osideantibiotics)以及化療劑如順 鉑（cisplatin)等。業(yè)內(nèi)已經(jīng)知道，使用這些具有耳蝸興奮性毒性的耳毒性藥物與出現(xiàn)耳 鳴有關，但是在本發(fā)明之前，沒有有效的療法。這些藥物的使用因為它們的耳毒性副作用而 被限制，因此，減少這些副作用的方法將使這些藥物在治療中的到更廣泛的使用。
[0030] 化合物
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的方法所施用的藥用化合物的分子包括選擇性的NMDA受體拮抗 劑，該NMDA受體拮抗劑將NMDA受體束縛在離子通道中的競爭性（competitive)NMDA拮 抗劑束縛位點、非競爭性NMDA拮抗劑束縛位點，或者甘氨酸位點。示范性的化合物包 括但不限于艾芬地爾（ifenprodil)、克他命（Ketamine)、金剛胺（memantine)、地佐環(huán) 平（dizocilpine) (MK-801)、gacyclidine( -種N-甲基D-天門冬氨酸受體詰抗劑）、 traxoprodi1 (-種非競爭性的NMDA拮抗劑）、D-2-氨基-5-磷酸基戊酸（D-AP5)、3 ± 2-羥 基哌嗪丙基磷酸（CPP)、芋螺睡眠肽（conantokin)(競爭性NMDA拮抗劑）、7_氯化犬尿氨酸 胸（7-CK)以及利可替奈（Licostinel)(甘氨酸位點拮抗劑）。本發(fā)明使用的NMDA拮抗劑 可以是NMDA拮抗劑的任何派生體、結(jié)構(gòu)衍生物和/或異構(gòu)體，它們保持著NMDA拮抗劑的功 能。本發(fā)明的方法所施用的化合物可包括一種或多種NMDA拮抗劑。
[0032] 本發(fā)明優(yōu)先將芳基環(huán)烷基胺（Arylcycloalkylamines)作為NMDA詰抗劑。各類芳 基環(huán)烷基胺中，優(yōu)選具有通式I的化合物（保持著NMDA拮抗劑的功能）：
[0033]
[0034] 其中，RnR2、R3、&和R5獨立地為H、CUF、I、CH3、CH2CH3、NH2、OH或C00H，而尺6和 &獨立地為H、CH3、CH2CH3、0H、Cl、F、或I。
[0035] 優(yōu)選的芳基環(huán)烷基胺是克他命（Ketamine，也稱氯胺酮）（C13H16CINCK自由基）， 2-(2-氯苯基）-2-(甲氨基）-環(huán)己酮）。由通式II表示的結(jié)構(gòu)分子可用作NMDA拮抗劑：
[0036]
[0037] 克他命的任何的派生體、結(jié)構(gòu)衍生物和/或異構(gòu)體，或者由通式II或I定義的芳 基環(huán)烷基胺化合物，都可以用作NMDA拮抗劑。
[0038] 克他命是非競爭性的NMDA受體拮抗劑，它束縛在PCP束縛位點，也就是離子通道 中的NMDA受體復合體的一個獨立位點，從而阻卻了離子流的跨膜（tranmembranous)。可通 過US3, 254, 124所公開的方法來獲得克他命。更具體地，優(yōu)選的化合物是（S)-克他命，因 為它使用比（R)-克他命大3-4倍的吸力束縛在NMDA受體的PCP束縛位點（Vollenweider etal.，Eur.Neuropsychopharmacol. 7 :25-38(1997))。光學異構(gòu)體的合成可以根據(jù)專利DE 2062620或WO01/98265來實施，這里參考并引用了該專利。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例 中，克他命可以以其自由基形式的鹽酸鹽（hydrochloridesalt)C13H17ClNO(鹽酸克他命） 來施藥。
[0039] 本發(fā)明優(yōu)選的其他化合物屬于保持NMDA詰抗劑功能的替代性chinanolines類。 在本發(fā)明中，具有以下的通式III的chinanolines化合物優(yōu)先作為NMDA詰抗劑：
[0040]
[0041]其中，1?'1、1?'2、1?'3和1?' 4獨立地是11、(：1、卩、1、013、順2、011或0)011，1?' 5和1?'6 獨立地是C00H、0H、C0NH2、H、CH3、CH2CH3、0H、Cl、F，或I。
[0042] 在各類喹唑啉中，最好是7-氯化犬尿氨酸胸（7-CK)。7-CK由下面的結(jié)構(gòu)分子式 IV表示：
[0043]
[0044] 根據(jù)分子式IV的7-CK的任何派生體、結(jié)構(gòu)衍生物和/或異構(gòu)體，或者由分子式 III定義的其他化合物，都可用于本發(fā)明的方法中。
[0045] 施藥及其配方
[0046] 可通過口服、靜脈注射、皮下注射、腹膜內(nèi)給藥、肌肉注射、直腸給藥或局部給藥來 完成藥物的輸送，其中，優(yōu)選在內(nèi)耳進行局部給藥，因為全身用藥會引起不想要的副作用。 本領域的技術人員應當知道，在本發(fā)明中NMDA拮抗劑的施用還可以采用其他方式。本發(fā)明 中，施藥的唯一要求就是含有NMDA拮抗劑的有效治療量的藥物成分要能夠到達患病人體 中以NMDA受體為媒介的聽覺神經(jīng)的異?；钚缘奈稽c。
[0047] 可通過各種施藥技術來將化合物送服到內(nèi)耳。這些給藥技術包括使用設備或 者制劑載體將化合物以靶標造型輸送和/或送服到圓窗和卵圓窗（ovalwindow)的膜 上，化合物在該膜上彌散到內(nèi)耳中，或者被活性地吸收。實例如耳芯（otowick)(詳見 美國專利6, 120, 484,發(fā)明人為Silverstein)、卵圓窗導管（詳見美國專利5, 421，818 ; 5, 474, 529 ;5, 476, 446 ;6, 054, 528 ;發(fā)明人均為Areberg，或者美國專利 6, 377, 849 及其分 案2002/008255,發(fā)明人Lenarz)，或者其他類型的凝膠體、泡沫、纖維或其他載體制劑，它 們被放置在卵圓窗位置或卵圓窗上，裝載所述化合物以穩(wěn)定地釋放（見WO97/383699,發(fā) 明人為Manning;Silversteinetal. ,Otolaryngology-HeadandNeckSurgery120(5)： 649-655(1999)；Baloughetal. ,Otolaryngology-HeadandNeckSurgery119(5)： 427-431(1998))。其中還包括使用插入到耳蝸管或者耳蝸任何部分的設備（例如，見 美國專利6, 309, 410,發(fā)明人為Kuzma)。還可以通過內(nèi)淋巴囊注射來送服所述化合物， 其中，將所述化合物的溶液或載體填在中耳或者中耳的某些部位（見Hofferetal.， OtolaryngologicClinicsofNorthAmerica36(2) :353-358(2003))。給內(nèi)耳施藥的優(yōu) 選方法是在卵圓窗膜上擴散，從中耳位置相對容易到達卵圓窗膜，并不允許觸及內(nèi)耳，從而 避免了耳蝸內(nèi)液滲漏的潛在問題。
[0048] 本發(fā)明的藥用成份中所包含的化合物可能以制藥上可接受的鹽的形式提供。 例如，所述的鹽包括但不局限于采用有機酸（例如，乙酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、?，斔?(formaric)、酒石酸、硬脂酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸或雙羥萘 酸）形成的鹽，以及使用無機酸（例如，鹽酸、硝酸、二磷酸、硫酸、磷酸）形成的鹽，以及聚 合酸（例如鞣酸、羧甲基纖維素、聚乳酸、聚乙二醇酸或者羧甲基纖維素-羥基乙醇酸的共 聚體）制成的鹽。
[0049] 對于本發(fā)明的任何的施藥途徑，藥用成分中含有有效治療量的活性成分，以及藥 學上可接受的必需的有機或無機的、固體或液體的載體。適用于局部施藥到內(nèi)耳的藥用 成分包括水溶液或懸浮液。例如，單獨包含活性成份或者包含活性成分以及載體的凍干分 子，應該在使用前制成水溶液或懸浮液。所述藥用成分還包括凝膠體，這些凝膠體可以是 生物可分解的或者生物不可分解的，水溶液的或非水溶液的，或者基于微球體的。凝膠體 的例子包括但不限于聚二醇醚共聚物（poloxamers)、透明質(zhì)酸鹽（hyaluronate)、芳基糖 (xyloglucans)、殼聚糖（chitosans)、聚醋、聚交醋、聚交乙醋或它們的共聚PLGA、鹿糖乙 酸醋異丁酸醋，以及單油酸甘油醋（Glycerolmonooleate)。適用于腸內(nèi)施藥或者腸胃外施 藥的藥用成分包括藥片或膠囊，或者如上所述的水溶液和懸浮液。
[0050] 所述藥用成分可以是已滅菌的和/或可以含有佐劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/ 或乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓力的鹽和/或緩沖劑。如果愿意，本發(fā)明的藥用成分還含有其它 的藥用活性材料。本發(fā)明的藥用成分可通過制藥領域內(nèi)公知的方法制備，例如，通過常規(guī)的 混合、粒化、調(diào)制、溶解或凍干等方法。它們的含量從0. 01%左右至100%，優(yōu)選0. 1%左右 至50% (凍干劑中高達100% )的活性材料。
[0051] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，藥用成分被配制用于局部施用。耳部施藥的恰當工 具是有機物質(zhì)或無機物質(zhì)，這些物質(zhì)是藥學上可接受的并且不會與活性化合物發(fā)生反應， 例如生理鹽水、酒精、植物油、苯甲醇、亞烴基、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、凝膠、醣類如乳糖 或淀粉、鎂、硬脂酸鹽、云母或礦脂。所指的制備可以是消毒和/或包括輔助材料如潤滑劑、 防腐劑如硫柳汞（例如，占50% )、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓力的鹽、 緩沖液材料、著色劑和/或芳香材料。
[0052] 如果需要，所述藥用成分也包括一種或多種其他的活性成分。根據(jù)本發(fā)明的近耳 成分（oticcomposition)可以包括各種成分，包括生物活性劑如抗生素，例如氟化恩蓖類 抗生素（Fluoroquinolone)、消炎劑如類固醇、可的松、止痛劑、苯坐卡因、普魯卡因等。
[0053] 本發(fā)明的用于局部施藥的組合物可含有其他的藥學可接受的成分。在本發(fā)明的一 個優(yōu)選實施例中，所選擇的局部賦形劑在給耳部施藥時不會增強將藥劑向體循環(huán)或中央神 經(jīng)系統(tǒng)中的輸送。例如，一般而言，局部賦形劑最好不具有堅實的閉合特性，堅實的閉合特 性會增強通過粘膜經(jīng)皮到體循環(huán)的傳輸。這些閉合媒介物包括烴基、無水吸收基如親水礦 脂和無水羊毛脂（如氯磺水楊），以及油包水乳化基如羊毛脂和冷霜。更優(yōu)選的媒介物是實 質(zhì)性非閉合的，通常包括那些可水溶的媒介物，例如水包油乳化基（乳酪或親水藥膏）和水 溶基如聚乙二醇基的媒介物，以及與各種制劑如甲基纖維素、羥基纖維素以及羥基-甲基 纖維素凝膠的親水溶液（如KY凝膠）。
[0054] 對本領域內(nèi)的技術人員來說，合適的局部賦形劑和媒介物都可為特定的用途而固 定地選擇，具體參考領域內(nèi)多種標準原文，例如Remington'sPharmaceuticalSciences， Vol.l8，MackPublishingCo.，Easton，PA(1990)，其中特別是第 87 章。例如，根據(jù)本發(fā)明 的生物活化劑能夠與增強藥劑滲透性的增強劑組合。
[0055] 這種化合物可以在被興奮性毒性引起耳鳴之前、之時或之后施用。施用量根據(jù)施 用方法、療程、受療者狀況而變化。耳鳴的嚴重程度以及所使用的特定化合物的功效、年齡、 體重、健康狀況、性別、飲食、施藥時間和施藥途徑、排泄率以及藥物組合最終由主治醫(yī)生決 定。療程從1小時至幾天、幾星期或者幾個月，可能會延長為慢性治療。將要被輸送的化合 物的有效治療量從〇. 1毫微克每小時到大約100毫微克每小時。本發(fā)明的材料類似于其他 以口服的化合物一樣正常施用。例如，可以施用一定量的克他命（ketamine)以治療耳鳴， 優(yōu)選地，劑量約為 10ug/30ml到 10000ug/30ml，最好是 500ug/30ml到 10000ug/30ml，或者 每劑大約〇.〇l-2yg。關于局部施藥的用語"劑量"，是指在單療程中施用的藥劑量。例如， 施加到耳部的每兩滴藥液大約含有0. 05-lug的克他命。這里提到的其他抗耳鳴劑可以根 據(jù)藥效而施用。
[0056] 有效治療劑量被定義