(nèi)部格子 結(jié)構(gòu)帶有270 ym直徑元件(該直徑可使用噴嘴大小變化)和大小上從小于IOOym到在 更大的方向上1000 Um的微孔(間隙孔)。這些結(jié)構(gòu)稱(chēng)為中構(gòu)造,其中,微孔和支柱大小高 于微米尺度且低于毫米尺度。由于HA和TCP復(fù)合物,格子結(jié)構(gòu)促進(jìn)新的骨到支架內(nèi)的骨 引導(dǎo)。通過(guò)添加小的有機(jī)微粒到墨,還可產(chǎn)生多微孔(在亞微米到20ym微孔大小上)支 架構(gòu)件。這些可設(shè)計(jì)成附連纖維連接組織。使用實(shí)心層的這些組合,各種大小的稀松組織 (open-weave)間隙孔各自、微小的有結(jié)構(gòu)格子元件以及多微孔格子元件、復(fù)雜的結(jié)構(gòu)可設(shè) 計(jì)和制作成引導(dǎo)骨、骨髓組織、纖維組織和血管的向內(nèi)生長(zhǎng)和成型。用于長(zhǎng)骨再生的支架的 示例在圖1中示出。由于DW系統(tǒng)可在支架中打印多于一種材料,所以打印帶有永久的HA 構(gòu)件以及可重構(gòu)TCP元件的支架是可行的。這在矯形外科應(yīng)用是可適用的,其中,支架的長(zhǎng) 期強(qiáng)度是必需的。
      [0047]支架填充物/載體材料和生物活性因子 該填充物/載體構(gòu)件具有粘合劑、聚合體或有機(jī)/天然的基于水凝膠的材料,其可用于 浸潤(rùn)支架,以生產(chǎn)實(shí)心的或幾乎實(shí)心的(如果填充物是多微孔的話)合成結(jié)構(gòu)。該填充物/ 載體材料可以以一些已知或受控制的速率可溶解,為支架提供更大的初始機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定 性,且然后溶解以允許和/或刺激骨或柔軟組織向內(nèi)生長(zhǎng)(取決于應(yīng)用和設(shè)計(jì))。隨著支架 構(gòu)件暴露,以及隨著組織和血管從環(huán)繞的組織朝內(nèi)生長(zhǎng),填充物/載體可從支架的外部朝 內(nèi)到其中心溶解,從而允許復(fù)合物變得多孔。該構(gòu)件還可保護(hù)支架的內(nèi)部部分免于形成血 液凝塊,血液凝塊可通常在早期康復(fù)期間從那里形成。該血液凝塊可在空腔和顱面位置中 變得被感染,其中這些位置經(jīng)常不是無(wú)菌的,或者可變得成粒狀/纖維組織或壞死的,其中 任一種都可阻止骨向內(nèi)生長(zhǎng)。填充物/載體材料可固有地刺激組織形成,且其可包含合并 的藥、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子或抗生素。
      [0048]一些示例填充物/載體材料是硫酸鈣(熟石膏)、定時(shí)釋放硫酸鈣(慢分解版本的 硫酸鈣)和脫乙酰殼多糖、殼質(zhì)的衍生物、生物學(xué)上衍生的多糖,其可用作覆層或水凝膠填 充物。其他材料,諸如可吸收類(lèi)聚合物聚左旋乳酸(PLLA)可用作填充物/載體材料,但是 備選地其可用作用于支架的覆層材料,而不是填充物。因此,其可仍然加強(qiáng)支架且用作釋放 材料,但是可不用作填充支架以及將其制成為實(shí)心結(jié)構(gòu)。
      [0049]硫酸鈣用作填充物以及用作藥載體材料,其中發(fā)現(xiàn)其用于提高結(jié)構(gòu)的機(jī)械特性, 以可預(yù)測(cè)的方式釋放生物學(xué)上的活性因子,且不干涉骨成型。所調(diào)查的使用該載體的生物 活性分子包括血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)。
      [0050] 使用支架中構(gòu)造來(lái)控制支架機(jī)械特性、骨特性和支架重構(gòu) 可能設(shè)計(jì)和生產(chǎn)如下支架,即,其帶有適用于顱面骨修復(fù)的機(jī)械特性,且其帶有一些外 部支承的條件下,適用于矯形外科修復(fù)。支架中構(gòu)造還可用于控制引導(dǎo)到支架內(nèi)的骨的結(jié) 構(gòu)特性和密度。使用兔子11 _直徑環(huán)鋸缺陷作為模型,產(chǎn)生三個(gè)不同設(shè)計(jì)的支架以填充 缺陷以及檢查骨再生。所有支架由相同材料產(chǎn)生,99% TCP 1% HA陶瓷,且由具有相同大小 的直徑為270 y m的打印支柱制成。所有支架還利用醫(yī)學(xué)等級(jí)的硫酸鈣填充,且以實(shí)心結(jié)構(gòu) 開(kāi)始。中構(gòu)造使用在支架的層中的支柱間隔(X和y方向)以及通過(guò)沿z方向堆疊支柱而 變化。產(chǎn)生一種類(lèi)型的支柱,其包含三個(gè)支柱間隔,其產(chǎn)生開(kāi)放的微孔,微孔指的是(沿X 和y方向)250x250 ym、250x400 ym以及400x400 ym大小的微孔(這些方向是近似的)。 〃Z〃間隔在高度上略微小于一個(gè)支柱,或者230 y m。如通過(guò)微機(jī)斷層攝影術(shù)測(cè)量地,這三個(gè) 區(qū)具有46、56和70%的支架體積百分率。
      [0051] 產(chǎn)生兩個(gè)支架,其具有使用與不同間隔的同心環(huán)交替的徑向支柱產(chǎn)生的連續(xù)可變 多孔性。一個(gè)支架具有Iz和2z間隔以及帶
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