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      用于治療感染性疾病的糖苷酶方案的制作方法

      文檔序號:8926139閱讀:443來源:國知局
      用于治療感染性疾病的糖苷酶方案的制作方法
      【專利說明】用于治療感染性疾病的糖苷酶方案
      [0001]優(yōu)先權
      [0002]本申請要求2012年9月28日提交的美國臨時申請第61/707,252號的優(yōu)先權和權益,所述臨時申請通過引用在此整體并入。
      發(fā)明領域
      [0003]本發(fā)明涉及疾病的治療和預防,并且特別是采用糖苷酶療法預防、治療和控制包括慢性和非慢性病毒感染在內(nèi)的感染性疾病和其他感染性疾病。
      [0004]發(fā)明背景
      [0005]具有慢性感染(如慢性病毒感染,例如HIV、HSV、肝炎病毒、HPV等)的患者即使得到了有效地治療以逆轉(zhuǎn)疾病軌跡或疾病狀態(tài),其仍需要長期的疾病控制。然而,化療劑、單克隆抗體或細胞因子療法的持續(xù)施用可導致病原體抗性、對患者的毒性作用包括免疫抑制、隨時間推移喪失效力,并且對于許多患者而言是費用過高的。例如,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(ARV)療法雖然成功地減緩了 AIDS的進展,但是它已將該疾病轉(zhuǎn)變成需要長期治療以及基本接受非常顯著的副作用和巨大的藥物成本的慢性疾病。Atun和Bateringaya,BuildinRa during response to HIV/AIDS:1mplicat1ns for health systems, J.Acquir ImmuneDefic.Syndr.57增刊2: S91-5 (2011)。對此類感染性疾病的更有效的長期疾病控制需要隨時間推移保持效力、并且基本上對患者無毒或沒有免疫抑制、并且理想地具有成本效益的活性劑。
      [0006]此外,治療或預防某些感染性或流行性疾病(包括流感、SARS和普通感冒)需要長期增強免疫系統(tǒng)以預防感染或預防嚴重的疾病。這對于受損的免疫尤其如此,因為可用的小分子療法可以加劇免疫缺陷,并且疫苗可能只是略微有效的。當疫苗供不應求或不可用時,這樣的需求特別高。
      [0007]需要有效地預防、治療和/或控制感染性疾病,包括控制慢性感染,以及控制高度傳染性的感染性疾病。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0008]在各個方面,本發(fā)明提供了用于治療或預防包括慢性感染在內(nèi)的感染性疾病、以及對免疫系統(tǒng)或公共健康普遍呈現(xiàn)持續(xù)挑戰(zhàn)的高度傳染性的感染因子(infect1usagent)的組合物和方法。本文中所描述的組合物和治療方案可以與其他抗病毒或抗微生物療法一起使用,以及與疫苗接種(例如,非含佐劑的疫苗接種)結(jié)合使用以增強疫苗效力和/或延長保護作用的持續(xù)時間。所述治療包括對患者體內(nèi)施用糖苷酶方案(例如,一種或多種糖苷酶的方案)。在各個實施方案中,所述糖苷酶方案并不被患者的免疫系統(tǒng)靶向。在各個實施方案中,所述糖苷酶方案提供了一種或多種對去除哺乳動物細胞(例如,免疫細胞)、受感染的細胞或其他導致免疫活化的糖基化靶標上的一個或多個末端糖基為活性的糖苷酶。所述糖苷酶療法通過其作用于免疫細胞而引發(fā)免疫信號傳導級聯(lián)。靶向末端糖基可以包括,例如,唾液酸基(sialosyl)、β -半乳糖基、N-乙酰半乳糖氨基、巖藻糖基、葡糖基、N-乙酰葡糖氨基和甘露糖基殘基等等。因此,在各個實施方案中,所述糖苷酶方案可以包括神經(jīng)氨酸苷酶、半乳糖苷酶、N-乙酰半乳糖苷酶、巖藻糖苷酶、葡糖苷酶、N-乙酰氨基葡糖苷酶和甘露糖苷酶等中的一種或多種。不希望受理論的束縛,所述方案通過從免疫細胞、受感染的細胞和/或其他糖基化靶標的表面去除有效量的糖基結(jié)構(例如,唾液酸)增加了免疫信號傳導。以這種方式,所述糖苷酶方案編排或設計了有效的免疫應答,允許受感染的細胞的抗原靶向并引發(fā)適當水平的細胞因子/趨化因子級聯(lián)用于治療。在這些或其他實施方案中,所述糖苷酶包括至少一種對免疫細胞表面上的突出的末端糖基殘基特異的酶(例如,神經(jīng)氨酸苷酶和/或半乳糖苷酶),和至少一種對免疫細胞表面上的突出的倒數(shù)第二的糖基殘基特異的酶(例如,半乳糖苷酶、巖藻糖苷酶或甘露糖苷酶)。在一些實施方案中,這樣的酶與神經(jīng)氨酸苷酶協(xié)同作用。所述方案并不會使患者的免疫系統(tǒng)失調(diào)(反而是協(xié)調(diào)),這在抗擊感染性疾病中是至關重要的,并且即使在一定水平的細胞毒性化療的存在下也是有效的,所述化療可對免疫細胞具有有害的影響。此外,所述方案適用于長期療法或反復療法,原因是在各個實施方案中所述試劑并不被免疫系統(tǒng)靶向。在各個實施方案中,所述方案避免了從正常細胞過多地去除唾液酸或其他糖基結(jié)構,以便它們保持正常功能。
      [0009]在某些實施方案中,本文所描述的糖苷酶方案減少或消除了對施用其他傳統(tǒng)的抗病毒或抗微生物療法的需求。在各個實施方案中,本發(fā)明可用于免疫受損或免疫抑制的患者中以增強免疫功能。在各個實施方案中,所述糖苷酶方案不被免疫靶向,并且因此產(chǎn)生的糖苷酶信號傳導可用于長期療法。
      [0010]在一個方面,本發(fā)明提供了通過包含糖苷酶制劑的組合物的非急性方案治療具有慢性病毒感染的患者的方法,所述糖苷酶制劑既為免疫系統(tǒng)耐受的(“免疫耐受的”)又足以刺激經(jīng)協(xié)調(diào)的免疫信號傳導。因此所述糖苷酶組合物提供了免疫刺激,如通過一個或多個完整的免疫調(diào)節(jié)級聯(lián),同時避免了所述糖苷酶的免疫靶向,否則這種免疫靶向會隨時間推移消除其效力。
      [0011]所述糖苷酶組合物和方案是具有成本效益的治療,以逆轉(zhuǎn)病毒性疾病狀態(tài)或軌跡和/或過渡到長期疾病控制。在一些實施方案中,患者是癥狀性AIDS患者,并且所述糖苷酶組合物與ARV療法一起提供或作為ARV療法的替代而提供,以逆轉(zhuǎn)疾病軌跡。盡管ARV可以是有效的抗病毒治療,但是ARV具有抑制免疫系統(tǒng)的不利影響,即一種尤其對HIV或AIDS患者有害的影響。因此,通過本文所描述的方案的持續(xù)免疫調(diào)節(jié)具有改善這些副作用的能力,同時從長遠來看過渡到主要的疾病控制??蛇x地或另外,在狀況得到改善后,所述糖苷酶組合物允許過渡到用于長期疾病控制的具有成本效益的方案,這在一些實施方案中消除了對長期ARV療法的需求。所述方案對于控制慢性病毒感染如HIV、HSV、EBV、HAV、HBV、HCV、HPV、腺病毒等而言是普遍有效的。
      [0012]在第二方面,本發(fā)明提供了治療和/或預防感染性疾病的方法。根據(jù)這個方面,患者接受本文所述的組合物的方案,所述方案提供并隨時間推移保持有效的免疫刺激,包括作為在流感季節(jié)或其他持續(xù)的感染性疾病發(fā)作或流行病期間單獨的或額外的保護。在具體的實施方案中,本發(fā)明可用于免疫受損的患者,包括老人、兒童、病人、住院治療者以及具有免疫缺陷性病癥(包括遺傳免疫缺陷、藥物誘導的免疫缺陷或因感染性疾病如AIDS引起)的那些人。在某些實施方案中,所述組合物和/或方案充當佐劑以增強疫苗效力,從而提供更有效的疫苗接種和/或更長的疫苗保護作用的持續(xù)時間,并在一些實施方案中,允許疫苗劑量節(jié)省。
      [0013]在其他方面,本發(fā)明提供了一種藥物組合物,其包含神經(jīng)氨酸苷酶、半乳糖苷酶、N-乙酰氨基半乳糖苷酶、巖藻糖苷酶、葡糖苷酶、N-乙酰氨基葡糖苷酶和甘露糖苷酶中的至少兩種以及藥學上可接受的賦形劑。例如,所述組合物可以包含神經(jīng)氨酸苷酶和半乳糖苷酶。所述糖苷酶可以按約10_3mg至10_8mg之間共同存在。所述組合物可以被配制用于多種施用途徑,包括舌下遞送。
      [0014]在另外其他的方面,本發(fā)明提供了一種方便的糖苷酶劑量施用器。所述施用器遞送足夠數(shù)目的糖苷酶劑量用于非急性方案,例如,至少一個月的劑量,用于逆轉(zhuǎn)病毒性疾病的軌跡或控制感染性疾病,或用于預防或減輕感染性疾病,或增強疫苗效力。所述施用器在所述方案的過程中保持所述組合物的穩(wěn)定性,保護所述組合物免于暴露至可能的環(huán)境污染。在根據(jù)本文所描述的方案施用所述劑量所需的時間長度的過程中,所述糖苷酶組合物是穩(wěn)定的。
      【附圖說明】
      [0015]圖1示出了神經(jīng)氨酸苷酶和補體對受HSV-1感染的Vero細胞的感染性的影響。將所示單位的補體與神經(jīng)氨酸苷酶和HSV-1孵育。然后將這些混合物加入到Vero細胞并孵育5天。在細胞固定和染色之后,對斑塊進行計數(shù),其中每個斑塊對應于一個初始的感染性病毒顆粒。感染性被表示為病毒對照(與細胞在無補體或神經(jīng)氨酸苷酶下孵育的病毒)的百分比。
      [0016]圖2示出了神經(jīng)氨酸苷酶和補體對Vero細胞中的感染性HSV-1的產(chǎn)率的影響。將Vero細胞與HSV-1孵育。然后將這些受感染的細胞與含有所示單位的補體和神經(jīng)氨酸苷酶的混合物孵育。對照由在無補體或神經(jīng)氨酸苷酶下受感染的細胞(病毒對照)組成。進行24小時孵育后,測試來自細胞培養(yǎng)物的上清液(含有釋放的病毒)形成斑塊的能力。產(chǎn)率被表示為病毒對照的百分比。
      [0017]圖3總結(jié)了神經(jīng)氨酸苷酶對體外細胞因子的產(chǎn)生的影響。在神經(jīng)氨酸苷酶的存在(實驗)或不存在(對照)下孵育適合于產(chǎn)生和測量各細胞因子的細胞。對于IL-2、IFN_a和IFN- γ而言,總的細胞的RNA被提取并與細胞因子特異性放射性探針雜交并測定每分鐘的計數(shù)。對于TNF-a而言,在細胞溶解測定中測量光密度。各細胞因子的值被表示為與相應的鹽水對照的差異百分比。如通過正值所表示的,所有四種受測試的細胞因子相對于對照在神經(jīng)氨酸苷酶的存在下受到刺激。
      [0018]發(fā)明詳述
      [0019]本發(fā)明提供了用于非急性免疫增強的組合物、方法和治療方案,其應用于治療慢性感染性疾病,包括疫苗(例如,不含佐劑的疫苗)增強。
      [0020]在一個方面,本發(fā)明包括對具有感染性疾病的患者施用一種或多種糖苷酶的體內(nèi)方案。所述體內(nèi)方案通過從免疫細胞或其他靶標的表面去除有效量的糖苷酶類(在一些實施方案中特別是唾液酸)來刺激免疫信號傳導,并避免從正常細胞過多地去除包括唾液酸的糖苷酶類。所述方案通過被引發(fā)的免疫級聯(lián)允許受感染的細胞的持續(xù)性抗原靶向。在一些實施方案中,所述方案包括對去除受病毒感染的細胞上普遍存在的糖苷酶類以及在各個實施方案中是末端或倒數(shù)第二的糖苷酶類為活性的酶。在一些實施方案中,所述方案包括神經(jīng)氨酸苷酶和對去除普遍存在的倒數(shù)第二的糖基殘基特異的第二糖苷酶,這可以通過避免、預防或減緩糖基鏈的再唾液酸化和/或再加帽提供協(xié)同治療。包括作為輔助療法并包括涉及方便的患者劑量監(jiān)測的實施方案的所述施用方案如本文所詳細描述。根據(jù)這個方面,所述方法的效力并不決定性地依賴于感染因子的身份(identity)或患者的獨特生物學,這不同于許多常規(guī)療法。
      [0021]在各個實施方案中,本發(fā)明提供了足以用于免疫刺激的糖苷酶組合物的施用方案,同時也避免了免疫系統(tǒng)對糖苷酶的靶向,否則這可能會減少或消除其效力。在某些方面,本發(fā)明進一步提供了用于施用本文所描述的方案的糖苷酶給藥施用器。
      [0022]在一些實施方案中,所述糖苷酶組合物包含神經(jīng)氨酸苷酶,其是一種水解各種糖綴合物上的末端唾液酸殘基的糖苷鍵的酶。神經(jīng)氨酸苷酶被發(fā)現(xiàn)于哺乳動物細胞以及各種細菌、真菌和病毒源中。憑借它們在細胞膜的碳水化合物鏈上的末端位置,唾液酸是細胞之間的通訊以及免疫識別現(xiàn)象的關鍵調(diào)節(jié)劑。按照本發(fā)明,所述神經(jīng)氨酸苷酶任選地與如本文所述的其他糖苷酶一起配制,并作為允許它充當信號傳導級聯(lián)免疫調(diào)節(jié)劑的劑量的方案提供,協(xié)調(diào)宿主的免疫應答,以有效地對抗感染性疾病(包括HIV與其他病毒和感染因子),同時它本身不被免疫系統(tǒng)(顯著地)靶向。在一些實施方案中,通過糖苷酶的合適的配制和/或遞送改善了所述組合物的這些特性。
      [0023]在各個實施方案中,
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