一種蓓薩羅丁納米混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種蓓薩羅丁納米混懸劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 維甲酸（Retinoic acid，RA)類化合物用于治療多種皮膚病，如光老化皮膚病、角 化性皮膚病等；但是其在維甲酸類化合物的所有治療作用中，研宄最多的是用于預(yù)防和治 療一些惡性腫瘤，包括乳腺癌、肺癌、宮頸癌、皮膚癌等，它能夠調(diào)節(jié)許多腫瘤細(xì)胞分化、抑 制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡。
[0003] 蓓薩羅?。˙exarotene)(結(jié)構(gòu)式如I所示）是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用來(lái)治療皮 膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL)的維A酸X受體類藥物，生物活性較高，副作用相對(duì)較少。最近的 研宄發(fā)現(xiàn)蓓薩羅丁在治療肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤方面表現(xiàn)出很高的生物活性。目前，美國(guó) Ligand制藥公司正在進(jìn)行試驗(yàn)，驗(yàn)證蓓薩羅丁與傳統(tǒng)化療藥在非小細(xì)胞肺癌中的療效以及 驗(yàn)證蓓薩羅丁在肺癌中的預(yù)防和治療作用。同時(shí)蓓薩羅丁作為生物活性制劑與化療藥物聯(lián) 合應(yīng)用也具有良好的前景。
[0004]
[0005] 蓓薩羅丁具良好的抗腫瘤活性，但是其在水中的溶解度很小，導(dǎo)致其生物利用度 低。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其蓓薩羅丁可溶于甲醇、乙醇和二甲基亞砜等有機(jī)溶劑中。目前上市的 蓓薩羅丁劑型有膠囊劑和凝膠劑，由于蓓薩羅丁極低的水溶性很難制成注射液。普通制劑 溶出度差，生物利用度低，個(gè)體間與個(gè)體內(nèi)的差異也比較大。蓓薩羅丁在抗腫瘤方面具有非 常高的應(yīng)用價(jià)值，所以臨床上需要一種安全性高，穩(wěn)定性好，生物利用度高和方便患者使用 的制劑。
[0006] 納米混懸劑是在穩(wěn)定劑的作用下，將藥物顆粒分散在水中，形成穩(wěn)定的納米膠劑 分散體。體系中納米級(jí)粒徑的純藥物顆粒依靠表面活性劑的電荷效應(yīng)或/和立體效應(yīng)穩(wěn)定 的混懸在溶液中，其中藥物的平均粒徑一般在IOO-1000 nm之間。納米混懸劑可以實(shí)現(xiàn)多途 徑給藥，包括口服給藥、靜脈注射給藥、眼部給藥、吸入給藥等。納米混懸劑可以顯著地提高 難溶性藥物的溶解度、溶出速率和生物利用度，且制劑中含藥量大可以減少用藥劑量和次 數(shù)，降低不良反應(yīng)，提高用藥安全性。
[0007] 綜上所述，將蓓薩羅丁制成納米混懸劑，以期達(dá)到毒副作用小，穩(wěn)定性好，增加藥 物生物利用度的目的。目前尚未見有關(guān)于蓓薩羅丁納米混懸劑及其制備方法的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種可增加藥物含量，提高藥物生物利用度，降低給藥毒性 的蓓薩羅丁納米混懸劑，以實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述蓓薩羅丁納米混懸劑的制備方法。
[0010] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種蓓薩羅丁納米混懸劑，由蓓薩羅丁和表面活性劑 制成。
[0011] 在蓓薩羅丁納米混懸劑制備中，表面活性劑用量過(guò)多反而會(huì)使納米混懸劑穩(wěn)定性 下降，但是表面活性劑使用的過(guò)少，顆粒間容易發(fā)生團(tuán)聚。經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)，上述的蓓薩羅丁納 米混懸劑，蓓薩羅丁與表面活性劑的重量比為1:1~1:7,優(yōu)選重量比為1:1~1:4。
[0012] 上述的蓓薩羅丁納米混懸劑，所述的表面活性劑選自大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、 聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯型非離子表面活性劑或十二烷基硫酸鈉的一種或二種以上的混 合。優(yōu)選的表面活性劑為聚乙烯吡咯烷酮。
[0013] 一種蓓薩羅丁納米混懸劑的制備方法，包括如下步驟：
[0014] 1)按上述的配比取蓓薩羅丁和表面活性劑；
[0015] 2)將蓓薩羅丁溶于0. lmol/L氫氧化鈉溶液中，然后緩慢滴加到含有表面活性劑 的0. lmol/L鹽酸溶液中，磁力攪拌得到乳狀的混懸液；
[0016] 3)將上述混懸液離心，取沉淀物，并加入等體積的蒸餾水進(jìn)行分散；
[0017] 4)將分散后的溶液在超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，在180W的條件下處理 10-20min，即得蓓薩羅丁納米混懸液。
[0018] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明克服了蓓薩羅丁難溶性問(wèn)題，提高了其生物利用度， 增加療效，拓寬了其臨床應(yīng)用。本發(fā)明使用的是酸堿中和法來(lái)處理樣品，鹽酸和氫氧化鈉中 和生成氯化鈉鹽，此過(guò)程中并沒有使用到有機(jī)溶劑，使得毒性降低，而且本發(fā)明使用的表面 活性劑為藥用輔料，安全性高，無(wú)刺激性，無(wú)生理毒性，具有良好的生物相容性。本發(fā)明所使 用的制備方法超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)制備工藝簡(jiǎn)單，方便。本發(fā)明制備的蓓薩羅丁納米混懸劑， 粒子呈球形，粒子大小均勻，粒徑小于500nm。本發(fā)明制備的蓓薩羅丁納米混懸劑，蓓薩羅丁 的溶解速率增大且體外釋放均勻，因此改變了藥物在體內(nèi)的分布，降低了毒副作用。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1為實(shí)施例1制備的蓓薩羅丁納米混懸劑的粒徑分布圖。
[0020] 圖2為實(shí)施例1制備的蓓薩羅丁納米混懸劑體外釋放曲線。
[0021] 其中，a-原料藥蓓薩羅??；b-物理混合物；C-實(shí)施例1的蓓薩羅丁納米混懸劑。
[0022] 圖3為蓓薩羅丁與實(shí)施例1制備的蓓薩羅丁納米混懸劑，藥時(shí)濃度曲線；
[0023] 其中，a-原料藥蓓薩羅?。籆-實(shí)施例1的蓓薩羅丁納米混懸劑。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例1蓓薩羅丁納米混懸劑
[0025] 處方組成為：蓓薩羅丁 0. 015g作為主藥，0. 015g聚乙烯吡咯烷酮作為表面活性 劑。
[0026] 具體制備方法如下：
[0027] 稱取蓓薩羅丁 0. 015g，溶于IOml的0. lmol/L的氫氧化鈉溶液中，然后緩慢滴加 到含有0. 015g的聚乙烯吡咯烷酮的IOml的0. lmol/L鹽酸溶液中，磁力攪拌得到乳狀的混 懸液。將磁力攪拌得到的乳狀的混懸液離心，取其沉淀物，并加入20ml的蒸餾水進(jìn)行分散。 將分散后的溶液在超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)粉碎作用下，于功率為180W的條件下粉碎lOmin，得 到蓓薩羅丁納米混懸劑。
[0028] 實(shí)施例2蓓薩羅丁納米混懸劑
[0029] 處方組成為：0. 015g蓓薩羅丁作為主藥，0. 0225g聚乙烯吡咯烷酮作為表面活性 劑。
[0030] 具體制備方法如下：
[0031] 稱取蓓薩羅丁 0. 〇15g，溶于IOml的0. lmol/L的氫氧化鈉溶液中，然后緩慢滴加到 含有0. 0225g的聚乙烯吡咯烷酮的IOml的0. lmol/L鹽酸溶液中，磁力攪拌得到乳狀的混 懸液。將磁力攪拌得到的乳狀的混懸液離心，取其沉淀物，并加入20ml的蒸餾水進(jìn)行分散。 將分散后的溶液在超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)粉碎作用下，于功率為180W的條件下粉碎10min，得 到蓓薩羅丁納米混懸劑。
[0032] 實(shí)施例3蓓薩羅丁納米混懸劑
[0033] 處方組成為：蓓薩羅丁 0. 015g作為主藥，0. 03g聚乙烯吡咯烷酮作為表面活性劑。
[0034] 具體制備方法如下：
[0035] 稱取蓓薩羅丁 0. 015g，溶于IOml的0. lmol/L的氫氧化鈉溶液中，然后緩慢滴加 到含有0. 03g的聚乙烯吡咯烷酮的IOml的0. lmol/L鹽酸溶液中，磁力攪拌得到乳狀的混 懸液。將磁力攪拌得到的乳狀的混懸液離心，取其沉淀物，并加入20ml的蒸餾水進(jìn)行分散。 將分散后的溶液在超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)粉碎作用下，于功率為180W的條件下粉碎10min，得 到蓓薩羅丁納米混懸劑。
[0036] 實(shí)施例4蓓薩羅丁納米混懸劑
[0037] 處方組成為：蓓薩羅丁 0. 015g作為主藥，0. 0375g聚乙烯吡咯烷酮作為表面活性 劑。
[0038] 具體制備方法如下：
[0039] 稱取蓓薩羅丁 0. 015g，溶于IOml的0. lmol/L的氫氧化鈉溶液中，然后緩慢滴加到 含有0. 0375g的聚乙烯吡咯烷酮的IOml的0. lmol/L鹽酸溶液中，磁力攪拌得到乳狀的混 懸液。將磁力攪拌得到的乳狀的混懸液離心，取其沉淀物，并加入20ml的蒸餾水進(jìn)行分散。 將分散后的溶液在超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)粉碎作用下，于功率為180W的條件下粉碎10min，得 到