抗葉酸藥在癌癥治療中的聯(lián)合應(yīng)用
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年12月21日的中國專利申請(qǐng)200780051771. 1 "抗葉酸 藥在癌癥治療中的聯(lián)合應(yīng)用"的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本申請(qǐng)要求Theuer等人于2006年12月29日提交的標(biāo)題為"抗代謝藥在癌癥 治療中的聯(lián)合應(yīng)用"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列第60/877, 836號(hào)，Theuer等人于2007年 1月3日提交的標(biāo)題為"抗代謝藥在癌癥治療中的聯(lián)合應(yīng)用"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列第 60/883, 266號(hào)，和Theuer等人于2007年1月8日提交的標(biāo)題為"抗代謝藥在癌癥治療中 的聯(lián)合應(yīng)用"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列第60/883, 959號(hào)的優(yōu)先權(quán)，在法律容許的最大范圍 內(nèi)，上述內(nèi)容全部通過引用引入本文，包括任何附圖。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明一般涉及具有包括用于研宄、診斷和治療在內(nèi)的各種功用的化合物。更特 別地，本文描述和提供了包含甲氧胺和抗代謝抗癌藥的組合物，和通過施用這些組合物治 療某些癌癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0005] 癌癥是世界性的難題。因此，對(duì)尋找治療癌癥的新組合物和方法有著極大的興趣。 癌癥治療有三種普遍的分類：化學(xué)治療、放射治療和手術(shù)。治療時(shí)常聯(lián)合在一起，因?yàn)榕c利 用單一療法的治療策略相比，聯(lián)合治療往往增加了根除癌癥的機(jī)率。通常，手術(shù)切除大腫瘤 塊之后，接著進(jìn)行化學(xué)治療和/或放射治療。
[0006] 化學(xué)治療藥物可以以多種方式起作用。例如，化療藥物可以通過干擾細(xì)胞周期進(jìn) 程或引起DNA鏈斷裂而起作用。如果癌細(xì)胞不能克服由治療化合物引起的細(xì)胞周期阻斷 或者細(xì)胞損傷，那么癌細(xì)胞通常將通過細(xì)胞凋亡機(jī)制而死亡。無論進(jìn)行或者不進(jìn)行手術(shù)或 放射治療，使用單一化學(xué)治療藥物治療癌癥都存在一些缺點(diǎn)。通常，癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療藥物 產(chǎn)生耐藥性。這些耐藥性致使需要更高的藥物劑量和/或致使癌癥重新擴(kuò)散?；瘜W(xué)治療藥 物對(duì)患者可能有毒。因此，存在患者可以接受的可實(shí)施的上限量。然而，如果可以開發(fā)另一 種藥物來抑制導(dǎo)致耐藥性的途徑，那么，癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療藥物的作用可變得敏感。
[0007] 用于克服癌癥化學(xué)治療耐藥性的藥物的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)達(dá)到下述目標(biāo)：1)找到聯(lián)合，這 種聯(lián)合可以逆轉(zhuǎn)耐藥性，而不僅僅只是改善化學(xué)治療藥物對(duì)腫瘤的活性，和2)找到不會(huì)增 加第一種化學(xué)治療藥物的毒性作用的另一種藥物。在這些條件下，需要將已知具有抗癌性 質(zhì)的藥物與其他可能具有抗癌性質(zhì)的藥物、或者可能以其他方式增加第一種藥物效力的藥 物一起進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)性測驗(yàn)。不幸地，多種抗癌藥物聯(lián)合的這些方法迄今被證明非常不 成功。
[0008] 因此，缺乏能夠逆轉(zhuǎn)癌癥治療化療耐藥性的療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本文描述和請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明有多種特性和實(shí)施方式，包括但不限于在本發(fā)明概述 中列舉或描述或提及的那些。本文描述和請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明不限于本發(fā)明概述中證明的特性 或?qū)嵤┓绞交蛘呤苓@些特性或?qū)嵤┓绞降南拗?，本發(fā)明概述僅用于舉例說明的目的而并非 限制。
[0010] 從整個(gè)申請(qǐng)和權(quán)利要求來看，本文描述和請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明的這些和其他方面及實(shí) 施方式將是明顯的，它們都應(yīng)當(dāng)被看作是該書面說明書的一部分。
[0011] 本文公開了用于治療某些癌癥的組合物和方法。本申請(qǐng)的一部分是基于迄今為止 未知的認(rèn)識(shí)作出的，即某些靶向DNA脫堿基損傷或AP (無嘌呤/無嘧啶）位點(diǎn)的分子改善、 增加或增強(qiáng)了抗代謝抗癌藥的效能。在其他實(shí)施方式中，堿基切除途徑的抑制劑如甲氧胺 與抗代謝抗癌藥聯(lián)合使用?？勾x抗癌藥是與正常生化反應(yīng)所需物質(zhì)（代謝產(chǎn)物）結(jié)構(gòu) 相似，然而其結(jié)構(gòu)的不同又足以干擾正常細(xì)胞功能，包括細(xì)胞分裂的化學(xué)治療藥物?？谷~ 酸劑是優(yōu)選的一類抗代謝藥物?？谷~酸抗癌藥是與葉酸結(jié)構(gòu)相似的化學(xué)治療藥物，然而其 結(jié)構(gòu)的不同又足以阻斷葉酸活性和中斷細(xì)胞復(fù)制必需的葉酸-依賴性機(jī)制。這些抗葉酸 抗癌藥包括：培美曲塞、卡培他濱、依達(dá)曲沙、氨甲喋呤、洛美曲索、諾拉曲塞、ralitrexed、 PT523和三甲曲沙。任何抗葉酸抗癌藥與BER(堿基切除修復(fù)）抑制劑的聯(lián)合使用都是預(yù) 期的。一方面，該方法包括提供i)被診斷患有癌癥的患者，ii)包含抗葉酸抗癌藥的第一 制劑和iii)包含甲氧胺的第二制劑；向所述患者施用所述第一制劑；和向所述患者施用所 述第二制劑，其中甲氧胺以足夠增強(qiáng)或增加抗葉酸抗癌藥效果的量施用。第二制劑可口服 施用。另一方面，該方法包括：提供i)被診斷患有癌癥的患者，其中所述癌癥至少部分對(duì)培 美曲塞單獨(dú)治療耐藥，ii)包含培美曲塞的第一制劑；和iii)包含甲氧胺的第二制劑；向所 述患者施用第一制劑；和向所述患者施用所述第二制劑，其中甲氧胺以足夠增強(qiáng)所述培美 曲塞活性和克服所述耐藥性的量施用。在這些方法中，甲氧胺和抗葉酸抗癌藥可作為一種 制劑施用。而且，甲氧胺和抗葉酸抗癌藥可以任何的順序連續(xù)施用。而且，甲氧胺可口服給 藥，抗葉酸抗癌藥可口服或靜脈給藥。而且，所述甲氧胺的量可以是足夠使癌細(xì)胞敏感而不 引起正常細(xì)胞發(fā)生不適當(dāng)?shù)闹旅糇饔玫牧俊６?，施用甲氧胺和抗葉酸抗癌藥可獲得協(xié)同 作用。而且，抗葉酸抗癌藥可口服或靜脈施用，且所述甲氧胺可以足夠增強(qiáng)所述抗葉酸抗癌 藥活性的量每天不超過兩次地口服施用。而且，可選擇患有對(duì)單獨(dú)用抗葉酸抗癌藥治療至 少部分耐藥的癌癥的患者，且其中包含甲氧胺的所述第二制劑以有效增強(qiáng)所述抗葉酸抗癌 藥活性并克服所述耐藥性的量施用。而且，所述甲氧胺與所述抗葉酸抗癌藥的比例可以是 1 : 5至1 : 500,更優(yōu)選1 : 15至1 : 40,甚至更加優(yōu)選約1 : 20至約1 : 30。而且，所 述癌癥可選自：癌（carcinomas)、黑素瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、 惡性黑色素瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、肺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、子宮內(nèi)膜 癌、胃癌、肝癌、頭頸部癌和乳腺癌。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗葉酸抗癌藥是培美曲塞。
[0012] 在另一實(shí)施方式中，公開了一種改良的方法，在包括向患者施用抗葉酸抗癌藥的 治療被診斷患有癌癥的患者的癌癥的方法中，改良之處包括向所述患者以足夠增強(qiáng)所述抗 葉酸抗癌藥毒性的量施用甲氧胺。還公開了抗癌制劑，該制劑包含含培美曲塞的劑型和含 協(xié)同量甲氧胺的劑型，和根據(jù)已公開的治療方法使用該制劑的方法。在另一實(shí)施方式中，公 開了甲氧胺的改良用途，用于抗葉酸抗癌藥治療患者的癌癥的用途，改良之處包括以足夠 在所述患者中增強(qiáng)所述抗葉酸抗癌藥毒性的量使用甲氧胺。
[0013] -方面，本發(fā)明是基于先前未知的認(rèn)識(shí)作出的，即靶向AP位點(diǎn)的某些分子如甲 氧胺口服是完全生物可利用的，并且當(dāng)每天口服給藥一次或兩次時(shí)就能維持最低有效濃 度。抗癌藥通常以靜脈推注（intravenous bolus)施用，因?yàn)樗鼈兒苌僭谖改c道良好地吸 收。靜脈給藥有許多缺點(diǎn)。首先，化療藥靜脈注射需要在診所或醫(yī)院進(jìn)行。第二，靜脈治療 通常以推注給藥，這導(dǎo)致非常大但又短暫的藥物接觸。一些抗癌藥在持續(xù)接觸后最有效，這 可通過重復(fù)口服劑量獲得。對(duì)那些抑制化療藥物耐藥機(jī)制的藥物來說特別正確的是，所需 的有益效果需要耐藥途徑的延長的抑制。延長藥物接觸可通過連續(xù)靜脈給藥獲得。然而， 以連續(xù)輸注方式施用抗癌藥需要復(fù)雜的藥物輸注裝置和靜脈導(dǎo)管插入術(shù)?？诜o藥避免了 連續(xù)靜脈輸注的要求，是患者優(yōu)選的給藥途徑。然而，對(duì)于我們的認(rèn)識(shí)來說，如本申請(qǐng)?zhí)峁?的能夠逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥性和具有近乎完全口服生物利用度的BER抑制劑迄今為止還未 開發(fā)出來。
[0014] 培美曲塞是多靶向抗葉酸劑，其起作用的方式在機(jī)理上不同于5-FU和其他早期 的抗代謝藥。培美曲塞的獨(dú)特之處在于，其是通過葉酰多聚谷氨酸合成酶（FPGS)在細(xì)胞內(nèi) 代謝為更高多聚谷氨酸形式的吡咯并嘧啶抗葉酸劑類似物。五谷氨酸形式是細(xì)胞內(nèi)主要的 種類，培美曲塞多聚谷氨酸的效能是母體單谷氨酸化合物效能的約60倍；培美曲塞多聚谷 氨酸也顯示出延長的細(xì)胞保留能力。因此，靜脈推注給藥后培美曲塞的藥理作用能持續(xù)許 多天。
[0015] 培美曲塞抑制胸核苷酸合成酶（TS)、二氫葉酸還原酶（DHFR)和甘氨酰胺核糖核 苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶（GARFT)、所有參與胸苷和嘌呤核苷酸從頭生物合成的葉酸-依賴性酶。相 反，5-FU和其他早期的抗代謝藥主要僅抑制TS。雖然培美曲塞引起細(xì)胞死亡的準(zhǔn)確機(jī)制仍 不清楚，但是其不僅僅包含TS抑制。因此，在異質(zhì)非選擇性人結(jié)腸癌細(xì)胞系組（cell line panel)中，對(duì)5FU敏感性最好的預(yù)測者是TS活性，包括FPGS活性和TS酶動(dòng)力學(xué)在內(nèi)的 多種敏感性決定因素對(duì)培美曲塞非常重要（van Triest B，Pinedo HM，van Hensbergen Y. Thymidylate synthase level as the main predictor parameter for sensitivity to 5_FU，but not for Folate-based Thymidylate Synthase Inhibitors，in 13Nonselected Colon Cancer Cell Lines. Clin. Cancer. Res. 1999 ;5 :643_54) D 進(jìn)一步的研究確認(rèn)，胃 腸細(xì)胞系對(duì)培美曲塞的敏感性不能通過TS的表達(dá)來預(yù)測（Kim JH，Lee KW，Jung Y等人， Cytotoxic effects of pemetrexed in gastric cancer cells.Cancer Sci. 2005 ；96 ： 365-71)〇
[0016] 通過與5-FU對(duì)比進(jìn)行體外多個(gè)癌細(xì)胞系活性研究，可以清楚培美曲塞獨(dú)特的藥 理學(xué)活性。在一系列的13組結(jié)腸癌細(xì)胞系中，例如，培美曲塞的效能是5-FU效能的18至 627倍（van Triest等人，1999)。該獨(dú)特的藥理學(xué)和培美曲塞被認(rèn)為具有多種還未完全被 認(rèn)識(shí)的作用機(jī)制的事實(shí)使得要弄清楚當(dāng)與其它特別的抗癌藥聯(lián)合用于治療特定的癌癥時(shí) 其具有多大效力是困難的。
[0017] 本發(fā)明的一個(gè)方面是發(fā)現(xiàn)了甲氧胺和抗葉酸化合物聯(lián)合給藥在治療癌癥中的意 外改進(jìn)的效果。因此，本文描述的一個(gè)實(shí)施方式涉及方法，包括提供i)被診斷患有癌癥 的患者，ii)包含抗葉酸抗癌藥的第一制劑和iii)包含甲氧胺的第二制劑；向患者施用 第一制劑；和向所述患者施用第二制劑，其中甲氧胺以足夠增強(qiáng)或增加抗葉酸抗癌藥效 果（即增強(qiáng)活性）的量施用?？墒褂萌魏慰谷~酸抗癌藥，條件是在某些實(shí)施方式方法中 5-FU被特別地排除。在典型的實(shí)施方式中，抗癌藥可以選自：培美曲塞、依達(dá)曲沙、氨甲喋 呤、洛美曲索、諾拉曲塞、ralitrexed、PT523、三甲曲沙、氨喋呤、5,10-二去氮雜四氫葉酸 (DDATHF)、吡曲克辛、雷替曲塞、GW1843[(S)-2-[5-[(l，2-二氫-3-甲基-1-氧苯并[f]喹 唑啉-9-基）甲基]氨基-1-氧-2-異吲哚基（isoindolynl)]-戊二酸]，它們的藥用鹽和 任意的組合。在更典型的實(shí)施方式中，抗癌藥可以選自：培美曲塞、依達(dá)曲沙、氨甲喋呤、洛 美曲索、諾拉曲塞、ralitre Xed、PT523、三甲曲沙、氨喋呤，它們的藥用鹽和任意的組合。在 最典型的實(shí)施方式中，抗癌藥可以是培美曲塞和其藥學(xué)可接受的鹽。例如，培美曲塞可以是 二鈉鹽。在示例性實(shí)施方式中，培美曲塞可以是二鈉鹽七水合物。
[0018] 在典型的非限制性實(shí)施方式中，抗葉酸抗癌藥是培美曲塞。甲氧胺和抗葉酸抗癌 藥可連續(xù)給藥（以任何順序）或者作為一種制劑一起給藥。例如，培美曲塞可以200至 1，000mg/m2體表面積每天的量，或者以500至600mg/m 2體表面積每天的量靜脈給藥。在另 一實(shí)施方式中，甲氧胺與抗葉酸抗癌藥的比例可以是1 : 5至1 : 500。
[0019] 另一方面，甲氧胺可以以足以使癌癥敏感而不引起正常組織不適當(dāng)?shù)闹旅糇饔玫?量口服給藥。在非限制性優(yōu)選實(shí)施方式中，甲氧胺經(jīng)口給藥以使其相對(duì)于其他口服給藥的 抗癌藥具有大大增強(qiáng)的生物利用度。在其他非限制性優(yōu)選實(shí)施方式中，甲氧胺口服給藥使 得當(dāng)每天一次或兩次給藥時(shí)其能夠維持最低有效濃度。測量口服生物利用度的一種方法 是將獲得的水平與甲氧胺靜脈給藥所獲得的水平相比較。因此，在本發(fā)明的另一方面，甲 氧胺口服給藥以獲得相對(duì)于靜脈給藥至少50%，相對(duì)于靜脈給藥至少60%，相對(duì)于靜脈給 藥至少70 %，相對(duì)于靜脈給藥至少75 %，相對(duì)于靜脈給藥至少80 %，相對(duì)于靜脈給藥至少 85 %，相對(duì)于靜脈給藥至少90 %，相對(duì)于靜脈給藥至少95 %，或者與靜脈給藥大致相當(dāng)?shù)?生物利用度。重要的是認(rèn)識(shí)到了，除了與靜脈施用甲氧胺相比口服給藥獲得的意外高的生 物利用度之外，還獲得了與靜脈給予甲氧胺相比更加令人期望的PK曲線。在本發(fā)明的另一 方面，由于血漿中的半衰期> 4小時(shí)，因此每天一次或兩次給藥后經(jīng)口服給藥的甲氧胺維 持了最低有效濃度。這個(gè)優(yōu)點(diǎn)容許令人期望的甲氧胺口服給藥方案，包括每天一次或兩次 給藥。盡管培美曲塞靜脈給藥聯(lián)合甲氧胺口服給藥是優(yōu)選的非限制性實(shí)施方式，但每種抗 癌藥的其他給藥途徑也是預(yù)期的。
[0020] 在本發(fā)明的另一方面，提供了對(duì)抗癌藥的治療耐藥的某些癌癥的治療方法。相應(yīng) 地，也提供了方法，包括：
[0021] 提供i)被診斷患有癌癥的患者，其中所述癌癥對(duì)單一培美曲塞治療耐藥，ii)包 含抗葉酸抗癌藥的第一制劑；和iii)包含甲氧胺的第二制劑；
[0022] 向患者施用第一制劑；和
[0023] 向患者施用第二制劑，其中甲氧胺可以以足以增強(qiáng)或增加抗葉酸抗癌藥效果（即 增強(qiáng)毒性）的量施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗葉酸抗癌藥可以是培美曲塞。甲氧胺和抗葉 酸抗癌藥可連續(xù)給藥（以任何順序）或者作為一種制劑一起給藥。培美曲塞可以200至 1，000mg/m 2體表面積每天的量，或者以500至600mg/m2體表面積每天的量靜脈給藥。培美 曲塞與甲氧胺的比例可以是1 : 5至1 : 500。在另一實(shí)施方式中，甲氧胺的量可以以足以 使癌癥敏感而不引起正常組織不適當(dāng)?shù)闹旅糇饔玫牧靠诜o藥。在另一實(shí)施方式中，甲氧 胺的量可以以足以使癌癥敏感而不引起正常組織不適當(dāng)?shù)闹旅糇饔玫牧棵刻煲淮位蛎刻?兩次口服給藥。盡管甲氧胺口服給藥是意想不到的優(yōu)選的給藥途徑，但是其他類型的給藥 也是可能的。
[0024] 另一種實(shí)施方式涉及通過提供第一和第二制劑來治療癌癥的方法，其中所述的第 一制劑包含抗葉酸劑，第二制劑包含口服施用的甲氧胺。包含抗葉酸劑的第一制劑可通過 常規(guī)給藥途徑施用，包括靜脈給藥。非限制性優(yōu)選的抗葉酸劑是培美曲塞。相應(yīng)地，在一 個(gè)實(shí)施方式中，抗葉酸劑是培美曲塞，且包含甲氧胺的第二制劑以與培美曲塞單獨(dú)治療相 比具有協(xié)同效果的量口服給藥。
[0025] 另一方面，該方法可用于治療對(duì)單獨(dú)的培美曲塞耐藥的癌癥。根據(jù)這些實(shí)施方式， 培美曲塞以逆轉(zhuǎn)對(duì)單獨(dú)使用抗葉酸劑耐藥（并因此協(xié)同）的量施用。因此在一個(gè)實(shí)施方 式中，甲氧胺以增強(qiáng)或增加培美曲塞毒性和克服癌癥對(duì)培美曲塞治療耐藥的有效量口服給 藥。例如，治療周期內(nèi)由于耐藥性增強(qiáng)，培美曲塞治療癌癥的效果可能降低。甲氧胺的施用 可以防止耐藥性增強(qiáng)，提供比單獨(dú)用甲氧胺或培美曲塞治療癌癥累加作用更強(qiáng)的效果。
[0026] 還提供了方法，包括：
[0027] 提供i)被診斷患有癌癥的患者，其中癌癥可以選自：癌、黑素瘤、肉瘤、淋巴瘤、白 血病、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、肺癌、結(jié)腸直腸癌、 卵巢癌、胰腺癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝癌、頭頸部癌和乳腺癌，其中的癌癥可以對(duì)單獨(dú) 培美曲塞治療耐藥，ii)包含抗葉酸抗癌藥的第一制劑和iii)包含甲氧胺的第二制劑； [0028] 向所述患者施用第一制劑；和
[0029] 向所述患者施用第二制劑，其中甲氧胺可以以足以增強(qiáng)或增加抗葉酸抗癌藥效果 的量施用。甲氧胺和抗葉酸抗癌藥可連續(xù)給藥，或者作為一種制劑一起給藥。例如，可以首 先施用甲氧胺，最后施用抗葉酸抗癌藥，或者首先施用抗葉酸抗癌藥，最后施用甲氧胺。
[0030] 在典型的實(shí)施方式中，抗葉酸抗癌藥可以是培美曲塞。培美曲塞可以200至 1，000mg/m 2體表面積每天的量，或以500至600mg/m2體表面積每天的量靜脈給藥。培美曲 塞與甲氧胺的比例可是1 : 5至1 : 500。在另一實(shí)施方式中，甲氧胺的量可以以足以引起 癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥治療易感（即敏感）而不引起正常細(xì)胞不適當(dāng)?shù)膿p傷的量口服施用。在另 一實(shí)施方式中，甲氧胺的量可以以足以使癌癥敏感而不引起正常組織不適當(dāng)?shù)闹旅糇饔玫?量每天一次或兩次口服施用。
[0031] 另一實(shí)施方式可以是包含甲氧胺和抗葉酸抗癌藥的制劑，其中甲氧胺可以以足夠 增強(qiáng)抗葉酸抗癌藥毒性的量施用。優(yōu)選地，抗葉酸抗癌藥是培美曲塞。
[0032] 在另一實(shí)施方式中，任何如上所述的方法中甲氧胺與抗葉酸抗癌藥的比例可以是 1 : 5 至 1 : 500〇
[0033] 在另一實(shí)施方式中，任何如上所述方法中用甲氧胺和抗葉酸抗癌藥治療之前或之 后可以施用另一種抗癌藥。
[0034] 在另一實(shí)施方式中，描述了在被診斷患有癌癥的患者中治療癌癥的方法，包括向 該患者施用抗代謝抗癌藥，該方法具有如下改進(jìn)：以足以增強(qiáng)所述抗代謝抗癌藥毒性的量 向該患者施用甲氧胺?？勾x抗癌藥可是抗葉酸抗癌藥?？谷~酸抗癌藥可是培美曲塞，所 述甲氧胺與抗葉酸抗癌藥的比例可是1 : 5至1 : 500。癌癥可對(duì)單獨(dú)培美曲塞治療耐藥。
【附圖說明】
[0035] 圖1A-B顯示了用堿性（圖1A)和中性（圖1B)彗星分析法測定的培美曲塞和MX 對(duì)DNA鏈斷裂的