一種含有頭孢呋辛酯的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種含有頭孢呋辛酯的藥物組合物及其制備 方法和用途。
【背景技術】
[0002] 頭孢呋辛醋（Cefuroximeaxetil)是半合成的第二代頭孢菌素，抗菌譜廣，對革蘭 氏陽性和陰性菌均有較強的抗菌活性。頭孢呋辛酯片的活性成份為頭孢呋辛，其口服經(jīng)胃 腸道吸收進入體內(nèi)，在酯酶作用下迅速水解為頭孢呋辛，通過與一個或多個青霉素結合蛋 白（PBPs)相結合，抑制細菌分裂細胞的細胞壁合成，從而發(fā)揮抗菌作用。頭孢呋辛具有廣 譜抗菌活性，對腎臟毒性較低，臨床上廣泛用于呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚和軟組織 感染等的治療。
[0003] 頭孢呋辛醋（Cefuroximeaxetil)，化學名為（6R，7R)-7-[2_呋喃基（甲氧亞氨 基）乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧 酸，1-乙酰氧基乙醋，分子式：C2(lH22N401(lS，分子量為510. 48,結構式如下：
[0004] 頭孢呋辛酯具有結晶形和無定形兩種形態(tài)，這兩種形態(tài)遇水均形成凝膠狀，從而 導致頭孢呋辛酯的溶解性很低且難于吸收，即生物利用度低。同時，頭孢呋辛酯具有極苦的 味道，該味道持久且不能通過加入甜味劑、矯味劑來掩蓋其苦味，最后該藥物在濕、熱環(huán)境 中不穩(wěn)定，內(nèi)酰胺環(huán)容易開環(huán)。
[0005] 此前有專利文獻報道，通過熱熔包衣的技術掩蓋苦味同時解決其遇水凝膠的現(xiàn) 象，但是所提及的包衣過程繁瑣且耗時，包衣不僅延遲頭孢呋辛酯的溶出，降低吸收度，還 不能完全阻止凝膠現(xiàn)象，苦味也不能完全被遮蔽。
[0006] 頭孢呋辛酯為白色或微黃色白色粉末，稍有特殊氣味，味苦，而且除了易溶于二氧 六環(huán)，溶于甲醇外，僅微溶于乙醇，難溶于乙醚，極不易溶于水。為此，頭孢呋辛酯上市的口 服制劑有顆粒劑、片劑、膠囊劑、干混懸劑。由于頭孢呋辛酯的溶解性較差，大部分上市制劑 均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷。因此，提供一種溶解性好，溶出度高的制劑成為當 今研宄的熱點課題。
[0007]目前，頭孢菌素酯類藥物的常用劑型有片劑、膠囊和顆粒劑等，制備方法有干法或 濕法制粒，再壓片、充填膠囊或作為顆粒劑使用，也有粉末直接壓片的相關研宄。濕法制粒 過程中需要加入潤濕劑水或醇，易造成凝膠化，粘結現(xiàn)象嚴重。粉末直接壓片效果較差，為 此一般需要添加大量的填充劑，且對填充劑的要求較高，這使制備成本大大提高，且藥物溶 出不佳。干法制?？杀苊鉂穹ㄖ屏５哪z化問題，所得顆?？捎糜谥苽淦瑒?、膠囊劑或顆粒 劑，是近年來研宄的重點，但一直存在用藥過程中遇水凝膠化而致溶出度下降的問題。
[0008] 為了提高頭孢呋辛酯片的溶出速率，現(xiàn)有技術報道了大量的處方和工藝研宄試驗 和技術。
[0009]CN101874791A公開了一種提高頭孢呋辛酯片，它以頭孢呋辛酯為有效活性成分， 以低水分微晶纖維素為填充劑，羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮兩者合用為崩解劑，碳 酸鈣為穩(wěn)定劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，白炭黑為助流劑，十二烷基硫酸鈉為助溶劑，聚乙烯吡 咯烷酮為粘合劑，采用濕法制粒進行制備，其中溶出度為90% (15min)以上、95% (45min) 以上。該技術采用的崩解劑及表面活性及較多，生產(chǎn)成本較高，同時濕法制粒過程中容易出 現(xiàn)原料藥變色及有關物質增加的風險。
[0010] CN101606914A公開了一種適用于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片，該片劑主要是通 過增加輔料的流動性，達到該制劑的粉末直接壓片效果，但是要求的輔料的堆密度大，流動 性好，其中崩解劑的堆密度大于〇. 35g/cm3,填充劑的堆密度大于0. 38g/cm3,這個對輔料 要求太高，增加了輔料成本，同時本品需要在l〇min內(nèi)才能分散完畢，未能達到藥典中片劑 要求。
[0011]CN101703448A公開了一種頭孢呋辛酯片的直接壓片工藝，由頭孢呋辛酯、硬脂酸、 低水分微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和十二烷基硫酸鈉過40目篩，然后于 混合桶中混合30分鐘，混合后的粉料用高速旋轉壓片機直接壓片而成。該工藝制備的頭 孢呋辛酯分散片的溶出度在15分鐘時低于65%。
[0012] GlaxoSmithKline(GSK)的韓國專利申請NO. 1995-0009097 公開了一種制備掩蓋 頭孢呋辛酯苦味的顆粒的方法，包括以下步驟：將藥物分散在熔融的硬脂酸中，噴霧干燥所 得分散體，以及利用低溫氣流冷卻干燥產(chǎn)品。然而，上述方法得到的顆粒由于存在硬脂酸， 導致在配制過程中在水中分散不良，并且制劑仍殘留苦味，在給人尤其是嬰兒口服時引起 問題。
[0013] 南京師范大學在中國專利申請CN200710004557. 2中公開了一種含有頭孢呋辛酯 環(huán)糊精包合物的藥物組合物，其基本組成包括：a)頭孢呋辛酯，和b)藥學可接受的環(huán)糊精； 所述的環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精、環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精或其衍生物中的一種或多種。該專 利申請采用環(huán)糊精包合從而增加了藥物的溶解度和穩(wěn)定性，同時也提高了其活性。
[0014] 海南日中天制藥有限公司在中國專利申請CN201010256000.X中公開了一種頭孢 呋辛酯口服劑，包括以下重量份數(shù)的組分：頭孢呋辛酯280~350、滑石粉50~100、交聯(lián)聚 乙烯聚吡咯烷酮10~50、羥丙基甲基纖維素3~4 ;并公開該口服劑的制備方法。
[0015] 海南美大制藥有限公司在中國專利申請CN201110030261.4中公開了一種頭孢呋 辛酯脂微球固體制劑，其由包括以下重量配比的組分的原輔料制成：1份頭孢呋辛酯，3-11 份阿拉伯膠，0. 4-8份去氧膽酸鈉，1. 5-10份聚山梨酯80。該專利通過頭孢呋辛酯脂微球使 得溶出度得到改善，生物利用度提高，穩(wěn)定性高，同時增加制劑的質量穩(wěn)定性以適合體內(nèi)降 解、無毒性和無免疫原性，并證明作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、提高制劑的產(chǎn)品質 量，減少毒副作用，并減少藥物劑量等。
[0016]蘇州中化藥品工業(yè)有限公司在中國專利申請CN201210584846. 5中公開了一種遇 水呈非凝膠狀態(tài)的頭孢呋辛酯膠囊及其制備方法，該膠囊劑包括以下重量百分比的原、輔 料：頭孢呋辛酯55-70% ;微粉硅膠1-3%;抗凝膠輔助劑1-3%;崩解劑15-30%;填充劑 5-20%;所述抗凝膠輔助劑為硬脂酸和/或滑石粉，采用干法制粒方法。該專利制備的膠囊 在溶出時分散性和親水性好，無凝膠化現(xiàn)象，溶出度得以大幅提高。
[0017]南京正寬醫(yī)藥科技有限公司在中國專利申請CN201310022373. 4中公開了一種頭 孢呋辛酯膠囊，由含頭孢呋辛酯的載藥小丸與滑石粉混勻后裝入膠囊殼而成；所述的載藥 小丸按如下方法制備而得：稱取頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散于丙酮，將形成的溶液或 混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣并干燥得載藥小丸。該專利將頭孢呋辛酯原料包 衣在乳糖小丸外層，將藥物均勻分布在小丸表面，大大提高了藥物的比表面積，可以將原料 迅速釋放，從而提高了藥物溶出度和生物利用度。
[0018] 盡管現(xiàn)有技術中公開了上述的解決方案，但是本領域仍存在這樣的需要：提供一 種穩(wěn)定的、溶出度高、有效掩蓋苦味、配方及工藝簡單并適于工業(yè)化的頭孢呋辛酯藥物組合 物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019]如上所述，頭孢呋辛酯水溶性差，其結晶形和無定形兩種形態(tài)，遇水均形成凝膠 狀，從而導致頭孢呋辛酯的溶解性很低且難于吸收，即生物利用度低。同時，頭孢呋辛酯具 有極苦的味道，該味道持久且不能通過加入甜味劑、矯味劑來掩蓋其苦味，最后該藥物在 濕、熱環(huán)境中不穩(wěn)定，內(nèi)酰胺環(huán)容易開環(huán)。
[0020] 發(fā)明人經(jīng)過深入研宄設計得到了一種含有頭孢呋辛酯的藥物組合物，該組合物經(jīng) 過一定的工藝制備成薄膜包衣片劑。
[0021] 所述含有頭孢呋辛酯的藥物組合物，以頭孢呋辛酯為主藥，包括凝膠抑制劑，崩解 劑，潤