一種保持藥物微針矩陣及其制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明與定量給藥技術(shù)相關(guān)，其通過(guò)在微針上設(shè)置用來(lái)保持藥物的臺(tái)階部來(lái)實(shí) 現(xiàn)。
【背景技術(shù)】
[0002] 通常向人體內(nèi)給藥的方法有口服給藥和經(jīng)皮給藥。注射是典型的經(jīng)皮給藥法。然 注射需勞駕醫(yī)師及護(hù)士等專(zhuān)業(yè)人士之手并伴隨痛苦，更可能感染艾滋病及乙型肝炎等，對(duì) 于多數(shù)人而言不能算是理想的方法。鑒于這一現(xiàn)實(shí)，最近利用微針矩陣的無(wú)痛經(jīng)皮給藥法 引起關(guān)注（非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。
[0003] 當(dāng)實(shí)施經(jīng)皮給藥時(shí)皮膚角質(zhì)層阻礙藥物透過(guò)，因此簡(jiǎn)單地將藥物涂敷于皮膚表面 則藥物的透過(guò)性不佳。而用微小的針頭、亦即微針在角質(zhì)層穿孔的方法，相比涂敷法能顯著 提高藥物的透過(guò)效率。微針矩陣是在基板上集成眾多此類(lèi)微針而成的。此外還有一種便于 使用的微針貼，其是在微針矩陣上設(shè)置粘接膜和脫模片等制成，其中前者用來(lái)使微針矩陣 粘附于皮膚，后者則用來(lái)保護(hù)粘接面。
[0004] 在初期，金屬或硅被用作微針材料，后來(lái)各種高分子材料因其易加工性特點(diǎn)引起 了注意。尤其如果用糖質(zhì)等因代謝作用易消失于體內(nèi)的物質(zhì)材料制備微針，即便針被折斷 殘留于皮膚內(nèi)也不會(huì)導(dǎo)致事故。
[0005] 當(dāng)糖質(zhì)被用做微針材料時(shí)，如在糖質(zhì)中含有藥物后制備微針，那么微針被刺入后 在體內(nèi)溶解的同時(shí)很容易向皮內(nèi)及皮下給藥（專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。特別是用玻尿酸或膠原蛋白等 生物可溶性高分子物質(zhì)制備的微針，將其施加于皮膚后皮膚內(nèi)水份擴(kuò)散至針部，插入皮膚 的針部被溶脹后溶解。針部溶解使得玻尿酸或膠原蛋白向皮膚內(nèi)擴(kuò)散產(chǎn)生抗皺作用，如事 先在針部溶解藥物或有價(jià)物質(zhì)則這些物質(zhì)可擴(kuò)散到皮膚內(nèi)（專(zhuān)利文獻(xiàn)2、3)。
[0006] 然而包含于微針矩陣的藥物中既有非常昂貴的物質(zhì)也有只能微量取得的物質(zhì)。如 將昂貴的貴重藥物包含于材料內(nèi)制備成微針矩陣，則藥物不僅包含于微針部分也會(huì)包含于 基板部分。如果將此微針矩陣刺入皮膚，那么包含于微針部分的藥物會(huì)導(dǎo)入體內(nèi)而擴(kuò)散，但 存在于基板部分的藥物卻得不到利用而被廢棄，從而降低昂貴藥物的使用效率。
[0007] 目前已有若干種高效利用昂貴藥物的嘗試。目前公開(kāi)的報(bào)告有：利用藥物溶液使 藥物覆蓋微針表面的方法（專(zhuān)利文獻(xiàn)4 一 7)，將藥物制成顆粒并趁微針柔軟時(shí)進(jìn)行離心分 離而使藥物聚集于微針尖端的方法（專(zhuān)利文獻(xiàn)8)。其中將藥物覆蓋于微針表面的方法及 將藥物溶液粘附于微針尖端的方法要么需要對(duì)藥物進(jìn)行加熱，要么當(dāng)刺入微針時(shí)難得粘附 的藥物被剝落，這些課題都需要加以解決。鑒于此，有人提出將藥物溶解于微針材料的溶劑 中，使粘附的藥物和微針主體渾然一體從而防止藥物被剝落的方法（專(zhuān)利文獻(xiàn)9)。
[0008] 其中將微針尖端浸漬于藥物溶液而使藥物粘附于微針尖端的方法簡(jiǎn)單方便、易于 實(shí)用化（專(zhuān)利文獻(xiàn)4 一 7,9)。然而將藥物定量且均勻地涂敷于微針尖端卻異常困難。
[0009] 對(duì)于用疏水性材料制備的微針，涂敷水溶液狀藥物本身困難，而定量裝填藥物更 不可實(shí)現(xiàn)。而對(duì)于用親水性材料制備的微針，如果只是簡(jiǎn)單地將其浸漬于藥物水溶液中， 由于受毛管現(xiàn)象的作用，藥物水溶液順著針上升到針的底部及基板部而使藥物分布范圍增 大，故無(wú)法在微針的尖端部定量裝填藥物。在一枚微針矩陣上以20 ym~1，000 ym的間隙 密布有數(shù)百根微針，藥物水溶液受毛管現(xiàn)象的作用極易上升。因此，迄今為止有過(guò)很多將微 針矩陣以恒定深度浸漬于藥物水溶液中從則定量保持藥物的嘗試，但實(shí)現(xiàn)起來(lái)極為困難。 [0010] 為防止毛管現(xiàn)象，有人提出在微針尖端部以外部分施以掩膜后涂敷藥物的方法 (專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。也有人提出將藥劑用刮勺裝入眾多孔中，將微針插入這些孔中以提高藥物 粘附定量性的方法（專(zhuān)利文獻(xiàn)7)。不過(guò)這些方法實(shí)施起來(lái)都非常繁瑣，而且這些方法未提 示防止微針刺入皮膚時(shí)藥劑被剝落的技術(shù)，其定量給藥效果不夠理想。
[0011] 用生物可溶性高分子物質(zhì)制備的微針矩陣多使用模具制造（專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。用感光 性樹(shù)脂采用光刻法形成微針圖案，然后將其轉(zhuǎn)印以制作具有凹部的模具，其中所述凹部用 于形成微針。在該模具上流鑄微針材料后加熱以蒸發(fā)水份，然后從模具中剝離出固化物便 得到微針矩陣。
[0012] 當(dāng)用適合注塑成形的高分子材料制備微針時(shí)，利用微細(xì)金屬加工技術(shù)在模具上制 作與微針形狀相對(duì)應(yīng)的缺口，便可用市售注塑成形機(jī)制作。已有人提出利用該方法制造具 有凹凸或多個(gè)臺(tái)階部的微針的方法（專(zhuān)利文獻(xiàn)1〇、11)。
[0013] [參考文獻(xiàn)]
[0014] [專(zhuān)利文獻(xiàn)]
[0015] [專(zhuān)利文獻(xiàn)1]日本日本特開(kāi)2003 - 238347號(hào)公報(bào)（飛永）
[0016] [專(zhuān)利文獻(xiàn)2]日本特開(kāi)2009 - 273872號(hào)公報(bào)（CosM ED)
[0017] [專(zhuān)利文獻(xiàn)3]日本特開(kāi)2010 - 029634號(hào)公報(bào)（CosM ED)
[0018] [專(zhuān)利文獻(xiàn)4]日本特開(kāi)2008 - 029710號(hào)公報(bào)（浜松）
[0019] [專(zhuān)利文獻(xiàn)5]日本日本特表2007 - 521090號(hào)公報(bào)（Alza)
[0020] [專(zhuān)利文獻(xiàn)6]日本特表2008 - 520370號(hào)公報(bào)（3M)
[0021] [專(zhuān)利文獻(xiàn)7]日本特再公布2008 - 139648號(hào)公報(bào)（久光）
[0022] [專(zhuān)利文獻(xiàn)8]日本特表2009 - 507573號(hào)公報(bào)（KWON)
[0023] [專(zhuān)利文獻(xiàn)9]日本特開(kāi)2011 - 224308號(hào)公報(bào)（CosM ED，熔著法）
[0024] [專(zhuān)利文獻(xiàn)10]日本特開(kāi)2008 - 023149號(hào)公報(bào)（凸版）
[0025] [專(zhuān)利文獻(xiàn)11]日本特開(kāi)2009 - 039171號(hào)公報(bào)（第一化成）
[0026] [非專(zhuān)利文獻(xiàn)]
[0027] [非專(zhuān)利文獻(xiàn)1]權(quán)英淑、神山文男"微針產(chǎn)品化之路"，藥劑學(xué)，社團(tuán)法人日本藥劑 學(xué)會(huì)，平成21年9月，第69卷，第4號(hào)，p272 - 276.

【發(fā)明內(nèi)容】

[0028] [發(fā)明要解決的課題]
[0029] 在微針上保持藥物的方法中，將微針的尖端浸漬于藥物溶液中從而使藥物涂敷于 微針尖端的方法其原理甚是簡(jiǎn)單。但該方法因毛管現(xiàn)象的作用，藥物溶液（以水溶液為例） 沿微針周?chē)仙?，故定量裝填藥物極為困難。并且還存在刺入微針時(shí)藥物被剝落的缺點(diǎn)。是 故業(yè)界呼喚能夠克服這些缺點(diǎn)的新方法。
[0030] [解決課題的手段]
[0031] 本發(fā)明的保持藥物微針矩陣是為解決上述課題的實(shí)施的，其特征在于，包括：微針 矩陣；和藥物，其中，所述微針矩陣具有：微針基板；和微針，其中，所述微針在所述微針基 板上配置多個(gè)，且其尖端部介由臺(tái)階部呈突出狀，所述藥物被保持于所述微針的尖端部及 臺(tái)階部。于本說(shuō)明書(shū)中，尖端部是指從上述臺(tái)階部朝向尖端突出部分的整體。
[0032] 在微針上設(shè)置臺(tái)階部后，當(dāng)藥物水溶液受毛管現(xiàn)象的作用上升時(shí)被臺(tái)階部所阻止 而不會(huì)進(jìn)一步上升。故能定量保持藥物。
[0033] 如果微針不設(shè)置臺(tái)階部，則藥物水溶液受毛管現(xiàn)象的作用沿微針上升至基板部且 弄濕基板，所以無(wú)法限于在微針尖端部分定量保持藥物。
[0034] 另，保持于微針的尖端部及臺(tái)階部的藥物受臺(tái)階部支持，故當(dāng)微針刺入皮膚時(shí)藥 物不會(huì)剝落，于是刺入微針時(shí)藥物被定量送達(dá)皮膚內(nèi)。
[0035] 該臺(tái)階部是指，自微針的某點(diǎn)朝尖端方向，微針的截面積非連續(xù)地縮小、截面呈如 圖1所示的臺(tái)階狀部分。
[0036] 也可以不設(shè)置臺(tái)階部，取而代之在微針設(shè)凹陷或槽，用以保持藥物。不過(guò)，制作此 類(lèi)用于微針的模具并大量成形微針卻異常困難。
[0037] 這里所指的藥物包含作用于皮膚或者透過(guò)皮膚發(fā)生某種有益作用的所有化合物。 適合本發(fā)明的目的的藥物實(shí)例可舉生理活性肽類(lèi)及其衍生物、核酸、寡核苷酸、各種抗原蛋 白、細(xì)菌、病毒片斷等。
[0038] 上述生理活性肽類(lèi)及其衍生物可舉：降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素、副甲狀腺素 (PTH)、hPTH(l - 34)、胰島素、艾塞那肽、促胰液素、催產(chǎn)素、血管收縮素 、β -內(nèi)啡肽、胰高 血糖素、血管升壓素、生長(zhǎng)抑素、胃泌素、促黃體激素釋放激素、腦啡肽、神經(jīng)降壓素、心房利 鈉肽、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放素、緩激肽、P物質(zhì)、強(qiáng)啡肽、促甲狀腺激素、催乳素、干擾素、 白細(xì)胞介素 、G - CSF、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶、去氨加壓素、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、內(nèi) 皮素、以及上述物質(zhì)的鹽等。抗原蛋白可舉：流感抗原、HBs表面抗原、HBe抗原等。藥物亦 可以是化妝品。
[0039] 微針材料除了水溶性高分子或者生物分解性高分子外，還可以采用金屬、塑料、硅 等。從實(shí)用性角度，以采用能夠在模具中流鑄而大量生產(chǎn)的水溶性高分子、或者能夠注塑成 形或壓制成形的高分子材料為佳。水溶性高分子的實(shí)例有：玻尿酸、硫酸軟骨素鈉、羧甲基 纖維素鈉、羥丙基纖維素、右旋糖酐、以及上述物質(zhì)的混合物。注塑成形或者容易壓制成形 的高分子實(shí)例有：尼龍、聚碳酸脂、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙醇酸、聚對(duì)苯二甲酸 乙二酯、COP (環(huán)烯烴聚合物）、以及上述物質(zhì)的混合物。
[0040] 本發(fā)明的保持藥物微針矩陣的制造方法包括：制備包括微針基板和微針的微針 矩陣的步驟；將上述微針的尖端部浸入藥物水溶液的步驟；通過(guò)從上述藥物水溶液提升上 述微針的尖端部后干燥，從而在上述微針的尖端部以給藥量定量恒定的方式保持藥物的步 驟，其中，所述微針在上述微針基板上配置多個(gè)，且尖端部介由臺(tái)階部突出。
[0041] 在將微針的尖端浸漬于藥物水溶液中以使藥物保持于微針尖端時(shí)，較佳地在藥物