一種含有依托考昔的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領域，具體而言，涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別是涉及 一種含有依托考昔的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依托考昔（Etoricoxib)是一種高選擇性環(huán)氧化酶-2 (C0X-2)抑制劑，化學名： [5-氯-2- (6-甲基吡啶-3-基）-3- (4-甲基磺酰苯基）吡啶]，其結(jié)構(gòu)式如下：
依托考昔具有抗炎、退熱、和鎮(zhèn)痛的作用，適用于治療骨關節(jié)炎急性期和慢性期的癥狀 和體征，也可以治療急性痛風性關節(jié)炎。依托考昔已經(jīng)被監(jiān)督管理部門批準在臨床上用作 非甾體抗炎藥，與傳統(tǒng)抗炎藥相比起性能有所提高，是唯一已經(jīng)證實的治療急性痛風性關 節(jié)炎有效的昔布類藥物。依托考昔已被美國風濕病學會痛風診治指南推薦用于急性痛風性 關節(jié)炎的治療，我國骨關節(jié)炎診治指南以及中華醫(yī)學會骨科學分會的骨科疼痛處理專家意 見也推薦有胃腸道風險的患者使用選擇性C0X-2抑制劑，可選用依托考昔。
[0003] 中國專利（CN200580037915)公開了一種Wurster造粒方法，用于制備依托考昔的 口服顆粒制劑，未能有效提高生物利用度。中國專利（CN201410212618)公開了依托考昔 片及其制備方法，該發(fā)明采用粉末直接壓片法制備依托考昔片，簡化了操作，但是直接壓片 會導致所制得的片劑硬度不一，限制了制劑的崩解時效，降低了藥物的溶出度。國際專利 (TO2014033526)公開了含有依托考昔的藥物組合物，與標準品相比，藥物溶出度低。
[0004] 本領域技術(shù)人員可知，依托考昔原料的水溶性差，溶解度小的藥物的溶出度受其 比表面積和藥物成品表面性質(zhì)的影響較大，粉末直接壓片制備的片劑雖然操作簡便，但片 劑的硬度不能有效保證，片劑硬度低，容易破損，不利于儲藏和運輸，若硬度過大，不利于制 劑的崩解，嚴重影響藥物的溶出效果。。而采用濕法制粒制備的片劑崩解較慢，藥物釋放到 溶出介質(zhì)的速度較慢。
[0005] 本發(fā)明提供了一種含有依托考昔的藥物組合物及其制備方法，該方法采用干法制 粒工藝，加入特定的崩解劑，有效促進藥物崩解，加快溶出，提高了生物利用度，同時干法制 粒減少了原材料的使用，所用輔料簡單易得，生產(chǎn)工藝簡單，有效降低了生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了提高依托考昔的溶出速度，提高生物利用度，獲得穩(wěn)定的依托考昔片，本發(fā)明 通過深入的實驗研究，對制劑處方的組成進行了大量篩選，采用了干法制粒的制備工藝，嚴 格控制每一步的制備條件，得到了具有高溶出度的依托考昔藥物組合物。
[0007] -種含有依托考昔的藥物組合物，該藥物組合物為片劑，其包含10% (重量）-60% (重量）依托考昔，2% (重量）-12% (重量）崩解劑及其他藥學上可接受的賦形劑。
[0008] 其中該藥物組合物除了含有10% (重量)_ 60% (重量)依托考昔，2% (重量)_ 12% (重量）崩解劑，還可以含有24% (重量）-80% (重量）填充劑，1% (重量）-8% (重量）潤 滑劑及其他藥學上可接受的賦形劑。
[0009] 其中依托考昔與崩解劑的重量比為5:1-15:1，其中優(yōu)選10:1。
[0010] 其中崩解劑可選自淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮 (PVPP)、低取代羥丙基纖維素、聚維酮、微晶纖維素中的一種或幾種。
[0011] 其中所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0012] 其中所述制劑的崩解劑可選甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0013] 其中所述崩解劑羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1:1-1:5,優(yōu)選 1:3〇
[0014] 其中所用述填充劑為無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、預膠化 淀粉，優(yōu)選無水磷酸氫鈣、微晶纖維素中一種或者兩種。
[0015] 其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、二氧 化硅，優(yōu)選硬脂酸鎂。
[0016] 該組合物的制備方法如下： a) 稱量：將處方量依托考昔、無水磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素混合， 再加入內(nèi)加的硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂混合均勻； d) 壓片：Φ8πιπι淺凹沖壓片，硬度范圍控制在7-12kp; e) 包衣：按9%-15% (w/w)的比例配制包衣液，包衣至增重為1%-5%。
[0017] 其中在該組合物的制備工藝中，壓片硬度范圍為9-llkp，配制包衣液的比例為 12%-14% (w/w)，包衣增重范圍為2%-4%。
[0018] 本發(fā)明人員經(jīng)過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，使用羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 不僅能使片劑更加穩(wěn)定，同時能有效促進藥物的崩解，提高藥物的生物利用度。后經(jīng)研究人 員發(fā)現(xiàn)，羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的鈉原子與原料藥依托考昔中的氧原子通 過化學鍵和，能行成穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)，保證了原料藥的穩(wěn)定性，同時羧甲基淀粉鈉與交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉極易溶于水，遇水迅速崩解，有效促進了原料藥的崩解速率，提高其生物利用 率。
[0019] 本領域技術(shù)人員可知，制劑配方中輔料種類的增加、減少或變更、制劑工藝的改變 都可能導致藥物自身性質(zhì)的變化。本發(fā)明所述依托考昔藥物組合物的原輔料重量比例是經(jīng) 過大量嚴格篩選試驗、工藝驗證、穩(wěn)定性研究后所得，并非通過制劑教材或其他參考資料就 可直接得到，經(jīng)過篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究證實本發(fā)明原輔料比例合理，制備工藝 穩(wěn)定，成品制劑質(zhì)量穩(wěn)定，符合制劑學及國家食品藥品監(jiān)督管理局對分散片的制劑指導原 則要求。
【附圖說明】
[0020] 圖1位實施例1~8、比較例1~4和對照原研藥物的依托考昔片溶出釋藥曲線圖。
[0021]
【具體實施方式】
[0022] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不 用于限制本發(fā)明的范圍。
[0023] 實施例1 處方組成：
制備方法： a) 稱量：將50g依托考昔、70g無水磷酸氫鈣、3g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、lg羧甲基淀粉 鈉和70g微晶纖維素混合，再加入內(nèi)加的lg硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂1. 0g混合均勻； d) 壓片：C>8mm淺凹沖壓片，硬度范圍控制9-llkp; e) 包衣：按12-14% (w/w)的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
[0024] 實施例2 處方組成：
制備方法： a) 稱量：將60g依托考昔、33g無水磷酸氫鈣、2. 25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0. 75g羧甲 基淀粉鈉和99g微晶纖維素混合，再加入內(nèi)加的lg硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂1. 0g混合均勻； d) 壓片：C>8mm淺凹沖壓片，硬度范圍控制約9-llkp; e) 包衣：按12-14% (w/w)的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
[0025] 實施例3
制備方法： a) 稱量：將80g依托考昔、84g無水磷酸氫f丐、2. 25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 75g羧甲 基淀粉鈉和28g微晶纖維素混合，再加入內(nèi)加的lg硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂1. 0g混合均勻； d) 壓片：C>8mm淺凹沖壓片，硬度范圍控制約9-llkp; e) 包衣：按12-14% (w/w)的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
[0026] 實施例4
制備方法： a) 稱量：將60g依托考昔、66g無水磷酸氫f丐、1. 5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1. 5g羧甲基 淀粉鈉和66g微晶纖維素混合，再加入內(nèi)加的lg硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂1. 0g混合均勻； d) 壓片：C>8mm淺凹沖壓片，硬度范圍控制約9-llkp; e) 包衣：按12-14% (w/w)的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
[0027] 實施例5
制備方法： a) 稱量：將60g依托考昔、97. 5g無水磷酸氫f丐、2. 5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0. 5g羧甲 基淀粉鈉和32. 5g微晶纖維素混合，再加入內(nèi)加的2g硬脂酸鎂混合，得到混合物I;