金屬微針的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是有關(guān)于制造用于經(jīng)皮以及皮內(nèi)藥物輸送的微針，特別地，本發(fā)明是有關(guān)于對實心及中空的微針通過例如CNC加工、線電極放電加工、成形磨削等的傳統(tǒng)加工方法進(jìn)行直接加工。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物通常通過局部、腸內(nèi)(口服)以及腸外(注射)方式來給藥或使之與身體接觸。在局部給藥中，所施加的藥物應(yīng)當(dāng)局部地起作用，而在腸內(nèi)以及腸外給藥中，藥物效果是系統(tǒng)的(全身的)。經(jīng)皮藥物輸送是相對新的投藥形式，其以系統(tǒng)輸送為目標(biāo)、通過使藥物可以無痛方式從皮膚獲得實現(xiàn)。這種方法不同于希望以局部輸送為目標(biāo)的局部方法。第一障礙在于，即使藥物可以成功地輸送到身體，藥物的效力也沒有保證。通常為經(jīng)皮藥物輸送選擇實心微針，這是因為有效藥用物質(zhì)可以干式地涂布在微針上并通過將實心微針插入到皮膚中而輸送到皮膚。皮內(nèi)藥物輸送是將藥水注射到皮膚的表皮層中。藥水通常包含疫苗，因為皮膚含有很多抗原遞呈細(xì)胞。僅存在少量的經(jīng)皮內(nèi)輸送的疫苗，即，因為需要技術(shù)的復(fù)雜程序，所述疫苗為BCG(抗肺結(jié)核，against tuberculosis)以及抗狂犬病疫苗。經(jīng)皮或皮內(nèi)輸送疫苗的一個明顯優(yōu)點為所需的疫苗的體積顯著小于肌肉注射所需的體積。
[0003]經(jīng)皮或皮內(nèi)輸送中的第二障礙在于要戰(zhàn)勝皮膚的最外層，被稱作角質(zhì)層，其由被推到身體的最外部的死細(xì)胞組成。角質(zhì)層形成難以對付的層(平均20微米)以隔離并保護身體。由于這個難以對付的層，僅幾種小分子藥物可通過經(jīng)皮路線給藥。二十多年來，經(jīng)皮輸送是通過微針來補足以戰(zhàn)勝角質(zhì)層從而允許更快的輸送速率以及允許輸送較大分子藥物。由于微針物理上破壞或刺穿皮膚以為藥物開路，所以效力極好且一致。
[0004]在檢查前兩個障礙之后，存在關(guān)于經(jīng)皮輸送的最后障礙，即微針的成本，其包括最初的資本投資以及后續(xù)的營運支出。實驗室中開發(fā)出的大部分微針缺少隨可接受的成本效率按比例增加的能力。用于經(jīng)皮藥物輸送的微針技術(shù)差不多存在了二十年，并且迄今為止市場上仍存在任何商業(yè)產(chǎn)品。商品化的一個主要阻礙是生產(chǎn)成本以及大量可生產(chǎn)性，這是本發(fā)明要設(shè)法解決的。
[0005]在文獻(xiàn)中存在通過各種方法制成的大量微針。主要存在兩個大類，即直接制造方法以及模制方法。在直接制造方法中，通常將材料從工件(例如，金屬片、硅晶圓等)移除以形成微針，而在模制方法中，首先構(gòu)造模型，繼而形成采用模型的形狀的微針。直接制造方法如在頒發(fā)給Alza Corp.的專利(US 6，219，574)中所見利用化學(xué)或光蝕刻由金屬片，或如在頒發(fā)給Nanopass Ltd的專利(US 6, 533, 949)中所見利用干式或濕式蝕刻由娃晶圓，直接產(chǎn)生金屬或硅微針。這些制造方法不是用于大量生產(chǎn)的傳統(tǒng)方法，且生產(chǎn)成本對于制造一次性微針而言過高。另一方面，模制方法通常包含將塑料材料形成為塑料微針，如在頒發(fā)給Procter&Gamble(US 6,471,903)以及3M(US 8,088, 321)的專利中所見。由于塑料材料與例如不銹鋼的金屬相比在強度以及硬度上低得多，模制的塑料微針趨向于彎曲或斷裂，從而在使用后在皮膚中留下微小部分。因此，由于這個原因，金屬微針充分地優(yōu)于塑料微針。雖然模制方法包括在模型上電形成金屬微針，但是我們認(rèn)為模制方法并非可行的制造方法，這是因為電形成過程占用極長的時間且涉及高度毒性且致癌的化學(xué)物質(zhì)。
[0006]僅頒發(fā)給Alza Corp.的專利’ 574涉及金屬微針的制造。從所述專利了解到微針是在平面內(nèi)形成于鈦薄片或不銹鋼薄片上的微型刀片，并且所述微型刀片垂直于薄片彎曲90度以形成突出的微型刀片。形成平面內(nèi)微型刀片包含遮蔽薄片以及蝕刻包含毒性化學(xué)物質(zhì)的薄片。涉及沖壓并且壓模以向平面外推動每一微型刀片90度的后續(xù)彎曲過程在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。最后但同樣重要的，微型刀片銳度以及邊緣是通過薄片的厚度確定，因為不存在用以進(jìn)一步銳化尖端以及切割邊緣的銳化過程。這樣使尖端以及邊緣在50微米到100微米之間，因為這是可獲得的具有相當(dāng)大強度的最薄薄片(或箔)。總而言之，這些微型刀片可能難以制造且昂貴并且太鈍而不能穿透皮膚。
[0007]因此，對簡單且高效的可大量生產(chǎn)的足夠銳利且強壯以用于有效皮膚穿透以及藥物輸送的微針有期盼已久的需要。本發(fā)明以提供這個期盼已久的需要的解決方法為目標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明是有關(guān)于使用例如CNC加工、精確電極放電加工、成形磨削以及其它廣泛使用的技術(shù)的傳統(tǒng)制造方法通過以下處理制造金屬微針:首先進(jìn)行微針陣列的粗切割，繼而將所述微針拋光到所需銳度以及表面光潔度。
[0009]在優(yōu)選實施方案中，將實質(zhì)上平坦的金屬塊加工成高度為300微米至700微米的長的尖銳隆起部(ridge)，所述隆起部彼此平行。平行隆起部是通過在金屬塊的實質(zhì)上平坦表面中的一個表面上加工而形成。金屬塊的材料可從任何生物相容金屬中選擇，所述金屬包括不銹鋼、鈦以及任何其它合適材料。隨后，將金屬塊旋轉(zhuǎn)90度，并且將類似加工圖案施加到所述塊的同一實質(zhì)上平坦的表面。如此，制造具有高度300到700微米的錐體的陣列。顯然地，所述隆起部的高度以及寬度分別為所述錐體的高度以及寬度。這些錐體是能夠無痛且有效地穿透皮膚的微針。
【附圖說明】
[0010]圖1為包含微針叢30的金屬塊10的透視圖。
[0011]圖2為與金屬塊10分離的一個微針陣列100的特寫圖。
[0012]圖3為與粘貼片240以及背襯層220組裝的微針陣列100的透視圖。
[0013]圖4為圖3中的組裝后微針陣列200的分解圖。
[0014]圖5為包含圖3中的組裝后微針陣列200以及蓋320的包裝后微針陣列300的透視圖。
[0015]圖6為示出實現(xiàn)無痛且有效的藥物輸送的微針陣列200的理想皮膚穿透深度的示意圖。
[0016]圖7示出關(guān)于獲得微針的工藝流程的示意圖，所述工藝流程包含提供金屬塊600、應(yīng)用傳統(tǒng)加工方法以在金屬塊600上提供微針的粗切割以及最后通過對粗切割微針620拋光來進(jìn)行精切割，以形成精切割微針720。
[0017]圖8示出粗切割的兩個實施例，一個實施例包含錐形柱700且一個實施例包含直立柱800。
[0018]圖9示出通過電極放電加工方法形成粗切割1100的實施例，其中使用含有直立柱的負(fù)片圖案的預(yù)先切割銅電極從粗切割塊1100激發(fā)材料。
[0019]圖10示出精切割過程的透視圖，其中磨削輪1200以一個方向1220轉(zhuǎn)動，并且跨粗切割塊1400線性地移動，從而產(chǎn)生精切割塊1400。
[0020]圖11為圖10的特寫圖，其中轉(zhuǎn)動磨削輪1220按圖中所提供的痕跡切割粗切割塊1400ο
[0021]圖12為經(jīng)切割并翻出以證實在不損害或刺穿皮膚下的軟骨的情況下染料到皮膚中的有效滲透以及輸送的小鼠皮膚的放大視圖。
[0022]圖13示出幾個微針小塊堆疊在用戶的手指尖上以產(chǎn)生特別用于美容品施加的微孔。
【具體實施方式】
[0023]出于說明本發(fā)明的原理的目的，現(xiàn)將參考本文中所說明的實施方案，且將使用特定語言來描述所述實施方案。應(yīng)理解，不希望本發(fā)明的范疇受這些實施方案及語言的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員所作出的本發(fā)明的原理的任何替代以及其它修改和應(yīng)用應(yīng)在本發(fā)明的范疇中。
[0024]微針陣列的設(shè)計以及包裝
[0025]圖1示出具有工作平面20的實質(zhì)上平坦的金屬塊10，微針陣列叢30站在所述工作平面上。工作平面20可具有100毫米X 100毫米或更大表面積以供加工?；?0的厚度是微針叢30已被加工之后的剩余高度，所述基底通常具有小于I毫米的厚度。更特定來說，基底40的厚度具有小于0.5毫米或在0.2毫米到0.4毫米之間的測量值。微針叢30的占用面積可變化以增加每個叢的微針的數(shù)目，但是這將使每個塊10的叢的數(shù)目減少。
[0026]圖2不出微針陣列100，其含有微針叢30中的與金屬塊10分離的一個微針叢。每一微針由300微米高的錐體制成，所述錐體具有尖銳尖端(g卩，具有小于10微米的尖端大小，且更特定來說，具有小于I微米的尖端大小)以及150微米X 150微米到200微米X 200微米的微小基底區(qū)域。微針將破壞的障壁為角質(zhì)層是此項技術(shù)中熟知的，角質(zhì)層的厚度平均為20微米。然而，由于皮膚的柔性以及拉伸能力，微針要制造地更長，典型長度在200微米到500微米的范圍中，或甚至更長。
[0027]圖3示出與背襯層2