坎地沙坦在制備甲基苯丙胺成癮藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及坎地沙坦的一種新用途，具體涉及一種坎地沙坦 在制備甲基苯丙胺成癮藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲基苯丙胺（methamphetamine，METH)屬于苯丙胺類中樞興奮劑，具有中樞興奮 性、食欲抑制等多種藥理、毒理作用，是聯(lián)合國(guó)管制的精神活性藥物。自21世紀(jì)以來(lái)，世界 毒品生產(chǎn)和消費(fèi)格局發(fā)生顯著變化，濫用新型毒品正在成為一個(gè)增長(zhǎng)迅速且日益嚴(yán)重的社 會(huì)問(wèn)題。尤其是以甲基苯丙胺（METH)為代表的苯丙胺類興奮劑在國(guó)際上迅速泛濫，長(zhǎng)期 濫用可導(dǎo)致暴力，給社會(huì)治安帶來(lái)嚴(yán)重的不良后果。在我國(guó)甲基苯丙胺的基礎(chǔ)和臨床研宄 尚處于起步階段。METH對(duì)多巴胺能和非多巴胺能神經(jīng)元均有毒性作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可嚴(yán)重?fù)p 害運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。研宄METH的神經(jīng)毒性機(jī)制和相關(guān)的干預(yù)治療方法，是當(dāng)前急需解決的 重大課題。
[0003] 外周的腎素-血管緊張素系統(tǒng)是人體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對(duì)心血管系統(tǒng)的正常 發(fā)育和功能、電解質(zhì)和體液平衡，以及血壓調(diào)節(jié)具有重要的作用。腎素經(jīng)腎靜脈進(jìn)入血液 循環(huán)，啟動(dòng)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，逐步生成血管緊張素I(Angl)和II(Angll)，并進(jìn)一步產(chǎn)生Anglll， AnglV，以及Ang(l-7)等。
[0004] 血管緊張素通過(guò)與細(xì)胞膜表面高度特異的血管緊張素受體（ATR1，ATR2,ATR3和 ATR4)結(jié)合而發(fā)揮作用。除了在外周系統(tǒng)，中樞也存在一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的腎素-血管緊張素系 統(tǒng)。血管緊張素原不僅是腎臟近球細(xì)胞分泌的一種酸性蛋白酶，也廣泛存在于大腦的膠質(zhì) 細(xì)胞和部分神經(jīng)元內(nèi)。中樞Angll主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞體、軸突和神經(jīng)末梢上，對(duì)中樞及 外周起著多重調(diào)節(jié)作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、性行為、血管收縮、應(yīng)激、壓力感受反射、情感、以及 記憶鞏固等。
[0005] Angll是一個(gè)具有多效性的神經(jīng)肽，是中樞血管緊張素系統(tǒng)的主要組成部分。中 樞Angll主要通過(guò)與ATR1結(jié)合在中樞系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、交感和應(yīng)激系統(tǒng)的作用。中樞 Angll主要受體亞型為ATR1和ATR2。ATR1在眾多的腦區(qū)中也有分布，包括大腦皮層、中腦、 后腦和下丘腦。ATR2在腦內(nèi)的分布相對(duì)較少，主要在丘腦和下丘。因?yàn)锳ngll對(duì)中樞的多 重調(diào)節(jié)作用，越來(lái)越多的研宄將中樞Angll系統(tǒng)與神經(jīng)退行性疾病以及心理障礙的發(fā)病機(jī) 制聯(lián)系起來(lái)。其中，尤以阿爾茨海默癥和帕金森癥的研宄最為突出。比如，腦室內(nèi)持續(xù)注射 Angll可以增加大鼠大腦皮層|3Amyloid和磷酸化Tau蛋白生成，而兩者的產(chǎn)生被認(rèn)為是 阿爾茨海默癥主要的發(fā)病機(jī)制。在阿爾茨海默癥的APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，ATR1拮抗 劑氯沙坦可以顯著減少大腦皮層0Amyloid生成。臨床研宄也證明Angll受體詰抗劑在 男性患者中延緩阿爾茨海默癥病情發(fā)生和發(fā)展方面，均優(yōu)于血管緊張素水解酶抑制劑和其 它心血管藥物。在帕金森患者死亡后的大腦切片中發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和紋狀體內(nèi)的血管緊張素受體 數(shù)目明顯變化。在模擬帕金森癥的不同動(dòng)物模型上，ATR1拮抗劑ARB和坎地沙坦同樣可以 逆轉(zhuǎn)多巴胺神經(jīng)元的凋亡。雖然對(duì)中樞Angll系統(tǒng)在中樞性疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演的角色 尚不明確，但是中樞Angll系統(tǒng)已經(jīng)和其它多個(gè)神經(jīng)和精神疾病，包括神經(jīng)性炎癥、中風(fēng)、 雙向人格障礙、癲癇等的發(fā)病機(jī)制存在相關(guān)性。
[0006] 坎地沙坦是又名地沙坦酯C8中間體，中文別名2-乙氧基-3-[[4-[2_(lH-四 唑-5-基）苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，其分子式為：
[0008] 坎地沙坦能阻斷血管神經(jīng)收縮和醛固酮的分泌從而起降壓作用能阻止血管緊張 素II介導(dǎo)的炎癥及氧化應(yīng)激效應(yīng)。
[0009] 坎地沙坦能競(jìng)爭(zhēng)抑制經(jīng)任何途徑生成的AngII與ATI受體結(jié)合，全面阻斷AngII 的有害作用，并可使AT2受體密度上調(diào)，代償性增高的AngII經(jīng)AT2受體介導(dǎo)發(fā)揮的有益作 用顯著增強(qiáng)。AT2受體主要存在于腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮和卵巢等，興奮時(shí)可激活緩激B2受 體和一氧化氮合酶，產(chǎn)NO,舒張血管，促進(jìn)凋亡。
[0010] 有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，坎地沙坦對(duì)高鹽SHRSP除了降血壓外，可明顯下調(diào)心、血管和腎臟 NAD(P)H氧化酶的表達(dá)，降低外周血MNC硫代巴比妥酸反應(yīng)物（TBARS)水平，證實(shí)了ARB除 了具有降血壓效應(yīng)外，還具有明確的抗氧化作用。大腦是對(duì)氧化應(yīng)激非常敏感的器官，活性 氧等高活性分子具有多種不同的分子反應(yīng)，引起蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA的氧化應(yīng)激，通過(guò)一系列 途徑引起神經(jīng)細(xì)胞死亡和神經(jīng)退行性疾病，從而造成認(rèn)知功能的損傷和學(xué)習(xí)記憶能力的下 降。
[0011] 神經(jīng)化學(xué)、解剖和行為學(xué)研宄表明Angll與中樞多巴胺系統(tǒng)關(guān)系密切。比如，ATR1 在多巴胺神經(jīng)元的胞體和軸突上均有分布。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都證明了中樞Angll可刺激紋 狀體多巴胺的釋放，而兩者功能性的聯(lián)系可以被ATR1拮抗劑阻斷。同時(shí)，敲除多巴胺受體 亞型D2R基因可以直接導(dǎo)致大鼠紋狀體和黑質(zhì)體內(nèi)ATR1水平的上調(diào)。Angll受體ATR1拮 抗劑坎地沙坦顯著降低長(zhǎng)期注射安非他命產(chǎn)生的紋狀體神經(jīng)元活性增加。降低大鼠伏隔核 內(nèi)Angll水平，可以顯著降低大鼠的酒精使用量，這種作用可能是通過(guò)ATR1和ATR2受體實(shí) 現(xiàn)。因此，中樞Angll在大腦內(nèi)可能參與了多巴胺系統(tǒng)的調(diào)控，從而間接影響了多巴胺系統(tǒng) 變化所伴隨的外在行為表現(xiàn)。因?yàn)橹袠蠥ngll與多巴胺系統(tǒng)的聯(lián)系，中樞Angll也逐漸走 入藥物成癮研宄者的視野，但有關(guān)TR1拮抗劑坎地沙坦作為甲基苯丙胺成癮的戒毒藥并未 見(jiàn)有相關(guān)的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)狀而提供一種坎地沙坦在制備甲 基苯丙胺成癮藥物中的應(yīng)用。
[0013] 本發(fā)明所述的坎地沙坦的有效劑量范圍為5-10mg/kg/d。
[0014] 作為優(yōu)選，坎地沙坦的有效劑量為10mg/kg/d。
[0015] 所述成癮藥物是以有效量的坎地沙坦為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔 助性成分制備而成的藥劑。
[0016] 進(jìn)一步地，所述藥劑是注射制劑。
[0017] 下面將通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明坎地沙坦在甲基苯丙胺成癮治療應(yīng)用中的有益 效果。
[0018] 1、自發(fā)活動(dòng)
[0019] 大鼠連續(xù)14天腹腔注射甲基苯丙胺，然后每天讓其在自發(fā)活動(dòng)箱中作自發(fā)活動(dòng)， 觀察大鼠行為。第15天將所有大鼠分為4組，每組8只，分別為生理鹽水組、低劑量坎地沙 坦組、高劑量坎地沙坦組和溶媒組。①生理鹽水組：測(cè)試前腹腔給予〇. 37ml生理鹽水；②低 劑量組：測(cè)試前2h灌胃給予5mg/kg的坎地沙坦0. 37ml;③高劑量組：測(cè)試前2h灌胃給予 10mg/kg坎地沙坦0. 37ml;④溶媒組：測(cè)試前2h灌胃注射0. 37mlDMS0。
[0020] 2、溫度的測(cè)定
[0021]自發(fā)活動(dòng)14天后的大鼠，分為四組，在做隨后的自發(fā)活動(dòng)前，測(cè)量大鼠體溫。
[0022] 3、水迷宮
[0023](1)定位航行實(shí)驗(yàn)（placenavigation)，用于測(cè)量小鼠對(duì)水迷宮學(xué)習(xí)和記憶的獲 取能力